Laboratório
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Apresentação MACUGEN
Macugen 0,3 mg, solução para injeção intravítrea em dose única. Cada embalagem contém 1 envelope com 1 seringa pré-enchida e 1 agulha + 1 envelope contendo 1 êmbolo e 1 trava (guia).
MACUGEN – Indicações
Macugen (pegaptanibe sódico) é indicado para tratamento de degeneração macular neovascular (úmida) relacionada à idade.
Contra indicações de MACUGEN
Macugen (pegaptanibe sódico) é contra-indicado a pacientes com infecção ocular ou periocular ativa ou suspeita ou que apresentam hipersensibilidade conhecida ao pegaptanibe sódico ou a qualquer componente da fórmula.
Advertências
O tratamento com Macugen (pegaptanibe sódico) é indicado apenas para uso como injeção intravítrea. Conforme esperado com injeções intravítreas, podem ser observados aumentos transitórios da pressão intra-ocular. Portanto, deve ser verificada a perfusão da cabeça do nervo óptico e a elevação da pressão intra-ocular deve ser tratada adequadamente após a injeção. Existe um pequeno risco de endoftalmite associada ao procedimento de injeção intravítrea (0,1% por injeção em estudos clínicos) (vide Posologia e Instruções para Uso). Os pacientes devem ser orientados a relatar o mais rápido possível qualquer sintoma sugestivo de endoftalmite. A segurança e eficácia de Macugen ainda não foram avaliadas em pacientes com problemas visuais devido a diabetes mellitus, doença vascular periférica e derrame. Macugen não foi estudado para uso em pacientes com idade inferior a 40 anos. Raros casos de anafilaxia/reações anafilactóides, incluindo angioedema, foram relatados na experiência pós-comercialização após a administração intravítrea de Macugen. Neste caso não foi estabelecida uma relação direta com Macugen ou com qualquer outro medicamento utilizado na preparação para a injeção. A relação direta com outros fatores também não foi estabelecida (vide Modo de Usar e Conservação Depois de Aberto – Instruções para Uso).
Interações medicamentosas de MACUGEN
Não foram conduzidos estudos de interação medicamentosa com Macugen (pegaptanibe sódico). O pegaptanibe é metabolizado por nucleases e, portanto, é improvável que ocorram interações medicamentosas mediadas pelo citocromo P450. Dois estudos clínicos iniciais conduzidos em pacientes que receberam Macugen isoladamente e/ou em combinação com PDT (terapia fotodinâmica) não revelaram diferenças evidentes na farmacocinética do pegaptanibe.
Reações adversas / efeitos colaterais de MACUGEN
Macugen (pegaptanibe sódico) foi administrado a 892 pacientes em estudos controlados por um ano (número total de injeções = 7545, número médio de injeções/paciente = 8,5) em doses de 0,3, 1,0 e 3,0 mg. As 3 doses apresentaram o mesmo perfil de segurança. Em 295 pacientes tratados com a dose recomendada de 0,3 mg por 1 ano (número total de injeções = 2478, número médio de injeções/paciente = 8,4), 84% dos pacientes apresentaram reações adversas consideradas pelos investigadores como relacionada ao procedimento de injeção, 3% dos pacientes apresentaram eventos adversos sérios potencialmente relacionados ao procedimento de injeção e 1% apresentaram eventos adversos potencialmente relacionados ao procedimento de injeção que levaram à descontinuação do tratamento em estudo. Vinte e sete por cento (27%) dos pacientes apresentaram eventos adversos atribuídos ao fármaco em estudo de acordo com os investigadores; 0,7% dos pacientes apresentou eventos adversos sérios potencialmente relacionados ao fármaco em estudo e 0,3% apresentaram eventos adversos potencialmente graves relacionados ao fármaco em estudo que levaram à descontinuação deste. Os dados de segurança descritos a seguir resumem todos os eventos adversos potencialmente relacionados ao procedimento ou ao fármaco em estudo nos 295 pacientes do grupo tratado com 0,3 mg no primeiro ano. Psiquiátricos: pesadelos e depressão. Sistema Nervoso: cefaléia. Distúrbios visuais: as reações adversas a seguir foram consideradas potencialmente relacionadas ao tratamento com Macugen (tanto ao procedimento de injeção como ao próprio Macugen), sendo a maioria considerada relacionada ao procedimento injetável: inflamação da câmara anterior, dor ocular, aumento da pressão intra-ocular, ceratite pontilhada, floaters vítreos (moscas volantes), opacidade vítrea, sensação anormal no olho, catarata, hemorragia conjuntival, hiperemia conjuntival, edema conjuntival, conjuntivite, distrofia da córnea, defeito do epitélio da córnea, distúrbio do epitélio da córnea, edema de córnea, secura ocular, endoftalmite, extravasamento ocular, inflamação ocular, irritação ocular, prurido ocular, vermelhidão ocular, inchaço ocular, edema ocular, edema de pálpebra, aumento do lacrimejamento, degeneração macular, midríase, desconforto ocular, hipertensão ocular, hematoma periorbital, fotofobia, fotopsia, hemorragia retiniana, visão turva, acuidade visual reduzida, distúrbio visual, descolamento do vítreo, distúrbio vítreo, astenopia, blefarite, conjuntivite alérgica, depósitos na córnea, hemorragia ocular, prurido palpebral, ceratite, hemorragia vítrea, comprometimento do reflexo pupilar, abrasão da córnea, exsudatos da retina, ptose palpebral, cicatriz na retina, calázio, erosão da córnea, diminuição da pressão intra-ocular, reação no local da injeção, vesículas no local da injeção, descolamento da retina, distúrbio da córnea, oclusão da artéria da retina, ruptura da retina, ectrópio, distúrbio de movimento ocular, irritação palpebral, hifema, distúrbio pupilar, distúrbio da íris, icterícia ocular, uveíte anterior, depósito ocular, irite, aumento da escavação do nervo óptico, deformidade pupilar, oclusão da veia da retina e prolapso vítreo. Ouvido e Labirinto: surdez, agravamento da doença de Ménière e vertigem. Cardíacos: palpitações. Vasculares: hipertensão e aneurisma aórtico. Sistema Respiratório, Torácico e Mediastino: rinorréia e nasofaringite. Gastrintestinais: vômitos e dispepsia. Pele e Tecido Subcutâneo: dermatite de contato, eczema, alterações na cor do cabelo, rash (erupção cutânea), prurido, sudorese noturna. Músculo-esquelético e do Tecido Conjuntivo: dor nas costas. Gerais e Condições no Local de Administração: fadiga, rigidez, sensibilidade, dor torácica, doença tipo gripe. Testes Laboratoriais: aumento nos níveis de gama-glutamiltransferase. Lesão, Envenenamento e Complicações do Procedimento: abrasão. Trezentos e setenta e quatro (374) pacientes receberam tratamento contínuo com Macugen por até 2 anos (128 com 0,3 mg, 126 com 1 mg e 120 com 3 mg). Os dados gerais de segurança foram consistentes com os obtidos no primeiro ano e não apareceram novos dados relacionados à segurança. Em 128 pacientes tratados com a dose recomendada de 0,3 mg por até 2 anos (número total de injeções no segundo ano = 913, número médio de injeções no segundo ano = 6,9), não houve evidências consistentes de aumento na freqüência dos eventos adversos comparados àqueles observados durante o primeiro ano. Experiência Pós-comercialização Raros casos de anafilaxia/reações anafilactóides, incluindo angioedema, foram relatados em pacientes após a administração intravítrea de Macugen junto com outros vários medicamentos utilizados na preparação para a injeção (vide Modo de Usar e Conservação depois de Aberto – Instruções para Uso e Advertências-).
MACUGEN – Posologia
APENAS PARA USO INTRAVÍTREO. O tratamento com Macugen (pegaptanibe sódico) deve ser administrado apenas através de injeção intravítrea por oftalmologistas com experiência neste tipo de administração. Macugen 0,3 mg deve ser administrado uma vez a cada 6 semanas (9 aplicações por ano), por meio de injeção intravítrea no olho escolhido (afetado). Após a injeção, os pacientes devem ser monitorados em relação à elevação de pressão intra-ocular, perfusão da cabeça do nervo óptico e endoftalmite. Os pacientes devem ser orientados a informar imediatamente qualquer sintoma sugestivo de endoftalmite. A administração concomitante de Macugen em ambos os olhos ainda não foi estudada. A segurança e eficácia de Macugen não foram avaliadas após 2 anos de uso. Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática Macugen não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática. Nenhum cuidado especial é necessário nesta população de pacientes (vide Propriedades Farmacocinéticas – Populações Especiais – Insuficiência Hepática-). Uso em Pacientes com Insuficiência Renal Macugen não foi estudado adequadamente em pacientes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina < 30 mL/min). Nenhum cuidado especial é necessário em pacientes com clearance de creatinina acima de 30 mL/min (vide Propriedades Farmacocinéticas - Populações Especiais - Insuficiência renal-). Uso em Crianças e Adolescentes Os estudos clínicos contemplaram pacientes acima dos 40 anos de idade. Sexo Não é necessário cuidado especial (vide Propriedades Farmacocinéticas - Populações Especiais). Dose Omitida Caso não seja possível administrar Macugen no dia e horário estabelecido, nova consulta deverá ser agendada o mais rápido possível.
Super dosagem
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Caracteristicas farmalogicas
Propriedades Farmacodinâmicas O pegaptanibe sódico é um oligonucleotídeo polietilenoglicolado modificado que se liga ao Fator de Crescimento Endotelial Vascular (VEGF)165 extracelular com alta especificidade e afinidade, inibindo sua atividade. O VEGF é uma proteína secretada que induz a angiogênese, a permeabilidade vascular e a inflamação. Acredita-se que esses 3 processos contribuam para a progressão da forma neovascular (úmida) da degeneração macular relacionada à idade. O VEGF165 é a isoforma do VEGF preferencialmente envolvida na neovascularização ocular patológica. A inibição seletiva em animais tratados com pegaptanibe sódico comprovou ser tão eficaz na supressão da neovascularização patológica quanto a inibição produzida pelo pan-VEGF; entretanto pegaptanibe sódico poupou a vasculatura normal, o que não ocorreu com o pan-VEGF. As reduções de crescimento do tamanho médio total da lesão, do tamanho da Neovascularização Coroidal (NVC) e do tamanho de vazamento de fluoresceína, decorrentes dos efeitos antiangiogênico e de anti-permeabilidade na retina, foram todos demonstrados nos pacientes com degeneração macular relacionada à idade tratados com pegaptanibe sódico. Propriedades Farmacocinéticas Absorção Em animais, o pegaptanibe é lentamente absorvido na circulação sistêmica a partir do olho, após administração intravítrea. A velocidade de absorção a partir do olho é a etapa limitante da velocidade de distribuição do pegaptanibe em animais e é provável que o seja também em humanos. Em humanos, a meia-vida plasmática média aparente ± desvio-padrão após uma dose mono-ocular de 3 mg (10 vezes a dose recomendada) é de 10 ± 4 dias. A concentração plasmática máxima média de cerca de 80 ng/mL ocorre entre 1 a 4 dias após uma dose mono-ocular de 3 mg em humanos. A área sob a curva (AUC) média com esta dose é de cerca de 25 µg.h/mL. O pegaptanibe não acumula no plasma quando administrado por via intravítrea a cada 6 semanas. Com doses menores que 0,5 mg/olho, as concentrações plasmáticas do pegaptanibe geralmente não excedem 10 ng/mL. A biodisponibilidade absoluta do pegaptanibe após a administração intravítrea não foi determinada em humanos, porém é de aproximadamente 70-100% em coelhos, cães e macacos. As concentrações plasmáticas em animais que receberam doses de até 0,5 mg/olho nos dois olhos foram de 0,03% a 0,15% das obtidas no humor vítreo. Distribuição/Metabolismo/Excreção Em camundongos, ratos, coelhos, cães e macacos, o pegaptanibe se distribui principalmente no volume plasmático e não se distribui amplamente nos tecidos periféricos após administração intravenosa. A radioatividade, 24 horas após a administração intravítrea de uma dose radiomarcada de pegaptanibe sódico nos dois olhos de coelhos, distribuiu-se principalmente no fluido vítreo, retina e fluido aquoso. Após administrações intravítreas e intravenosas de pegaptanibe sódico radiomarcado em coelhos, as concentrações mais altas de radioatividade (excluindo o olho para a dose intravítrea) foram obtidas nos rins. Em coelhos, o componente nucleotídeo 2-fluorouridina é encontrado no plasma e urina após doses únicas intravenosas e intravítreas de pegaptanibe sódico radiomarcado. O pegaptanibe é metabolizado por endo e exonucleases. Em coelhos, é eliminado principalmente na urina como fármaco inalterado e seus metabólitos. Populações Especiais Sexo A farmacocinética do pegaptanibe é similar tanto em pacientes do sexo masculino quanto em pacientes do sexo feminino, na faixa etária de 50 a 90 anos (vide Posologia Sexo). Insuficiência Renal Uma diminuição no clearance de creatinina de 70 mL/min para 30 mL/min foi associada a um aumento de 2,3 vezes na AUC para pegaptanibe. No entanto, o ajuste de dose em pacientes tratados com a dose recomendada de 0,3 mg de pegaptanibe e cujo clearance de creatinina = 30 mL/min não foi necessário. Os dados de farmacocinética indicam que doses de 0,3 mg não excedem a exposição observada com 3 mg, que é uma dose bem tolerada (vide Posologia Uso em Pacientes com Insuficiência Renal). Insuficiência Hepática A farmacocinética do pegaptanibe não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática. No entanto, é esperado que a exposição sistêmica esteja numa faixa de boa tolerabilidade em pacientes com insuficiência hepática, considerando que uma dose de 10 vezes a dose máxima (3 mg/olho) foi bem tolerada. Portanto, o ajuste de dose ou cuidados especiais nesta população não são necessários. Dados de Segurança Pré-Clínicos Os dados de segurança pré-clínicos não revelaram qualquer risco especial para humanos, com base nos estudos convencionais de segurança farmacológica, de toxicidade de dose repetida e genotoxicidade. Não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade com pegaptanibe. O pegaptanibe sódico não produziu toxicidade materna e nem evidência de teratogenicidade ou de mortalidade fetal em camundongos com doses intravenosas de 1 a 40 mg/kg/dia. Foi observado redução do peso corpóreo (5%) e a ossificação retardada nas falanges das patas dianteiras; estes resultados ocorreram dentro dos valores da linha basal para esta espécie e não foram considerados clinicamente relevantes. No grupo tratado com pegaptanibe sódico 40 mg/kg/dia, as concentrações plasmáticas máximas em animais prenhes foram 20.000 vezes maiores do que as observadas em humanos (para o grupo tratado com a dose de 3 mg, 10 vezes maior que a dose recomendada). No grupo tratado com 40 mg/kg/dia, as concentrações de pegaptanibe sódico no líquido amniótico foram 0,05% dos níveis plasmáticos maternos. Não há dados disponíveis para avaliar o acasalamento de machos ou fêmeas ou os índices de fertilidade.
Resultados de eficacia
O pegaptanibe sódico foi avaliado em 2 estudos controlados, duplo-mascarado, randomizados e identicamente desenhados (EOP1003; EOP1004) em pacientes com degeneração macular neovascular relacionada à idade. No total, foram incluídos 1208 pacientes e destes, 1190 foram tratados (892 com pegaptanibe sódico, 298 com sham tratamento com placebo simulando a aplicação) com média de idade de 77 anos. Os pacientes receberam em média cerca de 8,4 – 8,6 tratamentos de um total de 9 tratamentos possíveis em todos os braços de tratamento no primeiro ano. Os pacientes foram randomizados para receber o controle (sham) ou 0,3 mg, 1 mg ou 3 mg de pegaptanibe sódico administrados como injeções intravítreas a cada 6 semanas durante 48 semanas. Nos 2 estudos, foram incluídos pacientes com um amplo espectro de características de degeneração macular neovascular relacionada à idade, incluindo todos os subtipos de lesões, área do tamanho de 12 discos e de acuidade visual basal no olho em estudo entre 20/40 e 20/320 no nível basal. Foi permitido uso de terapia fotodinâmica (PDT) com verteporfina, a critério dos investigadores, em pacientes com lesões predominantemente clássicas. O endpoint primário de eficácia foi a proporção de pacientes perdendo menos de 15 letras de acuidade visual na avaliação, após 54 semanas, em relação ao nível basal. Em 1 ano, pegaptanibe sódico 0,3 mg demonstrou um benefício terapêutico estatisticamente significativo no endpoint primário de eficácia em ambos os estudos para o endpoint primário de eficácia (análise agrupada pré-especificada, pegaptanibe sódico 0,3 mg 70% versus sham 55%) Ao combinar ambos os estudos, os pacientes tratados com pegaptanibe sódico 0,3 mg apresentaram perda menos grave de visão (30 ou mais letras de visão na semana 54 em relação ao nível basal) em comparação com os pacientes que receberam sham (pegaptanibe sódico 0,3 mg, 10% versus sham 22%, valor de p = 0,0001). Ao combinar ambos os estudos, a proporção de pacientes tratados com 0,3 mg de pegaptanibe sódico que obteve uma visão igual ou pior que 20/200 na semana 54 foi menor do que a dos pacientes que receberam sham (pegaptanibe sódico 0,3 mg, 38% versus sham 56%, valor de p = 0,0001). Ao final do primeiro ano (semana 54), aproximadamente 1050 do número original de 1200 pacientes foram randomizados novamente tanto para continuar o mesmo tratamento ou descontinuar o tratamento até a semana 102. O pegaptanibe sódico 0,3 mg demonstrou benefício terapêutico independentemente do subtipo de lesão basal, do tamanho da lesão e da acuidade visual bem como de idade, sexo, pigmentação da íris e uso anterior e/ou basal de terapia fotodinâmica. Durante o segundo ano de tratamento, a porcentagem de pacientes que apresentou perda de menos de 15 letras em relação nível basal até a semana 102 foram: pegaptanibe sódico 0,3 mg 59% versus sham 45%. Em média, os pacientes tratados com pegaptanibe sódico 0,3 mg e os pacientes tratados com sham continuaram a apresentar perda de visão. No entanto, a velocidade de declínio da visão no grupo tratado com pegaptanibe sódico foi mais lenta que em pacientes que receberam sham.
Usos em idosos, crianças e em outros grupos de risco
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Armazenagem
Macugen (pegaptanibe sódico) deve ser conservado sob refrigeração (entre 2 e 8°C). Não congelar (vide Modo de Uso e Conservação depois de Aberto).
Dizeres legais
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MACUGEN – Bula para o paciente
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Data da bula
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