Tracleer

TRACLEER com posologia, indicações, efeitos colaterais, interações e outras informações. Todas as informações contidas na bula de TRACLEER têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes com TRACLEER devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.

Itens relacionados

Bula do remédio - Tracleer Apresentação Superdosagem Posologia de Reações adversas Interações medicamentosas Gravidez Advertências Contra-indicações Indicações Informações

Laboratório

actelion

Apresentação TRACLEER

Comprimidos de 62,5 e 125 mg de bosentana. Frasco plástico contendo 60 comprimidos revestidos.

TRACLEER – Indicações

Tracleer é indicado no tratamento da Hipertensão Arterial Pulmonar (WHO – Grupo I) em pacientes de classe funcional III e IV, segundo classificação da Organização Mundial da Saúde (WHO) para aumentar a capacidade física e diminuir os índices de piora clínica.

Contra indicações de TRACLEER

Tracleer* é contra-indicado em casos de: Hipersensibilidade a bosentana ou a qualquer um dos componentes da fórmula; Uso concomitante de ciclosporina A; Uso concomitante de glibenclamida (gliburida); Gravidez; Mulheres em idade fértil e que não estejam praticando métodos anticoncepcionais seguros.

Advertências

O início do tratamento com Tracleer deve ser realizado cuidadosamente em pacientes com pressão sistólica menor que 85 mmHg. Função hepática Aumentos de aminotransferases hepáticas, como aspartato e alanina aminotransferases (AST e ALT), associados ao bosentana, são dose dependentes. As alterações enzimáticas do fígado ocorreram , tipicamente, dentro das 16 semanas do tratamento. Esses aumentos podem ser causados em parte pela inibição competitiva da eliminação de sais biliares dos hepatócitos. Mas, outros mecanismos que não têm sido claramente estabelecidos, estão provavelmente envolvidos na ocorrência da disfunção hepática e, não devem ser excluídos: acúmulo de bosentana nos hepatócitos, levando a citólise com potenciais danos hepáticos graves por mecanismo imunológico. O risco de difunção hepática também pode ser aumentado quando medicamentos que são inbidores da bomba que elimina sais biliares, por exemplo: rifampicina, glibenclamida e ciclosporina A (ver Contra-indicações e Interações Medicamentosas) são co-administrados a bosentana. Porém os dados disponíveis são limitados. É necessário realizar testes de função hepática antes do início do tratamento e mensalmente durante o período de tratamento. Adicionalmente, os níveis de aminotransferases hepáticas devem ser medidos 2 semanas após cada aumento de dose. Recomendações em caso de aumento dos níveis de ALT/AST: Níveis de ALT/ASRecomendações de tratamento e monitorização Confirmar através de outro teste de função hepática; caso se confirme, reduzir a dose diária ou interromper o tratamento (consultar Posologia), monitorizar os níveis de aminotransferase pelo menos a cada 2 semanas. Caso os níveis de aminotransferase retornem aos valores obtidos antes do tratamento continuar ou reiniciar o tratamento conforme posologia. (continua na bula original)

Interações medicamentosas de TRACLEER

Bosentana é um indutor das isoenzimas citocromo P450: CYP2C9 e CYP3A4. Dados in vitro também sugerem a indução no CYP2C19. Consequentemente, as concentrações plasmáticas de substâncias metabolizadas por estas isoenzimas diminuirão quando Tracleer* for co-administrado. Deve-se considerar a possibilidade de eficácia alterada das substâncias metabolizadas por estas isoenzimas. O ajuste de dose destes medicamentos pode ser necessário após o início do tratamento com Tracleer*, mudança de dose ou descontinuação. Bosentana é metabolizada pela CYP2C9 e CYP3A4. A inibição destas isoenzimas pode aumentar a concentração plasmática de bosentana (ver Cetoconazol). Não foi estudada a influência dos inibidores de CYP2C9 na concentração de bosentana. A combinação deve ser adotada com cautela. A administração concomitante com fluconazol que, principalmente, inibe a CYP2C9, mas também em parte a CYP3A4, poderia levar a grandes aumentos nas concentrações plasmáticas de bosentana. A combinação não é recomendada (ver Advertências). Pela mesma razão, a administração concomitante de um potente inibidor da CYP3A4 (como cetoconazol, itraconazol e ritonavir) e um inibidor da CYP2C9 (como voriconazol) com Tracleer* não é recomendada (ver Advertências). Estudos específicos de interação medicamentosa mostraram que: Contraceptivos hormonais: A administração concomitante de Tracleer* 125 mg, duas vezes ao dia, durante sete dias com contraceptivo oral contendo 1 mg de noretisterona + 35 mcg de etinilestradiol diminuiu a AUC de noretisterona e etinilestradiol em 14% e 31%, respectivamente. Contudo, diminuições na exposição em pacientes individuais foram tão altas quanto 56% e 66%, respectivamente. Portanto, os contraceptivos hormonais, incluindo-se os orais, injetáveis, transdérmicos e formas de implante, podem não serem seguros quando administrados concomitantemente a Tracleer*. Conseqüentemente, mulheres em idade fértil devem adotar um método adicional ou um método contraceptivo alternativo seguro quando administradas com Tracleer*. Ciclosporina A: A administração concomitante de Tracleer* e ciclosporina A é contra-indicada (ver Contra-indicações). Quando esses dois medicamentos foram administrados concomitantemente, as concentrações iniciais de bosentana foram aproximadamente 30 vezes maior que a concentração encontrada após a administração de bosentana isoladamente. No estado de equilíbrio, as concentrações plasmáticas de bosentana foram de 3 a 4 vezes maiores quando comparadas com a administração isolada de bosentana. O mecanismo dessa interação medicamentosa é desconhecido. As concentrações sangüíneas de ciclosporina A (um substrato de CYP3A4) diminuíram aproximadamente em 50%. Tacrolimus, sirolimus: A administração concomitante de tacrolimus ou sirolimus e Tracleer* não foi estudada no ser humano, mas pode resultar em aumentos nas concentrações plasmáticas de bosentana, como na administração concomitante com ciclosporina A. A administração concomitante de Tracleer* pode reduzir as concentrações plasmáticas de tracrolimus e sirolimus. Portanto, o uso concomitante de Tracleer* e tacrolimus ou sirolimus não é recomendado. Pacientes que precisem da combinação devem ser monitorizados cuidadosamente em relação a eventos adversos relacionados ao Tracleer* e às concentrações sanguíneas de tacrolimus e sirolimus. Glibenclamida (gliburida): A administração concomitante de Tracleer* 125 mg duas vezes ao dia, durante 5 dias, diminuiu a concentração plasmática de glibenclamida (um substrato de CYP3A4) em 40%, com potencial de redução significativa do efeito hipoglicemiante.. As concentrações plasmáticas de bosentana também diminuíram em 29%. Adicionalmente, a incidência aumentada de aminotransferases elevadas foi observada em pacientes que receberam terapia concomitante. Bosentana e glibenclamida inibem a bomba eliminadora de sais biliares, que poderia explicar as aminotransferases elevadas. Neste contexto, esta combinação não deve ser usada (ver Advertências). Não há dados de interações medicamentosas com outras sulfoniluréias. Varfarina: A administração concomitante de bosentana 500 mg duas vezes ao dia durante 6 dias em pacientes saudáveis diminuiu a concentração tanto de S-varfarina (um substrato de CYP2C9) como de R-varfarina (um substrato de CYP3A4) em 29% e 38%, respectivamente. A experiência clínica da administração concomitante de bosentana e varfarina em pacientes com HAP não resultou em mudanças clinicamente relevantes na International Normalized Ratio (INR) ou na dose de varfarina (linha de base versus final dos estudos clínicos). Adicionalmente, a freqüência de mudanças na dose de varfarina, durante os estudos clínicos devido às mudanças no INR ou devido aos eventos adversos, foi semelhante entre os pacientes tratados com bosentana ou que receberam placebo. Nenhum ajuste de dose é necessário para varfarina e agentes anticoagulantes orais semelhantes quando o tratamento com bosentana é iniciado, mas recomenda-se a intensificação da monitorização do INR, especialmente, durante o ínicio do tratamento com bosentana e o período de aumento da dose de bosentana. Sinvastatina: A administração concomitante de Tracleer* 125 mg duas vezes ao dia, durante 5 dias, diminuiu as concentrações plasmáticas de sinvastatina (um substrato de CYP3A4), e de seu metabólito ativo ß-hidroxiácido em 34% e 46%, respectivamente. As concentrações plasmáticas de bosentana não foram afetadas pela administração concomitante de sinvastatina. Recomenda-se a monitorização dos níveis de colesterol plasmáticos e, se necessário, subseqüente ajuste de dose. Cetoconazol: A administração concomitante de Tracleer* 62,5 mg duas vezes ao dia, durante 6 dias, e cetoconazol, um potente inibidor de CYP3A4, aumentou as concentrações plasmáticas de bosentana em aproximadamente duas vezes. Apesar de não ter sido demonstrado através de estudos in vivo, espera-se que haja aumentos nas concentrações plasmáticas de bosentana com outros inibidores potentes da CYP3A4 (como itraconazol e ritonavir). Pacientes deficientes em CYP2C9 e administrados com inibidores de CYP3A4 correm o risco de ter aumentos nas concentrações plasmáticas de bosentana em maiores proporções capazes de levar a potenciais eventos adversos danosos. Digoxina: A administração concomitante de bosentana 500 mg duas vezes ao dia, durante 7 dias, diminuiu a AUC, Cmáx e o Cmín de digoxina em 12%; 9% e 23%, respectivamente. O mecanismo para esta interação pode ser a indução de glicoproteína-P. Esta interação não parece ter relevância clínica. Epoprostenol: Dados limitados, obtidos a partir de um estudo clínico (AC-052-356), no qual dez pacientes pediátricos receberam a combinação de Tracleer* e epoprostenol, indicaram que após administrações de doses únicas e múltiplas, a Cmáx e os valores de AUC de bosentana foram semelhantes aos dos pacientes com ou sem infusão contínua de epoprostenol. Rifampicina: A administração concomitante de Tracleer* 125 mg duas vezes ao dia durante sete dias e, rifampicina, um potente indutor de CYP2C9 e CYP3A4, em 9 pacientes saudáveis, diminuiu a concentração plasmática de bosentana em 58% e, esta diminuição pôde alcançar quase 90% em um caso individual. É esperada uma subseqüente redução significativa no efeito de bosentana quando administratada concomitantemente a rifampicina. Faltam dados a respeito de outros indutores de CYP3A4, por exemplo, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína e planta de St John, mas espera-se que a administração concomitante leve à redução da exposição sistêmica ao bosentana. Uma redução clinicamente significativa de eficácia não pode ser excluída. Sildenafil: A administração concomitante de Tracleer* 125 mg duas vezes ao dia (estado de equilíbrio) com sildenafil 80 mg, três vezes ao dia (estado de equilíbrio) em voluntários saudáveis durante 6 dias resultou na diminuição da AUC do sildenafil em 63% e um aumento da AUC de bosentana em 50%. Recomenda-se cautela na administração concomitante.

Reações adversas / efeitos colaterais de TRACLEER

Estudos clínicos placebo controlado em HAP idiopática/familiar e HAP associada a doenças do tecido conjuntivo. A tabela a seguir apresenta as reações adversas observadas em >= 3% dos pacientes tratados com Tracleer* (125mg e 250mg duas vezes ao dia) em estudos clínicos de hipertensão arterial pulmonar controlados por placebo: Reações adversas ocorridas em = 3% de pacientes e, mais frequentemente em pacientes tratados com Tracleer* (125 e 250 mg duas vezes ao dia) em estudos de placebo controle em hipertensão arterial pulmonar: Reações adversas Placebo Bosentana N=80 N=165 No. % No. % Distúrbios respiratório, torácico e do mediastino Infecção do trato respiratório superior 9 11 20 12 Nasofaringite Pneumonia 6 1 8 1 18 5 11 3 Disfunções cardíacas Edema de membros inferirores Palpitações Edema 4 1 2 5 1 3 13 8 7 8 5 4 Disfunções gastrintestinais Dispnéia Boca seca – 1 – 1 7 5 4 3 Distúrbios do sistema nervoso central Dor-de-cabeça 16 20 36 22 Distúrbios vasculares Rubor Hipotensão 4 3 5 4 15 11 9 7 Pele e disordens dos tecido subcutâneo Prurido – – 6 4 Disordens gerais Fadiga 1 1 6 4 Distúrbios hepato-biliares Função hepática anormal 2 3 14 8 Nota: Apenas foram incluídas as reações adversas que começaram no início do tratamento e se prolongaram até o primeiro dia após o final do tratamento. Um doente pode ter tido mais que uma reação adversa. Nas doses recomendadas de manutenção ou o dobro da dose (ex.: 125 ou 250 mg duas vezes ao dia), as reações adversas que ocorreram mais freqüentemente com Tracleer* do que com placebo (em = 3% dos pacientes tratados com Tracleer*, com diferença = 2%), foram: nasofaringite, rubor, função hepática anormal, edema de membros inferiores, hipotensão, palpitação, dispepsia, fadiga e prurido. As reações adversas que ocorreram em = 1% e < 3% destes pacientes e, mais freqüentemente com Tracleer* do que com placebo (= 2% de diferença), foram: anemia, doença do refluxo gastro-esofagiano e hemorragia retal, todas 2,4% com Tracleer* versus 0% com placebo. As descontinuações de tratamento devido aos eventos adversos, durante os estudos clínicos com pacientes portadores de hipertensão arterial pulmonar, administrados com doses de 125 e 250 mg, duas vezes ao dia, foram menos freqüentes nos pacientes tratados com Tracleer* do que naqueles que receberam placebo (5,5% versus 10%, respectivamente). Estudo clínico placebo controlado em pacientes com HAP associada à cardiopatia congênita (AC-052-405) O perfil de segurança de Tracleer* nesta população foi semelhante ao observado nos pacientes com HAP dos estudos clínicos pivotais. Os eventos adversos que ocorreram em uma proporção maior nos pacientes que receberam 62,5 mg duas vezes ao dia, durante 4 semanas, com manutenção de 125 mg duas vezes ao dia (n = 37) do que no placebo (n = 17), incluíram: edema periférico (18.9% vs. 5.9%), dor-de-cabeça (13.5% vs. 11.8%), palpitações (10.8% vs. 0%), tonturas (8.1% vs. 5.9%) e dor no peito (8.1% vs. 0%). Quatro pacientes interromperam o tratamento devido a eventos adversos, dois no grupo com bosentana (5.4%) e dois no grupo placebo (11.8%). Estudo clínico não-controlado, com pacientes HAP associada à infecção por HIV (AC-052-362) O perfil de segurança nesta população (n = 16), quando tratada com Tracleer* 62,5 mg duas vezes ao dia, durante 4 semanas e manutenção de 125 mg duas vezes ao dia, foi semelhante ao observado nos pacientes com HAP dos estudos pivotais. As reações adversas mais freqüentes, foram: edema periférico (31%), dor-de-cabeça (19%), função hepática anormal (13%), cãibras (13%), retenção hídrica (13%) e vômitos (13%). Alterações nos testes hepáticos Bosentana tem sido associada a elevações dose-dependentes dos níveis de aminotransferases hepáticas, p. ex.: aspartato e alanina aminotransferases. As alterações nas enzimas hepáticas, geralmente, ocorreram dentro das primeiras 16 semanas de tratamento, em geral, graduais e, sobretudo, assintomáticas. Em todos os casos, durante o programa clínico, os níveis retornaram aos níveis anteriores ao tratamento, sem seqüelas, dentro de poucos dias até 9 semanas, espontaneamente, ou após redução de dose ou interrupção de tratamento. O mecanismo deste evento adverso não é claro. Estas elevações nos níveis de aminotransferases podem reverter espontaneamente durante o tratamento com a dose de manutenção de Tracleer* ou após a redução de dose, mas a interrupção ou término do tratamento pode ser necessário (ver Advertências). Nos oito estudos clínicos integrados, placebo controlados, seis dos quais com indicação em doenças diferentes da hipertensão arterial pulmonar, observaram-se aumentos de aminotransferases hepáticas maiores que 3 vezes os valores de referência (ULN) em 11,2% dos pacientes tratados com bosentana quando comparado com 1,8% dos pacientes que receberam placebo. Os aumentos de bilirrubina maiores que 3 vezes os valores de referência foram associados aos aumentos de aminotransferases (> 3 x ULN) em 2 dos 658 (0,3%) pacientes tratados com bosentana. Nove dos 74 pacientes tratados com bosentana, que apresentaram aminotransferases hepáticas elevadas (>3 x ULN), também apresentaram sintomas como dor abdominal, náusea/vômito e febre. Nos estudos com pacientes portadores de hipertensão arterial pulmonar, a incidência de aminotransferases hepáticas elevadas (> 3 x ULN) foi 12,7% nos pacientes tratados com bosentana (n = 165), 11,6% em pacientes tratados com 125 mg duas vezes ao dia e 14,3% em pacientes tratados com 250 mg duas vezes ao dia. Aumentos de oito vezes foram observados em 2,1% dos pacientes com HAP, tratados com 125 mg duas vezes ao dia e em 7,1% dos pacientes com HAP, tratados com 250 mg duas vezes ao dia. No estudo com pacientes portadores de HAP associada à cardiopatia congênita (AC-052-405), dois pacientes tratados com bosentana (5,4%) apresentaram aumento em aminotransferases hepáticas (> 3 x ULN). Para um paciente, o aumento foi acima de 5 vezes os limites de referência. No estudo em pacientes com HAP associada à infecção por HIV (AC-052-362), foram observados aumentos nas aminotransferases hepáticas (> 3 x ULN) em dois pacientes. Hemoglobina A redução média na concentração de hemoglobina em relação à linha de base para os pacientes tratados com bosentana até a finalização do estudo clínico foi 0,9 g/dl e para os pacientes administrados com placebo foi 0,1 g/dl. Em oito estudos placebo controlado, foram observadas reduções clinicamente relevantes em hemoglobina (> 15%) em relação à linha base, resultando em valores < 11 g/dl) em 5,6% dos pacientes tratados com bosentana, quando comparados com 2,6% dos pacientes administrados com placebo. Nos pacientes com hipertensão arterial pulmonar, tratados com doses de 125 mg e 250 mg, duas vezes ao dia, ocorreram reduções clinicamente relevantes em hemoglobina: 3,0% e 1,3% dos pacientes tratados com bosentana e pacientes administrados com placebo, respectivamente. Experiências pós-comercialização: Baseadas na exposição de Tracleer* em cerca de 13.000 pacientes, durante o período de pós-comercialização, a maioria das reações adversas tem sido semelhante às aquelas relatadas em estudos clínicos. Os efeitos indesejáveis foram listados segundo a freqüência, utilizando-se a seguinte convenção: muito comum (= 1/10); comum (> 1/100, = 1/10); incomum (> 1/1.000, = 1/100); raro (> 1/10.000, = 1/1.000); muito raro (= 1/10.000): Disfunções gastrintestinais: comum (náusea); incomum (vômito, dor abdominal, diarréia): Disfunções hepáticas: incomum (elevações de aminotransferases associadas a hepatite e/ou icterícia); Disordens na pele e tecido subcutâneo: incomum (reações de hipersensibilidade, incluindo-se dermatite, prurido e vermelhidão). Sistema imune: raro (anafilaxia e/ou angioedema). Atenção: este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Neste caso, informe seu médico.

TRACLEER – Posologia

O tratamento deve ser iniciado com a dose de 62,5 mg duas vezes ao dia durante 4 semanas, elevando-se para a dose de manutenção de 125 mg duas vezes ao dia. Os comprimidos de Tracleer* devem ser administrados pela manhã e pela noite, com ou sem a ingestão de alimentos. Tracleer* pode melhorar ligeiramente a capacidade física do paciente com o aumento da dose de 125 mg para 250 mg duas vezes ao dia. Deve-se fazer uma avaliação cuidadosa dos riscos e benefícios, levando-se em consideração os indícios de que as alterações da função hepática são dose-dependente. A experiência com a interrupção abrupta de Tracleer* é limitada. Não foram observadas evidências de efeito rebote agudo, contudo, para se evitar uma possível deterioração clínica devido ao potencial efeito rebote, deve-se considerar a redução gradual de dose (administrando-se a metade da dose durante 3 a 7 dias). Recomenda-se monitorização intensificada durante o período de descontinuação. Pacientes idosos Não é necessário ajuste de dose para pacientes idosos. Pacientes com insuficiência renal / diálise Não é necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal ou para pacientes submetidos à diálise. Pacientes com insuficiência hepática Não é necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh classe A). Em geral, Tracleer* deve ser evitado em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave, Child-Pugh classe B ou C (consultar Precauções e Advertências e Farmacocinética). Crianças Esquema de dose adotado em estudo clínico com pacientes em uso de Tracleer*, entre 3 e 15 anos de idade, baseado no peso corpóreo (peso corpóreo x dose): Peso corpóreo (kg) Dose inicial (4 semanas) Dose de manutenção 1 0 3 1 3 1 20 < x = 40 31,25 mg (2 x dia) 62,5 mg (2 x dia) > N Pacientes com baixo peso corpóreo: Pacientes com peso corpóreo abaixo de 40 kg devem receber Tracleer conforme a tabela (peso corpóreo x dose) destinada para crianças e adolescentes.

Super dosagem

Bosentana foi administrada em dose única de até 2.400 mg em pacientes saudáveis e até 2.000 mg ao dia durante 2 meses em pacientes acometidos por doenças diferentes da hipertensão arterial pulmonar. A reação adversa mais comum foi cefaléia de intensidade leve a moderada. Não há estudos específicos de superdosagem com Tracleer* para doses superiores às descritas acima. A superdose massiva pode resultar em hipotensão pronunciada, podendo necessitar de suporte cardiovascular ativo.