Oseltamivir

Laboratório

Informação não disponível para esta bula.

Apresentação Oseltamivir

Cápsula. Uso oral. Caixa com 10 cápsulas de 75mg. Pó para suspensão oral. Caixa contendo 1 frasco com 30 g de pó + 1 seringa dosadora + 1 copo-medida + 1 adaptador (12 mg/mL)

Oseltamivir – Indicações

Tamiflu cápsulas Tamiflu é indicado para o tratamento e para a profilaxia de gripe em adultos e crianças a partir de 8 anos de idade, ou com 40 Kg ou mais de peso corporal, que sejam capazes de ingerir cápsulas. Tamiflu pó para suspensão oral Tamiflu é indicado para o tratamento e para a profilaxia de gripe em crianças entre 1 e 12 anos de idade.

Contra indicações de Oseltamivir

Hipersensibilidade ao fosfato de oseltamivir ou a qualquer componente do produto. Este medicamento é contra-indicado em crianças abaixo de 1 ano de idade.

Advertências

Eventos neuropsiquiátricos semelhantes à convulsão e delírio tem sido relatados durante a administração de Tamiflu em pacientes com gripe, predominantemente em crianças e adolescentes. Em raros casos, estes eventos resultaram em dano acidental. A contribuição de Tamiflu para estes eventos é desconhecida. Estes eventos também tem sido relatados em pacientes com gripe que não estavam tomando Tamiflu (vide item Reações adversas- Pós-comercialização). Os pacientes, especialmente crianças e adolescentes, devem ser rigorosamente monitorados para sinais de comportamento anormal. Não há evidência da eficácia de Tamiflu em qualquer tipo de doença causada por outros agentes que não os vírus causadores da gripe, Influenza A e B. Instruções especiais de dosagem para pacientes de grupos de risco: vide item 6, Posologia.

Interações medicamentosas de Oseltamivir

As informações derivadas da farmacologia e dos estudos de farmacocinética do fosfato de oseltamivir sugerem que as interações da droga clinicamente significativas são improváveis. O fosfato de oseltamivir é convertido rapidamente para o composto ativo por esterases localizadas predominantemente no fígado. Interações de drogas envolvendo competição por esterases não foram relatadas extensivamente na literatura. A baixa ligação às proteínas que apresentam o oseltamivir e o metabólito ativo, não sugere probabilidade de interações por deslocamento da droga. Estudos in vitro demonstraram que nem o oseltamivir nem seu metabólito ativo são substratos para as oxidases de função mista P450 ou para glucoronil-transferases. Não há base de mecanismo para a interação com contraceptivos orais. A cimetidina, um inibidor não específico das isoformas do citocromo P450 e competidor para secreção tubular renal de drogas básicas ou catiônicas, não tem efeito sobre os níveis plasmáticos de oseltamivir ou de seus metabólitos ativos. As interações clinicamente importantes da droga, envolvendo competição para a secreção tubular renal, são improváveis devido à margem de segurança já conhecida para a maioria destas drogas, às características de eliminação do metabólito ativo (filtração glomerular e secreção tubular aniônica) e à capacidade de excreção dessas vias. A co-administração de probenecida resulta em um aumento de aproximadamente duas vezes na exposição ao metabólito ativo, devido à diminuição na secreção tubular ativa no rim. Portanto, não é necessário ajuste de dose quando co-administrado com probenecida. A co-administração com amoxicilina não altera os níveis plasmáticos de ambos os compostos, indicando que a competição pela via de secreção aniônica é fraca. A co-administração com paracetamol não altera os níveis plasmáticos de oseltamivir, seu metabólito ativo ou paracetamol. Nenhuma interação farmacocinética entre oseltamivir ou seu principal metabólito tem sido observada quando co-administrado oseltamivir com paracetamol, ácido acetilsalicílico, cimetidina ou com antiácidos (magnésio, hidróxido de alumínio, carbonato de cálcio). Em estudos clínicos fase III de profilaxia e de tratamento, Tamiflu foi co-administrado a drogas usadas comumente, como inibidores da ECA (enalapril, captopril), diuréticos tiazídicos (bendrofluazida), antibióticos (penicilina, cefalosporina, azitromicina, eritromicina e doxiciclina), bloqueadores do receptor H2 (ranitidina, cimetidina), betabloqueadores (propranolol), xantinas (teofilina), simpático-miméticos (pseudoefedrina), opióides (codeína), corticosteróides, broncodilatadores inalatórios e agentes analgésicos (ácido acetilsalicílico, ibuprofeno e paracetamol). Não foi observada mudança da frequência ou do perfil de eventos adversos como resultado da co-administração de Tamiflu a estes compostos. Estudos clínicos incluíram várias crianças recebendo medicações para asma e um número maior de crianças tratadas concomitantemente com ampla gama de antibióticos. A segurança do oseltamivir foi comparada entre crianças recebendo agentes com potencial teórico para interação farmacológica e crianças que não estavam recebendo essas medicações. Não foram encontradas diferenças em perfil de efeitos colaterais ou avaliações laboratoriais. Portanto, parece que os medicamentos mais comumente prescritos para crianças e adolescentes, quando administrados em conjunto com oseltamivir, não aumentam o nível de risco para o paciente.

Reações adversas / efeitos colaterais de Oseltamivir

Estudos de tratamento em adultos Em um total de 2.107 pacientes em estudos fase III (incluindo pacientes recebendo placebo, 75 mg de Tamiflu duas vezes ao dia e 150 mg de Tamiflu duas vezes ao dia), realizados em adultos, para o tratamento da gripe, os eventos adversos relatados com mais frequência foram náusea e vômito. Estes eventos foram passageiros e geralmente ocorreram com a primeira dose. Estes eventos não levaram o paciente a abandonar o estudo da droga, na grande maioria dos casos. Com a dose recomendada de 75 mg duas vezes ao dia, três pacientes deixaram o estudo devido à náusea e outros três, descontinuaram devido a vômito. Em estudos fase III, de tratamento em adultos, alguns eventos adversos ocorreram com maior frequência em pacientes recebendo Tamiflu quando comparados àqueles recebendo placebo. Os eventos adversos observados com maior frequência com a dose recomendada de 75 mg duas vezes ao dia, tanto para tratamento quanto para profilaxia, encontram-se na Tabela 1. Este resumo inclui adultos jovens sadios e pacientes de risco (pacientes com maior risco de desenvolver complicações associadas com gripe, por exemplo, pacientes idosos e pacientes com doença cardíaca ou respiratória crônica). Aqueles eventos relatados com maior frequência e numa incidência >= 1%, independentemente da causalidade, em pacientes recebendo Tamiflu comparado com placebo, foram náusea, vômito, dor abdominal e dor de cabeça. Tabela 1: Eventos adversos mais frequentes (estudos de gripe adquirida naturalmente)*: (tabelas na bula original) Estudos de Profilaxia Profilaxia em adultos e adolescentes Um total de 3.434 indivíduos (adolescentes, adultos saudáveis e idosos) participou dos estudos fase III de profilaxia, dos quais 1.480 receberam a dose recomendada de 75 mg uma vez ao dia, durante até 6 semanas. Os eventos adversos foram qualitativamente similares àqueles observados nos estudos de tratamento, apesar da maior duração da medicação (Tabela 1). Os eventos relatados com maior frequência em indivíduos recebendo Tamiflu em comparação aos indivíduos recebendo placebo, nos estudos de profilaxia e com maior frequência do que nos estudos de tratamento, foram dores, rinorréia, dispepsia e infecções do trato respiratório superior. Porém, a diferença da incidência de tais eventos entre pacientes que receberam Tamiflu e placebo, foi inferior a 1%. Não houve diferenças clinicamente relevantes no perfil de segurança entre os 942 indivíduos idosos que receberam Tamiflu ou placebo, em comparação à população mais jovem. Profilaxia em crianças Pacientes pediátricos com idades entre 1 e 12 anos participaram de um estudo de profilaxia pós-exposição em grupos de contato íntimo, tanto como casos (N = 134) como também contatos (N = 222). Eventos gastrointestinais foram os mais frequentes, particularmente vômitos. Tamiflu foi bem tolerado neste estudo, sendo os eventos adversos consistentes com aqueles previamente observados (Tabela 2). Outros eventos pós-comercialização Alteração de pele e de tecido subcutâneo: raros casos de reação de hipersensibilidade tais como reações alérgicas de pele incluindo dermatites, rash, eczema, urticária e casos muito raros de eritema multiforme, síndrome de Steven-Johnson e necrólise epidérmica tóxica são reportados. Alergia, reações anafiláticas/anafilactóides e edema de face são raramente reportados. Alteração do sistema hepático e biliar: relatos muito raros de hepatite e elevação de enzimas hepáticas foram reportados em pacientes com doença influenza–like recebendo oseltamivir. Alteração psiquiátrica e alteração do sistema nervoso: Convulsão e delírio (incluindo sintomas tais como nível alterado de consciência, confusão, comportamento anormal, ilusões, alucinações, agitação, ansiedade, pesadelos) foram reportados durante a administração de Tamiflu em pacientes com Influenza, predominantemente em crianças e adolescentes. Em raros casos, estes eventos resultaram em danos acidentais. A relação entre o uso de Tamiflu e estes eventos é desconhecida. Tais eventos neuropsiquiátricos também têm sido relatados em pacientes com influenza que não fizeram uso de Tamiflu. Alterações gastrointestinais: raros casos de sangramento gastrointestinal foram observados após o uso de Tamiflu. Em particular, quadros de colite hemorrágica regrediram quando do final da doença Influenza ou quando o tratamento com Tamiflu foi interrompido. Atenção: este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Neste caso, informe ao seu médico.

Oseltamivir – Posologia

Tamiflu pode ser administrado com ou sem alimentação. Porém, a administração com alimento pode aumentar a tolerabilidade em alguns pacientes. O tratamento deve ser iniciado nas primeiras 48 horas após o início dos sintomas. Dosagem padrão Tratamento da gripe O tratamento deve ser iniciado dentro do primeiro ou segundo dia do aparecimento dos sintomas de gripe. Crianças entre 1 e 12 anos de idade* Dose recomendada de Tamiflu suspensão oral para crianças com idade entre 1 e 12 anos*: PESO CORPORAL TRATAMENTO POR 5 DIAS <= 15 Kg 30 mg, 2 vezes ao dia > 15 a 23 Kg 45 mg, 2 vezes ao dia > 23 a 40 Kg 60 mg, 2 vezes ao dia * Crianças entre 8 e 12 anos de idade, que sejam capazes de deglutir cápsulas, têm ambas as apresentações de Tamiflu – cápsulas e suspensão oral – como opções de tratamento.. Adultos e crianças a partir de 8 anos* de idade e/ou 40 Kg de peso corporal A dose oral recomendada de Tamiflu cápsulas para tratamento em adultos e crianças com 8 anos de idade ou maiores, ou com 40 Kg ou mais de peso corporal, que sejam capazes de ingerir cápsulas, é de 75 mg duas vezes ao dia, durante 5 dias. Profilaxia da gripe Crianças entre 1 e 12 anos de idade* Dose profilática recomendada de Tamiflu suspensão oral para crianças com idade entre 1 e 12 anos*: PESO CORPORAL PROFILAXIA POR 10 DIAS** <= 15 Kg 30 mg, 1 vez ao dia > 15 a 23 Kg 45 mg, 1 vez ao dia > 23 a 40 Kg 60 mg, 1 vez ao dia > 40 Kg 75 mg*, 2 vezes ao dia > 40 Kg 75 mg, 1 vez ao dia Uma seringa dosadora marcada com níveis de dose de 30 mg, 45 mg e 60 mg é providenciada para a apresentação suspensão oral. *Crianças entre 8 e 12 anos de idade, que sejam capazes de deglutir cápsulas, têm ambas as apresentações de Tamiflu – cápsulas e suspensão oral – como opções para uso profilático. **Ou por tempo prolongado de acordo com orientação médica. Adultos e crianças a partir de 8 anos de idade* e/ou 40 Kg de peso corporal A dose oral recomendada de Tamiflu cápsulas para a profilaxia da gripe em adultos e crianças com 8 anos de idade ou maiores, ou com 40 Kg ou mais de peso corporal que sejam capazes de ingerir cápsulas, após o contato estreito com um indivíduo infectado, é de 75 mg uma vez ao dia, durante 10 dias. A terapia deve ser iniciada o mais breve possível, de preferência dentro de até dois dias, após a exposição. A dose recomendada para profilaxia em caso de surto comunitário de gripe é de 75 mg uma vez ao dia. A segurança e eficácia foram demonstradas por até seis semanas de uso contínuo. A duração da proteção é mantida enquanto se continua a administração da medicação. Instruções especiais de dosagem Pacientes com insuficiência renal Tratamento da gripe: não são necessários ajustes de dose para pacientes com clearance de creatinina superior a 30 mL/min. Em pacientes com clearance de creatinina entre 10 e 30 mL/min, recomenda-se que a dose seja reduzida para uma cápsula de 75 mg de Tamiflu, uma vez ao dia, durante 5 dias, ou doses de acordo com peso corporal em crianças (vide tabela Dosagem padrão), uma vez por dia, durante 5 dias. Não se encontram disponíveis recomendações de dose para pacientes submetidos à hemodiálise de rotina e diálise peritoneal contínua, com doença renal em estágio terminal, e para pacientes com clearance de creatinina <= 10 mL/min (vide item Precauções e Instruções especiais de dosagem). Profilaxia da gripe: não são necessários ajustes de doses para pacientes com clearance de creatinina superior a 30 mL/min. Em pacientes com clearance de creatinina entre 10 e 30 mL/min recebendo Tamiflu, recomenda-se que a dose seja reduzida para uma cápsula de 75 mg de Tamiflu em dias alternados, por tempo a critério médico ou doses de acordo com peso corporal em crianças (vide tabela Dosagem padrão), em dias alternados, por tempo a critério médico. Não se encontram disponíveis recomendações de dose para pacientes submetidos à hemodiálise de rotina e diálise peritoneal contínua, com doença renal em estágio terminal e para pacientes com clearance de creatinina <= 10 mL/min (vide item Precauções e Instruções especiais de dosagem). Pacientes com insuficiência hepática Não é necessário ajuste de dose para pacientes que tenham disfunção hepática leve a moderada e que estejam em tratamento ou profilaxia para Influenza. A segurança e farmacocinética em pacientes com disfunção hepática grave não foram estudados. Idosos Não é necessário ajuste de dose para pacientes idosos, tanto para o tratamento quanto para a profilaxia da gripe. Crianças A segurança e eficácia de Tamiflu em crianças abaixo de 1 ano de idade ainda não foram estabelecidas e, portanto, não deve ser utilizado nesta faixa etária.

Super dosagem

Até o presente, não existe experiência com superdosagem, entretanto, é prevista como manifestação de superdosagem aguda a ocorrência de náusea, com ou sem acompanhamento de êmese. Doses únicas de até 1.000 mg de Tamiflu foram bem toleradas.

Caracteristicas farmalogicas

Mecanismo de ação O fosfato de oseltamivir é uma pró-droga do carboxilato de oseltamivir, um inibidor potente e seletivo das enzimas neuraminidase do vírus da gripe, que são glicoproteínas encontradas na superfície do vírion. A atividade da enzima viral, neuraminidase, é importante tanto para a entrada do vírus em células não infectadas quanto para a liberação de partículas virais formadas recentemente de células infectadas e a expansão posterior do vírus infeccioso no organismo. O carboxilato de oseltamivir inibe a neuraminidase do vírus da gripe de ambos os tipos: Influenza A e B. As concentrações do carboxilato de oseltamivir necessárias para inibir a atividade enzimática em 50% encontram-se na faixa nanomolar inferior. O carboxilato de oseltamivir também inibe a infecção e replicação in vitro do vírus da gripe e inibe a replicação e patogenicidade in vivo do mesmo. O carboxilato de oseltamivir reduz a proliferação de ambos os vírus (Influenza A e B) pela inibição da liberação de vírus infecciosos de células infectadas. Farmacocinética Estudos em gripe adquirida naturalmente e experimentalmente, o tratamento com Tamiflu não prejudica a resposta humoral normal. Não é esperado que o tratamento com Tamiflu afete a resposta dos anticorpos à vacina inativa. Assim, conclusões a partir da investigação da farmacocinética clínica do oseltamivir em crianças incluem que não existem diferenças aparentes entre adultos e crianças na conversão de oseltamivir em seu metabólito ativo através de esterases hepáticas. Absorção O oseltamivir é absorvido rapidamente no trato gastrintestinal após a administração oral de fosfato de oseltamivir, sendo convertido extensivamente pelas esterases intestinais e/ou hepáticas para o metabólito ativo. As concentrações plasmáticas do metabólito ativo são mensuráveis após 30 minutos, atingindo níveis máximos em 2 ou 3 horas após a dose, excedendo substancialmente (> 20 vezes) aqueles da pró-droga. Pelo menos 75% de uma dose oral atinge a circulação sistêmica como metabólito ativo. A exposição à pró-droga é menor que 5% em relação ao metabólito ativo. As concentrações plasmáticas do metabólito ativo são proporcionais à dose e não são afetadas pela co-administração com alimentos. Distribuição O volume médio de distribuição do metabólito ativo é de aproximadamente 23 litros, em humanos. A porção ativa atinge todos os sítios chave da infecção por gripe, como demonstrado pelos estudos em furões, ratos e coelhos. Nesses estudos, as concentrações antivirais de metabólitos ativos foram constatadas no pulmão, lavado bronquioalveolar, mucosa nasal, ouvido médio e traquéia após a administração oral de doses de fosfato de oseltamivir. A ligação do metabólito ativo às proteínas plasmáticas é desprezível (aproximadamente 3%). A ligação da pró-droga às proteínas plasmáticas é de 42%. Estes níveis são insuficientes para causar interações medicamentosas significativas. Metabolismo O fosfato de oseltamivir é extensivamente convertido para o metabólito ativo pelas esterases localizadas predominantemente no fígado. Nem o oseltamivir, nem o metabólito ativo, são substratos ou inibidores das principais isoformas do citocromo P450. Eliminação O oseltamivir absorvido é eliminado principalmente (> 90%) pela conversão para o metabólito ativo. O metabólito ativo não é metabolizado adicionalmente, sendo eliminado na urina. As concentrações plasmáticas de pico do metabólito ativo diminuem com a meia-vida de 6 a 10 horas na maioria dos pacientes. A droga ativa é eliminada completamente (> 99%) por excreção renal. O clearance renal (18,8 L/h) excede a taxa de filtração glomerular (7,5 L/h), indicando que ocorre secreção tubular além da filtração glomerular. Menos do que 20% da dose oral radiomarcada é eliminada nas fezes. Farmacocinética em situações clínicas especiais Pacientes com insuficiência renal A administração de 100 mg de Tamiflu duas vezes ao dia durante cinco dias para pacientes com vários graus de insuficiência renal, mostrou que a exposição ao metabólito ativo é inversamente proporcional ao declínio da função renal. Tratamento da gripe: não são necessários ajustes de dose para pacientes com clearance de creatinina superior a 30 mL/min. Em pacientes com clearance de creatinina entre 10 e 30 mL/min, recomenda-se que a dose seja reduzida para uma cápsula de 75 mg de Tamiflu, uma vez ao dia, durante 5 dias; ou doses de acordo com peso corporal em crianças (vide tabela Dosagem padrão), uma vez por dia, durante 5 dias. Não se encontram disponíveis recomendações de dose para pacientes submetidos à hemodiálise de rotina e diálise peritoneal contínua, com doença renal em estágio terminal, e para pacientes com clearance de creatinina <= 10 mL/min (vide item Precauções e Instruções especiais de dosagem). Profilaxia da gripe: em pacientes com clearance de creatinina entre 10 e 30 mL/min recebendo Tamiflu, recomenda-se que a dose seja reduzida para uma cápsula de 75 mg de Tamiflu em dias alternados, por tempo a critério médico; ou doses de acordo com peso corporal em crianças (vide tabela Dosagem padrão), em dias alternados, por tempo a critério médico. Não se encontram disponíveis recomendações de dose para pacientes submetidos à hemodiálise de rotina e diálise peritoneal contínua, com doença renal em estágio terminal e para pacientes com clearance de creatinina <= 10 mL/min (vide item Precauções e Instruções especiais de dosagem). Pacientes com insuficiência hepática Baseado em estudos in vitro e em animais, aumentos significativos da exposição ao oseltamivir ou ao seu metabólito ativo não são esperados, e isso foi confirmado nos estudos clínicos envolvendo pacientes com insuficiência hepática leve a moderada (vide item Instruções especiais de dosagem). A segurança e farmacocinética em pacientes com insuficiência hepática grave não foram estudadas. Idosos A exposição ao metabólito ativo em estado de equilíbrio foi 25-35% maior em idosos (faixa etária 65-78) comparado com adultos jovens aos quais foram administradas doses comparáveis de Tamiflu. A meia-vida observada em idosos foi similar àquela observada em adultos jovens. Com base na exposição à droga e tolerabilidade, não foi requerido ajuste de dose para pacientes idosos, tanto para o tratamento quanto para a profilaxia da gripe (vide item Instruções especiais de dosagem). Crianças A farmacologia do oseltamivir foi extensivamente estudada em crianças e adultos. Não existem diferenças entre a farmacologia do oseltamivir em crianças e adultos que não possam ser explicadas pelas sabidas alterações relacionadas à idade na função renal dessas populações. O clearance renal é inversamente proporcional à idade e é mais elevado em crianças pequenas em comparação com adolescentes e adultos. Não existem diferenças entre adultos e crianças > 1 ano de idade na absorção do oseltamivir a partir do trato gastrintestinal ou na desesterificação da pró-droga para o metabólito ativo. A segurança e eficácia de Tamiflu em crianças abaixo de 1 ano de idade ainda não foram estabelecidas. A farmacocinética de Tamiflu foi avaliada em estudo de dose única, em crianças de 1 a 16 anos de idade. A farmacocinética de múltiplas doses foi estudada em um pequeno número de crianças, de 3 a 12 anos de idade, envolvidas em um estudo clínico. Crianças com menos idade eliminaram ambos, a pró-droga e o metabólito ativo, mais rapidamente do que adultos, resultando em menor exposição para a administração de uma dose determinada em mg. A farmacocinética do oseltamivir em crianças acima de 12 anos de idade foi similar àquela observada em adultos. Resistência viral 1 Nos estudos clínicos realizados até esta data, na profilaxia da gripe pós-exposição (7 dias), pós-exposição dentro de um mesmo grupo de contato íntimo (10 dias) e sazonal (42 dias), não houve evidência de resistência à droga associada ao uso de Tamiflu. O risco de aparecimento de resistência à droga, quando do uso clínico para o tratamento da gripe, foi extensivamente examinado. Em todos os estudos clínicos, patrocinados pela Roche, com infecção adquirida naturalmente, independente da dose de tratamento, constatou-se que a incidência de pacientes com resistência viral ao oseltamivir entre adultos e adolescentes é 0,32% (4/1245) somente por fenotipagem, e 0,4% (5/1245) por fenotipagem e genotipagem (não foi realizada genotipagem completa em todos os estudos); e 4,1% (19/464)2 e 5,4% (25/464), respectivamente, para crianças com idade de 1 a 12 anos. Em todos esses pacientes, constatou-se que os mesmos tornaram-se portadores apenas temporários do vírus influenza resistente. Estes pacientes eliminaram os vírus resistentes normalmente e não apresentaram deterioração clínica. Diferentes mutações relacionadas à resistência na neuraminidase viral foram observdas em estudos in vitro da Roche ou publicadas em literatura especializada. Mutações relacionadas à resistência tendem a ser subtipo-específicas. O grau de redução da sensibilidade difere marcadamente entre as diferentes mutações, indo de 2 vezes para a mutação I222V na N1 até 30000 vezes para a R292K na N2. Mutações relacionadas à resistência na neuraminidase não foram encontradas no vírus influenza B in vitro14. Em estudos clínicos e virológicos a partir de pacientes tratados com Tamiflu, mutações na neuraminidase N1 (incluindo o vírus H5N1) levando à resistência/baixa sensibilidade ao carboxilato de oseltamivir são a H274Y e em uma ocorrência a N294S1,15 e a E119V; na neuraminidase N2 a R292K e, em uma ocorrência cada, a N294S1 e a SASG245-248del16. Na neuraminidase do vírus influenza B, foram reportadas uma ocorrência da mutação G402S, levando a uma diminuição da sensibilidade viral em 4 vezes e uma ocorrência da D198N, diminuindo em 10 vezes a sensibilidade, em uma criança imunocomprometida17. Vírus com genótipos de resistência da neuraminidase têm apresentado diferentes graus de viabilidade quando comparados aos vírus selvagens. Estudos em ratos e furões quanto à infectividade, patogenicidade e transmissibilidade desses vírus resistentes, indicaram que a mutação R292K na N2 prejudica importantemente essas habilidades do vírus1,18, enquanto as E119V na N2 e a D198N no influenza B mostraram apenas leve prejuízo em relação aos vírus selvagens. A H274Y na N1 e a N294S na N2 mostraram prejuízo intermediário1,18 . Segurança pré-clínica Dados pré-clínicos baseados em estudos convencionais de segurança farmacológica, doses múltiplas e genotoxicidade revelaram que não há perigo para humanos. Carcinogenicidade Três estudos de carcinogenicidade potencial (estudos de 2 anos em ratos e cobaias com oseltamivir e 6 meses com ratos Tg:AC transgênico foi conduzido com metabólito ativo) foram negativos. Mutagenicidade O oseltamivir e seu metabólito ativo demonstraram-se negativos para a bateria de testes padrão para genotoxicidade. Distúrbios da fertilidade Estudo da fertilidade em ratos com dose de até 1500 mg/Kg/dia não demonstrou eventos adversos em ambos os sexos. Teratogenicidade Em estudos reprodutivos em animais, realizados em ratos e coelhos com doses superiores a 1500 mg/Kg/dia e 500 mg/Kg/dia, respectivamente, não foi observado efeito teratogênico. Foram realizados estudos de toxicidade reprodutiva e de fertilidade em ratos. Não foi observada evidência de efeitos sobre a fertilidade com nenhuma dose estudada de oseltamivir. Em estudos com ratos durante o período pré- e pós-natal, foi observado trabalho de parto prolongado que na dose de 1500 mg/Kg/dia. A margem de segurança entre a exposição humana e a maior dose 500 mg/Kg/dia em ratos foi de 480 vezes para oseltamivir e 44 vezes para o seu metabólito ativo. A exposição fetal em ratos e coelhos foi de aproximadamente 15-20% da exposição da mãe. Outros Em ratos durante a lactação, oseltamivir e o metabólito ativo são excretados no leite. Não é sabido se oseltamivir ou o metabólito ativo são excretados no leite humano, mas a extrapolação dos dados em animais fornece estimativas de 0,01 mg/dia e 0,3 mg/dia para os respectivos compostos. Desta forma, Tamiflu deve ser usado somente se o benefício para a mãe lactante justificar o risco potencial para a criança lactente. Um potencial para a sensibilização de pele ao oseltamivir foi observado em um teste de maximização em cobaias. Aproximadamente 50% dos animais tratados com o ingrediente ativo apresentaram eritema após indução. Irritação reversível dos olhos dos coelhos foi detectada. Considerando que as doses únicas orais muito altas do fosfato do oseltamivir não tiveram nenhum efeito em ratos adultos, tais doses conduziram à toxicidade nos filhotes de ratos com 7 dias de vida, incluindo morte. Estes efeitos foram considerados em doses de 657 mg/Kg e maiores. Em 500 mg/Kg, nenhum efeito adverso foi considerado, incluindo os sob tratamento crônico (500 mg/Kg/dia 7 a 21 dias administrados após o parto).

Resultados de eficacia

A eficácia clínica de Tamiflu foi demonstrada em estudos de infecção experimental em humanos e em estudos clínicos fase III, com gripe adquirida naturalmente. Em estudos em gripe adquirida naturalmente e experimentalmente, o tratamento com Tamiflu não prejudica a resposta humoral normal. Não é esperado que o tratamento com Tamiflu afete a resposta dos anticorpos à vacina inativa 5,12. Estudos em gripe adquirida naturalmente Tratamento da gripe em adultos Em estudos clínicos fase III, realizados na estação da gripe de 1997 – 1998 no Hemisfério Norte, os pacientes foram tratados com Tamiflu até 40 horas após o aparecimento dos sintomas. Nestes estudos, 97% dos pacientes estavam infectados pelo vírus Influenza A e 3% pelo vírus Influenza B. O tratamento com Tamiflu reduziu significativamente a duração dos sinais e sintomas clinicamente significativos da gripe em 32 horas. A gravidade da doença em pacientes com gripe confirmada laboratorialmente, recebendo Tamiflu, também foi reduzida em 38% comparado ao placebo. Além disso, Tamiflu reduziu a incidência de complicações tratadas com antibioticoterapia, associadas à gripe em adultos jovens saudáveis sem nenhuma outra doença, em aproximadamente 50%. Estas complicações incluem bronquite, pneumonia, sinusite e otite média. Nestes estudos clínicos fase III ficou constatada a eficácia também em relação aos objetivos secundários dos estudos, relacionados à atividade antiviral, tanto na redução da duração da disseminação do vírus, quanto na redução da área-sob-a-curva dos títulos virais3. Os dados de um estudo de tratamento na população idosa, demonstraram que Tamiflu 75 mg duas vezes ao dia, durante cinco dias, foi associado a uma redução na média da duração da doença, a qual foi clinicamente relevante e similar àquela observada nos estudos de tratamento de adultos mais jovens. Em um estudo separado, pacientes com idade superior a 13 anos, com gripe e doença cardíaca crônica e/ou doença respiratória coexistentes, receberam o mesmo regime de Tamiflu ou placebo. Não foram observadas diferenças na média do tempo para alívio de todos os sintomas entre os pacientes recebendo Tamiflu ou placebo; porém, a duração da doença febril foi reduzida em aproximadamente um dia ao receber Tamiflu. A proporção de pacientes que se encontrava disseminando o vírus nos dias 2 e 4 também foi significativamente reduzida pelo tratamento com a droga ativa. Não foi observada diferença no perfil de segurança de Tamiflu nas populações de alto risco, quando comparado à população de adultos em geral6,7. Tratamento da gripe em crianças 8,19 Um estudo de tratamento, duplo-cego, placebo-controlado, foi conduzido em crianças com idades entre 1 e 12 anos de idade (idade média 5,3 anos), que apresentavam febre (> 37,8°C) acompanhada de pelo menos um sintoma respiratório (tosse ou coriza) num período em que o vírus influenza estivesse sabidamente circulando na comunidade. Neste estudo 67% dos pacientes com gripe foram infectados com influenza A e 33% com influenza B. O tratamento com Tamiflu iniciado dentro das primeiras 48 horas de sintomas reduziu significativamente a duração da doença em 35,8 horas comparada com o placebo. A duração da doença foi definida como tempo para alívio da tosse, congestão nasal, desaparecimento da febre e retorno às atividades normais. A proporção de pacientes que desenvolveram otite média aguda foi reduzida em 40% nas crianças recebendo Tamiflu versus placebo. Crianças recebendo Tamiflu retornaram às suas atividades normais quase 2 dias antes daquelas que receberam placebo. Um segundo estudo foi conduzido em 334 crianças asmáticas com idade entre 6 a 12 anos das quais 53,6% estavam positivas para Influenza. No grupo tratado com oseltamivir a duração média da doença não foi significantemente reduzida. A partir do 6º dia de tratamento (último dia de tratamento) FEV1 (volume expiratório forçado em 1 minuto) aumentou para 10,8% no grupo tratado com oseltamivir comparado com 4,7% do placebo (p = 0,0148) nesta população. Profilaxia da gripe em adultos e adolescentes 9,10,11 A eficácia de Tamiflu na prevenção da gripe causada pelos vírus Influenza A e B, de ocorrência natural, foi comprovada separadamente em três estudos fase III. Em um estudo fase III, envolvendo adultos e adolescentes contactantes de um caso doméstico de gripe, Tamiflu foi iniciado dentro de até 2 dias após o aparecimento dos sintomas no caso doméstico e continuado durante sete dias, reduzindo significativamente a incidência de gripe ocorrida nos contactantes em 92%. Em um estudo duplo-cego, controlado com placebo, realizado em adultos saudáveis não vacinados e sem nenhuma outra doença, com idades entre 18 e 65 anos, Tamiflu reduziu significativamente a incidência de gripe em 76% durante um surto na comunidade. Os indivíduos deste estudo receberam Tamiflu por um período de 42 dias. Em um estudo duplo-cego, controlado com placebo e incluindo idosos residentes em centros geriátricos, onde 80% deles haviam recebido vacina naquele inverno, Tamiflu reduziu significativamente a incidência de gripe em 92%. No mesmo estudo, Tamiflu reduziu significativamente a incidência de bronquite, pneumonia e sinusite associadas à gripe, em 86%. Os indivíduos deste estudo receberam Tamiflu por um período de 42 dias. Em todos os três estudos clínicos, aproximadamente 1% dos indivíduos recebendo Tamiflu para profilaxia, desenvolveu gripe durante o período de medicação. Nestes estudos clínicos fase III, Tamiflu também reduziu significativamente a incidência da disseminação do vírus e preveniu com sucesso a transmissão do vírus entre os familiares. Profilaxia da gripe em crianças 13 A eficácia de Tamiflu em prevenir gripe adquirida naturalmente foi demonstrada em um estudo de profilaxia pós-exposição em grupos de contato íntimo que incluíam crianças de 1 a 12 anos de idade, tanto como caso como também contato familiar. O parâmetro primário de eficácia neste estudo foi a incidência de gripe sintomática com confirmação laboratorial. Neste estudo, Tamiflu suspensão oral, de 30 mg a 75 mg, uma vez ao dia por 10 dias, dentre crianças que inicialmente ainda não transmitiam o vírus, reduziu a incidência de gripe sintomática com confirmação laboratorial de 21% (15/70) no grupo que não recebeu profilaxia para 4% (2/47) no grupo que recebeu profilaxia. Referências bibliográficas 1. Roberts NA Summary of viral resistance data in the treatment and prophylaxis of adults and children for Tamiflu (oseltamivir phosphate) (update to final report 1009234). Research report 1012320, September 2003; Update of Research Report 1018181 / Resistance Summary (Update to Research report 1015254), May 2005; Resistance Summary Update November 2006. 2. Carr J, Roberts N Final Report. Summary of viral resistance data in the treatment and prophylaxis of adults and the treatment of children for Tamiflu (oseltamivir phosphate). Research Report 1009234, October 7, 2002. 3. Wade-Evans V, Jackson H, Kinnersley N, et al. 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Usos em idosos, crianças e em outros grupos de risco

Instruções especiais de dosagem para pacientes de grupos de risco: vide item 6, Posologia. Farmacocinética para pacientes de grupos de risco: vide item Farmacocinética em situações clínicas especiais, no item 1, Características farmacológicas. Vide também item 7, Advertências, quanto ao uso de Tamiflu na gravidez e na gestação.

Armazenagem

Tamiflu cápsulas Conservar Tamiflu cápsulas em temperatura ambiente (entre 15º e 30 ºC). Tamiflu pó para suspensão oral Tamiflu pó para suspensão oral deve ser mantido em temperatura abaixo de 25ºC.

Dizeres legais

MS-1.0100.0555 Farm. Resp.: Guilherme N. Ferreira – CRF-RJ nº 4288 Tamiflu cápsulas Fabricado na Suíça por F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basiléia Sob licença de Gilead Sciences, Foster City, Califórnia, EUA Ou Fabricado para F.Hoffmann–La Roche Ltd, Basiléia, Suíça por Cenexi, Fontenay, França Sob licença de Gilead Sciences, Foster City, Califórnia, EUA Importado, embalado e distribuído no Brasil por: Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A. Est. dos Bandeirantes, 2020 CEP 22710-104 – Rio de Janeiro – RJ CNPJ: 33.009.945/0023-39 Indústria Brasileira Tamiflu pó para suspensão Fabricado na Suíça por F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basiléia Sob licença de Gilead Sciences, Foster City, Califórnia, EUA Embalado por: F. Hoffmann-La Roche Ltd, Kaiseraugst, Suíça Importado e distribuído no Brasil por Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A. Est. dos Bandeirantes, 2020 CEP 22710-104 – Rio de Janeiro – RJ CNPJ: 33.009.945/0023-39 Serviço Gratuito de Informações 0800 7720 289 R www.roche.com.br

Oseltamivir – Bula para o paciente

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Data da bula

Aug 3 2009 12:00AM