Laboratório
Pizer
Apresentação SUTENT
Sutent® cápsulas de 12,5 mg em embalagens contendo 1 frasco com 28 cápsulas.
Sutent® cápsulas de 25 mg em embalagens contendo 1 frasco com 28 cápsulas.
Sutent® cápsulas de 50 mg em embalagens contendo 1 frasco com 28 cápsulas.
SUTENT – Indicações
Sutent® (malato de sunitinibe) é indicado para o tratamento de tumor estromal gastrintestinal (GIST) após falha do tratamento com mesilato de imatinibe em decorrência de resistência ou intolerância. Sutent® é indicado para o tratamento de carcinoma metastático de células renais (RCCm) avançado. Sutent® também é indicado para o tratamento de tumores neuroendócrinos pancreáticos não ressecáveis.
Contra indicações de SUTENT
Sutent® é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade ao malato de sunitinibe ou a qualquer componente da fórmula. Sutent® é um medicamento classificado na categoria D de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Advertências
Advertências Pele e Tecidos
A alteração da cor da pele, possivelmente devido à presença da substância ativa colorida (amarelo), é um evento adverso muito comum relacionado ao tratamento, ocorrendo em cerca de 30% dos pacientes. Os pacientes devem ser informados que pode ocorrer despigmentação dos cabelos ou coloração da pele com o uso de Sutent®. Outros efeitos dermatológicos possíveis de ocorrer incluem secura, espessamento ou rachadura da pele, bolhas Esses eventos não são cumulativos, foram tipicamente reversíveis e geralmente não necessitam de descontinuação do tratamento. Dor/irritação da boca foi relatado em aproximadamente 14% dos pacientes. Disgeusia foi relatada em aproximadamente 28% dos pacientes.
Eventos Hemorrágicos
Eventos hemorrágicos relatados através da experiência pós-comercialização, alguns dos quais foram fatais, incluíram hemorragias gastrintestinais, respiratórias, tumorais, do trato urinário e cerebrais. Em estudos clínicos, hemorragia tumoral relacionada ao tratamento ocorreu em aproximadamente 2% dos pacientes com GIST. Esses eventos podem ocorrer repentinamente, e no caso de tumores de pulmão, podem apresentar-se como hemoptise grave e de risco de morte ou hemorragia pulmonar. Hemorragia pulmonar fatal ocorreu em 2 pacientes que receberam sunitinibe em um estudo clínico de pacientes com câncer de pulmão metastático de células não pequenas (NSCLC). Ambos os pacientes tiveram histologia de células escamosas. Sutent® não é indicado para pacientes com câncer pulmonar metastático de células não pequenas. Eventos de sangramento emergentes do tratamento ocorreram em 18% de pacientes recebendo sunitinibe na fase de tratamento duplo-cego do Estudo GIST e em 17% de pacientes recebendo placebo. Em pacientes recebendo sunitinibe para RCCm em pacientes virgens de tratamento, 39% dos pacientes apresentaram eventos de sangramento, comparado com 11% de pacientes recebendo interferon-α. Onze pacientes (3,1%) em tratamento com sunitinibe apresentaram eventos de sangramento relacionados ao tratamento de Grau 3 ou maior versus 1 (0,3%) de pacientes em tratamento com interferon-α. Dos pacientes recebendo sunitinibe para RCCm refratário a citoquina, 26% apresentaram sangramento. A avaliação de rotina deste evento deve incluir hematimetria completa e exame físico. Epistaxe relacionada ao tratamento foi relatada em 8% dos pacientes com tumores sólidos. A epistaxe foi o evento adverso hemorrágico relacionado ao tratamento mais comum, relatado por aproximadamente metade dos pacientes com tumores sólidos que apresentaram eventos hemorrágicos. Eventos de sangramento, com exceção de epistaxe, ocorreram em 19% dos pacientes que receberam sunitinibe em um estudo de tumores neuroendócrinos pancreáticos de Fase 3 comparado a 4% dos pacientes que receberam placebo. Avaliações de rotina deste evento devem incluir hemogramas completos e exames físicos.
Trato Gastrintestinal
Complicações gastrintestinais graves, algumas vezes fatais, incluindo perfuração gastrintestinal, ocorreram raramente em pacientes com malignidades intra-abdominais tratados com Sutent®.
Eventos Gastrintestinais
Náusea, diarreia, estomatite, dispepsia e vômito foram os eventos gastrintestinais mais comumente relatados relacionados ao tratamento. As medidas de suporte para eventos adversos gastrintestinais podem incluir medicação antiemética ou antidiarreica.
Pancreatite
Aumentos na lipase sérica e amilase foram observados em pacientes com diversos tumores sólidos malignos que receberam Sutent®. Aumentos nos níveis de lipase foram transitórios e geralmente não acompanhados de sinais ou sintomas de pancreatite em indivíduos com vários tumores sólidos. Foi observada pancreatite em 0,4% dos pacientes com tumores sólidos. Se sintomas de pancreatite aparecerem, os pacientes devem ter o tratamento com Sutent® interrompido e devem ser prestados cuidados de suporte adequado.
Hepatotoxicidade
Hepatotoxicidade foi observada em pacientes tratados com Sutent®. Casos de insuficiência hepática, alguns com desfecho fatal, foram observados em < 1% dos pacientes com tumores sólidos tratados com Sutent®. Devem ser realizados testes de monitoração da função hepática (alanina transaminase [ALT], aspartato transaminase [AST], níveis de bilirrubina) antes do início do tratamento, durante cada ciclo de tratamento ou como clinicamente indicado. Sutent® deve ser interrompido em casos de eventos adversos hepático-relacionados de Grau 3 ou 4 e descontinuado se não houver resolução.
Hematológico
Foi relatada diminuição na contagem absoluta de neutrófilos de Graus 3 e 4 em 13,1% e 0,9% dos pacientes, respectivamente. Foi relatada diminuição na contagem absoluta das plaquetas de Graus 3 e 4 em 4% e 0,5% dos pacientes, respectivamente. Os eventos anteriores não foram cumulativos, foram tipicamente reversíveis e geralmente não resultaram na descontinuação do tratamento. Além disso, alguns casos de hemorragia fatal associados com trombocitopenia foram relatados na experiência pós-comercialização. Hematimetria completa deve ser realizada no início de cada ciclo de tratamento para pacientes recebendo Sutent®. Foi relatada diminuição na contagem absoluta de neutrófilos de Graus 3 e 4 em 13% e 2,4% dos pacientes nos estudos de tumores neuroendócrinos pancreáticos de Fase 3. Foi relatada diminuição na contagem absoluta das plaquetas de Graus 3 e 4 em 3,7% e 1,2% dos pacientes nos estudos de tumores neuroendócrinos pancreáticos de Fase 3.
Cardiovascular
Eventos cardiovasculares, incluindo insuficiência cardíaca, cardiomiopatia e problemas miocárdicos, alguns dos quais fatais, foram relatados na experiência pós-comercialização. Em estudos clínicos, ocorreram reduções na fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) ≥ 20% e abaixo do limite inferior da normalidade em aproximadamente 2% dos pacientes com GIST tratados com sunitinibe, 4% dos pacientes com RCCm (carcinoma metastático de células renais) refratário a citoquinas e 2% dos pacientes tratados com placebo. Esses declínios da FEVE não parecem ser progressivos e frequentemente melhoram com a continuidade do tratamento. Em estudos de RCCm em pacientes virgens de tratamento, 27% e 15% dos pacientes tratados com sunitinibe e interferon-α, respectivamente, apresentaram valor de FEVE abaixo de LLN. Dois pacientes (< 1%) que receberam sunitinibe foram diagnosticados com insuficiência cardíaca congestiva (ICC). Os eventos adversos de insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva ou insuficiência ventricular esquerda que foram relacionados ao tratamento foram relatados em 0,7% dos pacientes com tumores sólidos e 1% dos pacientes tratados com placebo. Os pacientes que apresentaram eventos cardíacos dentro de 12 meses antes da administração do sunitinibe, como infarto do miocárdio (incluindo angina grave/instável), cirurgia de revascularização com bypass coronariano ou periférico, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório, ou embolia pulmonar foram excluídos dos estudos clínicos com sunitinibe. Não se sabe se os pacientes com essas condições concomitantes podem estar em maior risco de desenvolvimento de disfunção ventricular esquerda relacionada ao medicamento. Os médicos devem estar alerta para avaliarem esse risco contra os benefícios potenciais do medicamento. Estes pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto a sinais e sintomas clínicos de ICC enquanto estão recebendo sunitinibe. As avaliações pré-tratamento e periódicas da FEVE também devem ser consideradas enquanto o paciente recebe o sunitinibe. Em pacientes sem fatores de risco cardíaco, deve ser considerada uma avaliação pré-tratamento da fração de ejeção. Na presença de manifestações clínicas de ICC, recomenda-se a descontinuação de Sutent®. A dose de Sutent® deve ser suspensa e/ou reduzida em pacientes sem evidências clínicas de ICC, porém, com uma fração de ejeção < 50% e > 20% abaixo do pré-tratamento. Prolongamento do Intervalo QT
Sutent® prolongou o intervalo QTcF (correção de Fridericia) quando suas concentrações foram o dobro da concentração terapêutica (vide item 3. Características Farmacológicas – Propriedades Farmacocinéticas). Não existiram pacientes com toxicidades maiores que Grau 2 no prolongamento do intervalo QT/QTc, conforme Critério de Terminologia Comum para Reações Adversas v. 3.0 (CTCAE). O prolongamento do intervalo QT pode levar a um aumento do risco de arritmia ventricular, incluindo torsade de pointes, que foi observado em < 0,1% dos pacientes expostos ao sunitinibe. Sutent® deve ser usado com cautela em pacientes com conhecida história de prolongamento do intervalo QT, em pacientes que estejam tomando antiarrítmicos ou em pacientes com doença cardíaca relevante pré-existente, bradicardia ou distúrbios eletrolíticos. O tratamento concomitante com inibidores potentes da CYP3A4, que podem aumentar a concentração plasmática do sunitinibe, deve ser feito com cautela, e a dose de Sutent® deve ser reduzida (vide itens 8. Posologia e Modo de Usar e 6. Interações Medicamentosas).
Embolia Pulmonar
Embolia pulmonar relacionada ao tratamento foi relatada em aproximadamente 1,1% dos pacientes com tumores sólidos que receberam Sutent®. Nenhum destes eventos resultou na descontinuação do tratamento; no entanto, a redução da dose ou postergação temporária do tratamento ocorreu em poucos casos. Não houve recorrência de embolia pulmonar nestes pacientes após o reinício do tratamento.
Eventos respiratórios
Pacientes que apresentaram embolia pulmonar dentro dos 12 meses anteriores ao início dos estudos, foram excluídos dos estudos clínicos. Em pacientes que receberam sunitinibe em estudos de Fase 3, eventos pulmonares relacionados ao tratamento (ou seja, dispneia, efusão pleural, embolia pulmonar ou edema pulmonar) foram relatados em 7,2% dos pacientes com tumores neuroendócrinos pancreáticos. Não foi relatado nenhum caso de embolia pulmonar relacionada ao tratamento em pacientes com tumores neuroendócrinos pancreáticos que receberam sunitinibe no estudo de Fase 3. Casos raros com desfecho fatal foram observados na pós-comercialização.
Eventos tromboembólicos venosos
Não foram relatados eventos tromboembólicos para pacientes que receberam sunitinibe. Trombose venosa profunda de Grau 2 foi relatada para um paciente que recebeu placebo no estudo de Fase 3 de tumores neuroendócrinos pancreáticos. Não foram relatados casos de desfecho fatal em estudos de registro tumores neuroendócrinos pancreáticos. Casos com desfecho fatal foram observados na pós-comercialização.
Hipertensão
Hipertensão relacionada ao tratamento foi relatada em aproximadamente 16% dos pacientes com tumores sólidos. A dose de Sutent® foi reduzida ou o tratamento temporariamente postergado em aproximadamente 2,7% desta população de pacientes. Nenhum destes pacientes descontinuou o tratamento com Sutent®. Hipertensão grave (pressão sistólica > 200 mmHg ou pressão diastólica > 110 mmHg) ocorreu em 4,7% desta população de pacientes. Hipertensão relacionada ao tratamento foi relatada em aproximadamente 30% dos pacientes recebendo sunitinibe para RCCm em pacientes virgens de tratamento e em 6% dos pacientes recebendo interferon-α. Hipertensão grave ocorreu em 12% dos pacientes virgens de tratamento com sunitinibe e em < 1% dos pacientes com interferon-α. Os pacientes devem ser submetidos à triagem para hipertensão e controlados adequadamente. A suspensão temporária é recomendada em pacientes com hipertensão grave não controlada com medicação. O tratamento pode ser reiniciado assim que a hipertensão estiver controlada adequadamente. Hipertensão relacionada ao tratamento foi relatada em 23% dos pacientes que receberam sunitinibe em um estudo de tumores neuroendócrinos pancreáticos de Fase 3 comparado a 4% dos pacientes que receberam placebo. Hipertensão grave ocorreu em 10% dos pacientes de tumores neuroendócrinos pancreáticos com sunitinibe e em 3% dos pacientes com placebo. Os pacientes devem ser submetidos à triagem para hipertensão e controlados adequadamente. É recomendada a suspensão temporária em pacientes com hipertensão grave que não é controlada com tratamento médico. O tratamento pode ser retomado uma vez que a hipertensão seja controlada adequadamente.
Disfunção da Tireoide
Recomenda-se avaliação laboratorial basal da função tireoidiana e pacientes com hipotireoidismo ou hipertireoidismo devem ser tratados de acordo com as práticas médicas padrão antes do início do tratamento com sunitinibe. Todos os pacientes devem ser rigorosamente observados quanto a sinais e sintomas de disfunção da tireoide durante o tratamento com sunitinibe. Os pacientes com sinais e/ou sintomas sugestivos de disfunção da tireoide devem receber monitoramento laboratorial do desempenho da função tireoidiana e devem ser tratados de acordo com a prática médica padrão. Hipotireoidismo decorrente do tratamento foi observado em 4% dos pacientes com GIST tratados com sunitinibe versus 1% dos tratados com placebo. Hipotireoidismo foi relatado como um evento adverso em 16% dos pacientes recebendo sunitinibe que participaram do estudo de RCCm em pacientes virgens de tratamento e três pacientes (<1%) no braço interferon-α, e em 4% dos pacientes que participaram de dois estudos de RCCm refratário a citoquinas. Adicionalmente, foram relatadas elevações de TSH em 2% dos pacientes de RCCm refratário a citoquinas. No geral, 7% da população com RCCm refratário a citoquinas apresentou tanto evidências clínicas como laboratoriais de hipotireoidismo decorrente do tratamento. Em estudos clínicos e experiências pós-comercialização, foram relatados raros casos de hipertireoidismo, alguns seguidos por hipotireoidismo. No estudo de Fase 3 de tumores neuroendócrinos pancreáticos, hipotireoidismo relacionado ao tratamento foi relatado em 5 pacientes (6%) recebendo sunitinibe e em um paciente (1%) recebendo placebo.
Pancreatite
Não foi relatada pancreatite relacionada ao tratamento no estudo de tumores neuroendócrinos pancreáticos de Fase 3.
Convulsões
Nos estudos clínicos com sunitinibe, foram observadas convulsões nos indivíduos com evidências radiológicas de metástases cerebrais. Além disso, houve raros relatos (< 1%) de indivíduos apresentando crises e evidências radiológicas de Síndrome de Leucoencefalopatia Posterior Reversível (SLPR). Nenhum destes indivíduos apresentou um desfecho fatal para o evento. Os pacientes com convulsões e sinais/sintomas consistentes com SLPR, como hipertensão, cefaleia, diminuição do estado de alerta, funcionamento mental alterado e perda visual, incluindo cegueira cortical, devem ser controlados com tratamento médico, incluindo controle da hipertensão. Recomenda-se a suspensão temporária de Sutent®; após a resolução, o tratamento pode ser reiniciado a critério do médico responsável pelo tratamento. Procedimentos Cirúrgicos
Casos de debilidade na cicatrização de feridas foram relatados durante a terapia com sunitinibe. A interrupção temporária da terapia com sunitinibe é recomendada por precaução em pacientes submetidos a procedimentos cirúrgicos de grande importância. Há experiência clínica limitada com relação ao tempo de reinício da terapia seguida de intervenção cirúrgica. Entretanto, a decisão de restringir a terapia com sunitinibe após essas intervenções cirúrgicas deve ser baseada no julgamento clínico da recuperação da cirurgia.
Osteonecrose da mandíbula (ONM)
ONM tem sido raramente observada em testes clínicos e foi relatada na experiência pós-comercialização em doentes tratados com sunitinibe. A maioria dos casos ocorreu em pacientes que haviam recebido tratamento prévio ou concomitante com bifosfonatos IV, para o qual ONM é um risco identificado. Cuidado deve ser tomado quando o sunitinibe e bifosfonatos IV são utilizados simultaneamente ou sequencialmente. Procedimentos dentários invasivos são também um fator de risco identificados para ONM. Antes do tratamento com sunitinibe, um exame dentário e odontologia preventiva apropriada deve ser considerada. Em pacientes em tratamento com sunitinibe, que já receberam ou estão recebendo bisfosfonatos IV, procedimentos dentários invasivos devem ser evitados, se possível.
Atenção: Sutent® contém açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em diabéticos.
Interações medicamentosas de SUTENT
Medicamentos que podem aumentar a concentração plasmática de Sutent® (malato de sunitinibe): A administração concomitante de sunitinibe com o potente inibidor da CYP3A4, cetoconazol, resultou em aumentos de 49% e 51% nos valores da concentração plasmática máxima (Cmáx) e da área sob a curva (AUC0- ∞) do complexo [sunitinibe + principal metabólito ativo], respectivamente, após dose única de sunitinibe em voluntários sadios. A administração de sunitinibe com potentes inibidores da família CYP3A4 (por ex., ritonavir, itraconazol, eritromicina, claritromicina, suco de toranja (grapefruit)) pode aumentar as concentrações de sunitinibe. A administração concomitante com inibidores deve ser evitada ou deve ser considerada a seleção de um medicamento alternativo concomitantemente sem ou com potencial mínimo para inibir CYP3A4. Se isso não for possível, a dose de sunitinibe pode ser reduzida (vide item 8. Posologia e Modo de Usar).
Medicamentos que podem diminuir a concentração plasmática de Sutent®: A utilização concomitante de sunitinibe com o indutor da CYP3A4, rifampicina, resultou numa redução de 23% e 46% nos valores de Cmáx e AUC0-∞ do complexo [sunitinibe + principal metabólito ativo], respectivamente, após dose única de sunitinibe em voluntários sadios. A administração de sunitinibe com potentes indutores da família CYP3A4 (por ex., dexametasona, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital ou Hypericum perforatum – conhecida também como erva de São-João) pode reduzir as concentrações de sunitinibe. A administração concomitante com indutores deve ser evitada ou deve ser considerada a seleção de um medicamento alternativo concomitantemente sem ou com mínimo potencial para induzir CYP3A4. Se isso não for possível, a dose de sunitinibe pode ser aumentada (vide item 8. Posologia e Modo de Usar).
Reações adversas / efeitos colaterais de SUTENT
Os eventos adversos graves mais importantes relacionados ao tratamento de pacientes com tumor sólido recebendo Sutent® foram: embolia pulmonar (1%), trombocitopenia (1%), hemorragia tumoral (0,9%), neutropenia febril (0,4%) e hipertensão (0,4%) (vide item 5. Advertências e Precauções). Os eventos adversos mais comuns relacionados ao tratamento (que ocorreram em pelo menos 20% dos pacientes) de qualquer grau incluíram: fadiga; distúrbios gastrintestinais, como diarreia, náuseas, estomatite, dispepsia e vômitos; manchas na pele; rash; eritrodisestesia plantar e palmar; pele seca; alterações da cor do cabelo; inflamação das mucosas; astenia; disgeusia; anorexia e hipertensão. Fadiga, hipertensão e neutropenia foram os eventos adversos mais comuns relacionados ao tratamento de gravidade máxima Grau 3, e aumento da lipase foi o evento adverso relacionado ao tratamento que mais frequentemente ocorreu de gravidade máxima Grau 4 em pacientes com tumores sólidos.
Eventos Tromboembólicos Venosos
Sete pacientes (3%) tratados com Sutent® e nenhum paciente tratado com placebo na fase de tratamento duplocego do Estudo GIST apresentaram eventos tromboembólicos venosos; cinco dos sete pacientes tinham trombose venosa profunda (TVP) de Grau 3, e dois eram de Grau 1 ou 2. Quatro desses sete pacientes com GIST descontinuaram o tratamento após a primeira observação de TVP. Treze pacientes (3%) recebendo Sutent® para RCCm em pacientes virgens de tratamento e quatro pacientes (2%) em dois estudos de RCCm refratário a citoquinas relataram eventos tromboembólicos venosos. Nove desses pacientes apresentaram embolia pulmonar, um com Grau 2 e oito com Grau 4; oito pacientes apresentaram TVP, um com Grau 1, dois com Grau 2, quatro com Grau 3 e um com Grau 4. A interrupção da dose ocorreu em um destes casos. Em pacientes recebendo interferon-α para RCCm em pacientes virgens de tratamento, ocorreram seis (2%) eventos tromboembólicos venosos; um paciente (< 1%) apresentou TVP Grau 3 e cinco pacientes (1%) apresentaram embolia pulmonar, todos com Grau 4. Embolia pulmonar relacionada ao tratamento foi relatada em aproximadamente 1,1% dos pacientes com tumores sólidos que receberam Sutent®. Nenhum destes eventos resultou em descontinuação do tratamento com Sutent®; no entanto, em poucos casos, ocorreu uma redução da dose ou um atraso temporário do tratamento. Não houve outras ocorrências de embolia pulmonar nestes pacientes após o tratamento ter reiniciado (vide item 5. Advertências e Precauções).
Epistaxe relacionada ao tratamento foi o evento adverso hemorrágico mais frequentemente relatado; ocorreu em 8% dos pacientes com tumores sólidos. Epistaxe foi o evento adverso hemorrágico mais comum relacionado ao tratamento, tendo sido relatado por aproximadamente metade dos pacientes com tumores sólidos que apresentaram eventos hemorrágicos (vide item 5. Advertências e Precauções). Nos estudos clínicos com sunitinibe, foram observadas convulsões nos indivíduos com evidências radiológicas de metástases cerebrais. Além disso, houve raros relatos (< 1%) de indivíduos apresentando crises e evidências radiológicas de síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível (SLPR). Nenhum destes indivíduos apresentou um desfecho fatal para o evento (vide item 5. Advertências e Precauções). Os eventos adversos relacionados ao tratamento que foram relatados em pelo menos 5% dos pacientes com tumores sólidos que receberam sunitinibe em estudos clínicos, encontram-se listadas a seguir, por classificação de sistema orgânico, frequência e grau de gravidade. Os eventos adversos relacionados ao tratamento que foram relatados em pelo menos 5% dos pacientes com tumores neuroendócrinos pancreáticos, que receberam sunitinibe em estudos clínicos, encontram-se listadas a seguir, por classificação de sistema orgânico, frequência e grau de gravidade. Sut21 05/04/2011 21 Dentro de cada agrupamento de frequência, os efeitos adversos são apresentados em ordem decrescente de gravidade. As frequências são definidas como: muito comum (≥ 1/10), comum (≥ 1/100 e < 1/10), incomum (≥ 1/1.000 e < 1/100), raro (≥ 1/10.000 e < 1/1.000), muito raro (< 1/10.000).
Tabela 5. Eventos adversos relacionados ao tratamento relatados em ≥ 5% dos pacientes na fase de tratamento duplo-cego do Estudo GIST: Classificação de sistema orgânico Frequência Evento Todos os Graus n (%)
Grau 3
n (%)
Grau 4
n (%)
muito comum anemia 33 (12,8%) 13 (5,1%) 1 (0,4%)
neutropenia
24 (9,3%) 15 (5,8%) 1 (0,4%)
Sangue e sistema
linfático comum
trombocitopenia
23 (8,9%) 6 (2,3%) 1 (0,4%)
Endócrino comum hipotireoidismo 15 (5,8%) 0 (0,0%) 1 (0,4%)
Metabolismo e
nutricional
muito comum anorexia 44 (7,1%) 1 (0,4%) 0 (0,0%)
disgeusia Nervoso muito comum 48 (18,7%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
cefaleia 27 (10,5%) 2 (0,8%) 0 (0,0%)
Vascular muito comum hipertensão 43 (16,7%) 18 (7,0%) 0 (0,0%)
Respiratório,
torácico e
mediastinal
comum epistaxe 17 (6,6%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
Renal e urinário comum cromatúria 13 (5,1%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
diarreia 90 (35,0%) 13 (5,1%) 0 (0,0%)
náusea 69 (26,8%) 2 (0,8%) 0 (0,0%)
estomatite 49 (19,1%) 2 (0,8%) 0 (0,0%)
vômito 46 (17,9%) 1 (0,4%) 0 (0,0%)
dispepsia 32 (12,5%) 2 (0,8%) 0 (0,0%)
muito comum
dor abdominal* 30 (11,7%) 5 (1,9%) 1 (0,4%)
glossodinia 17 (6,6%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
constipação 13 (5,1%) 1 (0,4%) 0 (0,0%)
odinofagia 16 (6,2%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
flatulência 15 (5,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
boca seca 15 (5,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
Gastrintestinal
comum
doença do refluxo
gastroesofágico
15 (5,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
alteração na cor da pele 65 (25,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
síndrome de
eritrodisestesia palmarplantar
55 (21,4%) 14 (5,4%) 0 (0,0%)
muito comum
rash** 39 (15,2%) 2 (0,8%) 0 (0,0%)
alteração na cor do
cabelo
22 (8,6%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
Pele e tecido
subcutâneo
comum
pele seca 15 (5,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
dor nas extremidades 21 (8,2%) 1 (0,4%) 0 (0,0%)
artralgia 15 (5,8%) 2 (0,8%) 0 (0,0%)
Musculoesqueléti
co, tecido
conjuntivo e
ósseo
comum
mialgia 13 (5,1%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
muito comum fadiga / astenia 135 (52,5%) 25 (9,7%) 0 (0,0%)
inflamação das mucosas 30 (11,7%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
Gerais
comum edema*** 21 (8,2%) 1 (0,4%) 0 (0,0%)
Sut21
05/04/2011
22
diminuição da
hemoglobina
16 (6,2%)
2 (0,8%) 0 (0,0%)
aumento da creatina
fosfoquinase sérica
14 (5,4%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
diminuição da fração de
ejeção
13 (5,1%) 1 (0,4%) 0 (0,0%)
aumento de lipase 13 (5,1%) 5 (1,9%) 4 (1,6%)
Laboratorial
comum
diminuição do número
de plaquetas
13 (5,1%)
2 (0,8%) 1 (0,4%)
outros eventos adversos 222 (86,4%) 88 (34,2%) 24 (9,3%)
* Os seguintes termos foram combinados: dor abdominal, dor abdominal superior e dor abdominal inferior.
** Os seguintes termos foram combinados: rash, rash eritematoso, rash macular e rash escamoso.
*** Os seguintes termos foram combinados: edema e edema periférico.
Tabela 6. Eventos adversos relacionados ao tratamento relatados em ≥ 5% dos pacientes com RCCm refratário a citoquinas Classificação de sistema orgânico Frequência Evento Todos os Graus n (%)
Grau 3
n (%)
Grau 4
n (%)
muito comum neutropenia 17 (10,1%) 8 (4,7%) 1 (0,6%)
anemia 16 (9,5%) 6 (3,6%) 0 (0,0%)
trombocitopenia 15 (8,9%) 5 (3,0%) 2 (1,2%)
Sangue e sistema
linfático comum
leucopenia 14 (8,3%) 7 (4,1%) 0 (0,0%)
Olhos comum aumento do
lacrimejamento
9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
muito comum anorexia 47 (27,8%) 1 (0,6%) 0 (0,0%)
desidratação 12 (7,1%) 4 (2,4%) 0 (0,0%)
Metabolismo e
nutricional
comum
diminuição do apetite 11 (6,5%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
disgeusia muito comum 71 (42%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
cefaleia 25 (14,8%) 1 (0,6%) 0 (0,0%)
tontura 13 (7,7%) 2 (1,2%) 0 (0,0%)
Sistema nervoso
comum
parestesia 9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
Vascular muito comum hipertensão 28 (16,6%) 7 (4,1%) 0 (0,0%)
Respiratório, epistaxe 16 (9,5%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
torácico e
mediastinal
comum
dispneia 9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
diarreia 83 (49,1%) 5 (3,0%) 0 (0,0%)
náusea 84 (49,7%) 2 (1,2%) 0 (0,0%)
estomatite 70 (41,4%) 6 (3,6%) 0 (0,0%)
dispepsia 69 (40,8%) 1 (0,6%) 0 (0,0%)
vômito 52 (30,8%) 2 (1,2%) 0 (0,0%)
constipação 34 (20,1%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
glossodinia 25 (14,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
muito comum
dor abdominal* 17 (10,1%) 2 (1,2%) 0 (0,0%)
flatulência 16 (9,5%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
distensão abdominal 9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
Gastrintestinal
comum
boca seca 9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
Sut21
05/04/2011
23
alteração na cor da
pele
54 (32,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
rash** 46 (27,2%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
alteração na cor do
cabelo
24 (14,2%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
pele seca 22 (13,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
síndrome de
eritrodisestesia
palmar-plantar
21 (12,4%) 6 (3,6%) 0 (0,0%)
muito comum
eritema 20 (11,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
alopecia 13 (7,7%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
dermatite esfoliativa 10 (5,9%) 2 (1,2%) 0 (0,0%)
Pele e tecido
subcutâneo
comum
edema periorbital 9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
muito comum dor nas extremidades Musculoesquelético 21 (12,4%) 1 (0,6%) 0 (0,0%)
, tecido conjuntivo
e ósseo
comum mialgia 15 (8,9%) 1 (0,6%) 0 (0,0%)
Gerais muito comum fadiga / astenia 108 (63,9%) 19 (11,2%) 0 (0,0%)
inflamação das
mucosas
30 (17,8%) 1 (0,6%) 0 (0,0%)
Lesões,
envenenamento e
complicações no
procedimento
muito comum bolhas 13 (7,7%) 4 (2,4%) 0 (0,0%)
muito comum lipase aumentada 17 (10,1%) 12 (7,1%) 3 (1,8%)
fração de ejeção
anormal
16 (9,5%) 1 (0,6%) 0 (0,0%)
aumento da amilase
sanguínea***
9 (5,3%) 6 (3,6%) 0 (0,0%)
diminuição de peso 11 (6,5%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
diminuição de WBC
(leucócitos)
10 (5,9%) 3 (1,8%) 0 (0,0%)
Laboratorial
comum
diminuição do
número de plaquetas
9 (5,3%)
3 (1,8%) 2 (1,2%)
outros eventos
adversos
166 (98,2%) 77 (45,6%) 14 (8,3%)
* Os seguintes termos foram combinados: dor abdominal, dor abdominal superior e dor abdominal inferior.
** Os seguintes termos foram combinados: rash, rash eritematoso, rash folicular, rash generalizado, rash papular e rash prurítico.
*** Os seguintes termos foram combinados: amilase sanguínea e aumento da amilase sanguínea.
Tabela 7. Eventos adversos relacionados ao tratamento relatados em ≥ 5% dos pacientes com RCCm que
receberam sunitinibe ou interferon-α como tratamento de 1ª linha
RCCm em pacientes virgens de tratamento
sunitinibe (n = 375) interferon-α (n = 360)
Classificação de
sistema orgânico
Frequência Evento Todos os
Graus
n (%)
Graus 3/4
n (%)
Todos os
Graus
n (%)
Graus 3/4
n (%)
trombocitopenia 69(18,4%) 33 (8,8%) 13 (1,4%) 2 (0,6%)
neutropenia 70
(18,7%)
40
(10,7%)
31 (6,9%) 12 (3,3%)
Sangue e sistema
linfático
muito comum
anemia 51
(13,6%)
19 (5,1%) 31 (7,8%) 7 (1,9%)
Sut21
05/04/2011
24
leucopenia
40
(10,7%)
12 (3,2%)
14 (3,9%)
3 (0,8%)
comum linfopenia 16 (4,3%) 9 (2,4%) 21 (5,8%) 15 (4,1%)
Sistema
endócrino
muito comum hipotireoidismo 55
(14,7%)
6 (1,6%) 2 (0,6%) 0 (0%)
Olhos comum aumento do
lacrimejamento
25 (6,7%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)
muito comum anorexia 129
(34,4%)
7 (1,9%) 101
(28,1%)
6 (1,7%)
diminuição do
apetite
37 (9,9%) 1 (0,3%) 38
(10,6%)
0 (0%)
Metabolismo e
nutricional
comum
desidratação 21 (5,6%) 5 (1,3%) 11 (3,1%) 1 (0,3%)
insônia Psiquiátrico comum 18 (4,8%) 0 (0%) 21 (5,8%) 0 (0%)
depressão 12 (3,2%) 0 (0%) 34 (9,4%) 5 (1,4%)
disgeusia 172
(45,9%)
1 (0,3%) 52
(14,4%)
muito comum 0 (0%)
cefaleia 53
(14,1%)
2 (0,5%) 55
(15,3%)
0 (0%)
tontura 28 (7,5%) 0 (0%) 33 (9,2%) 2 (0,6%)
Sistema nervoso
comum
parestesia
23 (6,1%)
0 (0%)
4 (1,1%)
0 (0%)
Vascular muito comum hipertensão 113
(30,1%)
46
(12,3%)
22 (6,1%) 1 (0,3%)
epistaxe 67
(17,9%)
muito comum 3 (0,8%) 5 (1,4%) 0 (0%)
dispneia 39
(10,4%)
6 (1,6%) 30 (8,3%) 5 (1,4%)
Respiratório,
torácico e
mediastinal
comum dor faringolaríngea 26 (6,9%) 2 (0,6%) 1 (0,3%) 0 (0%)
diarreia 229
(61,1%)
33 (8,8%) 49
(13,6%)
1 (0,3%)
náusea 195
(52,0%)
17 (4,5%) 124
(34,4%)
4 (1,1%)
dispepsia 118
(31,5%)
7 (1,9%) 13 (3,6%) 0 (0%)
vômito 117
(31,2%)
14 (3,7%) 41
(11,4%)
2 (0,6%)
estomatite
110
(29,3%)
5 (1,3%)
10 (2,8%)
1 (0,3%)
dor abdominal* 70
(18,7%)
7 (1,9%) 15 (4,2%) 0 (0%)
dor oral
50
(13,3%)
2 (0,5%)
1 (0,3%)
0 (0%)
Gastrintestinal
muito comum
boca seca
45
(12,0%)
0 (0%)
24 (6,7%)
1 (0,3%)
Sut21
05/04/2011
25
constipação 44
(11,7%)
1 (0,3%) 14 (3,9%) 0 (0%)
flatulência
43
(11,5%)
0 (0%)
6 (1,7%)
0 (0%)
doença do refluxo
gastroesofágico
39
(10,4%)
1 (0,3%) 2 (0,6%) 0 (0%)
glossodinia comum 37 (9,9%) 0 (0%) 1 (0,3%) 0 (0%)
distensão
abdominal
25 (6,7%) 1 (0,3%) 2 (0,6%) 0 (0%)
rash** 110
(29,3%)
4 (1,1%) 30 (8,3%) 2 (0,6%)
síndrome de
eritrodisestesia
palmar-plantar
108
(28,8%)
32 (8,5%) 2 (0,6%) 0 (0%)
alteração na cor da
pele
89
(23,7%)
1 (0,3%) 0 (0%) 0 (0%)
pele seca
79
(21,1%)
1 (0,3%)
19 (5,3%)
0 (0%)
alteração na cor do
cabelo
75
(20,0%)
0 (0%) 1 (0,3%) 0 (0%)
alopecia 46
(12,3%)
0 (0%) 31 (8,6%) 0 (0%)
muito comum
eritema
39
(10,4%)
2 (0,5%)
3 (0,8%)
0 (0%)
prurido 35 (9,3%) 1 (0,3%) 17 (4,7%) 0 (0%)
esfoliação da pele 35 (9,3%) 3 (0,8%) 4 (1,1%) 0 (0%)
lesão na pele
23 (6,1%)
1 (0,3%) 1 (0,3%) 0 (0%)
Pele e tecido subcutâneo
comum
reação na pele
21 (5,6%)
3 (0,8%)
1 (0,3%)
0 (0%)
dor nas
extremidades
66
(17,6%)
muito comum 5 (1,3%) 11 (3,1%) 0 (0%)
artralgia 43
(11,5%)
1 (0,3%) 49
(13,6%)
0 (0%)
Musculoesqueléti co, tecido conjuntivo e ósseo
comum mialgia 32 (8,5%) 1 (0,3%) 60
(16,7%)
2 (0,6%)
fadiga 206
(54,9%)
43
(11,5%)
186
(51,7%)
48
(13,3%)
inflamação das
mucosas
98
(26,1%)
7 (1,9%) 6 (1,7%) 1 (0,3%)
Gerais
muito comum
astenia 76
(20,3%)
28 (7,5%) 67
(18,6%)
14 (3,9%)
Sut21
05/04/2011
26
edema*** 66
(17,6%)
3 (0,8%) 5 (1,4%) 0 (0%)
pirexia 31 (8,3%) 3 (0,8%) 125
(34,7%)
comum 1 (0,3%)
calafrios 28 (7,5%) 2 (0,5%) 105
(29,2%)
0 (0%)
incomum síndrome flu-like 9 (2,4%) 0 (0%) 54
(15,0%)
1 (0,3%)
diminuição da
fração de ejeção
51
(13,6%)
muito comum 10 (2,7%) 11 (3,1%) 3 (0,8%)
diminuição de peso 46
(12,3%)
1 (0,3%) 50
(13,9%)
1 (0,3%)
Laboratorial
comum diminuição do
número de
plaquetas
29 (7,7%) 11 (2,9%) 3 (0,8%) 0 (0%)
outros eventos
adversos
358
(95,5%)
257
(68,5%)
331
(91,9%)
137
(38,1%)
* Os seguintes termos foram combinados: dor abdominal e dor abdominal superior.
** Os seguintes termos foram combinados: rash, rash eritematoso, rash exfoliativo, rash folicular, rash papular, rash prurítico, rash maculo-papular e dermatite psoriaforme.
*** Os seguintes termos foram combinados: edema e edema periférico.
Tabela 8. Eventos adversos relatados em estudos fase 3 de tumores neuroendócrinos pancreáticos com
Sutent®
Classificação de
sistema orgânico
Frequência Evento Todos os
Graus
n (%)
Grau 3
n (%)
Grau 4
n (%)
muito comum neutropenia 24 (28,9%) 6 (7,2%) 4 (4,8%)
trombocitopenia 14 (16,9) 2 (2,4%) 1 (1,2%)
Sangue e sistema
linfático
comum leucopenia 8 (9,6%) 4 (4,8%) 1 (1,2%)
Endócrino comum hipotireoidismo 5 (6,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
Metabolismo e muito comum anorexia 17 (20,5%) 2 (2,4%) 0 (0,0%)
nutricional comum diminuição do apetite 5 (6,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
Psiquiátrico comum insônia 7 (8,4%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
muito comum disgeusia 16 (19,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
dor de cabeça 10 (12,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
Sistema nervoso
comum tontura 5 (6,0%) 1 (1,2%) 0 (0,0%)
Olhos comum edema de pálpebra 5 (6,0%) 1 (1,2%) 0 (0,0%)
Vascular muito comum hipertensão 19 (22,9%) 8 (9,6%) 0 (0,0%)
Respiratório, muito comum epistaxe 16 (19,3%) 1 (1,2%) 0 (0,0%)
torácico e
mediastinal
comum
dispinéia 6 (7,2%) 1 (1,2%) 0 (0,0%)
diareia 44 (53,0%) 4 (4,8%) 0 (0,0%)
náusea 32 (38,6%) 1 (1,2%) 0 (0,0%)
vômito 21 (25,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
estomatite 18 (21,7%) 3 (3,6%) 0 (0,0%)
dor abdominal 12 (14,5%) 1 (1,2%) 0 (0,0%)
muito comum
dispepsia 12 (14,5%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
constipação 8 (9,6%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
boca seca 7 (8,4%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
dor abdominal superior 6 (7,2%) 1 (1,2%) 0 (0,0%)
estomatite aftosa 5 (6,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
Gastrointestinal
comum
flatulência 5 (6,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
Sut21
05/04/2011
27
sangramento gengival 5 (6,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
alteração na cor do
cabelo
24 (28,9%) 1 (1,2%) 0 (0,0%)
síndrome de
eritrodisestesia palmarplantar
19 (22,9%) 5 (6,0%) 0 (0,0%)
rash 13 (15,7%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
muito comum
pele seca 11 (13,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
problemas na unha 8 (9,6%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
eritema 7 (8,4%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
pele amarelada 6 (7,2%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
Pele e tecido
subcutâneo
comum
alopecia 5 (6,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
dor nas extremidades Musculoesqueléti 7 (8,4%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
co, tecido
conjuntivo e
ósseo
comum
artralgia 6 (7,2%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
astenia 26 (31,3%) 3 (3,6%) 0 (0,0%)
fadiga 24 (28,9%) 3 (3,6%) 1 (1,2%)
Gerais Muito comum
inflamação da mucosa 13 (15,7%) 1 (1,2%) 0 (0,0%)
Laboratorial muito comum diminuição de peso 11 (13,3%) 1 (1,2%) 0 (0,0%)
Outros eventos
adversos
81 (97,6%) 29 (34,9%) 7 (8,4%)
Os seguintes eventos adversos adicionais foram relatados nos estudos clínicos com sunitinibe (vide também item
5. Advertências e Precauções):
Distúrbios Cardíacos
Incomuns: insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência ventricular esquerda.
Raro: prolongamento do intervalo QT, torsade de pointes.
Distúrbios Gastrintestinais
Incomuns: pancreatite.
Raros: perfuração gastrintestinal.
Distúrbios Hepatobiliares
Incomuns: insuficiência hepática.
Exames laboratoriais
Comuns: elevação do hormônio estimulante da tireoide (TSH).
Experiência Pós-comercialização
As seguintes reações adversas foram observadas durante o uso de Sutent® no período pós-comercialização.
Como estas reações adversas foram relatadas espontaneamente em uma população cujo tamanho é incerto, não
se pode sempre estimar com precisão as frequências ou estabelecer uma relação causal da exposição ao fármaco.
Sangue e Sistema Linfático
Foram relatados raros casos de microangiopatia trombótica. Recomenda-se a suspensão temporária de Sutent®;
após a resolução, o tratamento pode ser reiniciado de acordo com o julgamento médico.
Sistema Respiratório
Foi relatada embolia pulmonar, em alguns casos, com desfecho fatal.
Endócrino
Foram relatados raros casos de hipertireoidismo, alguns seguidos de hipotireoidismo em estudos clínicos e
experiências pós-comercialização (vide item 5. Advertências e Precauções).
Sistema Imune
Foram relatadas reações de hipersensibilidade, incluindo angioedema.
Infecção e Infestações
Foram relatados casos graves de infecção (com ou sem neutropenia) e, em alguns casos, com desfecho fatal.
Distúrbios Musculoesqueléticos e do Tecido Conjuntivo
Foram relatados casos raros de miopatia e/ou rabdomiólise, com ou sem falência renal aguda, em alguns casos,
com desfecho fatal. A maioria desses pacientes apresentava fatores de risco pré-existentes e/ou estava recebendo medicação concomitante sabidamente associada a estas reações adversas. Os pacientes com sinais e sintomas de toxicidade muscular devem ser conduzidos conforme prática médica padrão.
Foram relatados casos de formação de fístulas, algumas vezes associadas com necrose e/ou regressão tumoral, em alguns casos, com desfecho fatal.
Casos de osteonecrose da mandíbula (ONM) têm sido relatados em pacientes tratados com sunitinibe, a maioria dos quais ocorreram em pacientes que haviam identificado fatores de risco para ONM, em particular exposição a bisfosfonatos IV e/ou histórico de doenças dentárias que requerem procedimentos dentários invasivos (vide item
5. Advertências e Precauções).
Sistema Nervoso Foram relatadas alterações de paladar, incluindo ageusia. Distúrbios Cardíacos Cardiomiopatia tem sido relatada, em alguns casos com desfecho fatal. Renal e Urinário Foram relatados casos de comprometimento e/ou insuficiência renal, em alguns casos, com desfecho fatal. Foram relatados casos de proteinúria e raros casos de síndrome nefrótica. Recomenda-se avaliação laboratorial da urina (Urina tipo I) no início do tratamento, e os pacientes devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento ou piora da proteinúria. A segurança do tratamento contínuo em pacientes com proteinúria moderada a grave não foi sistematicamente avaliada. Deve-se descontinuar Sutent® em pacientes com síndrome nefrótica. Distúrbios Vasculares Casos de eventos tromboembólicos arteriais, às vezes fatais, foram relatados em pacientes tratados com sunitinibe. Os eventos mais frequentes incluíram acidente cerebrovascular, ataque isquêmico transitório e infarto cerebral. Fatores de risco associados com eventos tromboembólicos arteriais, além de doença maligna anterior e idade igual ou acima de 65 anos, incluindo hipertensão, diabetes mellitus e doença tromboembólica anterior.
Atenção: Este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no País e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária
Estadual ou Municipal.
SUTENT – Posologia
Sutent® deve ser utilizado por via oral, com ou sem alimentos. A terapia deve ser iniciada por um médico experiente no tratamento de GIST ou RCCm. A dose recomendada de Sutent® é de 50 mg por via oral, administrada diariamente durante 4 semanas consecutivas, seguidas por um período de descanso de 2 semanas (esquema 4/2), totalizando um ciclo completo de 6 semanas. Para tratamento de tumores neuroendócrinos pancreáticos, a dose recomendada de Sutent® é de 37,5 mg, tomada por via oral sem um período de descanso programado. Modificações de Dose
Segurança e tolerabilidade: A modificação da dose, em incrementos ou reduções de 12,5 mg, é recomendada com base na segurança e tolerabilidade individual; as doses não devem ser superiores a 75 mg ou inferiores a 25 mg diariamente. Para tratamento de tumores neuroendócrinos pancreáticos , a modificação da dose em incrementos ou reduções de 12,5 mg pode ser aplicada baseado na segurança e tolerabilidade individuais. A dose máxima administrada no estudo de tumores neuroendócrinos pancreáticos de Fase 3 foi de 50 mg diários. Indução/ inibição da CYP3A4: A coadministração de Sutent® com um indutor potente da CYP3A4, como a rifampicina, deve ser evitada (vide item 6. Interações Medicamentosas). Se não for possível, a dose de Sutent® pode ser aumentada em incrementos de 12,5 mg (até o máximo de 87,5 mg diariamente para GIST e RCCm ou 62,5 mg diariamente para tumores neuroendócrinos pancreáticos), com base na monitoração cuidadosa da tolerabilidade. A coadministração de Sutent® com um inibidor potente da CYP3A4, como cetoconazol, deve ser evitada (vide item 6. Interações Medicamentosas). Se não for possível, a dose de Sutent® pode ser reduzida em decréscimos de 12,5 mg, até o mínimo de 37,5 mg diariamente para GIST e RCCm ou 25 mg diariamente para tumores neuroendócrinos pancreáticos, com base na monitoração cuidadosa da tolerabilidade. Recomenda-se a escolha de medicamentos concomitantes alternativos sem ou com o mínimo potencial de indução ou inibição da CYP3A4. Uso em Pacientes Pediátricos
A segurança e eficácia de Sutent® em pacientes pediátricos ainda não foram estabelecidas. Uso em Pacientes Idosos
Não são requeridos ajustes de dose para pacientes idosos. Aproximadamente 34% dos pacientes nos estudos clínicos com Sutent® tinham 65 anos de idade ou mais. Não foram observadas diferenças significativas na segurança ou eficácia entre pacientes jovens e idosos. Uso na Insuficiência Hepática
Não é necessário ajuste de dose quando Sutent® é administrado a pacientes com insuficiência hepática leve (Classe A de Child-Pugh) ou moderada (Classe B de Child-Pugh). Sutent® não foi estudado em indivíduos com insuficiência hepática grave (Classe C de Child-Pugh) (vide item 3. Características Farmacológicas – Propriedades Farmacocinéticas).
Uso na Insuficiência Renal
Não é necessário ajuste da dose inicial de Sutent® para pacientes com insuficiência renal (leve a grave) ou com estágio final de doença renal (ESRD) em hemodiálise. Ajustes de doses subseqüentes devem ser baseados na segurança e tolerabilidade individual.
Dose Omitida
Caso o paciente esqueça de administrar Sutent® no horário estabelecido, ele não deve receber uma dose adicional. O paciente deve tomar a dose recomendada no dia seguinte, como faria habitualmente. O esquecimento de dose pode comprometer a eficácia do tratamento.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
Super dosagem
Não existe um antídoto específico para o tratamento da superdosagem com Sutent® (malato de sunitinibe) e este deve consistir de medidas gerais de suporte. Se indicado, a eliminação do medicamento não absorvido pode ser obtida por êmese ou lavagem gástrica. Foram relatados alguns casos de superdosagem; estes casos foram associados com reações adversas consistentes com o perfil de segurança conhecido de Sutent® ou sem reações adversas.
Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001 se você precisar de mais orientações.
Caracteristicas farmalogicas
Propriedades Farmacodinâmicas O sunitinibe inibe múltiplas tirosina-quinases ligadas ao receptor (TKRs) que implicam no crescimento tumoral, na angiogênese patológica e na progressão metastática do câncer. O sunitinibe foi identificado como um inibidor dos receptores do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFRα e PDGFRβ), dos receptores do fator de crescimento vascular endotelial (VEGFR1, VEGFR2 e VEGFR3), do receptor do fator de células tronco (KIT), da tirosina quinase-3 similar a Fms (FLT3), do receptor do fator de estimulação de colônias Tipo 1 (CSF-1R) e do receptor do fator neurotrófico derivado de linhagem celular glial (RET). A inibição da atividade de tirosinaquinase destes receptores pelo sunitinibe foi demonstrada em ensaios bioquímicos e celulares, e a inibição da função foi demonstrada em ensaios de proliferação celular. O principal metabólito exibe uma potência similar ao sunitinibe nos ensaios bioquímicos e celulares. O sunitinibe inibiu a fosforilação de múltiplas TKRs (PDGFRβ, VEGFR2, KIT) em tumores xenográficos com expressão de TKR-alvo in vivo e demonstrou inibição do crescimento tumoral ou regressão tumoral, e/ou inibiu metástases em alguns modelos experimentais de câncer. O sunitinibe demonstrou capacidade de inibir o crescimento de células tumorais com expressão de TKRs-alvo desregulados (PDGFR, RET ou KIT) in vitro e inibir a angiogênese de tumores PDGFRβ e VEGFR2-dependentes in vivo. Propriedades Farmacocinéticas A farmacocinética do sunitinibe e do malato de sunitinibe foi avaliada em 135 voluntários sadios e em 266 pacientes com tumores sólidos. Absorção As concentrações plasmáticas máximas (Cmáx) são observadas geralmente entre 6 12 horas (Tmáx) após administração oral. Os alimentos não afetam a biodisponibilidade do sunitinibe. Distribuição A ligação de sunitinibe e seu principal metabólito ativo às proteínas plasmáticas humanas in vitro foi de 95% e 90%, respectivamente, sem dependência aparente da concentração na faixa de 100 4000 ng/mL. O volume aparente de distribuição (Vd/F) do sunitinibe foi grande (2230 L), indicando distribuição nos tecidos. Nas faixas de dose de 25 a 100 mg, a área sob a curva de concentração-tempo plasmática (AUC) e a Cmáx aumentam de forma proporcional com a dose. Metabolismo Os valores de Ki calculados in vitro para todas as isoformas da CYP testadas (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 e CYP4A9/11) indicaram que é improvável que o sunitinibe e seu principal metabólito ativo tenham quaisquer interações medicamentosas de relevância clínica com medicamentos que possam ser metabolizados por essas enzimas. Os estudos in vitro indicam que o sunitinibe não induz e não inibe as principais enzimas da CYP, incluindo CYP3A4 (vide item 6. Interações Medicamentosas). O sunitinibe é metabolizado principalmente pela CYP3A4, a enzima do citocromo P450, que produz seu principal metabólito ativo, o qual é, então, metabolizado pela CYP3A4. O principal metabólito ativo representa 23 a 37% da exposição total. Excreção A excreção é feita principalmente através das fezes (61%), sendo que 16% da dose administrada e os metabólitos são eliminados por via renal. Com relação ao perfil metabólico, sunitinibe e seu principal metabólito ativo (ambos marcados) representaram 91,5%, 86,4% e 73,8% da radioatividade no plasma, na urina e nas fezes, respectivamente. Metabólitos secundários foram identificados na urina e fezes, mas geralmente não foram encontrados no plasma. O clearance oral total (CL/F) foi de 34-62 L/h com a variabilidade de 40% entre pacientes. Após a administração de uma dose oral única a voluntários sadios, as meias-vidas terminais de sunitinibe e de seu principal desetil metabólito ativo foram de aproximadamente 40 60 horas e 80 110 horas, respectivamente. Farmacocinética em Populações Especiais de Pacientes Insuficiência Hepática O sunitinibe e seu principal metabólito são principalmente metabolizados pelo fígado. Exposições sistêmicas após dose única de sunitinibe são similares em indivíduos com insuficiência hepática leve (Classe A de Child- Pugh) ou moderada (Classe B de Child-Pugh) quando comparadas a indivíduos com função hepática normal. O sunitinibe não foi estudado em indivíduos com insuficiência hepática grave (Classe C de Child-Pugh). Insuficiência Renal As análises farmacocinéticas da população mostraram que a farmacocinética de sunitinibe foi inalterada em pacientes com clearance de creatinina calculados na faixa de 42 – 347 mL/min. Exposições sistêmicas após uma dose única de Sutent® foram similares em indivíduos com insuficiência renal grave (CLcr <30 mL / min) em comparação com indivíduos com função renal normal (CLcr> 80 mL / min). Embora o sunitinibe e o seu metabólito primário não terem sido eliminados por hemodiálise, em pacientes com doença renal terminal (ESRD), a exposição sistêmica total foi inferior em 47% para sunitinibe e 31% para seu metabólito primário em comparação com indivíduos com função renal normal. Eletrofisiologia Cardíaca O prolongamento do intervalo QT foi investigado em um estudo clínico fase I com 24 pacientes avaliáveis, com idades entre 20 e 87 anos, com neoplasias malignas avançadas. Nas concentrações plasmáticas terapêuticas a alteração média máxima do QTcF em relação ao pré-tratamento foi de 9,6 ms (IC 90% 15,1 ms). Em concentrações com o dobro das concentrações plasmáticas terapêuticas, a alteração média máxima do QTcF em relação ao pré-tratamento foi 15,4 ms (IC 90% 22,4 ms). O moxifloxacino (400 mg), usado como controle positivo, mostrou alteração média máxima do QTcF em relação ao pré-tratamento de 5,6 ms. Nenhum indivíduo apresentou efeito no intervalo QTc maior que Grau 2 (CTCAE v. 3.0). Nenhum paciente apresentou arritmia cardíaca (vide item 5. Advertências e Precauções). Farmacocinética Plasmática Após administração oral de uma dose única em voluntários sadios, a meia-vida de eliminação do sunitinibe e de seu principal metabólito ativo é de aproximadamente 40 – 60 horas e 80 110 horas, respectivamente. Com administração diária repetida, ocorre acúmulo de 3 a 4 vezes de sunitinibe, enquanto seu principal metabólito acumula de 7 a 10 vezes. As concentrações de steady state de sunitinibe e de seu principal metabólito são atingidas dentro de 10 a 14 dias. No dia 14, as concentrações plasmáticas combinadas de sunitinibe e de seu metabólito ativo são de 62,9 – 101 ng/mL, as quais são concentrações-alvo previstas a partir dos dados préclínicos para inibir a fosforilação in vitro do receptor e resultar em estase tumoral/redução do crescimento tumoral in vivo. Não foram observadas alterações significativas na farmacocinética do sunitinibe ou do seu principal metabólito ativo com administração diária repetida, nem com os ciclos repetidos nos regimes de doses testados. A farmacocinética foi similar em todas as populações com tumores sólidos testadas e em voluntários sadios. Farmacocinética Populacional As análises de farmacocinética populacional dos dados demográficos indicaram que não há efeitos clinicamente relevantes para idade, peso corpóreo, clearance de creatinina, sexo, raça ou pontuação ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) na farmacocinética de sunitinibe ou de seu principal metabólito ativo. Peso, Performance Status: análises farmacocinéticas populacionais dos dados demográficos indicam que não são necessários ajustes iniciais da dose para o peso ou o performance status medido pela escala do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Sexo: os dados disponíveis indicam que mulheres podem ter um clearance aparente (CL/F) de sunitinibe cerca de 30% menor do que os homens: esta diferença, entretanto, não necessita de ajustes da dose inicial.
Dados de Segurança Pré-clínica
Em ratos e macacos, nos estudos de toxicidade de doses repetidas por até 9 meses de duração, os efeitos primários nos órgãos-alvo foram identificados no trato gastrintestinal (êmese e diarreia em macacos), glândula suprarrenal (congestão cortical e/ou hemorragia em ratos e macacos, com necrose seguida de fibrose em ratos), sistema hemolinfopoiético (hipocelularidade da medula óssea, e depleção linfoide do timo, baço, e linfonodos), pâncreas exócrino (desgranulação de célula acinar com necrose celular), glândulas salivares (hipertrofia acinar), articulações ósseas (espessamento da placa de crescimento), útero (atrofia) e ovários (desenvolvimento folicular diminuído). Todos os achados ocorreram em níveis de exposição plasmática de sunitinibe clinicamente relevantes. Os efeitos adicionais, observados em outros estudos, incluíram prolongamento de intervalo QTc, reduções na FEVE, hipertrofia hipofisária e atrofia tubular dos testículos, aumento da matriz mesangial nos rins, hemorragia do trato gastrintestinal e da mucosa oral e hipertrofia das células hipofisárias anteriores. Acredita-se que as alterações no útero (atrofia endometrial) e na placa de crescimento ósseo (espessamento epifisário ou displasia da cartilagem) estejam relacionadas à ação farmacológica do sunitinibe. A maioria destes achados foi reversível após 2 a 6 semanas sem tratamento. Genotoxicidade O potencial genotóxico de sunitinibe foi avaliado in vitro e in vivo. O sunitinibe não foi mutagênico em bactérias utilizando ativação metabólica proporcionada por fígado de ratos. O sunitinibe não induziu in vitro aberrações cromossômicas estruturais em células linfocíticas de sangue periférico humano. Poliploidia (aberrações cromossômicas numéricas) foi observada in vitro em linfócitos de sangue periférico humano, tanto na presença como na ausência de ativação metabólica. O sunitinibe não foi clastogênico in vivo em medula óssea de ratos. O principal metabólito ativo não foi avaliado quanto ao potencial de toxicidade genética. Carcinogenicidade Em um estudo de 1 mês de definição de faixa de dose por gavagem oral (0, 10, 25, 75 ou 200 mg/kg/dia) com administração diária contínua em camundongos transgênicos H2ras foram observados carcinoma e hiperplasia de glândulas de Brunner do duodeno na dose mais elevada testada (200 mg/kg/dia). Um estudo de 6 meses de carcinogenicidade por gavagem oral (0, 8, 25, 75 [reduzida para 50] mg/kg/dia) com administração diária foi conduzido em camundongos transgênicos H2ras. Carcinomas gastroduodenais, incidência aumentada de hemangiosarcomas de fundo e/ou hiperplasia da mucosa gástrica foram observados em doses de ≥ 25 mg/kg/dia após uma duração de 1 ou 6 meses (≥ 7,3 vezes a AUC em pacientes que recebem a dose recomendada diária). Em um estudo de 2 anos de carcinogenicidade em ratos (0, 0,33, 1 ou 3 mg/kg/dia), a administração de sunitinibe em ciclos de 28 dias seguidos por períodos livres de medicação resultaram em aumentos da incidência de feocromocitomas e hiperplasia da medula suprarrenal em ratos machos que receberam 3 mg/kg/dia após > 1 ano de administração (≥ 7,8 vezes a AUC em pacientes recebendo a dose diária recomendada). Carcinoma de glândulas de Brunner ocorreu no duodeno com ≥ 1 mg/kg/dia em fêmeas e com 3 mg/kg/dia em machos, e hiperplasia de células mucosas foi evidente no estômago glandular com 3 mg/kg/dia em machos, tendo ocorrido com ≥ 0,9, 7,8 e 7,8 vezes a AUC em pacientes que receberam a dose diária recomendada, respectivamente. A relevância para humanos dos achados neoplásicos observados em estudos de carcinogenicidade em camundongos (transgênicos H2ras) e em ratos com o tratamento com sunitinibe não está claro. Reprodução e Toxicidade Não foram observados efeitos na fertilidade nos ratos recebendo doses durante 58 dias antes do acasalamento com fêmeas não tratadas. Não foram observados efeitos reprodutivos nas ratas tratadas durante 14 dias antes do acasalamento com machos não tratados, com doses resultando em exposição sistêmica de aproximadamente 5 vezes a exposição sistêmica em pacientes. Entretanto, nos estudos de toxicidade de doses repetidas realizados em ratos e macacos, foram observados efeitos na fertilidade em fêmeas na forma de atresia folicular, degeneração do corpo lúteo, alterações endometriais no útero e diminuição dos pesos uterino e ovariano com níveis de exposições sistêmicas clinicamente relevantes. Além disso, em estudos de toxicidade de doses repetidas conduzidos em ratos foram observados efeitos na fertilidade em machos na forma de atrofia tubular dos testículos, redução de espermatozoides nos epidídimos e depleção coloide na próstata e vesículas seminais com níveis de exposição plasmática 18 vezes maior do que é observado na prática clínica. Nenhum dos efeitos observados em ratos machos foi reversível no fim do período da recuperação (6 semanas). Não foram conduzidos estudos em animais especificamente para a avaliação do desenvolvimento peri e pósnatal. Em ratos, a mortalidade embrio-fetal relacionada ao tratamento foi evidente por reduções significativas no número de fetos vivos, número aumentado de reabsorções (precoce e total); aumento das perdas pós-implantação e perda total em 8 de 28 fêmeas grávidas com níveis de exposição plasmática de 5,5 vezes maior do que observado na prática clínica. Em coelhos, reduções do peso do útero gravídico e do número de fetos vivos foram devidos ao aumento no número de reabsorções (precoce e total), aumentos da perda pós-implantação e perda completa da cria em 4 de 6 fêmeas grávidas com níveis de exposição plasmática 3 vezes maior do que observado na prática clínica. O tratamento com sunitinibe em ratos durante a organogênese resultou em efeitos sobre o desenvolvimento com doses ≥ 5 mg/kg/dia e consistiu em um aumento na incidência de malformações esqueléticas fetais, predominantemente caracterizadas como ossificação retardada das vértebras torácica/lombar. Os efeitos sobre o desenvolvimento em ratos ocorreram em níveis de exposição plasmática 6 vezes maiores do que observado na prática clínica. Em coelhos, os efeitos sobre o desenvolvimento consistiram no aumento da incidência da fissura do lábio em níveis de exposição plasmática, aproximadamente iguais aos observados na prática clínica, e fissuras do lábio e do palato em níveis de exposição plasmática 2,7 vezes maiores do que o observado na prática clínica. Não foi conduzido um estudo definitivo de toxicidade sobre o desenvolvimento embrio-fetal em coelhos, visto que os efeitos embrio-fetais foram demonstrados claramente em ratos e relatados no estudo preliminar conduzido em coelhos.
Resultados de eficacia
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Usos em idosos, crianças e em outros grupos de risco
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Armazenagem
Sutent* (malato de sunitinibe) deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e
30°C), protegido da umidade.
Dizeres legais
Fabricado e Embalado por:
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Registrado, Importado e Distribuído por:
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VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.
SUTENT – Bula para o paciente
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Data da bula
07/12/2011