Laboratório
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Apresentação Fondaparinux sódico
USO ADULTO Solução injetável para uso subcutâneo. Cartucho contendo 2 seringas de 0,5 ml. As seringas são dotadas de sistema de proteção automático para agulha. Cada seringa contém: Fondaparinux sódico 2,5 mg Veículo q.s.p. 0,5 ml Contém: cloreto de sódio e água para injetáveis. Faixa de pH da solução injetável: 5,0 a 8,0.
Fondaparinux sódico – Indicações
ARIXTRA (fondaparinux sódico) está indicado na prevenção de eventos tromboembólicos venosos em pacientes submetidos a cirurgia ortopédica de grande porte dos membros inferiores, tais como fratura de quadril e cirurgias de substituição de grande porte de quadril ou joelho.
Contra indicações de Fondaparinux sódico
O uso de ARIXTRA (fondaparinux sódico) está contra-indicado em pacientes com sangramento ativo clinicamente significativo; portadores de hipersensibilidade conhecida ao fondaparinux ou a qualquer dos excipientes; endocardite bacteriana aguda; disfunção renal severa (Cl crea < 30 ml/min).
Advertências
ARIXTRA (fondaparinux sódico) deve ser utilizado apenas por via subcutânea. Não deve ser administrado por via intramuscular. ARIXTRA (fondaparinux sódico) deve ser usado com cuidado em pacientes com risco aumentado de hemorragia tais como aqueles com distúrbios hemorrágicos congênitos ou adquiridos (por ex. contagem de plaquetas < 50000/mm3), doença péptica gastrointestinal ativa, hemorragia intracraniana recente ou logo após cirurgia neurológica, da coluna ou oftalmológica e, em especial, em populações específicas conforme salientado abaixo. Agentes que possam aumentar o risco de hemorragia não devem ser administrados concomitantemente ao fondaparinux. Esses agentes incluem a desirudina, agentes fibrinolíticos, antagonistas de receptor para as GPIIb/IIIa, heparina, heparinóides ou heparina de baixo peso molecular (HBPM). Quando necessário deve-se administrar terapia concomitante com antagonista da vitamina K (vide Interações medicamentosas). Outras drogas antiplaquetárias (ácido acetilsalicílico, dipiridamol, sulfimpirazona, ticlopidina ou clopidogrel) e antiinflamatórios não-esteroidais devem ser usados com precaução. Deve-se monitorar cuidadosamente caso seja necessário o uso concomitante dessas drogas. Hematoma epidural ou espinhal que pode resultar em paralisia de longa duração ou permanente não pode ser excluído com o uso concomitante de ARIXTRA (fondaparinux sódico) e anestesia espinhal/epidural ou punção espinhal. O risco destes raros eventos é aumentado pelo uso de cateteres epidurais de longa permanência para analgesia, ou pelo uso concomitante de outras drogas afetando a hemostasia. Até que se obtenha maior experiência com o ARIXTRA (fondaparinux sódico) é recomendada a monitoração da contagem de plaquetas no início e ao final do tratamento. Isso é especialmente importante quando for considerada a continuidade do tratamento com heparina não-fracionada ou com heparina de baixo peso molecular. Não há experiência clínica com o uso de ARIXTRA (fondaparinux sódico) em pacientes com Trombocitopenia Induzida por Heparina (TIH)-tipo II. Portanto, ARIXTRA (fondaparinux sódico) não deve ser usado nesses pacientes.
Interações medicamentosas de Fondaparinux sódico
O risco de hemorragia é aumentado com o uso concomitante de ARIXTRA (fondaparinux sódico) e agentes que possam aumentar o risco de hemorragia (vide Precauções e advertências). Anticoagulantes orais (warfarina), inibidores plaquetários (ácido acetilsalicílico), AINEs (piroxicam) e digoxina não interagem com a farmacocinética de ARIXTRA (fondaparinux sódico). A dose de ARIXTRA (fondaparinux sódico) nos estudos de interação foi maior (10 mg) que a dose recomendada na indicação atual. Além disto, fondaparinux não influenciou a atividade RNI da warfarina, nem o tempo de sangramento sob tratamento com ácido acetilsalicílico ou piroxicam, nem a farmacocinética de digoxina sob condições estáveis. Caso o tratamento profilático seja continuado com heparina não-fracionada ou heparina de baixo peso molecular, a primeira injeção deve, como regra geral, ser administrada um dia após a última injeção de ARIXTRA (fondaparinux sódico). Na eventualidade de ser necessária a continuidade do tratamento com antagonista da vitamina K, o tratamento com fondaparinux deve ser mantido até que o RNI almejado seja obtido.
Reações adversas / efeitos colaterais de Fondaparinux sódico
A segurança de ARIXTRA (fondaparinux sódico) 2,5 mg foi avaliada em 3595 pacientes submetidos a cirurgia ortopédica dos membros inferiores. Os eventos adversos relatados pelos investigadores como pelo menos possivelmente relacionados ao ARIXTRA (fondaparinux sódico) são apresentados de acordo com os grupos de freqüência (comuns: > 1 % < 10 %; incomuns: > 0,1 % < 1 %; raros: > 0,01 % < 0,1 %) e sistema de classificação de órgãos em ordem decrescente de gravidade; os eventos adversos devem ser interpretados no contexto do procedimento cirúrgico. Ërgão Eventos adversos Doenças dos glóbulos vermelhos Comum: anemia Distúrbios plaquetários, hemorrágicos e da coagulação Comuns: hemorragia (hemorragia no local do procedimento cirúrgico, gastrintestinal, hematúria, pulmonar, hematoma), trombocitopenia, púrpura Incomum: trombocitemia Distúrbios do sistema nervoso central e periférico Incomuns: vertigem, tontura, cefaléia Distúrbios cardiovasculares Incomum: hipotensão Distúrbios do sistema gastrintestinal Incomuns: náusea, vômitos, dor abdominal, dispepsia, gastrite, constipação, diarréia Distúrbios hepáticos e das vias biliares Comum: aumento de transaminases Distúrbios da pele e anexos Incomuns: rash eritematoso, rash, prurido, reações no local da injeção Distúrbios gerais - corpo como um todo Comum: edema Incomuns: febre, edema periférico, secreção na cicatriz Raro: reação alérgica Foram reportados alguns casos raros de sangramento intracranial/intracerebral ou retroperitoneal. Carcinogênese, mutagênese e efeitos sobre a fertilidade. Dados pré-clínicos baseados em estudos convencionais de segurança em farmacologia, toxicidade após doses repetidas e genotoxicidade não revelaram risco especial para humanos. Estudos em modelos animais são insuficientes com relação aos efeitos tóxicos na reprodução devido à exposição limitada. Atenção: este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Neste caso, informe seu médico
Fondaparinux sódico – Posologia
A dose recomendada de ARIXTRA (fondaparinux sódico) é de 2,5 mg uma vez ao dia administrada no pós-operatório por injeção subcutânea. A dose inicial deve ser aplicada 6 horas após o encerramento da cirurgia , desde que a hemostasia esteja estabelecida. O tratamento deve ser continuado por 5 a 9 dias. A eficácia e segurança do tratamento com ARIXTRA (fondaparinux sódico) além de 9 dias não foi estabelecida. Quando for necessário o tratamento com anticoagulante por tempo prolongado os pacientes devem ser transferidos para outro tratamento em que haja experiência em longo prazo. Populações especiais O tempo de administração da primeira injeção de ARIXTRA (fondaparinux sódico) deve ser estritamente seguido em pacientes com 75 anos e/ou com peso corporal < 50 kg e/ou com disfunção renal moderada (Clcrea : 30 - 50 ml/min). A primeira dose de ARIXTRA (fondaparinux sódico) só deve ser administrada após 6 horas do encerramento da cirurgia. A injeção não deve ser aplicada antes que a hemostasia esteja estabelecida. Disfunção renal severa: ARIXTRA (fondaparinux sódico) não deve ser usado em pacientes com disfunção renal severa (Clcrea : < 30 ml/min). Disfunção hepática: nenhum ajuste de dose é necessário. Em pacientes com disfunção hepática severa, ARIXTRA (fondaparinux sódico) deve ser usado com cautela. Pacientes pediátricos: a segurança e a eficácia de ARIXTRA (fondaparinux sódico) em pacientes pediátricos não foram estudadas
Super dosagem
Doses de ARIXTRA (fondaparinux sódico) acima daquelas recomendadas podem levar a um risco aumentado de hemorragia. Superdosagem associada a complicações hemorrágicas devem levar à descontinuação do tratamento e à pesquisa da causa primária. Início da terapia apropriada tal como hemostasia cirúrgica, reposição sangüínea, transfusão de plasma fresco, plasmaferese deve ser considerada.
Caracteristicas farmalogicas
Farmacologia Fondaparinux é um inibidor sintético e específico do fator X ativado (Xa). A atividade antitrombótica de fondaparinux é o resultado da inibição seletiva do Fator Xa mediada pela antitrombina III (ATIII). Através da ligação seletiva à ATIII, fondaparinux potencializa (em aproximadamente 300 vezes) a neutralização fisiológica do Fator Xa pela ATIII. A neutralização do Fator Xa interrompe a cascata da coagulação sangüínea e assim inibe a formação de trombina e o desenvolvimento do trombo. Fondaparinux não inativa a trombina (Fator II ativado) e não possui efeito sobre as plaquetas. Á dose de 2,5 mg, fondaparinux não afeta os testes de coagulação habituais como tempo parcial de tromboplastina ativada (TTPa), tempo de coagulação ativado (Tca) ou o tempo de protrombina (TP)/ Razão de Normalização Internacional (RNI), testes plasmáticos, nem a atividade fibrinolítica ou o tempo de sangramento. Fondaparinux não reage cruzadamente com o soro de pacientes com trombocitopenia heparina-induzida. Farmacocinética Após administração subcutânea, fondaparinux é completa e rapidamente absorvido, com uma biodisponibilidade absoluta de 100%. Após uma única injeção subcutânea de ARIXTRA (fondaparinux sódico) 2,5 mg, a concentração plásmatica de pico (Cmáx = 0,34 mg/l) é obtida 2 horas após a sua administração. Concentrações plasmáticas correspondentes à metade dos valores médios de Cmáx são alcançadas 25 min. após a administração. Em indivíduos idosos e saudáveis, a farmacocinética do fondaparinux é linear na faixa de 2 a 8 mg por via subcutânea. Após uma dose única diária, o estado de equilíbrio dos níveis plasmáticos é obtido após 3 a 4 dias com um aumento de 1,3 vezes na Cmáx e na AUC.Os parâmetros farmacocinéticos médios no estado de equilíbrio de fondaparinux em pacientes submetidos a cirurgia de substituição de quadril recebendo ARIXTRA (fondaparinux sódico) 2,5 mg, uma vez ao dia são: Cmáx (mg/ml) – 0,39 (31%), Tmáx (h) – 2,8 (18%) e Cmín (mg/ml) – 0,14 (56%). Em pacientes com fratura de quadril, associado à sua idade avançada, as concentrações plasmáticas de fondaparinux no estado de equilíbrio são: Cmáx (mg/ml) – 0,50 (32%), Cmín (mg/ml) – 0,19 (58%). O volume de distribuição de fondaparinux é limitado (7-11 litros). In vitro, fondaparinux está alta e especificamente ligado à antitrombina (AT) III de maneira dependente da concentração plasmática (98,6% a 97,0%) na faixa de concentração entre 0,5 a 2,0 mg/l. Fondaparinux não se liga significativamente a outras proteínas plasmáticas, incluindo o fator plaquetário 4 (FP4).Visto que o fondaparinux não se liga significativamente a outras proteínas plasmáticas além da AT III, não é esperado que ocorram interações com outras drogas pelo deslocamento da ligação protéica. Embora não tenha sido completamente avaliado, não há evidência de que fondaparinux seja metabolizado e, em particular, não há evidências de formação de metabólitos ativos. Fondaparinux não inibe o CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4) in vitro. Portanto, espera-se que o ARIXTRA (fondaparinux sódico) não apresente interações medicamentosas in vivo devido à inibição do metabolismo mediado pelo CYP. A meia-vida de eliminação (T1/2 ) é de cerca de 17 horas em indivíduos jovens saudáveis e de cerca de 20 horas em indivíduos idosos saudáveis. Fondaparinux é excretado na proporção de 64 – 77% na urina, como um composto inalterado. Fondaparinux não foi investigado na população pediátrica. A função renal pode se reduzir com a idade. Portanto, a capacidade de eliminação do fondaparinux pode estar diminuída em indivíduos idosos. Em pacientes acima de 75 anos, o clearance plasmático estimado é 1,2 a 1,4 vezes inferior em relação a pacientes abaixo de 65 anos. Comparativamente a pacientes com função renal normal (clearance de creatinina > 80 ml/min), o clearance plasmático é 1,2 a 1,4 vezes inferior em pacientes com disfunção renal leve (clearance de creatinina de 50 a 80 ml/min) e, em média, 2 vezes inferior em pacientes com disfunção renal moderada (clearance de creatinina de 30 a 50 ml/min). Em pacientes com disfunção renal severa (clearance de creatinina < 30 ml/min), o clearance plasmático é aproximadamente 5 vezes inferior em relação aos que têm função renal normal. Os valores de vida-média terminal foram de 29 h e de 72 h em pacientes com disfunção renal moderada ou severa, respectivamente. Nenhuma diferença em relação ao gênero foi observada após ajuste ao peso corporal. As diferenças farmacocinéticas devidas à raça não foram estudadas prospectivamente. Entretanto, estudos realizados em indivíduos asiáticos saudáveis (japoneses) não revelaram um perfil farmacocinético diferente, se comparados a indivíduos caucasianos saudáveis . De forma similar, nenhuma diferença relativa ao clearance plasmático foi observada entre pacientes caucasianos ou negros submetidos a cirurgia ortopédica. O clearance plasmático de fondaparinux aumenta conforme o peso corporal (9% para cada 10 kg). Os dados pré-clínicos de estudos farmacológicos convencionais de segurança, toxicidade dose-dependente e genotoxicidade não revelaram risco especial para humanos. A respeito dos efeitos tóxicos na reprodução, os estudos em animais são insuficientes devido à exposição limitada.
Resultados de eficacia
O programa clínico do ARIXTRA (fondaparinux sódico) foi desenhado para demonstrar sua eficácia na prevenção de eventos tromboembólicos venosos (TEV), ou seja, trombose venosa profunda (TVP) proximal ou distal e embolia pulmonar (EP) em pacientes submetidos a cirurgia ortopédica de correção de fratura quadril, cirurgia de substituição de joelho ou quadril. Mais de 8000 pacientes (1711 com fratura de quadril, 5829 cirurgias de substituição do quadril, 1367 cirurgias de grande porte do joelho) foram estudados em estudos clínicos controlados de fase II e III. ARIXTRA (fondaparinux sódico) 2,5 mg, uma vez ao dia, administrado 6 – 8 horas após a cirurgia foi comparado com enoxaparina 40 mg, uma vez ao dia, iniciada 12 horas antes da cirurgia ou 30 mg, duas vezes ao dia, iniciada 12 – 24 horas após a cirurgia. Numa análise conjunta desses estudos, o uso de ARIXTRA (fondaparinux sódico) na dose recomendada versus enoxaparina foi associado a uma redução significativa (54% – 95%, IC 44%; 63%) na taxa de TEV avaliados até o 11º dia após a cirurgia, independentemente do tipo de cirurgia realizada. A maioria dos eventos ocorridos foi diagnosticado através de uma venografia agendada previamente e consistiram principalmente em TVP distal, mas a incidência de TVP proximal também foi reduzida significativamente. A incidência de TEV sintomáticos, incluindo EP, não foi significativamente diferente entre os dois grupos de tratamento. Em estudos versus enoxaparina 40 mg, uma vez ao dia, iniciada 12 horas antes da cirurgia, hemorragia importante foi observada em 2,8% dos pacientes tratados com fondaparinux na dose recomendada e em 2,6% dos pacientes que receberam enoxaparina.
Usos em idosos, crianças e em outros grupos de risco
Uso em idosos: A população de idosos está sob risco aumentado de hemorragia. Como a função renal está geralmente diminuída com a idade, pacientes idosos podem apresentar redução na eliminação ou aumento na exposição ao fondaparinux (vide Farmacocinética). ARIXTRA (fondaparinux sódico) deve ser usado com precaução em pacientes idosos (vide Posologia). Pacientes com peso abaixo de 50 kg estão sob risco aumentado de hemorragia. A eliminação de fondaparinux diminui com o peso. ARIXTRA (fondaparinux sódico) deve ser usado com precaução nesses pacientes (vide Posologia). Pacientes com clearance de creatinina < 50 ml/min estão sob risco aumentado de hemorragia. Sabe-se que o fondaparinux é excretado principalmente por via renal. ARIXTRA (fondaparinux sódico) deve ser usado com precaução em pacientes com disfunção renal moderada (vide Posologia e Contra-indicações). Nenhum ajuste de dosagem é necessário na disfunção hepática severa. Entretanto, o uso de ARIXTRA deve ser feito com cautela devido ao risco aumentado de hemorragia por deficiência de fatores de coagulação em pacientes com disfunção hepática severa (vide Posologia). Uso pediátrico : A segurança e a eficácia de ARIXTRA em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.
Armazenagem
ARIXTRA deve ser guardado em sua embalagem original. Evitar calor excessivo (temp superior a 40ºC) e proteger da luz. ARIXTRA não deve ser congelado
Dizeres legais
Registro M.S.: 1.2033.0016.001-4 Farmacêutico(a) responsável: L. Mazieri Netto – CRF/RJ-6451 Sanofi-Synthelabo Ltda. Av. Brasil, 22.155 – Rio de Janeiro – RJ CNPJ 61.099.966/0001-12 – Indústria Brasileira Fabricado por: Sanofi Winthrop Industrie Notre Dame de Bondeville -França VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Lote, fabricação e validade: VIDE RËTULO E/OU CARTUCHO Serviço de atendimento ao consumidor:DDG 0800 21 31 41 www.sanofi-synthelabo.com.br
Fondaparinux sódico – Bula para o paciente
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Data da bula
Nov 18 2004 12:00AM