DEPAKOTE SPRINKLE

Laboratório

abbott

Apresentação DEPAKOTE SPRINKLE

DEPAKOTE SPRINKLE (divalproato de sódio) Cápsulas 125 mg: embalagem com 30 cápsulas,

DEPAKOTE SPRINKLE – Indicações

Epilepsia: DEPAKOTE SPRINKLE (divalproato de sódio) é indicado como monoterápico ou como adjuvante no tratamento de pacientes com crises parciais complexas, que ocorrem tanto de forma isolada ou em associação com outros tipos de crises convulsivas. DEPAKOTE SPRINKLE (divalproato de sódio) está também indicado como monoterápico ou como terapia adjuvante no tratamento de quadros de ausência simples e complexa. Está indicado em esquemas terapêuticos associados nos casos de múltiplos tipos de crises, que incluem crises de ausência. Ausência simples é definida como uma breve perda dos sentidos ou perda de consciência, acompanhada de um certo número de descargas epilépticas generalizadas, sem outros sinais clínicos detectáveis. Ausência complexa é um termo usado quando outros sinais também estão presentes.

Contra indicações de DEPAKOTE SPRINKLE

DEPAKOTE SPRINKLE (divalproato de sódio) não deve ser administrado a pacientes com doença hepática ou disfunção hepática significante. DEPAKOTE SPRINKLE (divalproato de sódio) é contra-indicado para pacientes com hipersensibilidade conhecida a divalproato de sódio ou a qualquer compontente da formulação. Está contra-indicado em pacientes como conhecido distúrbio do ciclo da uréia (UCD) (VER ADVERTÊNCIAS).

Advertências

HIPERAMONEMIA: foi relatada hiperamonemia, podendo estar presente mesmo em testes de função hepática normal. Em pacientes que desenvolvem letargia inexplicável e vômitos, ou alterações no estado mental, o diagnóstico de encefalopatia por hiperamonemia deve ser considerado e os níveis de amônia devem ser avaliados. Se os níveis de amônia estiverem aumentados, o ácido valpróico deve ser descontinuado. Deve-se iniciar o tratamento com medidas apropriadas para a hiperamonemia e tais pacientes devem ser submetidos à pesquisa de um distúrbio do ciclo da uréia subjacente. A elevação assintomática de amônia é mais comum do que elevação sintomática e, quando presente, requer uma monitorização dos níveis plasmáticos de amônia. Se a elevação persistir, o tratamento com divalproato de sódio deverá ser descontinuado. GERAIS: como foram relatados casos de alterações na fase secundária da agregação plaquetária, trombocitopenia e anormalidade nos parâmetros da coagulação (ex. fibrinogênio baixo), recomenda-se a contagem de plaquetas e realização dos testes de coagulação antes de iniciar o tratamento e periodicamente. Os pacientes com indicação de cirurgias eletivas devem ser monitorados com relação à contagem de plaquetas e realização dos testes de coagulação antes da cirurgia. Uma vez que o divalproato de sódio pode interagir com medicamentos administrados concomitantemente capazes de induzir enzimas, determinações periódicas da concentração plasmática de valproato e medicamentos concomitantes são recomendadas durante a terapia inicial (VER INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS). O valproato é eliminado parcialmente pela urina, como metabólito cetônico, o qual pode prejudicar a interpretação dos resultados do teste de corpos cetônicos na urina. Há relatos de testes da função da tireóide alterados associados ao valproato. Desconhece-se o significado clínico desse fato. Há estudos in vitro que sugerem que o valproato estimula a replicação dos vírus HIV e CMV em certas condições experimentais. A conseqüência clínica, se houver, não é conhecida. Adicionalmente, a relevância dessas descobertas in vitro é incerta para pacientes recebendo terapia anti-retroviral supressiva máxima. Entretanto, estes dados devem ser levados em consideração ao interpretar os resultados da monitorização regular da carga viral em pacientes infectados pelo HIV recebendo valproato ou no acompanhamento clinico de pacientes infectados por CMV. HEPATOTOXICIDADE: casos de insuficiência hepática resultando em fatalidade ocorreram em pacientes recebendo ácido valpróico. Estes incidentes usualmente ocorreram durante os primeiros seis meses de tratamento. Hepatotoxicidade grave ou fatal pode ser precedida por sintomas não específicos, como mal-estar, fraqueza, letargia, edema facial, anorexia e vômitos. Em pacientes com epilepsia, a perda de controle de crises também pode ocorrer. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto ao aparecimento desses sintomas. Testes de função hepática deverão ser realizados antes do início do tratamento e a intervalos freqüentes depois de iniciado, especialmente durante os primeiros seis meses. No entanto, os médicos não devem confiar totalmente na bioquímica sérica, uma vez que estes exames nem sempre apresentam alterações, sendo, portanto, fundamental a obtenção de história clínica e realização de cuidadoso exame físico. Deve-se ter muito cuidado quando divalproato de sódio for administrado a pacientes com história pregressa de doença hepática. Pacientes que ingerem múltiplos anticonvulsivantes, crianças, pacientes com doenças metabólicas congênitas, aqueles com doença convulsiva grave associada a retardo mental e paciente com doença cerebral orgânica podem ter um risco particular. A experiência tem demonstrado que crianças abaixo de dois anos de idade têm um risco consideravelmente maior de desenvolver hepatotoxicidade fatal, especialmente aquelas com condições anteriormente mencionadas. Quando o divalproato de sódio for usado neste grupo de pacientes, deverá ser administrado com extremo cuidado e como agente único. Os benefícios da terapia devem ser avaliados em relação aos riscos. Acima deste grupo de idade, casos de epilepsia têm indicado que a incidência de hepatotoxicidade fatal decresce consideravelmente, de forma progressiva, em pacientes mais velhos. A medicação deve ser descontinuada imediatamente na presença de disfunção hepática significativa, suspeita ou aparente. Em alguns casos, a disfunção hepática progrediu apesar da descontinuação do medicamento. PANCREATITE: casos de pancreatite envolvendo risco de vida foram relatados tanto em crianças como em adultos que receberam valproato. Alguns desses casos foram descritos como hemorrágicos com rápida progressão dos sintomas iniciais para óbito. Alguns casos ocorreram logo após o início do uso, mas também há casos de ocorrência após vários anos de uso. O índice baseado nos casos relatados excede o esperado na população em geral e houve casos nos quais a pancreatite recorreu após nova tentativa com valproato. Em estudos clínicos, ocorreram 2 casos de pacreatite em 2416 pacientes sem etiologia alternativa, representando 1044 pacientes/ano. Pacientes e responsáveis devem ser advertidos que dor abdominal, náusea, vômitos e/ou anorexia, podem ser sintomas de pancreatite, requerendo avaliação médica imediata. Caso seja diagnosticada pancreatite, o valproato deverá ser descontinuado. O tratamento alternativo para a condição médica subjacente deve ser iniciado conforme clinicamente indicado. DISTÚRBIOS DO CICLO DA URÉIA (DCU): foi relatada encefalopatia hiperamonêmica, algumas vezes fatal, após o início do tratamento com valproato em pacientes com distúrbios do ciclo da uréia, um grupo de anormalidades genéticas incomuns, particularmente deficiência de ornitinatranscarbamilase. Antes de iniciar o tratamento com valproato a avaliação com relação à presença de DCU deve ser considerada nos seguintes pacientes: 1) aqueles com história de encefalopatia inexplicável ou coma, encefalopatia associada com sobrecarga protéica, encefalopatia relacionada com a gestação ou pós-parto, retardo mental inexplicável, ou história de amônia ou glutamina plasmática elevada; 2) aqueles com vômitos cíclicos e letargia, episódios de irritabilidade extrema, ataxia, baixos níveis de uréia sangüínea, evacuação protéica; 3) aqueles com história familiar de DCU ou história familiar de óbitos infantis inexplicáveis (particularmente meninos). 4) aqueles com outros sinais ou sintomas de DCU. Pacientes que desenvolverem sintoma ou encefalopatia hiperamonêmica inexplicável durante o tratamento com valproato, devem ser tratados imediatamente (incluindo a interrupção do tratamento com valproato) e serem avaliados com relação à presença de um distúrbio do ciclo da uréia subjacente (VER PRECAUÇÕES). TROMBOCITOPENIA: a freqüência de efeitos adversos (particularmente enzimas hepáticas aumentadas e trombocitopenia) pode estar relacionada à dose. Num estudo clínico com divalproato de sódio como monoterapia em pacientes com epilepsia, 34/126 pacientes (27%) recebendo aproximadamente 50 mg/kg/dia em média, apresentaram pelo menos um valor de plaquetas <= 75 x 109 /L. Aproximadamente metade desses pacientes teve o tratamento descontinuado, com retorno das contagens de plaquetas ao normal. Nos pacientes remanescentes, as contagens de plaquetas normalizaram-se mesmo com a continuação do tratamento. Neste estudo, a probabilidade de trombocitopenia pareceu aumentar significativamente em concentrações totais de valproato de >= 110 mcg/ml (mulheres) ou >= 135 mcg/ml (homens). O benefício terapêutico que pode acompanhar as maiores doses deverá, portanto, ser considerado contra a possibilidade de maior incidência de eventos adversos. CARCINOGÊNESE, MUTAGÊNESE E FERTILIDADE: o ácido valpróico foi administrado por via oral a ratos Sprague Dawley e camundongos ICR (HA/ICR) em doses de 80 e 170 mg/kg/dia (aproximadamente 10 e 50% da dose diária máxima humana na base de mg/m2) durante dois anos. Em ambas as espécies foi observada uma variedade de tumores. Os principais achados foram o aumento estatisticamente significante da incidência de fibrossarcomas subcutâneos em ratos Sprague Dawley que receberam altas doses de valproato por dois anos e de adenomas pulmonares benignos, relacionados com a dose, em camundongos machos. Estudos com valproato, usando sistemas bacterianos in vitro (teste de ames) não evidenciaram potencial mutagênico, efeitos letais dominantes em camundongos, nem aumento na freqüência de aberrações cromossômicas (SCE) em um estudo citogenético in vivo em ratos. Aumento na freqüência de alterações nas cromátides irmãs foi relatado em um estudo de crianças epilépticas recebendo valproato, mas esta associação não foi observada em estudos conduzidos com adultos. Houve algumas evidências de que a freqüência de SCE poderia estar associada com epilepsia. Estudos de toxicidade crônica em ratos jovens e adultos e em cães demonstraram redução da espermatogênese e atrofia testicular com doses orais de 400 mg/kg/dia ou mais em ratos (aproximadamente equivalente ou maior do que a dose diária máxima em humanos na base da mg/m2) e 150 mg/kg/dia ou mais em cães (aproximadamente 1,4 vez maior do que a dose diária máxima em humanos, ou mais, na base de mg/m2). Estudos de fertilidade de segmento I em ratos mostraram que doses orais de até 350 mg/kg/dia (aproximadamente igual à dose máxima diária em humanos na base de mg/m2) durante 60 dias não afetaram a fertilidade.

Interações medicamentosas de DEPAKOTE SPRINKLE

A. Efeitos de medicamentos co-administrados na depuração do valproato: Os medicamentos que afetam o nível de expressão das enzimas hepáticas, particularmente aquelas que elevam os níveis de glicuroniltransferases, podem aumentar a depuração de valproato. Por exemplo, fenitoína, carbamazepina e fenobarbital (ou primidona) podem duplicar a depuração de valproato. Então, pacientes em monoterapia geralmente apresentam meia-vida maior e concentrações mais altas que pacientes recebendo tratamento associado com outros medicamentos antiepilépticas. Em contraste, medicamentos inibidores das isoenzimas do citocromo P450, como, por exemplo, os antidepressivos, deverão ter pouco efeito sobre a depuração do valproato, pois a oxidação mediada por microssomos do citocromo P450 é uma via metabólica secundária relativamente não importante, comparada a glicuronização e beta-oxidação. Devido a estas alterações na depuração de valproato, a sua monitorização e as concentrações de medicamentos concomitantes deverão ser aumentadas sempre que medicamentos indutores de enzimas forem introduzidos ou retirados. A lista seguinte fornece informações sobre o potencial ou a influência de uma série de medicamentos comumente prescritos ou usados, sobre a farmacocinética do valproato. Medicamentos com importante potencial de interação ácido acetilsalicílico: um estudo envolvendo a co-administração de ácido acetilsalicílico em doses antipiréticas (11 a 16 mg/kg) a pacientes pediátricos (n=6) revelou um decréscimo na proteína ligada e uma inibição do metabolismo do valproato. A fração livre de valproato aumentou quatro vezes na presença de ácido acetilsalicílico, quando comparada com o valproato, administrado como monoterapia. A via da beta-oxidação consistindo de 2-E-ácido valpróico, 3-OH-ácido valpróico, e 3-ceto ácido valpróico foi diminuída de 25% do total de metabólitos excretados quando o valproato foi administrado sozinho para 8,3% quando na presença de ácido acetilsalicílico. Cuidados devem ser observados se valproato e ácido acetilsalicílico forem administrados concomitantemente. felbamato: um estudo envolvendo a co-administração de 1200 mg/dia de felbamato com valproato em pacientes com epilepsia (n=10) revelou um aumento no pico de concentração média de valproato de 35% (de 86 para 115 mcg/ml) comparado com a administração isolada de valproato. O aumento da dose de felbamato para 2400 mg/dia aumentou o pico de concentração média do valproato para 133 mcg/ml (aumento adicional de 16%). Uma diminuição na dosagem de valproato pode ser necessária quando a terapia com felbamato for iniciada. meropenem: foram verificados níveis subterapêuticos de ácido valpróico quando administrado concomitantemente com meropenem. rifampicina: um estudo de administração de dose única de valproato (7 mg/kg), 36 horas após uso diário de rifampicina (600 mg) por cinco noites consecutivas, revelou aumento de 40% na depuração de valproato oral. Neste caso, a dose de valproato deve ser ajustada, quando necessário. Medicamentos para os quais não foi detectada nenhuma interação ou com interação sem importância clínica antiácido: um estudo envolvendo a co-administração de 500 mg de valproato com antiácidos comumente usados (ex: hidróxidos de magnésio e alumínio em doses de 160 mEq) não revelou efeito na extensão da absorção do valproato. clorpromazina: um estudo de administração de 100 a 300 mg/dia de clorpromazina a pacientes esquizofrênicos que já estavam recebendo valproato (200 mg, duas vezes ao dia) revelou um aumento de 15% dos níveis plasmáticos mais baixos (concentração de vale) do valproato. haloperidol: um estudo com a administração de 6 a 10 mg/dia de haloperidol a pacientes esquizofrênicos já recebendo valproato (200 mg, duas vezes ao dia) não revelou alterações significativas nos níveis plasmáticos mais baixos (concentração de vale) de valproato. cimetidina e ranitidina: não alteram a depuração do valproato. B. Efeitos do valproato em outros medicamentos O valproato é um fraco inibidor de algumas enzimas do sistema citocromo P450, epoxidrase, e glucuroniltransferase. A lista seguinte fornece informações a respeito da influência do valproato sobre a farmacocinética ou farmacodinâmica de medicamentos mais comumente prescritos. Medicamentos com importante potencial de interação amitriptilina / nortriptilina: a administração de uma dose única oral de 50 mg de amitriptilina a 15 voluntários sadios (dez homens e cinco mulheres) que receberam valproato (500 mg duas vezes ao dia) resultou numa diminuição de 21% na depuração plasmática da amitriptilina e de 34% na depuração total da nortriptilina. Há relatos raros de uso concomitante do valproato e amitriptilina que resultaram em aumento do nível da amitriptilina. O uso concomitante de valproato e amitriptilina raramente foi associado à toxicidade. A monitorização dos níveis de amitriptilina deve ser considerada em pacientes recebendo valproato concomitantemente com amitriptilina. Deve-se considerar a diminuição da dose de amitriptilina/nortriptilina na presença de valproato. carbamazepina (CBZ) / carbamazepina-10,11-epóxido (CBZ-E): níveis séricos de CBZ diminuem 17% enquanto que de CBZ-E aumentam em torno de 45% na coadministração de valproato e CBZ em pacientes epilépticos. clonazepam: o uso concomitante de ácido valpróico e de clonazepam pode induzir estado de ausência em pacientes com história desse tipo de crises convulsivas. diazepam: o valproato desloca o diazepam de seus locais de ligação à albumina plasmática e inibe seu metabolismo. A co-administração de valproato (1500mg diariamente) aumentou a fração livre de diazepam (10 mg) em 90% em voluntários sadios (n=6). A depuração plasmática e o volume de distribuição do diazepam livre foram reduzidos em 25% e 20% respectivamente, na presença de valproato. A meia-vida de eliminação do diazepam permaneceu inalterada com a adição de valproato. etossuximida: o valproato inibe o metabolismo de etossuximida. A administração de uma dose única de etossuximida de 500 mg com valproato (800 a 1600 mg/dia) a voluntários sãos (n=6), foi acompanhada por um aumento de 25% na meia-vida de eliminação da etossuximida e um decréscimo de 15% na sua depuração total quando comparado a etossuximida administrada como monoterapia. Pacientes recebendo valproato e etossuximida, especialmente em conjunto com outros anticonvulsivantes, devem ser monitorados em relação às alterações das concentrações séricas de ambas as substâncias. lamotrigina: em um estudo envolvendo dez voluntários sadios, a meia-vida de eliminação da lamotrigina no estado de equilíbrio, aumentou de 26 para 70 horas quando administrada em conjunto com valproato (aumento de 165%); portanto, a dose de lamotrigina deverá ser reduzida nesses casos. fenobarbital: o valproato inibe o metabolismo do fenobarbital. A co-administração de valproato (250 mg duas vezes ao dia por 14 dias) com fenobarbital a indivíduos normais (n=6) resultaram num aumento de 50% na meia-vida e numa redução de 30% na depuração plasmática do fenobarbital (dose única 60 mg). A fração da dose de fenobarbital excretada inalterada aumentou 50% na presença de valproato. Há evidências de depressão grave do SNC, com ou sem elevações significativas das concentrações séricas de barbiturato ou valproato. Todos os pacientes recebendo tratamento concomitante com barbiturato devem ser cuidadosamente monitorados quanto à toxicidade neurológica. Se possível, as concentrações séricas do barbiturato deverão ser determinadas e a dosagem, deverá ser reduzida quando necessário. fenitoína: o valproato desloca a fenitoína de seus locais de ligação à albumina plasmática e inibe seu metabolismo hepático. A co-administração de valproato (400 mg, 3 vezes ao dia) e fenitoína (250 mg), em voluntários sadios (n=7), foi associada com aumento de 60% na fração livre de fenitoína. A depuração plasmática total e o volume aparente de distribuição da fenitoína aumentaram 30% na presença de valproato. Há relatos de desencadeamento de crises com a combinação de valproato e fenitoína em pacientes com epilepsia,. Se necessário, deve-se ajustar a dose de fenitoína de acordo com a situação clínica. primidona: é metabolizada em barbiturato e portanto pode também estar envolvida em interação semelhante à do valproato com fenobarbital. varfarina: em um estudo in vitro, o valproato aumentou a fração não ligada de varfarina em até 32,6%. A relevância terapêutica deste achado é desconhecida; entretanto, testes para monitorização de coagulação deverão ser realizados, se o tratamento com divalproato de sódio for instituído em pacientes tomando anticoagulantes. zidovudina: em 6 pacientes soropositivos para HIV, a depuração da zidovudina (100 mg a cada 8 horas) diminuiu em 38% após a administração de valproato (250 ou 500 mg a cada 8 horas); a meia-vida da zidovudina ficou inalterada. tolbutamida: em experimentos in vitro, a fração livre de tolbutamida aumentou de 20% para 50% quando adicionada em amostras plasmáticas de pacientes tratados com valproato. A relevância clínica desse fato é desconhecida. Medicamentos para os quais não foi detectada nenhuma interação ou com interação sem importância clínica paracetamol: o valproato não teve efeito em qualquer parâmetro farmacocinético do paracetamol quando foi administrado concomitantemente em três pacientes epilépticos. clozapina: em pacientes psicóticos (n=11), não foram observadas interações quando valproato foi co-administrado com clozapina. lítio: A co-administração de valproato (500 mg duas vezes ao dia) e lítio (300 mg três vezes ao dia) a voluntários sadios do sexo masculino (n=16) não apresentou efeitos no estado de equilíbrio cinético do lítio. lorazepam: a administração de lorazepam (1 mg, duas vezes ao dia) concomitante com valproato (500 mg , duas vezes ao dia) em voluntários sadios do sexo masculino (n=9) foi acompanhada por uma diminuição de 17% na depuração plasmática do lorazepam. contraceptivos orais esteroidais: a administração de uma dose única de etinilestradiol (50 mcg)/levonorgestrel (250 mcg) a 6 mulheres em tratamento com valproato (200 mg, duas vezes ao dia) por 2 meses, não revelou qualquer interação farmacocinética.

Reações adversas / efeitos colaterais de DEPAKOTE SPRINKLE

EPILEPSIA Crises parciais complexas Com base em um ensaio placebo-controlado de terapia adjuvante para o tratamento de crises parciais complexas, o divalproato foi geralmente bem tolerado, sendo que a maioria dos eventos adversos foi considerada leve a moderada. A intolerância foi a principal razão para a descontinuação nos pacientes tratados com divalproato de sódio (6%), em relação aos pacientes tratados com placebo (1%). Como os pacientes foram também tratados com outros medicamentos antiepilépticos, não é possível, na maioria dos casos, determinar se os eventos adversos são associados ao valproato de sódio somente ou à combinação de medicamentos. A seguir são apresentadas as reações adversas relatadas por >= 5% dos pacientes tratados com valproato de sódio como terapia adjuvante (n=77), com incidência maior que no grupo placebo (n=70). GERAL: cefaléia (31% vs 21%), astenia (27% vs 7%), febre (6% vs 4%). TRATO GASTROINTESTINAL: náusea (48% vs 14%), vômito (27% vs 7%), dor abdominal (23% vs 6%), diarréia (13% vs 6%), anorexia (12% vs 0%), dispepsia (8% vs 4%) e constipação (5% vs 1%). SISTEMA NERVOSO: sonolência (27% vs 11%), tremor (25% vs 6%), tontura (25% vs 13%), diplopia (16% vs 9%), ambliopia/ visão embaçada (12% vs 9%), ataxia (8% vs 1%), nistagmo (8% vs 1%), labilidade emocional (6% vs 4%), alteração no pensamento (6% vs 0%), amnésia (5% vs 1%). SISTEMA RESPIRATÓRIO: sintomas gripais (12% vs 9%), infecção (12% vs 6%), bronquite (5% vs 1%), rinite (5% vs 4%). OUTROS: alopécia (6% vs 1%), perda de peso (6% vs 0%). A seguir são apresentadas as reações adversas relatadas por >= 5% dos pacientes tratados com altas doses de valproato de sódio em monoterapia (n=131), com incidência maior que no grupo recebendo doses baixas (n=134). Como os pacientes interromperam gradativamente o uso de outro medicamento antiepiléptico durante a primeira parte do estudo, não é possível, em muitos casos, determinar se os eventos adversos são associados ao valproato de sódio somente ou à combinação de medicamentos. Cefaléia foi o único evento adverso que ocorreu em >= 5% dos pacientes no grupo tratado com dose elevada e com incidência igual ou maior do que no grupo de dose baixa. GERAL: astenia (21% vs 10%). SISTEMA DIGESTIVO: náusea (34% vs 26%), diarréia (23% vs 19%), vômito (23% vs 15%), dor abdominal (12% vs 9%), anorexia (11% vs 4%), dispepsia (11% vs 10%). SISTEMA LINFÁTICO / HEMATOLÓGICO: trombocitopenia (24% vs 1%), equimose (5% vs 4%). METABOLISMO / NUTRICIONAL: ganho de peso (9% vs 4%), edema periférico (8% vs 3%). SISTEMA NERVOSO: tremor (57% vs 19%), sonolência (30% vs 18%), tontura (18% vs 13%), insônia (15% vs 9%), nervosismo (11% vs 7%), amnésia (7% vs 4%), nistagmo (7% vs 1%), depressão (5% vs 4%). SISTEMA RESPIRATÓRIO: infecção (20% vs 13%), faringite (8% vs 2%), dispnéia (5% vs 1%). PELE E ANEXOS: alopecia (24% vs 13%). SENTIDOS: ambliopia/ visão embaçada (8% vs 4%), tinido (7% vs 1%). A seguir são apresentadas as reações adversas relatadas por > 1% e < 5% dos 358 pacientes tratados com valproato de sódio em ensaios controlados de crises parciais complexas. GERAL: dor nas costas, dor no peito, mal estar. SISTEMA CARDIOVASCULAR: taquicardia, hipertensão, palpitação. SISTEMA DIGESTIVO: apetite aumentado, flatulência, hematêmese, eructação, pancreatite, abcesso periodontal. SISTEMA HEMOLINFÁTICO: petéquia. DISTÚRBIOS METABÓLICOS / NUTRICIONAIS: TGO e TGP aumentadas. SISTEMA MÚSCULO-ESQUELÉTICO: mialgia, contração muscular, artralgia, cãimbra na perna, miastenia. SISTEMA NERVOSO: ansiedade, confusão, alteração na marcha, parestesia, hipertonia, descoordenação motora, alteração nos sonhos, transtorno de personalidade. SISTEMA RESPIRATÓRIO: sinusite, tosse aumentada, pneumonia, epistaxe. PELE E ANEXOS: edema, prurido, pele seca. ÓRGÃOS DOS SENTIDOS: alteração no paladar, na visão e na audição, surdez, otite média. SISTEMA UROGENITAL: incontinência urinária, vaginite, dismenorréia, amenorréia, poliúria. OUTRAS POPULAÇÕES DE PACIENTES Os eventos adversos que foram relatados com todas as formas de dosagem de valproato em estudos clínicos sobre o tratamento de epilepsia ou em relatos espontâneos e outras fontes são listados a seguir. SISTEMA GASTROINTESTINAL: os efeitos colaterais mais freqüentemente relatados no início do tratamento são náusea, vômito e indigestão. São efeitos usualmente transitórios e raramente requerem interrupção do tratamento. Diarréia, dor abdominal e constipação foram relatadas. Tanto anorexia com perda de peso, quanto aumento do apetite com ganho de peso foram relatados. A administração de comprimidos revestidos de divalproato de sódio, de liberação entérica, pode resultar na redução dos eventos adversos gastrointestinais. SISTEMA NERVOSO CENTRAL: foram observados efeitos sedativos em pacientes sob tratamento com valproato de sódio isoladamente, porém esses são mais freqüentes em pacientes recebendo terapias combinadas. A sedação geralmente diminui com a redução de outros medicamentos antiepilépticos administrados concomitantemente. Foram relatados tremores (podem ser dose-relacionados), alucinações, ataxia, cefaléia, nistagmo, diplopia, asterixe, escotomas, disartria, vertigem, incoordenação motora, confusão, hiperestesia e parkinsonismo. Raros casos de coma ocorreram em pacientes recebendo valproato isolado ou em combinação com fenobarbital. Em casos raros, encefalopatia, com ou sem febre desenvolveu-se logo após a introdução da monoterapia com valproato, sem evidência de disfunção hepática ou níveis plasmáticos inapropriados de valproato. Embora a recuperação tenha sido descrita após a suspensão do medicamento, houve casos fatais em pacientes com encefalopatia hiperamonêmica, particularmente em pacientes com distúrbios do ciclo da uréia subjacente (VER ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES). Vários relatos mencionaram demência e pseudoatrofia reversível em associação com o tratamento com valproato. DERMATOLÓGICAS: perda temporária de cabelos, erupções cutâneas, fotossensibilidade, prurido generalizado, eritema multiforme, e síndrome de Stevens-Johnson. Casos raros de necrólise epidérmica tóxica foram relatados incluindo um caso fatal num lactente de seis meses de idade recebendo valproato e vários outros medicamentos concomitantes. Um caso adicional de necrólise epidérmica tóxica resultante em óbito foi relatado num paciente com 35 anos de idade com AIDS, recebendo vários medicamentos concomitantes e com histórico de múltiplas reações cutâneas a medicamento. PSIQUIÁTRICAS: observaram-se casos de instabilidade emocional, depressão, psicose, agressividade, hiperatividade, hostilidade e deterioração do comportamento. MÚSCULO-ESQUELÉTICAS: fraqueza. HEMATOLÓGICAS: foi relatada trombocitopenia e inibição da fase secundária da agregação plaquetária, podendo ser evidenciadas pela alteração do tempo de sangramento, petéquias, hematomas, epistaxis, epistaxe e hemorragia abundante. Linfocitose relativa, macrocitose, anemia incluindo anemia macrocítica com ou sem deficiência de folato, pancitopenia, anemia aplásica, hipofibrinogenemia e porfiria aguda intermitente foram notadas, assim como leucopenia, eosinofilia, anemia e depressão de medula óssea. HEPÁTICAS: são freqüentes pequenas elevações de transaminases (TGO e TGP) e de HDL, que parecem estar relacionadas às doses. Ocasionalmente, os resultados de testes laboratoriais incluem também aumentos de bilirrubina sérica e alterações de outras provas de função hepática. Tais resultados podem refletir hepatotoxicidade potencialmente grave (VER PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS). ENDÓCRINAS: menstruação irregular, amenorréia secundária, aumento das mamas, galactorréia e tumefação da glândula parótida, testes da função da tireóide anormais (VER PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS). Existem relatos espontâneos de doença do ovário policístico. A relação causa e efeito não foi estabelecida. PANCREÁTICAS: foi relatada pancreatite aguda em pacientes recebendo valproato, incluindo raros casos fatais. METABÓLICAS: hiperamonemia (VER PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS), hiponatremia e secreção de HAD alterada. Existem raros relatos de síndrome de Fanconi ocorrendo principalmente em crianças. Hiperglicinemia (elevada concentração plasmática de glicina) foi associada a uma evolução fatal em um paciente com hiperglicinemia não cetótica preexistente. Diminuição nas concentrações de carnitina foi relatada; no entanto, a relevância clínica não é conhecida. GENITURINÁRIO: enurese e infecção do trato urinário. ÓRGÃOS DOS SENTIDOS: perda auditiva, irreversível ou reversível, foi relatada; no entanto, a relação causa e efeito não foi determinada. Otalgia também foi relatada. OUTRAS: anafilaxia, edema de extremidades, lupus eritematoso, dor nos ossos, tosse aumentada, pneumonia, otite média, bradicardia, vasculite cutânea e febre. MANIA Apesar da segurança e eficácia de DEPAKOTE SPRINKLE (divalproato de sódio) não terem sido avaliadas no tratamento de episódios maníacos associados com transtorno bipolar, os seguintes eventos adversos não listados anteriormente foram relatados por 1% ou mais dos pacientes em dois estudos clínicos placebo-controlados com divalproato de sódio em comprimidos. GERAIS: calafrios, dor na nuca, rigidez do pescoço. SISTEMA CARDIOVASCULAR: hipotensão, hipotensão postural, vasodilatação. SISTEMA DIGESTIVO: incontinência fecal, gastroenterite, glossite. SISTEMA MÚSCULO-ESQUELÉTICO: artrose. SISTEMA NERVOSO: agitação, reação catatônica, hipocinesia, reflexo aumentado, discinesia tardia, vertigem. PELE E ANEXOS: furunculose, erupções maculopapulares, seborréia. SENTIDOS ESPECIAIS: conjuntivite, olho ressecado, dor ocular SISTEMA UROGENITAL: disúria. ENXAQUECA Apesar da segurança e eficácia de DEPAKOTE SPRINKLE (divalproato de sódio) não terem sido avaliadas na profilaxia de enxaqueca, os seguintes eventos adversos não listados anteriormente foram relatados por 1% ou mais dos pacientes em dois estudos clínicos placebos-controlados com divalproato de sódio em comprimidos. GERAL: edema facial. SISTEMA DIGESTIVO: boca seca, estomatite. SISTEMA UROGENITAL: cistite, metrorragia e hemorragia vaginal.

DEPAKOTE SPRINKLE – Posologia

Geral As cápsulas de DEPAKOTE SPRINKLE (divalproato de sódio) são administradas oralmente e podem ser ingeridas inteiras, ou administradas abrindo-se cuidadosamente a cápsula e espalhando todo o seu conteúdo em uma pequena porção de alimentos pastosos. A mistura medicamento/alimento deverá ser imediatamente engolida (evitar mastigar) e não estocada para o uso. Cada cápsula apresenta um tamanho adequado para permitir a fácil abertura. Epilepsia As cápsulas de DEPAKOTE SPRINKLE (divalproato de sódio) foram estudadas como monoterapia e como terapia adjuvante em crises parciais complexas em adultos e pacientes pediátricos acima de dez anos e em crises de ausência simples e complexas em adultos e adolescentes. Como a dosagem de divalproato de sódio é titulada de forma crescente, as concentrações de fenobarbital, carbamazepina e/ou fenitoína podem ser afetadas (ver Interações medicamentosas). Crises parciais complexas: para adultos e crianças com idade igual ou superior a 10 anos. Monoterapia (tratamento inicial): o divalproato de sódio não foi estudado sistematicamente como tratamento inicial. Os pacientes devem iniciar o tratamento com 10 a 15 mg/kg/dia. A dose deve ser aumentada de 5 a 10 mg/kg/semana até atingir uma resposta clínica adequada. De maneira geral, a resposta ótima é alcançada com doses abaixo de 60 mg/kg/dia. Se uma resposta clínica satisfatória não for alcançada, os níveis plasmáticos deverão ser medidos para avaliar se estão ou não dentro dos limites terapêuticos aceitáveis (50 a 100 mcg/ml). Não existem dados sobre a segurança do valproato para uso de doses acima de 60 mg/kg/dia. A probabilidade de trombocitopenia aumenta significativamente para uma concentração plasmática de vale de valproato acima de 110 mcg/ml em mulheres e 135 mcg/ml em homens. O benefício da melhora do controle de crises com doses maiores deve ser avaliado em relação à possibilidade de uma maior incidência de reações adversas Conversão para monoterapia: os pacientes devem iniciar a terapia com 10 a 15 mg/kg/dia. A dose deve ser aumentada de 5 a 10 mg/kg/semana até atingir uma resposta clínica adequada, seguindo as mesmas orientações para a monoterapia. Em casos de medicamentos antiepilépticos de uso concomitante com divalproato de sódio, as dosagens desses podem ser reduzidas aproximadamente 25% a cada duas semanas. Esta redução pode ser iniciada no começo do tratamento com divalproato de sódio, ou retardada por uma a duas semanas em casos onde exista a preocupação de ocorrência de crises com a redução. A velocidade e duração desta redução do medicamento antiepiléptico concomitante pode ser muito variável, e os pacientes devem ser rigorosamente monitorizados durante este período com relação a aumento da freqüência das convulsões. Tratamento adjuvante: o divalproato de sódio pode ser adicionado ao regime de tratamento do paciente na dose de 10 a 15 mg/kg/dia. A dose pode ser aumentada de 5 a 10 mg/kg/semana até atingir uma resposta clínica ótima, seguindo as mesmas orientações para monoterapia. Se a dose diária exceder a 250 mg, ela deverá ser fracionada. Uma vez que o valproato pode interagir tanto com medicamentos antiepilépticos como com outros medicamentos (ver Interações medicamentosas), recomenda-se durante a fase inicial do tratamento, a realização de determinações periódicas da concentração plasmática destes medicamentos concomitantes. Na monoterapia, conversão para monoterapia e tratamento adjuvante, a resposta ótima é alcançada com doses abaixo de 60 mg/kg/dia. Se uma resposta clínica satisfatória não for alcançada, os níveis plasmáticos deverão ser medidos para avaliar se estão ou não dentro dos limites terapêuticos aceitáveis (50 a 100 mcg/ml). Não existem dados sobre a segurança do valproato para uso de doses acima de 60 mg/kg/dia. Crises de ausências simples e complexas: a dose inicial de divalproato de sódio recomendada é de 15 mg/kg/dia, devendo ser aumentada de 5 a 10 mg/kg/dia em intervalos de 1 semana até o controle das crises ou que os efeitos colaterais impeçam aumento adicional da dose. A dose máxima recomendada é de 60 mg/kg/dia. Se a dose diária exceder a 250 mg, ela deverá ser fracionada. Não foi estabelecida uma boa correlação entre dose diária, concentração sérica e efeito terapêutico; no entanto, concentrações séricas terapêuticas para a maioria dos pacientes com crises de ausência têm variado entre 50 a 100 mcg/ml. Alguns pacientes podem ser controlados com concentrações maiores ou menores (ver Farmacologia clínica). Uma vez que a dosagem do divalproato de sódio é titulada de forma crescente, as concentrações sangüíneas de fenobarbital e/ou fenitoína podem ser afetadas (ver Interações medicamentosas). Os medicamentos anticonvulsivantes não devem ser descontinuados abruptamente nos pacientes para os quais estes fármacos são administrados para prevenir crises tipo grande mal, pois há grande possibilidade de precipitar um estado epiléptico, com subseqüente hipóxia e risco de vida. Conversão de ácido valpróico para divalproato de sódio: em pacientes recebendo previamente ácido valpróico (DEPAKENE), o divalproato de sódio (DEPAKOTE SPRINKLE) deverá ser iniciado na mesma dose diária e no mesmo esquema, podendo, após a estabilização das crises, ser adotado um esquema de doses diárias divididas (2 a 3 vezes ao dia) para alguns pacientes. Recomendações gerais de dosagem Pacientes idosos: devido um decréscimo na depuração do valproato não ligado e possivelmente a uma maior sensibilidade à sonolência nos idosos, a dose inicial deverá ser reduzida nesses pacientes. A dosagem deverá ser aumentada mais lentamente e com regular monitorização da ingestão de alimentos e líquidos, desidratação, sonolência e outros eventos adversos. Reduções de dose ou descontinuação do valproato devem ser consideradas em pacientes com menor consumo de alimentos ou líquidos e em pacientes com sonolência excessiva. A melhor dose terapêutica deverá ser alcançada com base tanto na tolerabilidade quanto na resposta clínica (ver Precauções e advertências). Efeitos adversos relacionados à dose: a freqüência de efeitos adversos (particularmente a elevação de enzimas hepáticas e trombocitopenia) pode estar relacionada à dose. A probabilidade de trombocitopenia parece aumentar significativamente em concentrações totais de valproato >= 110mcg/ml (mulheres) e 135 mcg/ml (homens) (ver Precauções e advertências ). O benefício de um melhor efeito terapêutico com doses mais altas deve ser avaliado em relação à possibilidade de uma maior incidência de eventos adversos. Irritação gastrintestinal: pacientes que apresentam irritação gastrointestinal podem ser beneficiados com a administração do medicamento juntamente com a alimentação ou com uma elevação paulatina da dose a partir de um baixo nível de dose inicial.

Super dosagem

Doses de divalproato de sódio acima do recomendado podem resultar em sonolência, bloqueio cardíaco e coma profundo. Fatalidades foram relatadas; no entanto os pacientes se recuperaram com níveis plasmáticos de divalproato de sódio tão altos quanto 2120 mcg/ml. Em situações de doses muito elevadas, a fração do medicamento não ligado à proteína é alta e hemodiálise ou hemodiálise mais hemoperfusão podem resultar em uma significante remoção do medicamento. O benefício da lavagem gástrica ou emese, varia conforme o tempo de ingestão. Medidas de suporte geral devem ser aplicadas, com particular atenção para a manutenção do fluxo urinário. O uso de naloxona pode ser útil para reverter os efeitos depressores de elevadas doses de divalproato de sódio sobre o SNC. Entretanto, como a naloxona pode teoricamente reverter os efeitos antiepilépticos do divalproato de sódio, deve ser usada com precaução em pacientes epilépticos.