Fludarabina

Fludarabina com posologia, indicações, efeitos colaterais, interações e outras informações. Todas as informações contidas na bula de Fludarabina têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes com Fludarabina devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.



Laboratório

Informação não disponível para esta bula.

Apresentação Fludarabina

Comprimidos revestidos 10 mg – cartucho contendo frasco com 15 comprimidos.

Fludarabina – Indicações

FLUDARA comprimidos é indicado para o tratamento de pacientes com leucemia linfocítica crônica das células B (LLC) que não tenham respondido a, ou cuja doença tenha progredido, durante ou após pelo menos um tratamento padrão contendo um agente alquilante.

Contra indicações de Fludarabina

FLUDARA é contraindicado para pacientes que apresentem hipersensibilidade ao fosfato de fludarabina ou aos demais componentes do produto, para pacientes com anemia hemolítica descompensada e pacientes com alteração renal com depuração de creatinina menor que 30 mL/min.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com alteração renal com depuração de creatinina menor que 30 mL/min.

Advertências

Neurotoxicidade
Quando utilizado em altas doses nos estudos de seleção de dose em pacientes com leucemia aguda, FLUDARA foi associado com efeitos neurológicos graves, incluindo cegueira, coma e óbito. Os sintomas apareceram 21 a 60 dias após a última dose. Esta toxicidade grave para o sistema nervoso central ocorreu em 36% dos pacientes que receberam doses por via intravenosa, aproximadamente 4 vezes maiores (96 mg/m²/dia por 5 a 7 dias) que a dose recomendada. Nos pacientes tratados com doses na faixa recomendada para LLC, efeitos tóxicos graves para o sistema nervoso central ocorreram raramente (coma, convulsões e agitação) ou com pouca frequência (confusão) (ver item “Reações Adversas”).
A experiência pós-comercialização tem mostrado que pode ocorrer neurotoxicidade mais precocemente ou mais tardiamente do que ocorre nos estudos clínicos.
O efeito da administração crônica de FLUDARA sobre o sistema nervoso central é desconhecido. Entretanto, os pacientes mostraram tolerância à dose recomendada em alguns estudos por períodos de tratamento relativamente prolongados (até 26 ciclos de terapia). Os pacientes devem ser cuidadosamente observados quanto a sinais de efeitos neurológicos.
Administração de FLUDARA pode estar associada com leucoencefalopatia (LEMP), leucoencefalopatia tóxica aguda () ou síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível ().
Estas podem ocorrer:
•na dose recomendada
-quando FLUDARA é administrado em seguida, ou em combinação com medicamentos conhecidos por estar associados a LEMP, leucoencefalopatia tóxica aguda ou síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível .
-ou quando FLUDARA é administrado em pacientes com outros fatores de risco, tais como irradiação corporal total ou craniana, Transplante de Células Hematopoiéticas, Doença Enxerto-Hospedeiro, insuficiência renal ou encefalopatia hepática.
•em doses mais elevadas do que a dose recomendada
Os sintomas de LEMP,
leucoencefalopatia tóxica aguda ou síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível podem incluir dores de cabeça, náuseas e vômitos, convulsões, distúrbios visuais tais como perda de visão, sensório alterado, e deficiências neurológicas focais. Efeitos adicionais podem incluir neurite óptica e papilite, confusão, sonolência, agitação, paraparesia/quadriparesia, espasticidade muscular e incontinência.
LEMP / leucoencefalopatia tóxica aguda ou síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível. Podem ser irreversíveis, com risco de vida, ou fatais.
Sempre que houver suspeita LEMP, leucoencefalopatia tóxica aguda ou síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível, o tratamento com fludarabina deve ser interrompido. Os pacientes devem ser monitorados e devem ser submetidos a exames de imagem do cérebro, preferencialmente utilizando Imagem por Ressonância Magnética. Se o diagnóstico for confirmado, a terapia com fludarabina deve ser permanentemente interrompida.

Condições gerais de saúde alterada
Em pacientes com alteração do estado de saúde, FLUDARA deve ser administrado com cautela e após criteriosa avaliação da relação risco/benefício. Isto se aplica especialmente no caso de pacientes com grave alteração da função da medula óssea (trombocitopenia, anemia e/ou granulocitopenia), imunodeficiência ou com antecedentes de infecção oportunista. Tratamento profilático deve ser considerado em pacientes com risco aumentado de desenvolvimento de infecção oportunista (ver item “Reações adversas”).

Mielossupressão
Supressão grave de medula óssea, especialmente anemia, trombocitopenia e neutropenia, tem sido relatada em pacientes tratados com FLUDARA. Em um estudo Fase I em pacientes adultos com tumor sólido, a mediana do tempo para contagem mais baixa foi de 13 dias (3 a 25 dias) para granulócitos e de 16 dias (2 a 32 dias) para plaquetas. A maioria dos pacientes apresentava alteração dos valores hematológicos iniciais como resultado da doença ou como resultado de terapia mielossupressora prévia. Pode haver mielossupressão cumulativa. Embora a mielossupressão induzida por quimioterapia seja geralmente reversível, a administração de fosfato de fludarabina requer cuidadoso controle hematológico.
Foram relatados, em pacientes adultos, diversos exemplos de hipoplasia ou de aplasia das três linhagens de medula óssea tendo como resultado a pancitopenia, às vezes resultando em óbito. A duração da citopenia clinicamente significativa nos casos relatados foi de aproximadamente 2 meses a 1 ano. Estes episódios ocorreram em pacientes previamente tratados e em pacientes não tratados.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento.

Progressão da doença
A progressão e transformação da doença (por exemplo, síndrome de Richter) tem sido relatada frequentemente em pacientes portadores de LLC.

Reação enxerto contra hospedeiro associada à transfusão
A reação enxerto contra hospedeiro associada à transfusão (reação dos linfócitos imunocompetentes transfundidos ao hospedeiro) foi observada após transfusão de sangue não-irradiado em pacientes tratados com FLUDARA. Foi relatado, com frequência elevada, desfecho fatal como consequência desta doença. Portanto, para minimizar o risco de reação enxerto hospedeiro associada à transfusão, pacientes que necessitem de transfusão de sangue e estejam sendo ou tenham sido tratados com FLUDARA devem receber apenas produtos sanguíneos irradiados.

Câncer de pele
Piora ou exacerbação de lesões preexistentes de câncer de pele, assim como início de câncer de pele, foram relatados em pacientes durante ou após a terapia com FLUDARA.

Síndrome da lise tumoral
Foi relatada síndrome da lise tumoral em pacientes com grandes volumes tumorais. Uma vez que FLUDARA pode induzir uma resposta já na primeira semana de tratamento, devem ser adotadas precauções nos pacientes que apresentem risco de desenvolvimento desta complicação.

Fenômeno autoimune
Durante ou após tratamento com FLUDARA e independentemente de qualquer antecedente de processos autoimunes ou resultados de teste de Coombs, foi relatada a ocorrência de fenômenos autoimunes (ver item “Reações Adversas”) com risco para a vida do paciente, sendo fatal em certos casos. A maioria dos pacientes que apresentaram anemia hemolítica desenvolveu recorrência do quadro hemolítico quando expostos novamente ao tratamento com FLUDARA.
Os pacientes em tratamento com FLUDARA devem ser mantidos sob cuidadosa vigilância com relação a sinais de hemólise.
Recomenda-se a descontinuação do tratamento com FLUDARA em caso de hemólise.

Insuficiência renal
Os dados disponíveis em pacientes com insuficiência renal (depuração de creatinina < 70 mL/min) são limitados. FLUDARA deve ser administrado cuidadosamente em pacientes com insuficiência renal. Em pacientes com insuficiência moderada da função renal (depuração da creatinina, entre 30 e 70 ml/min), a dose deve ser reduzida em até 50% e o paciente deve ser cuidadosamente monitorado (ver item “Posologia e Modo de Usar”). O tratamento com FLUDARA é contraindicado se a depuração de creatinina for <30 ml/min.

Insuficiência hepática
A segurança e a eficácia de FLUDARA não foram estudadas em pacientes com insuficiência hepática.

Uso em idosos
Uma vez que existem dados limitados para uso de FLUDARA em pacientes idosos (> 75 anos), deve-seadministrar o produto com cautela nestes pacientes. Em pacientes com 65 anos de idade ou mais, a depuração da creatinina deve ser determinada antes de iniciar o tratamento (ver item “Insuficiência renal”).

Uso em crianças e adolescentes
O uso de FLUDARA em crianças com menos de 18 anos de idade não é recomendado devido à falta de dados de segurança e eficácia nesta faixa etária.

Efeito na capacidade de dirigir ou operar máquinas
FLUDARA pode reduzir a capacidade de dirigir ou operar máquinas, uma vez que foram observados, por exemplo, fadiga, fraqueza, distúrbios visuais, confusão, agitação e convulsões.

Dados pré-clínicos de segurança – Toxicidade sistêmica
Em estudos de toxicidade aguda, doses únicas de fosfato de fludarabina produziram sintomas graves de intoxicação ou morte em doses aproximadamente duas vezes maiores que a dose terapêutica. Conforme esperado para um composto citotóxico, a medula óssea, os órgãos linfáticos, a mucosa gastrintestinal, os rins e as gônadas masculinas foram afetados. Em pacientes, foram observadas reações adversas graves com doses próximas da dose terapêutica (fator 3 a 4) e incluiu neurotoxicidade grave com resultado letal em alguns casos (ver item “Superdose”).
Estudos de toxicidade sistêmica com administração repetida de fosfato de fludarabina também demonstraram os efeitos esperados sobre os tecidos que apresentam crescimento rápido, acima de uma dose limiar. A gravidade das manifestações morfológicas aumentou com a dose e duração da administração; as alterações observadas foram, de modo geral, consideradas reversíveis. Em princípio, a experiência disponível com o uso terapêutico de FLUDARA indica um perfil toxicológico comparável em humanos, embora reações adversas adicionais, como neurotoxicidade, tenham sido observadas em pacientes (ver item “Reações adversas”).

– Embriotoxicidade
Os resultados dos estudos de embriotoxicidade utilizando administração intravenosa em ratos e coelhos indicaram potencial teratogênico e embrioletal do fosfato de fludarabina, manifestado como malformações do esqueleto, perda de peso fetal e perda pós-implantação.
Tendo em vista a pequena margem de segurança entre doses teratogênicas em animais e a dose terapêutica no homem, assim como em analogia a outros antimetabólitos que reconhecidamente interferem com o processo de diferenciação, o uso terapêutico de FLUDARA é associado com risco relevante de efeitos teratogênicos no homem (ver “Gravidez e lactação”).

– Potencial genotóxico, oncogenicidade
O fosfato de fludarabina demonstrou causar dano ao DNA em um teste de troca de cromátides irmãs, induzir aberrações cromossômicas em um ensaio citogenético in vitro e aumentar o índice de micronúcleos no teste in vivo de micronúcleo de camundongo, mas foi negativo em ensaios de mutação gênica e no teste de dominância letal em camundongos machos. Portanto, o potencial mutagênico foi demonstrado em células somáticas, mas não pôde ser demonstrado em células germinativas.
A atividade conhecida do fosfato de fludarabina sobre o DNA e os resultados do teste de mutagenicidade formam a base para a suspeita de potencial oncogênico. Não foram conduzidos estudos em animais para avaliar diretamente a questão da oncogenicidade, devido à suposição de que o risco aumentado de tumores secundários em consequência de terapia com FLUDARA somente poderia ser verificada por dados epidemiológicos.

– Tolerância local
De acordo com os resultados obtidos com administração intravenosa de fosfato de fludarabina em animais, não se espera irritação relevante no local de aplicação da injeção. Mesmo em caso de injeção em local indevido, não se observou irritação local relevante após administração para-venosa, intra-arterial e intramuscular de uma solução aquosa com 7,5 mg de fosfato de fludarabina/mL.
A similaridade na natureza das lesões observadas no trato gastrintestinal após administração intragástrica ou intravenosa em experimentos em animais indicam que a enterite induzida por fosfato de fludarabina é um efeito sistêmico.

Gravidez e lactação
Os resultados de estudos de embriotoxicidade utilizando administração intravenosa em ratos e coelhos indicaram potenciais embrioletal e teratogênico em doses terapêuticas.
Os dados pré-clínicos de estudos em ratos demonstraram a passagem de fosfato de fludarabina e/ou seus metabólitos através da barreira placentária (ver “Dados de segurança pré-clínica”).
Existem dados muito limitados sobre o uso de FLUDARA em mulheres no primeiro trimestre de gestação. Foi descrito um recém-nascido com ausência bilateral do rádio e polegares normais, trombocitopenia, aneurisma da fossa ovalis e manutenção de um canal arterial aberto (que só existe no feto) chamado ductus arteriosus. . Foi relatada perda no início de gravidez tanto na monoterapia com FLUDARA quanto na terapia combinada. Foi relatado parto prematuro.
FLUDARA não deve ser utilizado durante a gestação, a menos que evidentemente necessário (por exemplo, situação com risco para a vida da paciente, ausência de alternativa mais segura de tratamento disponível, sem comprometimento do benefício terapêutico, ou quando não se pode evitar o tratamento). FLUDARA tem o potencial de causar danos ao feto. Deve-se considerar seu uso apenas se os benefícios potenciais justificarem os riscos potenciais ao feto.
As mulheres devem evitar engravidar durante o tratamento com FLUDARA. Mulheres em idade fértil devem estar cientes do risco potencial ao feto.

Categoria de risco na gravidez: D. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

– Contracepção
Mulheres em idade fértil ou homens férteis devem adotar medidas contraceptivas eficazes durante o tratamento e por pelo menos 6 meses após o término da terapia.

– Lactação
Não se sabe se o fosfato de fludarabina é excretado no leite humano. Entretanto, existe evidência, a partir de dados de estudos pré-clínicos, de que o fosfato de fludarabina e/ou seus metabólitos transferem-se do sangue para o leite materno. Consequentemente, o aleitamento não deve ser iniciado durante o tratamento com FLUDARA. Mulheres lactantes devem descontinuar a amamentação.

Vacinação
Durante e após tratamento com FLUDARA, deve-se evitar o emprego de vacina com organismos vivos.

Opções de retratamento após tratamento inicial com FLUDARA
Pacientes que inicialmente respondem ao tratamento com FLUDARA têm uma boa chance de apresentar novamente resposta à monoterapia com FLUDARA. Uma troca de tratamento inicial de FLUDARA para clorambucila, para os pacientes que não responderam ao tratamento com FLUDARA, deve ser evitada porque muitos pacientes que foram resistentes ao tratamento com FLUDARA têm apresentado resistência à clorambucila.

Interações medicamentosas de Fludarabina

Interações medicamento/medicamento
Em uma investigação clínica usando FLUDARA em combinação com pentostatina (desoxicoformicina) para o tratamento de leucemia linfocítica crônica (LLC), houve incidência inaceitavelmente alta de toxicidade pulmonar fatal. Portanto, o uso de FLUDARA em combinação com pentostatina não é recomendado.
O dipiridamol e outros inibidores de captação de adenosina podem reduzir a eficácia terapêutica de FLUDARA. Estudos clínicos e experimentos in vitro mostraram que o uso de FLUDARA em combinação com citarabina pode aumentar a concentração e a exposição intracelular de Ara-CTP (metabólito ativo da citarabina) em células leucêmicas. As concentrações plasmáticas e a taxa de eliminação de Ara-C não foram afetadas.

Interações medicamento/ alimento
Em um estudo clínico, após administração oral de FLUDARA, os parâmetros farmacocinéticos não foram afetados significativamente pela ingestão concomitante de alimentos.

Reações adversas / efeitos colaterais de Fludarabina

Infecções oportunistas têm ocorrido em pacientes tratados com FLUDARA. Fatalidades foram relatadas como consequência de eventos adversos sérios.
A tabela abaixo mostra as reações adversas conforme classificação MedDRA por sistema corpóreo (MedDRA SOCs). As frequências baseiam-se em dados provenientes de estudos clínicos, independentemente da relação causal com FLUDARA. As reações adversas raras foram identificadas principalmente na experiência pós- comercialização.

Classificação por sistema corpóreo
MedRA

Muito comum
≥ 1/10

Comum
≥ 1/100 a < 1/10

Incomum ≥ 1/1.000 a < 1/100

Rara
≥ 1/10.000 a < 1/1.000

Infecções e infestações infecções / infecções oportunistas (por reativação viral latente, por exemplo, vírus herpes zoster, vírus Epstein-Barr, leucoencefalopatia multifocal progressiva), pneumonia     distúrbio linfoproliferativo (associado ao EBV)
Neoplasma benigno, maligno e não específico (incluindo pólipos e cistos)   síndrome mielodisplásica e leucemia mielóide aguda (principalmente associada com tratamento anterior, concomitante ou subsequente com agentes alquilantes, inibidores da topoisomerase ou radioterapia)    
Distúrbios no sistema sanguíneo e linfático neutropenia, anemia, trombocitopenia mielossupressão    
Distúrbios no sistema imunológico    

distúrbio autoimune
(incluindo
anemia hemolítica autoimune, púrpura trombocitopênica, pênfigo, síndrome de Evans, hemofilia adquirida)

 
Distúrbios nutricionais e metabólicos   anorexia síndrome da lise tumoral (incluindo insuficiência renal, hipercalemia, acidose metabólica, hematúria, cristalúria de urato, hiperuricemia, hiperfosfatemia, hipocalcemia)  
Distúrbios no sistema nervoso   neuropatia periférica confusão agitação, convulsões, coma
Distúrbios nos olhos   distúrbios visuais   neurite óptica, neuropatia óptica,
Distúrbios cardíacos       insuficiência cardíaca, arritmia
Distúrbios Vasculares     Distúrbios Vasculares  
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinal tosse   toxicidade pulmonar (incluindo dispneia, fibrose pulmonar e pneumonite)  
Distúrbios gastrintestinais náusea, vômito, diarreia estomatite alterações nas enzimas pancreáticas  
Distúrbios hepatobiliares     alterações nas enzimas hepáticas  
Distúrbios de tecidos subcutâneos e pele   erupção cutânea   câncer de pele, síndrome de Stevens Johnson, necrólise epidérmica tóxica (tipo Lyell)
Distúrbios gerais e condições no local de administração febre, fadiga, astenia calafrios, mal-estar, edema, mucosite    



Foi utilizado o termo MedDRA mais apropriado (versão 12.0) para descrever uma determinada reação.
Sinônimos ou condições relacionadas não foram listados, mas também devem ser considerados.
Experiência pós-comercialização com frequência desconhecida
•Distúrbios do sistema nervoso
-leucoencefalopatia (ver item “Advertências e Precauções”)
-leucoencefalopatia tóxica aguda (ver item “Advertências e Precauções”)
-síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível (LEPR) (ver item “Advertências e Precauções”)
•Distúrbios vasculares
-Hemorragia (incluindo hemorragia cerebral, hemorragia pulmonar, cistite hemorrágica)

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Fludarabina – Posologia

Orientações gerais de uso e manuseio
FLUDARA não deve ser manuseado por gestantes.
Devem ser adotados os procedimentos e medidas pertinentes para adequado manuseio e descarte, observando-se as diretrizes empregadas para medicamentos citotóxicos. Qualquer quantidade não utilizada deve ser descartada por incineração.
FLUDARA comprimidos deve ser usado sob prescrição de médico qualificado e experiente no uso de terapia antineoplásica.

Posologia
A dose recomendada de FLUDARA comprimidos é 40 mg de fosfato de fludarabina/m2 de área de superfície corpórea administrada diariamente por 5 dias consecutivos, a cada 28 dias, por via oral. Os comprimidos revestidos de FLUDARA podem ser tomados com o estômago vazio ou junto com alimentos. Os comprimidos devem ser ingeridos inteiros, com água.
A duração do tratamento depende da resposta e da tolerabilidade ao medicamento.
FLUDARA deve ser administrado até a obtenção de resposta máxima (remissão completa ou parcial, geralmente 6 ciclos) e, então, o tratamento deve ser descontinuado.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.
Uso em pacientes com comprometimento renal
As doses devem ser ajustadas para pacientes com função renal reduzida. Se a depuração de creatinina estiver entre 30 e 70 mL/min, a dose deve ser reduzida em até 50% e a toxicidade avaliada por rigoroso controle hematológico. Para informações adicionais, ver item “Advertências e Precauções”.
O tratamento com FLUDARA é contraindicado se a depuração de creatinina for < 30 mL/min.

Super dosagem

Doses elevadas de FLUDARA foram associadas com leucoencefalopatia, leucoencefalopatia tóxica aguda, ou síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível (LEPR). Os sintomas podem incluir dor de cabeça, náuseas e vômitos, convulsões, distúrbios visuais, como perda de visão, sensório alterado, e deficiências neurológicas focais. Efeitos adicionais podem incluir neurite óptica, e papilite, confusão, sonolência, agitação, paraparesia / quadriparesia, espasticidade muscular, incontinência, toxicidade irreversível do sistema nervoso central caracterizada por cegueira tardia, coma e óbito. Altas doses também são associadas com trombocitopenia e neutropenia graves devido à supressão da medula óssea.
Não se conhece qualquer antídoto específico para superdose de FLUDARA. O tratamento consiste em descontinuação do medicamento e terapia de suporte.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Caracteristicas farmalogicas

PROPRIEDADES FARMACODINÂMICAS
FLUDARA contém fosfato de fludarabina, um nucleotídeo fluorado análogo ao agente antiviral vidarabina, 9-ß-D-arabinofuranosiladenina (ara-A), que é relativamente resistente à desaminação por adenosina desaminase.
O fosfato de fludarabina é rapidamente desfosforilado a 2F-ara-A, o qual é captado pelas células e então fosforilado intracelularmente por desoxicitidina quinase ao trifosfato ativo, 2F-ara-ATP. Este metabólito mostrou inibir ribonucleotídeo redutase, DNA polimerase alfa/delta e épsilon, DNA primase e DNA ligase, inibindo assim a síntese de DNA. Além disso, ocorre inibição parcial da RNA polimerase II e consequente redução na síntese de proteína.

PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS
Embora alguns aspectos do mecanismo de ação de 2F-ara-ATP ainda não estejam completamente esclarecidos, assume-se que efeitos na síntese de DNA, RNA e proteína contribuem para a inibição do crescimento celular, sendo a inibição da síntese de DNA o fator dominante. Além disso, estudos in vitro demonstraram que a exposição de linfócitos de LLC a 2F-ara-A promove ampla fragmentação de DNA e morte celular característica de apoptose.

Farmacocinética de fludarabina (2F-ara-A) no plasma e urina
A farmacocinética da fludarabina (2F-ara-A) foi estudada após administração intravenosa de fosfato de fludarabina (2F-ara-AMP) em injeção rápida em bolus, em infusão de curta duração e infusão contínua, assim como por administração oral.
Não se verificou uma correlação clara entre a farmacocinética de 2F-ara-A e a eficácia terapêutica em pacientes portadores de câncer. Entretanto, a ocorrência de neutropenia e alterações no hematócrito indicaram que a citotoxicidade do fosfato de fludarabina inibe a hematopoiese de forma dose-dependente.

– Distribuição e metabolismo:
O 2F-ara-AMP é um pró-fármaco hidrossolúvel de fludarabina (2F-ara-A), que é desfosforilado no organismo humano, rápida e completamente, ao nucleosídeo 2F-ara-A. Outro metabólito, 2F-ara-hipoxantina, que representa o principal metabólito no cão, foi detectado em seres humanos, porém em menor proporção.
Após infusão de dose única de 25 mg de 2F-ara-AMP por m² em pacientes com LLC, durante 30 minutos, o 2F- ara-A alcançou concentrações plasmáticas máximas médias de 3,5 a 3,7 mcM no término da infusão. Os níveis correspondentes de 2F-ara-A após a quinta dose mostraram acúmulo moderado, com níveis máximos médios de 4,4 a 4,8 mcM no final da infusão. Durante um esquema de tratamento de 5 dias, os níveis plasmáticos de 2F-ara- A aumentaram em um fator de aproximadamente 2. A possibilidade de acúmulo de 2F-ara-A após vários ciclos de tratamento pode ser excluída. Após atingir o pico máximo, os níveis plasmáticos diminuíram seguindo uma cinética de disposição trifásica com uma meia-vida inicial de cerca de 5 minutos, uma meia-vida intermediária de 1 a 2 horas e uma meia-vida terminal de aproximadamente 20 horas.
Uma comparação interestudos da farmacocinética do 2F-ara-A resultou em uma depuração plasmática total média (CL) de 79 mL/min/m2 (2,2 mL/min/kg) e um volume médio de distribuição (Vss) de 83 L/m2 (2,4 L/kg). Os dados apresentaram uma variabilidade interindividual elevada. Após administração intravenosa e oral de fosfato de fludarabina, os níveis plasmáticos de 2F-ara-A e as áreas sob a curva de tempo versus nível plasmático aumentaram linearmente com a dose; no entanto, as meias-vidas, a depuração plasmática e os volumes de distribuição permaneceram constantes independentes da dose, indicando um comportamento dose-linear.
Após administração de dose de fosfato de fludarabina por via oral, os níveis plasmáticos máximos de 2F-ara-Aalcançaram aproximadamente 20 a 30% dos níveis correspondentes à administração por via intravenosa no final da infusão e ocorreram 1 a 2 h após a administração da dose. A disponibilidade sistêmica média de 2F-ara-A ficou no intervalo de 50 a 65% após doses únicas e repetidas e foi similar após a ingestão de uma solução ou comprimido de liberação imediata. Depois da administração de uma dose oral de 2F-ara-AMP com ingestão concomitante de alimentos observou-se um discreto aumento (<10%) da disponibilidade sistêmica (AUC), uma leve redução dos níveis plasmáticos máximos (Cmáx) de 2F-ara-A e um atraso no tempo para atingir Cmáx; as meias-vidas terminais não foram afetadas.

– Eliminação:
A eliminação de 2F-ara-A ocorre predominantemente por excreção renal. Da dose administrada por via i.v., 40 a 60% são excretados na urina. Estudos de balanço de massa em animais de laboratório, com ³H-2F-ara-AMP,mostraram uma recuperação completa das substâncias radiomarcadas na urina.

– Características em pacientes:
Pacientes com alteração da função renal mostraram uma depuração corporal total reduzida, indicando a necessidade de redução da dose. As investigações in vitro com proteínas plasmáticas humanas não revelaram tendência acentuada de ligação de 2F-ara-A às proteínas.

Lactação
A partir de dados pré-clínicos, há evidências de que após administração intravenosa em ratos, FLUDARA e/ou seus metabólitos são transferidos do sangue materno para o leite. Em um estudo de toxicidade no desenvolvimento peri/pós-natal, fosfato de fludarabina foi administrado por via intravenosa a ratos no último período de gestação e durante a lactação, em doses de 1, 10 e 40 mg/kg/dia. Os nascidos no grupo de dose elevada mostraram diminuição no ganho de peso corporal e na viabilidade e atraso na maturação do esqueleto no 4º dia após o nascimento. No entanto, deve-se considerar que o período de administração também abrangeu a última fase do desenvolvimento pré-natal (ver item “Advertências e Precauções”).

Farmacocinética celular do trifosfato de fludarabina
O 2F-ara-A é transportado ativamente para dentro das células leucêmicas, onde é fosforilado novamente formando o monofosfato e, subsequentemente, o difosfato e trifosfato. O trifosfato 2F-ara-ATP é o principal metabólito intracelular e o único conhecido com atividade citotóxica. Os níveis máximos de 2F-ara-ATP em linfócitos leucêmicos de pacientes com LLC foram observados em uma mediana de 4 horas e exibiram variação considerável, com mediana da concentração máxima de aproximadamente 20 mcM. Os níveis de 2F-ara-ATP em células leucêmicas foram sempre consideravelmente maiores que os níveis máximos de 2F-ara-A no plasma, indicando um acúmulo nos sítios-alvo. Incubação in vitro de linfócitos leucêmicos demonstrou uma relação linear entre a exposição extracelular ao 2F-ara-A (produto de concentração de 2F-ara-A e duração da incubação) e aumento de 2F-ara-ATP intracelular. A eliminação de 2F-ara-ATP das células-alvo apresentou valores médios de meia-vida de 15 e 23 horas.

Resultados de eficacia

Informação não disponível para esta bula.

Usos em idosos, crianças e em outros grupos de risco

Informação não disponível para esta bula.

Armazenagem

Armazenar FLUDARA comprimidos em temperatura ambiente (15º-30ºC).
O prazo de validade de FLUDARA comprimidos é de 24 meses após a data de fabricação.

Número do lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Os comprimidos de FLUDARA são de cor rosa-salmão.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres legais

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
MS: 1.2543.0024.
Farm. Resp.: Bruna Belga Cathala – CRF-SP 42.670

Fabricado por:
Bayer Pharma AG
Müllerstrasse 170-178, 13353, Berlim, Alemanha

Registrado e importado por:
Genzyme do Brasil Ltda.
Rua Padre Chico, 224 – São Paulo – SP CNPJ: 68.132.950/0001-03
Indústria brasileira

Fludarabina – Bula para o paciente

1. PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO?
FLUDARA comprimidos é indicado para o tratamento de:
– leucemia linfocítica crônica de células B se um tratamento anterior com pelo menos um tratamento padrão para câncer (contendo os chamados agentes alquilantes) não tiver funcionado.
-leucemia linfocítica crônica de células B com progressão durante ou após o tratamento com, pelo menos, um tratamento padrão para câncer (contendo os chamados agentes alquilantes).

2. COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?
FLUDARA é um medicamento que impede o crescimento de novas células cancerosas. Todas as células do corpo produzem novas células, idênticas às originais, ao se dividirem. Para fazer isso, o material genético das células (DNA) deve ser copiado e reproduzido. FLUDARA é absorvido pelas células cancerosas e impede a produção de novo DNA.
Em cânceres de glóbulos brancos (tais como leucemia linfocítica crônica), o corpo produz muitos glóbulos brancos (linfócitos) anormais e nódulos linfáticos começam a crescer em várias partes do corpo. Os glóbulos brancos anormais não podem desempenhar suas funções normais de combate à doença, e podem impedir a função das células sanguíneas saudáveis. Isso pode resultar em infecções, número diminuído de glóbulos vermelhos (anemia), hematomas, sangramento grave ou até falência de órgãos.

3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
Não use FLUDARA:
– se você for alérgico (hipersensível) ao fosfato de fludarabina ou a qualquer um dos componentes do produto;
-se a contagem de suas células sanguíneas vermelhas estiver baixa (anemia hemolítica descompensada).
-se você for portador de problemas renais graves (depuração de creatinina < 30 mL/min).
Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes portadores de problemas renais graves (depuração de creatinina < 30 mL/min).

4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?
Advertências e Precauções:
Tome cuidados especiais ao usar FLUDARA:

Neurotoxicidade:
Quando utilizado em doses mais altas nos estudos de seleção de dose em pacientes com leucemia aguda, FLUDARA foi associado com efeitos neurológicos graves, incluindo cegueira (perda da visão), coma e óbito. Os sintomas apareceram 21 a 60 dias após a última dose. Esta toxicidade grave para o sistema nervoso central ocorreu em 36% dos pacientes que receberam doses por via intravenosa (veia), aproximadamente 4 vezes maiores (96mg/m2/dia por 5 a 7 dias) que a dose recomendada. Nos pacientes tratados com as doses recomendadas para LLC, efeitos tóxicos graves para o sistema nervoso central ocorreram raramente (coma, convulsões e agitação) ou com pouca frequência (confusão) (ver item “Quais os males que este medicamento pode me causar?”).
A experiência pós-comercialização tem mostrado que pode ocorrer neurotoxicidade mais precocemente ou mais tardiamente do que ocorre nos estudos clínicos.O efeito da administração de forma crônica (contínua) de FLUDARA sobre o sistema nervoso central é desconhecido.. Entretanto, os pacientes mostraram tolerância à dose recomendada em alguns estudos por períodos de tratamento relativamente prolongados (até 26 ciclos de terapia).
Seu médico deverá acompanhá-lo quanto a sinais de efeitos neurológicos.
Administração de FLUDARA pode estar associada com alterações neurológicas (Sistema Nervoso Central) denominadas: leucoencefalopatia (grupo de doenças do Sistema nervoso central caracterizadas por comprometimento da mielina ( substância presente em algumas células nervosas que facilita a rápida comunicação entre as mesmas) (LEMP), leucoencefalopatia tóxica aguda ou síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível).
Estas podem ocorrer:
•na dose recomendada
-quando FLUDARA é administrado em seguida, ou em combinação com medicamentos conhecidos por estar associados a LE, LETA ou LEPR,
-ou quando FLUDARA é administrado em pacientes com outros fatores de risco, tais como irradiação corporal total ou craniana (tratamento com radioterapia no corpo ou crânio), Transplante de Células Hematopoiéticas (transplante de células- tronco), Doença do enxerto contra hospedeiro (síndrome sistêmica que ocorre em pacientes que recebem linfócitos funcionantes de um doador) , insuficiência renal (diminuição da capacidade dos rins para eliminar substâncias tóxicas do sangue) ou encefalopatia hepática (complicação de doenças do fígado onde há deterioração da função do cérebro devido ao aumento de substâncias tóxicas no sangue que o fígado deveria ter eliminado em situações normais) em doses mais elevadas do que a dose recomendada
Os sintomas de LEMP, leucoencefalopatia tóxica aguda ou síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível podem incluir dores de cabeça, náuseas e vômitos, convulsões, distúrbios visuais tais como perda de visão, sensório alterado e deficiências neurológicas focais. Efeitos adicionais podem incluir neurite óptica e papilite (inflamações oculares), confusão, sonolência, agitação, paraparesia (perda de força das pernas)/quadriparesia (perda de força dos braços e pernas) , espasticidade muscular (aumento do tônus e dos reflexos musculares) e incontinência (dificuldade em controlar a urina).
LEMP, leucoencefalopatia tóxica aguda ou síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível podem ser irreversíveis, com risco de vida, ou fatais.Sempre que houver suspeita, o tratamento comfludarabina deve ser interrompido. Os pacientes devem ser acompanhados e devem ser submetidos a exames de imagem do cérebro, preferencialmente utilizando Imagem por Ressonância Magnética. Se o diagnóstico for confirmado, a terapia com fludarabina deve ser interrompida de forma permanente.

Condições gerais de saúde alterada
Em pacientes com alteração do estado de saúde, FLUDARA deve ser administrado com cautela e após criteriosa avaliação da relação risco/benefício. Isto se aplica especialmente no caso de pacientes com grave alteração da função da medula óssea [trombocitopenia anemia e/ou granulocitopenia (diminuição dos glóbulos brancos)], imunodeficiência (deficiência do sistema imunológico para combater infecções) ou com antecedentes de infecção oportunista (doenças que se aproveitam da fraqueza do sistema imunológico). Tratamento profilático (prevenção) deve ser considerado em pacientes com risco aumentado de desenvolvimento de infecção oportunista (ver item “Quais os males que este medicamento pode me causar?”).

Mielossupressão (grupo de complicações metabólicas que podem ocorrer após o tratamento de um câncer por destruição das células tumorais)
Supressão grave de medula óssea, especialmente anemia, trombocitopenia (redução do número de plaquetas) e neutropenia (redução do número de glóbulos brancos), tem sido relatada em pacientes tratados com FLUDARA. Em um estudo Fase I em pacientes adultos com tumor sólido, a mediana do tempo para contagem mais baixa foi de 13 dias (3 a 25 dias) para granulócitos e de 16 dias (2 a 32 dias) para plaquetas. A maioria dos pacientes apresentava alteração dos valores hematológicos iniciais como resultado da doença ou como resultado de terapia mielossupressora prévia. Pode haver mielossupressão cumulativa. Embora a mielossupressão induzida por quimioterapia seja geralmente reversível, a administração de fosfato de fludarabina requer cuidadoso controle hematológico (referente ao sangue).
Foram relatados, em pacientes adultos, diversos exemplos de hipoplasia (diminuição da produção de células do sangue pela medula óssea) ou de aplasia (doença caracterizada por deficiência da produção de células do sangue pela medula óssea) das três linhagens de medula óssea tendo como resultado a pancitopenia (diminuição global de elementos celulares do sangue (glóbulos brancos, vermelhos e plaquetas), às vezes resultando em óbito. A duração da citopenia clinicamente significativa nos casos relatados foi de aproximadamente 2 meses a 1 ano. Estes episódios ocorreram em pacientes previamente tratados e em pacientes não tratados.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento.

Progressão da doença
A progressão e transformação da doença [por exemplo, síndrome de Richter (transformação da leucemia linfóide crônica para linfoma não- Hodgkin (linfoma difuso de células B)] tem sido relatada frequentemente em pacientes portadores de LLC.

Reação enxerto contra hospedeiro associada à transfusão
A reação enxerto contra hospedeiro associada à transfusão (reação dos linfócitos funcionantes transfundidos ao hospedeiro) foi observada após transfusão de sangue não-irradiado em pacientes tratados com FLUDARA. Graves complicações e até mesmo morte têm ocorrido devido à essa reação. Portanto, para diminuir o risco de reação enxerto contra hospedeiro associada à transfusão, pacientes que precisem de transfusão de sangue e estejam sendo ou tenham sido tratados com FLUDARA devem receber apenas produtos sanguíneos irradiados. Se você precisar de uma transfusão de sangue e estiver sendo (ou tiver sido) tratado (a) com FLUDARA, avise seu médico.

Câncer de pele
Piora ou exacerbação de lesões preexistentes de câncer de pele, assim como início de câncer de pele, foram relatados em pacientes durante ou após a terapia com FLUDARA.

Síndrome da lise tumoral (grupo de complicações decorrentes de alterações metabólicas secundária a tratamento do câncer).
Foi relatada síndrome da lise tumoral em pacientes com grandes volumes tumorais. Uma vez que FLUDARA pode induzir uma resposta já na primeira semana de tratamento, devem ser adotadas precauções nos pacientes que apresentem risco de desenvolvimento desta complicação.

Fenômeno autoimune
Durante ou após tratamento com FLUDARA foi relatada a ocorrência de fenômenos autoimunes (ver item “Quais os males que este medicamento pode me causar?”) com risco para a vida do paciente, sendo fatal em certos casos. A maioria dos pacientes que apresentaram anemia hemolítica (anemia por destruição de glóbulos vermelhos) desenvolveu recorrência do quadro hemolítico quando expostos novamente ao tratamento com FLUDARA.
Os pacientes em tratamento com FLUDARA devem ser mantidos sob cuidadosa vigilância com relação a sinais de hemólise (destruição dos glóbulos vermelhos, o que pode levar à anemia).
Recomenda-se a interrupção do tratamento com FLUDARA em caso de hemólise

Insuficiência renal
Os dados disponíveis em pacientes com insuficiência renal (depuração de creatinina < 70 mL/min) são limitados. FLUDARA deve ser administrado cuidadosamente em pacientes com insuficiência renal. As doses devem ser ajustadas para pacientes com função renal reduzida. Se a depuração de creatinina estiver entre 30 e 70 mL/min, a dose deve ser reduzida em até 50% e a toxicidade avaliada por rigoroso controle hematológico.
O tratamento com FLUDARA é contraindicado se a depuração de creatinina for < 30 mL/min.

Insuficiência hepática
Não há dados disponíveis sobre o uso de FLUDARA em pacientes com comprometimento do fígado

Pacientes Idosos
Se você tiver 65 anos de idade ou mais, o funcionamento de seus rins será avaliado antes do início do tratamento. Como há dados limitados disponíveis em pacientes com 75 anos de idade ou mais, esses pacientes serão especialmente acompanhados pelo médico.

Crianças
FLUDARA não é recomendado para crianças com menos de 18 anos, pois sua segurança e eficácia não foram estabelecidas nesta faixa etária.

Efeito na capacidade de dirigir ou operar máquinas
FLUDARA pode reduzir a capacidade de dirigir ou operar máquinas, uma vez que foram observados, por exemplo, fadiga (cansaço), fraqueza, distúrbios (alterações) visuais, confusão, agitação e convulsões (contrações súbitas e involuntárias dos músculos secundárias a descargas elétricas cerebrais).

Gravidez
Existem dados muito limitados sobre o uso de FLUDARA em mulheres no primeiro trimestre de gestação. Foram relatados possíveis riscos de anormalidades no feto, como aborto no início da gravidez ou parto prematuro.
FLUDARA não deve ser utilizado durante a gestação, exceto se absolutamente necessário (por exemplo, situação com risco para a vida da paciente, ausência de alternativa mais segura de tratamento disponível, sem comprometimento do benefício terapêutico, ou quando não se pode evitar o tratamento). Não pode ser descartado que FLUDARA pode prejudicar o feto. Seu médico avaliará cuidadosamente o benefício de seu tratamento contra um possível risco para o feto e, se você estiver grávida, ele somente prescreverá FLUDARA se claramente necessário. As mulheres devem evitar engravidar durante o tratamento com FLUDARA.
Mulheres em idade fértil devem estar cientes do risco potencial ao feto.

Contracepção
Homens e mulheres que são férteis devem usar métodos de contracepção eficazes durante o tratamento e por, pelo menos, 6 meses após seu término.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Lactação
Você não deve iniciar a amamentação ou continuar amamentando enquanto estiver em tratamento com FLUDARA. Não se sabe se este medicamento passa para o leite de mulheres tratadas com FLUDARA. Entretanto, existem evidências de que o princípio ativo de FLUDARA, fosfato de fludarabina, e/ou seus metabólitos transferem-se do sangue para o leite materno.

Vacinação
Durante e após tratamento com FLUDARA, deve-se evitar o emprego de vacina com organismos vivos.

Opções de retratamento após tratamento inicial com FLUDARA
Pacientes que inicialmente respondem ao tratamento com FLUDARA têm uma boa chance de apresentar novamente resposta à terapia com FLUDARA usado isoladamente. Uma troca de tratamento inicial de FLUDARA para clorambucila para os pacientes que não responderam ao tratamento com FLUDARA deve ser evitada porque muitos pacientes que foram resistentes ao tratamento com fosfato de fludarabina têm apresentado resistência à clorambucila.

Interações com outros medicamentos
É especialmente importante avisar seu médico sobre o uso dos seguintes medicamentos:
-pentostatina (deoxicoformicina), também usada para tratar a leucemia linfocítica crônica de células B. Tomar estes dois medicamentos juntos pode levar a complicações pulmonares graves. Portanto, o uso de FLUDARA em combinação com pentostatina não é recomendado.
-dipiridamol, usado para evitar coágulo sanguíneo excessivo, ou outros medicamentos similarespodem reduzir a eficácia de FLUDARA.
-citarabina (Ara-C) usada para tratar leucemia linfática crônica. Se FLUDARA for combinado com citarabina, os níveis da forma ativa de FLUDARA em células leucêmicas podem aumentar. Entretanto, os níveis totais no sangue e sua eliminação do sangue não demonstraram ter se modificado.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

5. ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?
FLUDARA deve ser mantido em temperatura ambiente (15º-30ºC).

Número do lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Os comprimidos de FLUDARA são de cor rosa-salmão.

Antes de usar observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Este medicamento só pode ser descartado por incineração: devolver os comprimidos restantes ao hospital.

6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
FLUDARA não deve ser manuseado por gestantes.
FLUDARA deve ser administrado sob a supervisão de um médico qualificado e experiente no uso de terapia de câncer. A dose que você deve tomar depende de sua área de superfície corporal, que é medida em metros quadrados (m2), e é calculada pelo médico a partir de sua altura e seu peso.
A dose recomendada é 40 mg de fosfato de fludarabina por metro quadrado (m2) de área de superfície corporal, uma vez por dia.

Como tomar FLUDARA comprimidos:
Engolir o comprimido inteiro com água. Você pode tomar FLUDARA tanto em jejum quanto junto com a comida.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Quanto tempo dura o tratamento:
A duração do tratamento com FLUDARA dependerá do sucesso de seu tratamento e de sua tolerância ao medicamento.
Tome a dose calculada por seu médico uma vez ao dia, durante 5 dias consecutivos.
Esse ciclo de 5 dias de tratamento será repetido a cada 28 dias até que seu médico decida que o melhor efeito foi alcançado (geralmente após 6 ciclos).

Uso em pacientes com comprometimento renal
As doses devem ser ajustadas para pacientes com função renal reduzida. Se a depuração de creatinina estiver entre 30 e 70 mL/min, a dose deve ser reduzida em até 50% e a toxicidade avaliada por rigoroso controle hematológico. Para informações adicionais, ver item “Advertências e Precauções”.
O tratamento com FLUDARA é contraindicado se a depuração de creatinina for < 30 mL/min.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

7. O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO?
Converse com seu médico o mais rápido possível, caso você esqueça de tomar FLUDARA ou pense que pode ter deixado de tomar uma dose ou ter vomitado após tomar o comprimido.
Não tome uma dose dobrada para compensar os comprimidos esquecidos.

Em caso de dúvida, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico ou cirurgião-dentista.

8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?
Como todos os medicamentos, FLUDARA pode causar efeitos colaterais, embora nem todos apresentem esses efeitos. Se você não tiver certeza o que são os efeitos colaterais abaixo, converse com seu médico.
Alguns efeitos colaterais podem ser fatais. Informe seu médico imediatamente caso você apresente os sintomas a seguir:
-dificuldade para respirar, tosse ou dor no peito (com ou sem febre). Esses podem ser sinais de problemas no pulmão.
-palpitações (ficar consciente das batidas de seu coração) ou dores no peito. Esses podem ser sinais de problemas cardíacos.
-hematoma incomum, sangramento excessivo após ferimentos, ou se você estiver contraindo muitas infecções. Esses sintomas podem ser causados por um número reduzido de células sanguíneas. Isso também pode levar a um risco aumentado de infecções (graves), causadas por organismos que geralmente não causam doenças em pessoas saudáveis (infecções oportunistas) incluindo uma reativação tardia de vírus, por exemplo, herpes- zoster.
-dor nas costas, sangue na urina, ou quantidade reduzida de urina. Esses podem ser sinais de síndrome de lise tumoral. Quando a doença é grave, seu corpo pode não ser capaz de livrar-se de todos os produtos resultantes das células destruídas por FLUDARA. Isso é chamado síndrome de lise tumoral e pode causar falência renal e problemas cardíacos, desde a primeira semana de tratamento. Seu médico estará atento para este fato e pode administrar a você outros medicamentos para ajudar a evitar que isso aconteça.
-urina de cor vermelha a marrom, erupção cutânea ou bolhas na pele. Durante ou após o tratamento com FLUDARA, o seu sistema imunológico também pode atacar partes diferentes do seu corpo (“fenômeno autoimune”), ou seus glóbulos vermelhos (“hemólise autoimune”). Essas condições podem ser fatais. Se isto ocorrer, seu médico interromperá o tratamento imediatamente. A maioria dos pacientes que apresentam hemólise autoimune irá apresentá-la novamente quando FLUDARA for administrado em outra ocasião.
-qualquer sintoma incomum do seu sistema nervoso tal como visão alterada. Se FLUDARA for usado na dose recomendada, vários sintomas graves de distúrbio do sistema nervoso, tais como coma, convulsões e agitação podem ocorrer em casos raros. Pode ocorrer confusão, mas ela não é comum. Se FLUDARA for usado por um período de tempo longo (mais de 6 ciclos de tratamento), seus efeitos a longo prazo sobre o sistema nervoso central não são conhecidos. Entretanto, pacientes tratados com a dose recomendada por até 26 ciclos de tratamento foram capazes de tolerá-lo. Em pacientes recebendo doses quatro vezes a dose recomendada, vários eventos incluindo cegueira, coma e morte foram relatados. Alguns desses sintomas apareceram tardiamente, até 60 dias ou mais após a interrupção do tratamento. Você será acompanhado de perto no que se refere a sintomas anormais do sistema nervoso.
-qualquer mudança em sua pele enquanto estiver recebendo este medicamento ou após ter terminado o tratamento. Se você tem ou teve câncer de pele, ele pode piorar ou surgir de novo enquanto você tomar FLUDARA ou depois disso. Você pode também desenvolver câncer de pele durante ou após a terapia com FLUDARA, uma vez que ela reduz o mecanismo de defesa de seu corpo.
-qualquer reação na pele ou mucosas com vermelhidão, inflamação, bolhas e erosão. Estes podem ser sinais de uma reação alérgica grave (síndrome de Lyell, síndrome de Stevens-Johnson).
Abaixo são listados possíveis efeitos colaterais de acordo com sua incidência. Os efeitos colaterais raros (incidência menor do que 1 a cada 1000 pacientes) foram identificados, principalmente, a partir da experiência pós-comercialização.

Reações muito comuns (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):
-infecções (algumas graves);
-infecções oportunistas (infecções devido à depressão do sistema imunológico) por reativação viral latente, por exemplo, vírus herpes zoster, vírus Epstein-Barr, leucoencefalopatia multifocal progressiva;
-pneumonia (infecções dos pulmões);
-trombocitopenia (redução do número de plaquetas) com a possibilidade de hematomas e sangramentos;
-neutopenia (redução do número de glóbulos brancos);
-anemia (redução do número de glóbulos vermelhos);
-tosse;
-vômitos, diarreia, náusea (sensação de enjoo);
-febre;
-fadiga (sensação de cansaço);
-astenia (fraqueza);

Reações comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):
-síndrome mielodisplástica, leucemia mielóide aguda (outros cânceres relacionados ao sangue). A maior parte dos pacientes com essas doenças foi tratada anteriormente ou ao mesmo tempo ou tratada mais tarde com outros medicamentos para câncer (agentes alquilantes, inibidores da topoisomerase) ou terapia com radiação;
-mielossupressão (depressão da medula óssea);
-anorexia (perda de apetite grave levando à perda de peso);
-neuropatia periférica (dormência ou fraqueza nos membros);
-distúrbios visuais (visão atrapalhada);
-estomatite (inflamação da parte interior da boca);
-erupções cutâneas (lesões de pele ou vermelhidão);
-calafrios;
-mal-estar (geralmente sentir-se indisposto);
-edema (inchaço devido à retenção excessiva de líquido) ;
-mucosite (inflamação das membranas mucosas do sistema digestivo da boca ao ânus).

Reações incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento):
-doença autoimune incluindo:
-anemia hemolítica autoimune (aumento da destruição de glóbulos vermelhos pelo próprio sistema imune do paciente);
-púrpura trombocitopênica (aparecimento de descoloração roxa ou púrpura na pele causada pelo sangramento sob a pele associado com redução do número de plaquetas na circulação);
-pênfigo (um grupo de doenças autoimunes bolhosas que afetam a pele e as membranas mucosas)
-síndrome de Evans (um transtorno autoimune no qual o corpo produz anticorpos que destroem os glóbulos vermelhos e as plaquetas);
-hemofilia adquirida (um distúrbio do sangramento com potencial risco de vida causado pelo desenvolvimento de anticorpos direcionados contra os fatores de coagulação, mais frequentemente o fator VIII (FVIII)).
-síndrome de lise tumoral [incluindo insuficiência renal (redução da função dos rins), hipercalemia (redução dos níveis de potássio no sangue), acidose metabólica, hematúria (sangue na urina), cristalúria de urato, hiperuricemia (aumento da concentração do ácido úrico no sangue), hiperfosfatemia (aumento da concentração de fósforo no sangue), hipocalcemia (redução nos níveis de cálcio no sangue)];
-confusão;
-toxicidade pulmonar: fibrose pulmonar (tecido cicatricial por todo o pulmão), pneumonia (inflamação dos pulmões),, dispneia (fôlego curto);
-hemorragia gastrintestinal (sangramento no estômago ou nos intestinos);
-níveis anormais das enzimas do pâncreas ou do fígado.

Reações raras (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento):
-doença linfoproliferativa associada a EBV (doenças do sistema linfático devido à infecção viral);
-agitação;
-convulsões (contrações súbitas e involuntárias dos músculos secundárias a descargas elétricas cerebrais);
-coma;
-neurite óptica e neuropatia óptica (inflamação ou dano do nervo óptico);
-cegueira;
-insuficiência cardíaca (condição em que o coração é incapaz de bombear sangue suficiente para satisfazer as necessidades do corpo);
-arritmia(batimentos cardíacos irregulares);
-câncer de pele;
-síndrome de Lyell, síndrome de Stevens-Johnson (reação da membrana mucosa e/ou pele com vermelhidão, inflamação, formação de bolhas e erosão); – necrólise epidérmica tóxica (quadro grave, onde uma grande extensão de pele começa a apresentar bolhas e evolui com áreas avermelhadas semelhante a uma grande queimadura) tipo Lyell
Experiência pós-comercialização com frequência desconhecida

•Distúrbios do sistema nervoso
-leucoencefalopatia (ver item “Advertências e Precauções”)
-leucoencefalopatia tóxica aguda (ver item “Advertências e Precauções”)
-síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível (LEPR) (ver item “Advertências e Precauções”)
•Distúrbios vasculares
-Hemorragia [incluindo hemorragia cerebral (sangramento devido à ruptura de um vaso sanguíneo no cérebro), hemorragia pulmonar (sangramento pulmonar), cistite hemorrágica (inflamação da bexiga)].
Progressão e transformação da doença (por exemplo, síndrome de Richter) tem sido frequentemente relatada em pacientes com leucemia linfocítica crônica (LLC).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através de seu serviço de atendimento.

9. O QUE DEVO FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO?
Altas doses podem causar leucoencefalopatia, leucoencefalopatia tóxica aguda, ou síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível (LEPR). Os sintomas podem incluir dor de cabeça, náuseas e vômitos, convulsões, distúrbios visuais, como perda de visão, sensório alterado, e deficiências neurológicas focais. Efeitos adicionais podem incluir neurite óptica, e papilite (inflamação do nervo óptico), confusão, sonolência, agitação, paraparesia / quadriparesia, espasticidade muscular, incontinência, , redução grave das células sanguíneas e dano irreversível do sistema nervoso central, com sintomas de cegueira tardia, coma e até morte.
Altas doses também são associadas com trombocitopenia (redução do número de plaquetas) e neutropenia (redução do número de glóbulos brancos) graves devido à supressão da medula óssea.
Não se conhece qualquer antídoto específico para uso de uma dose maior que a preconizada de FLUDARA. O tratamento consiste em interrupção do medicamento e tratamento das alterações apresentadas.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Data da bula

27/11/2017