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Imunologia de tumores – Bruce G Redman DO Alfred E Chang MD FACS

Última revisão: 19/03/2012

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Bruce G. Redman, DO

Professor of Medicine, University of Michigan Comprehensive Cancer Center, Ann Arbor, MI

 

Alfred E. Chang, MD, FACS

Hugh Cabot Professor of Surgery, University of Michigan Medical School, Ann Arbor, MI

 

 

Artigo original: Redman BG, Chang AE. Tumor immunology. ACP Medicine. 2009;1-10.

[The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES INC. Hamilton, Ontario, Canada. Copyright © 2011 Decker Intellectual Properties Inc. All Rights Reserved.]

Agradecimentos: Figuras 1 e 2 – Seward Hung.

Tradução: Soraya Imon de Oliveira

Revisão técnica: Dr. Euclides Furtado de Albuquerque Cavalcanti

 

 

O desenvolvimento de câncer pode representar uma falha de imunovigilância – uma teoria fundamentada na premissa de que o sistema imune tem a capacidade de reconhecer antígenos associados a tumores e desenvolver respostas de células T específicas a tais antígenos. A capacidade de intervir e intensificar a ação do sistema imune de modo a se produzir uma resposta antitumoral benéfica continua sendo uma área de intensa pesquisa clínica. Um progresso considerável foi alcançado em termos de expansão do conhecimento sobre os alvos de uma resposta imune e acerca de todo o repertório de constituintes celulares e humorais envolvidos na geração de uma resposta antitumoral efetiva. As células tumorais exibem uma variedade de mecanismos que lhes permitem evadir da imunodetecção e destruição, tornando a resposta imune inefetiva. O sistema imunológico, por sua vez, também é capaz de se autorregular para se tornar irresponsivo aos antígenos expressos pelos tumores. A partir de uma compreensão mais completa sobre estes mecanismos de escape, os pesquisadores clínicos tem vislumbrado estratégias para intensificar o desenvolvimento de uma resposta imune robusta no hospedeiro portador de tumor (imunologia tumoral ativa) ou, como alternativa, para promover a imunidade por meio da transferência de células efetoras ativadas ou de anticorpos tumor-específicos ao hospedeiro portador de tumor (imunidade tumoral passiva). Diversas estratégias representam a promessa de um substancial benefício terapêutico. Por fim, anticorpos que reconhecem antígenos associados a tumores podem auxiliar no diagnóstico patológico do câncer e facilitar o estadiamento do câncer in vivo e a detecção de um câncer recorrente.

 

Visão geral da resposta imune

Os ramos celular e humoral da resposta imune são caracterizados, respectivamente, pelo envolvimento de linfócitos e anticorpos, além de outros elementos. A resposta celular é constituída por múltiplos componentes, incluindo diferentes subgrupos de linfócitos (células T auxiliares, células T citotóxicas, células T reguladoras [Treg], células B e células natural killer [NK]) e células apresentadoras de antígeno (APC, antigen presenting cells), que incluem monócitos sanguíneos, macrófagos teciduais, células B e células dendríticas (CD). Os diferentes componentes do sistema imune comunicam-se entre si via interação célula-célula mediada por diversas moléculas de adesão e receptores existentes na superfície celular, bem como por compostos bioquímicos secretados (usualmente proteínas), denominados citocinas. As citocinas circulam e ligam-se a receptores específicos existentes nas células envolvidas na resposta imune; elas podem ser imunoestimulatórias ou imunoinibitórias, e as interleucinas e os interferons configuram exemplos de sua apresentação.

Os constituintes celulares e solúveis da resposta imune atuam em conjunto no reconhecimento dos antígenos (p. ex., proteínas, glicoproteínas e glicolipídios) que são expressos ou secretados pelas células tumorais. O ramo aferente da resposta imune (imunorreconhecimento) desencadeia, a seguir, uma resposta altamente específica através do ramo eferente, no qual outras células imunes e seus produtos solúveis atacam as células tumorais que possuem os mesmos antígenos reconhecidos pelo ramo aferente. O sucesso ou insucesso do ramo aferente no reconhecimento das células tumorais, bem como do ramo eferente em seu ataque, são influenciados por uma variedade de fatores atenuadores.

A identificação dos constituintes celulares da resposta imune e o conhecimento de suas funções foram auxiliados pelo desenvolvimento de anticorpos monoclonais criados por meio da imunização de hospedeiros animais contra células imunes humanas. Cada anticorpo monoclonal reconhece um único antígeno glicoproteico que reflete a expressão de um único receptor de superfície celular. Por convenção, a estes receptores e às células que os expressam foi atribuído um número de designação de agrupamento (CD, cluster de diferenciação) (p. ex., CD3, CD4, CD8).

 

Resposta imune do hospedeiro ao câncer

A existência de uma resposta imune do hospedeiro ao câncer é sustentada pelas seguintes observações:

 

1.   A análise histológica de tumores extraídos de seres humanos e animais demonstrou graus variados de infiltração celular imune (linfócitos e APC), sugerindo o recrutamento destas células em resposta à proliferação neoplásica. Muitas vezes, é possível constatar que a atividade destes linfócitos tumor-infiltrantes é específica para o tumor autólogo, havendo pouca ou nenhuma atividade contra alvos de tumores não relacionados. Acompanhando esta infiltração mononuclear de tumores, ocorre a elaboração de várias citocinas associadas a uma resposta imune em andamento. Células T dotadas de reatividade específica contra tumores autólogos foram isoladas de pacientes com melanoma, câncer de mama, câncer de ovário e câncer de cólon.1

2.   Remissões a longo prazo são induzidas em poucos pacientes submetidos a alguma forma de imunoterapia para seus tumores avançados.

3.   Há relatos (ainda que pouco frequentes) de casos de remissão espontânea em pacientes com melanoma metastático e carcinoma de células renais, que acredita-se tenham sido imunomediados.

 

A possível existência de mecanismos de imunovigilância que previnem o desenvolvimento de câncer é sustentada pelo achado de que indivíduos imunodeficientes e pacientes submetidos ao tratamento prolongado com fármacos imunossupressores apresentam risco aumentado de desenvolvimento de câncer, em comparação à população em geral. Evidências experimentais associando diretamente os mecanismos imunológicos à defesa contra o câncer foram fornecidas por experimentos clássicos, nos quais camundongos imunizados rejeitaram tumores singênicos quimicamente induzidos.2 Camundongos naive (isto é, camundongos que não foram previamente expostos ao tumor) foram protegidos contra o crescimento tumoral por imunização com células tumorais mortas administradas antes do desafio com células tumorais viáveis [Figura 1]. A especificidade desta resposta imune foi demonstrada pela ausência de um efeito protetor de uma imunização prévia com células mortas de um tumor não relacionado. O importante papel das células linfoides nesta resposta imune foi demonstrado pelo efeito protetor da administração de células esplênicas obtidas de um camundongo portador de tumor em um hospedeiro naive (transferência adotiva de células imunes), antes do desafio com células tumorais viáveis. Nestes experimentos, a população de células T citotóxicas (células T CD8+) junto aos baços de camundongos portadores de tumor apresentou uma atividade protetora única mediante transferência. A transferência de células T auxiliares (células T CD4+), células B ou anticorpos derivados do soro não conferiu proteção neste modelo experimental. Os resultados desses experimentos clássicos – em que tumores singênicos poderiam ser rejeitados em hospedeiros naive submetidos à imunização prévia ou mediante transferência adotiva de células imunes – sustentam a existência de antígenos tumor-associados em modelos animais e constituem a base de grande parte do trabalho experimental sobre imunologia de tumores humana.

 

 

Figura 1. Rejeição imunomediada de tumores transplantados. Enquanto o hospedeiro original e os camundongos singênicos naive imunizados com células mortas do tumor original não apresentam crescimento tumoral após o transplante de células tumorais, os camundongos singênicos naive não imunizados e os camundongos imunizados com células mortas de um tumor não relacionado apresentam crescimento tumoral.

 

Alvos da reposta imune contra o câncer

A capacidade de imunizar animais naive contra o câncer levou ao conceito de antígenos tumor-específicos ou tumor-associados. Esses antígenos servem de alvo para uma resposta efetora induzível. O desenvolvimento de estratégias que intensificam esta resposta imune contra o câncer tem dependido da identificação e caracterização adicionais destes antígenos tumor-associados.3 O trabalho de muitos pesquisadores, conduzido ao longo das últimas décadas, confirmou a existência de ao menos 5 classes de potenciais antígenos associados a tumores que são reconhecidos e estimulam as células T: proteínas oncovirais; antígenos testiculares tumorais; oncogenes mutantes ou superexpressos, ou antígenos de genes supressores tumorais; antígenos de diferenciação (ou linhagem-específicos); e modificação pós-transducional anormal de autoproteínas.

 

Proteínas oncovirais

As proteínas oncovirais representam antígenos celulares codificados pelos genomas dos vírus oncogênicos. São exemplos de proteínas oncovirais: antígenos do papilomavírus humano E6 (HPV-E6) e HPV-E7, encontrados no carcinoma cervical, e o antígeno EBNA-1 do vírus Epstein-Barr (EBV), encontrado no linfoma de Burkitt e no carcinoma nasofaríngeo. O desenvolvimento de uma vacina composta por antígenos oriundos dos papilomavírus humanos (HPV) resultou em proteção contra a infecção pelo HPV e prevenção contra o desenvolvimento de câncer cervical.4

 

Antígenos testiculares tumorais

Os antígenos testiculares tumorais são proteínas normalmente expressas durante o curso do desenvolvimento embrionário e no testículo do homem adulto. São anormalmente expressos em células cancerosas de indivíduos adultos. Alguns exemplos de antígenos testiculares tumorais são os antígenos da família de proteínas MAGE/GAGE e o antígeno NY-ESO-1, que são expressos por uma variedade de células tumorais, incluindo melanoma, glioma e carcinomas de pulmão, bexiga e mama.

 

Mutação ou superexpressão de antígenos de genes supressores tumorais ou oncogenes

Os antígenos codificados por genes supressores tumorais ou oncogenes que sofreram mutação ou estão superexpressos representam os produtos proteicos de oncogenes celulares ou genes supressores tumorais mutantes ou superexpressos encontrados em diversas células tumorais. Exemplos desta classe de antígenos tumor-associados são o p21ras (expresso em diversos carcinomas); o produto p210 da translocação bcr-abl, encontrada na leucemia mieloide crônica (LMC); as proteínas quinase ciclina-dependente 4 (Cdk4) e betacatenina, encontradas no melanoma; a proteína HER-2/neu, encontrada no carcinoma de mama e outros cânceres; a proteína caspase 8, expressa em alguns carcinomas de células escamosas; e o produto do gene supressor tumoral p53, encontrado em múltiplos tumores.

 

Antígenos de diferenciação

Os antígenos de diferenciação (ou linhagem-específicos) são proteínas normalmente expressas de modo tecido-específico em células normais, mas que são coexpressos por células tumorais derivadas dos tecidos normais do hospedeiro. Exemplos de antígenos de diferenciação são: tirosinase, gp100 e MART-1, que são coexpressos por melanócitos e células de melanoma; e imunoglobulina de membrana celular encontrada em um clone específico de células B.

 

Modificações pós-transducionais anormais de autoproteínas

Autoproteínas que sofreram modificações pós-transducionais anormais constituem formas mutantes de produtos proteicos normais. Estas autoproteínas modificadas dão origem a epítopos de carboidrato tumor-associados. Um exemplo desta classe de antígenos tumorais é o antígeno MUC-1 (característico da mucina não glicada), que é expresso por carcinomas de mama e de pâncreas.

Além dos antígenos que podem ser alvos de uma resposta imune dirigida por células T, existem outros antígenos que podem ser reconhecidos pelas células T, bem como por anticorpos resultantes da imunização deliberada contra estes antígenos. Esses alvos de uma resposta imune mediada por anticorpos incluem (1) antígenos de diferenciação tecido-específicos que, assim como os antígenos linhagem-específicos, representam produtos proteicos compartilhados entre as células tumorais e os tecidos de onde estas células derivam (p. ex., CD20 e idiótipo de imunoglobulina [Ig] de superfície, que são expressos por linfomas de células B; e o antígeno específico da próstata [PSA, prostate-specific antigen], expresso em células de carcinoma de próstata); (2) antígenos oncofetais que, assim como os antígenos associados a tumores, representam autoproteínas geralmente expressas durante o desenvolvimento embrionário e encontradas nas células tumorais (p. ex., antígeno carcinoembrionário [CEA, carcinoembryonic antigen], que é expresso por múltiplos carcinomas; e alfafetoproteína [AFP], expressa pelo carcinoma hepatocelular e por células tumorais germinativas); e (3) antígenos alterados ou antígenos glicolipídicos e glicoproteicos superexpressos (gangliosídeos GM2 e GD3 – encontrados em melanomas e neuroblastomas – além dos antígenos de mucina CA 125, CA 19-9 e MUC-1, predominantemente expressos por carcinomas de ovário, pâncreas e mama, respectivamente).

 

Mecanismos efetores na resposta imune anticâncer

A resposta imune contra o câncer abrange a resposta celular e a reposta humoral.

 

Resposta imune celular

A resposta efetora celular envolve a atividade de 5 constituintes celulares principais:

 

1.   As células T CD8+ citotóxicas reconhecem antígenos tumor-associados que são apresentados no contexto das moléculas de classe I do complexo principal de histocompatibilidade (MHC, major histocompatibility complex) [Figura 2].

2.   As células T CD4+ auxiliares reconhecem antígenos associados a tumores que são apresentados no contexto de moléculas de classe II do MHC, com consequente liberação de citocinas (sinais auxiliares) para geração e ativação das células T citotóxicas.

3.   As células NK podem destruir células tumorais de modo independente do MHC. Em vez de se ligarem diretamente aos antígenos tumor-associados, as células NK podem ter como alvo células tumorais recobertas de anticorpo, por meio de reconhecimento e ligação à porção Fc do anticorpo. As células NK também são capazes de reconhecer, ligar-se e ser ativadas pela molécula A da cadeia relacionada ao MHC de classe I (MICA, MHC class I-related chain molecule A), bem como pela molécula B (MICB), que são expressas por cânceres de origem epitelial.

4.   Os fagócitos mononucleares (macrófagos), assim como as células NK, podem ter como alvo células tumorais recobertas com anticorpo, sendo que sua atividade citotóxica pode ser dependente da liberação de proteases destrutivas, citocinas (p. ex., fator de necrose tumoral [TNF]) e intermediários oxidativos reativos (O2-).

5.   As CD são APC importantes que podem apresentar antígenos para ambas as células T, CD4+ e CD8+, sendo capazes de estimular uma resposta de células T naive (isto é, estimulação de uma resposta de célula T contra um antígeno ao qual esta célula não foi previamente exposta).5 As CD, como APC, podem induzir ativação ou tolerância nas células T dependendo de seu status de maturação. O status de maturação das CD é definido por seu nível de expressão de moléculas coestimulatórias (ver adiante) e pelo nível de produção de citocinas. A CD imatura pode levar à tolerância da célula T.

 

O reconhecimento de células-alvo tumorais ou de células APC tumorais depende da ligação direta mediada por vários tipos de receptores [Figura 2].6 A especificidade da ligação é conferida pelo receptor da célula T (TCR), associado às glicoproteínas de superfície CD8 ou CD4, que reconhece o antígeno apresentado no contexto dos antígenos do MHC de classe I (reconhecido pelas células T CD8+) ou de classe II (reconhecido por células T CD4+). O reconhecimento do antígeno e a ativação concomitante da célula T também dependem da ligação de pares receptor/molécula coestimulatória, tais como antígeno associado à função leucocitária-1/ molécula de adesão intercelular -1; CD28/B7; e CD2/antígeno associado à função leucocitária-3. A ativação da célula T auxiliar resulta em secreção de interleucina 2 (IL-2), que fornece o sinal auxiliar necessário às células T citotóxicas. A ligação da célula T ao antígeno presente em uma célula-alvo que não expressa as moléculas acessórias necessárias pode causar apoptose ou anergia na célula T e, assim, prevenir uma resposta imune.

 

 

Figura 2. Interação da célula T com uma APC dendrítica. As células T auxiliares reconhecem antígenos associados ao MHC de classe II. As células T citotóxicas reconhecem antígenos associados ao MHC de classe I. A liberação de IL-2 pela célula T auxiliar fornece um sinal acessório às células T citotóxicas.

ICAM = intercellular adhesion molecule (molécula de adesão intercelular); LFA = leukocyte function–associated antigen (antígeno associado à função leucocitária).

 

O tipo de APC, as moléculas estimulatórias presentes na APC e o milieu de citocinas no qual se dá a interação APC/célula T CD4+ resultam na indução de diferentes subgrupos de células T auxiliares. Estes subgrupos – Th1, Th2 e Th17 – são classificados conforme os tipos de citocinas que produzem. O subgrupo Th1 produz interferon-gama, o subgrupo Th2 produz IL-4 e IL-5, e o subgrupo Th17 produz IL-17.7

Depois da indução de ativação pela ligação efetiva entre as células T citotóxicas e as células tumorais-alvo ao nível da membrana, a verdadeira citólise da célula tumoral ocorre por meio de um dentre 2 mecanismos gerais possíveis8: (1) um mecanismo dependente de perforina (no qual enzimas da célula killer [granzimas] são liberadas por células T citotóxicas e atingem as células-alvo via poros criados pela perforina, endocitose ou captação de granzima mediada por receptor, com consequente dano à membrana da célula-alvo e subsequente necrose e apoptose) ou (2) um mecanismo que envolve a citólise da célula-alvo de forma dependente do reconhecimento da proteína de membrana Fas (expressa em algumas células tumorais) pelo Fas-ligante (expresso pelas células T killer). A ligação do Fas a seu ligante leva à geração de sinais de morte pró-apoptóticos no interior do núcleo celular, resultando na fragmentação do DNA e apoptose.

 

Resposta imune humoral

O reconhecimento de antígenos tumor-associados pelas células T auxiliares CD4+ também pode desencadear uma resposta humoral mediada por células B, com consequente produção de anticorpos que reconhecem antígenos associados ao tumor. Infelizmente, apesar desse mecanismo de imunidade antitumoral, os resultados obtidos em experimentos realizados com animais sugerem que anticorpos de ocorrência natural exercem papel pouco significativo na resposta antitumoral efetiva. Entretanto, a administração de anticorpos manufaturados dirigidos contra antígenos tumor-associados pode ser útil para deflagrar uma resposta antitumoral efetiva. Especificamente, estes anticorpos podem facilitar a citotoxicidade celular dependente de anticorpos (CCDA) mediada por células NK e macrófagos. Estes anticorpos podem ser utilizados para destruir células tumorais por mecanismos diretos (p. ex., indução de apoptose ou fixação de complemento) ou indiretos. Neste último caso, os anticorpos podem ser conjugados (quimicamente associados) a toxinas celulares (p. ex., ricina ou toxina diftérica) ou radionuclídeos emissores de radiação. A ligação dos anticorpos às células tumorais resulta na morte destas a partir da internalização da toxina ou em consequência da exposição à radiação ionizante.

 

Mecanismos de escape da resposta imune anticâncer

Escape tumor-mediado

Embora o sistema imune tenha o potencial de reconhecer antígenos tumor-associados e dirigir um resposta citotóxica efetiva, esta resposta muitas vezes falha em prevenir o crescimento local e a disseminação longínqua dos cânceres. Atualmente, tem-se melhorado a compreensão sobre os mecanismos pelos quais as células tumorais evadem a resposta do hospedeiro. As células tumorais podem escapar da detecção através de múltiplos mecanismos, todos provavelmente operacionais até certo ponto.9 As células tumorais podem expressar apenas baixos níveis de antígenos tumor-associados em sítios crípticos que estão cobertos por moléculas do glicocálix, ou podem sofrer modulação antigênica via liberação de antígenos tumorais. Foi demonstrado que as células tumorais expressam baixos níveis ou quantidades indetectáveis de moléculas do MHC ou de moléculas coestimulatórias apropriadas (p. ex., B7), necessárias a uma resposta imune efetiva. Em outras circunstâncias, as células tumorais capazes de estimular uma resposta imune efetiva já foram eliminadas e restaram apenas aquelas células capazes de escapar da resposta imune. Por fim, foi constatado que as células tumorais secretam diversos fatores solúveis (p. ex., fator transformador do crescimento-beta [TGF-beta, transforming growth fator-beta], IL-10 e Fas-ligante) comprovadamente imunossupressores.

 

Escape imunomediado

Experimentos realizados com animais demonstraram que os esplenócitos (linfócitos) obtidos de animais apresentando tumores por longos períodos (isto é, mais de 9 dias), por meio de transferência adotiva, são capazes de bloquear a rejeição do mesmo tumor em um animal previamente condicionado.10 Até recentemente, não se sabia com certeza qual célula era responsável por esta imunossupressão tumor-específica. Agora já se sabe que existe uma população de células T CD4+ capaz de inibir as respostas das células T citotóxicas a antígenos específicos, as quais são referidas como células Treg.11 O fenótipo dessa população de células é CD4+/CD25+/CTLA4+/FoxP3. As células Treg podem ser induzidas por CD imaturas que se acumulam junto ao microambiente tumoral. As células Treg inibem a resposta da célula T citotóxica contra antígenos próprios. Entretanto, como muitos antígenos tumor-associados são autoantígenos, as células Treg são dotadas da capacidade de inibir a resposta de células T citotóxicas tumor-específicas contra o câncer. Observou-se que o número de células Treg em pacientes com câncer avançado está aumentado em relação ao observado em indivíduos sem câncer.12 Existe, atualmente, grande interesse no delineamento do papel exato dessas células na inibição das respostas imunes contra o câncer, bem como na descoberta de metodologias para remoção ou inibição de seu papel negativo nas respostas imunes antitumorais. Estes métodos investigativos de inibição do papel das células Treg incluem a deleção seletiva com o uso de anticorpos monoclonais, a deleção não seletiva via quimioterapia citotóxica, ou uma combinação de ambas as técnicas. Pesquisas emergentes sugerem que apenas um tipo celular (p. ex., células Treg) não é unicamente responsável pela supressão da rejeição imunomediada de tumores, assim como um único tipo celular não é o responsável pela rejeição imunomediada.13 É mais provável que haja envolvimento de uma rede imunossupressora de múltiplos tipos celulares, incluindo as células supressoras derivadas da linhagem mieloide, CD imaturas e células Treg.

 

Intensificação das respostas imunes do hospedeiro ativo

Foram conduzidas 2 abordagens principais de contraposição dos mecanismos utilizados pelas células tumorais para escapar do reconhecimento imunológico: (1) estimulação mais efetiva da resposta imune do hospedeiro, nos pacientes portadores de tumor (imunidade ativa); e (2) transferência adotiva da imunidade celular ou humoral ao hospedeiro portador de tumor (imunidade passiva).

 

Estimulação de uma resposta imune no hospedeiro

Estimulação imune inespecífica

Tentativas anteriores de estimulação inespecífica da resposta imune, tais como injeções intratumorais diretas do bacilo Calmette-Guérin (BCG) ou de outros compostos imunoadjuvantes, frequentemente provocavam respostas imunes locais (com regressões ocasionais dos tumores injetados), mas não produziam efeitos sistêmicos consistentes nos sítios de doença não injetados. A administração local de BCG tem sido uma estratégia bem-sucedida de tratamento e prevenção de recidivas do câncer de bexiga não invasivo [ver Câncer de Bexiga, Renal e Testicular].

 

Terapia com vacina

Uma das principais estratégias utilizadas para gerar respostas imunes sistêmicas contra o câncer consiste no desenvolvimento da terapia à base de vacinação antitumoral.14 O objetivo é apresentar antígenos tumor-associados no contexto das moléculas coestimulatórias apropriadas, de forma a se conseguir obstruir os mecanismos de evasão tumoral que costumam conduzir à tolerância (um estado de paralisia imunológica). As abordagens para imunização de um hospedeiro portador de tumor utilizando antígenos associados a tumores varia da vacinação com células tumorais intactas à administração de vacinas contendo peptídeo imunogênico selecionado com ou sem imunoadjuvantes. As investigações em curso também estão avaliando a terapia com vacinas combinada à inibição ou remoção das células Treg.

 

Vacinação com células tumorais não modificadas intactas. Mesmo utilizando compostos adjuvantes, a vacinação com células tumorais não modificadas intactas geralmente é ineficaz para desencadear uma resposta imune clinicamente relevante. Se as células tumorais escapam do reconhecimento imune in situ, é possível que a imunização com células oriundas do tumor apresente as mesmas limitações.

 

Vacinação com células tumorais geneticamente modificadas. Nesta estratégia, células tumorais derivadas do hospedeiro são transfectadas com genes codificadores de MHC alogênico, moléculas coestimulatórias (p. ex., B7) ou citocinas imunomoduladoras. Estas células tumorais geneticamente modificadas portadoras de MHC ou de moléculas coestimulatórias compensam a ausência dessas moléculas in vivo. A transfecção de células tumorais com genes codificadores de citocinas imunomoduladoras pode resultar na liberação destes fatores solúveis (p. ex., fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos [GM-CSF, granulocyte-macrophage colony stimulating factor], IL-4 e IL-2), os quais recrutam precursores de CD ou células T auxiliares para o interior dos sítios de vacinação, com o intuito de facilitar o reconhecimento imune do antígeno tumoral e a subsequente geração de uma resposta efetora de linfócitos T citotóxicos (CTL). Em vez da embaraçosa técnica de transferência de células tumorais autólogas in vitro, uma abordagem mais prática consiste em misturar células tumorais autólogas a células bystander (“expectadoras”) ou a microesferas de biopolímero contendo citocinas, ou, ainda, em utilizar injeção intratumoral in situ de material genético. Uma abordagem alternativa consiste em empregar como fonte de vacina antitumoral linhagens de células tumorais geneticamente transduzidas (alogênicas) padronizadas, as quais exibem antígenos amplamente expressos como fonte de vacina para tumor.

 

Vacinação com peptídeos ou antígenos tumorais. A meta desta estratégia consiste em imunizar pacientes com antígenos tumorais ou com os peptídeos imunodominantes derivados destes antígenos. Um exemplo é imunização direta utilizando peptídeo derivado do antígeno MART-1, como forma de provocar uma resposta imune em pacientes com melanoma. Foram criados vários peptídeos classe I (HLA-A2)-restritos e altamente imunogênicos de MART-1 e gp100.15,16 Em um estudo clínico, 42 pacientes com melanoma metastático foram vacinados com um peptídeo sintético derivado da gp100.17 Destes, 11 pacientes que receberam peptídeo derivado de gp100 sem IL-2 não apresentaram respostas objetivas, mas 13 dos 31 restantes (42%) que receberam o peptídeo acrescido de IL-2 sistêmica apresentaram colapso tumoral clinicamente significativo.

Além da abordagem de peptídeo único, as estratégias à base de vacinação também envolvem o uso simultâneo de múltiplos peptídeos. Um estudo que empregou uma mistura de 4 peptídeos de gp100 e tirosinase, bem como terapia adjuvante de GM-CSF, descreveu a ocorrência de respostas imunológicas e efeitos antitumorais clínicos em pacientes com melanoma avançado.18

Os resultados dessas investigações iniciais são consistentes com o conceito de que as vacinas contendo peptídeos utilizadas no tratamento do câncer devem ser combinadas a terapias adjuvantes para intensificar as respostas imunológicas e clínicas.

 

Vacinas contendo bactéria ou vírus recombinante. Outra estratégia empregada para estimular uma resposta imune contra um antígeno tumoral específico consiste na aplicação de vacinas contendo bactéria ou vírus recombinante. Nesta abordagem, o genoma viral ou bacteriano é modificado para incluir um gene codificador de um antígeno tumoral relevante, acompanhado ou não de genes codificadores de moléculas coestimulatórias (p. ex., B7). Os agentes bacterianos ou virais recombinantes, então, atuam como vetores dotados de capacidade de infectar APC ou células tumorais. Esta estratégia também proporciona a vantagem de um efeito adjuvante natural e da imunogenicidade intrínseca aos vírus e bactérias.

 

Vacinas de DNA descoberto (naked DNA). Trata-se de outra estratégia envolvendo a vacinação com o conhecido naked DNA, que codifica um antígeno tumor-associado. Estas vacinas contêm ácido nucleico e podem ser menos potentes do que as que contêm vírus ou bactéria recombinante, pois, diferentemente destas, não contam com mecanismos de amplificação no hospedeiro individual.

 

Vacinas de CD. O uso de CD como principal constituinte de uma vacina antitumoral ajuda a garantir uma apresentação de antígenos efetiva para as células T CD4+ e CD8+.19 Foram inventadas várias abordagens para carregar as CD com antígenos tumor-associados, tais como: (1) incubação ex vivo de CD autólogas com antígeno tumoral ou lisados de células tumorais antes da vacinação; (2) fusão de CD com células tumorais autólogas integrais; e (3) transdução ex vivo utilizando RNA ou vetores virais recombinantes com defeito de replicação contendo antígenos associados a tumores em sua sequência genética. Um exemplo de estratégia de vacinação baseada em CD foi avaliada no linfoma não Hodgkin (LNH) de células B.20 CD autólogas foram cultivadas com uma proteína idiotípica oriunda de células B malignas de um paciente e, então, utilizadas como vacina. A maioria de 35 pacientes vacinados desenvolveu respostas anti-Id mediadas por células T ou humorais. Dentre os 28 pacientes com doença mensurável no momento da vacinação (ou durante as doses de reforço subsequentes), 11 indivíduos apresentaram regressão tumoral clinicamente significativa, sendo que 4 pacientes apresentaram respostas completas (isto é, ausência de tumor clinicamente detectável).

Outro exemplo de uma vacina antitumoral à base de CD consiste no uso de CD pulsadas com lisados de células tumorais autólogas.21 Em um estudo de fase I, indivíduos com cânceres em estágio avançado receberam 3 vacinas ao longo de um período de 6 semanas. A resposta imunológica manifestou-se como geração de células T tumor-específicas circulantes (evidenciadas em 3 dos 7 pacientes estudados) ou como desenvolvimento de respostas de hipersensibilidade tardia ao tumor autólogo (evidenciada em 4 de um total de 10 pacientes). Houve 2 pacientes com melanoma em estágio avançado que apresentaram uma diminuição quantificável do tamanho das lesões metastáticas.

 

Administração sistêmica de citocinas imunoestimulatórias

Outra abordagem para estimulação de uma resposta imune em um paciente com câncer consiste em administrar citocinas recombinantes que podem intensificar uma resposta imune inefetiva. Um exemplo deste tipo de estratégia é dado pelo uso de altas doses de IL-2, o que intensifica a resposta imune ao estimular a atividade da célula T e da célula NK, bem como ao aumentar as concentrações séricas de outras citocinas imunoestimulatórias, tais como TNF, IL-1 e interferon-gama. Uma alta dosagem de IL-2 sistêmica foi extensivamente avaliada no tratamento do melanoma metastático e do carcinoma de células renais, tendo sido aprovada para uso pelo Food and Drug Administration (FDA) no tratamento destas condições. A aprovação de uma alta dose de IL-2 como terapia para casos de melanoma metastático baseou-se, em parte, na experiência coletiva de 270 pacientes que haviam sido incluídos em 8 estudos clínicos conduzidos nos Estados Unidos. Doses de 600.000 a 720.000 UI/kg foram administradas por via endovenosa a intervalos de 8 horas, durante 2 períodos de 5 dias intercalados por 6 a 9 dias de repouso. Um colapso tumoral parcial ocorreu em 10% dos pacientes tratados, enquanto outros 6% apresentaram colapso tumoral total.22 No caso dos pacientes que apresentaram resposta completa, a duração média da resposta não foi alcançada, e 59% destes pacientes permaneceram livres de progressão. Taxas e duração de resposta similares foram observadas em pacientes com carcinoma de células renais metastáticas.23 O ponto desfavorável mais significativo deste tipo de terapia é a toxicidade associada, que inclui o desenvolvimento de síndrome de choque/vazamento capilar.

O interferon-alfa, que exerce efeito antiproliferativo direto e aumenta a expressão do MHC de classe I, tem sido efetivo na indução da regressão tumoral em uma minoria dos pacientes com carcinoma de célula renal, melanoma, leucemia de células pilosas e linfoma. Também é efetivo no tratamento da LMC. Outras citocinas imunomoduladoras avaliadas em estudos clínicos incluem o TNF-alfa e o interferon-gama, ambas apresentando atividade antitumoral in vitro, embora sejam precariamente toleradas ou minimamente ativas in vivo. Conforme são identificadas, novas citocinas imunomoduladoras também vão sendo avaliadas no tratamento do câncer.

 

Imunidade passiva contra o câncer via transferência adotiva de células ou anticorpos

A estratégia da transferência adotiva de células imunes ou de anticorpos para pacientes com câncer contorna a potencial limitação de uma resposta imune efetiva estimulante in situ em favor do reforço do hospedeiro com elementos previamente ativados de uma resposta imune efetora.

 

Imunoterapia celular adotiva

A imunoterapia celular adotiva consiste na transferência de células imunes ativadas ex vivo e com atividade antitumoral para um hospedeiro portador de tumor. Exemplos desse tipo de estratégia incluem a transferência adotiva de células killer ativadas por linfocinas (LAK, lymphokine-activated killer). Nesta abordagem, células linfoides oriundas do sangue periférico (células NK primárias) são obtidas de pacientes com câncer e subsequentemente ativadas e expandidas in vitro mediante adição de IL-2. Em seguida, estas células são devolvidas ao paciente (em geral, acompanhadas da administração de IL-2 sistêmica). Os resultados iniciais do uso das células LAK com doses altas de IL-2 por pacientes com carcinoma de células renais e melanoma foram encorajadores. Contudo, estudos randomizados subsequentes falharam em demonstrar qualquer benefício decorrente da administração de células LAK, em comparação a uma modesta taxa de resposta observada com o uso isolado de IL-2 em doses elevadas.24 Como alternativa ao uso de linfócitos do sangue periférico, os pesquisadores avaliaram a transferência adotiva de células linfoides que infiltram tumores (TIL, tumor-infiltrating lymphoid) isoladas de infiltrados inflamatórios de nódulos tumorais extraídos. Uma vez expandidas sob ação da IL-2, estas células podem ser enriquecidas para células T citotóxicas tumor-específicas e células NK. De um total de 86 pacientes com melanoma em estágio IV submetidos ao tratamento com células TIL no National Cancer Institute, 34% apresentaram respostas tumorais objetivas (isto é, regressões tumorais parciais ou totais).25 Não foi possível, no entanto, isolar números suficientes de células TIL de todas as amostras de tumores para se realizar a transferência adotiva. Outros pacientes apresentaram progressão da doença enquanto suas células TIL estavam sendo cultivadas e, assim, não chegaram a receber o tratamento. Apesar do modesto sucesso da terapia com células TIL nos casos de melanoma, resultados comparáveis foram obtidos com o tratamento de pacientes portadores de carcinoma de células renais. Um dos aspectos benéficos da tecnologia de células TIL reside em seu uso para isolamento e definição de antígenos tumorais reconhecidos por células T oriundos de culturas de células TIL, como MART-1, gp100, tirosinase, p15, TRP-1 e betacatenina, que são todas moléculas expressas em células de melanoma.26

Outras fontes de células imunes efetoras transferidas de maneira adotiva incluem a ativação ex vivo e expansão de células linfoides derivadas de linfonodos drenantes situados em sítios de vacinação antitumoral, ou a modificação in situ de nódulos tumorais (injeção direta de material genético codificador de proteínas dentro do tumor, desencadeando uma resposta imune). Uma estratégia deste tipo foi avaliada em pacientes com câncer renal em estágio avançado.27 Linfócitos foram isolados a partir de linfonodos que drenavam o sítio de vacinação celular contra um câncer renal autólogo. Estas células foram expandidas in vitro com uma infusão de anti-CD3 e IL-2. Após a expansão, os linfócitos autólogos ativados foram transferidos de maneira adotiva para o paciente e uma dose adicional de IL-2 foi administrada. De uma forma geral, 27% dos pacientes apresentaram diminuição significativa do tamanho das lesões metastáticas, sendo que vários pacientes apresentaram respostas completas que duraram mais de 3 anos.

Em uma tentativa de melhorar a atividade antitumoral dos linfócitos transferidos de maneira adotiva, pesquisadores empregaram uma estratégia que consistiu na depleção dos linfócitos dos pacientes antes da realização da transferência adotiva de células TIL.28 As células TIL foram obtidas de pacientes com melanoma em estágio avançado e, então, expandidas e ativadas in vitro antes da realização da transferência adotiva. A linfodepleção foi conseguida por meio da administração de 2 agentes quimioterápicos – ciclofosfamida e fludarabina – nos pacientes antes da administração de células TIL tumor-específicas e da IL-2. Neste estudo, 51% dos pacientes apresentaram diminuições significativas da massa tumoral, sendo que vários pacientes apresentaram remissões completas prolongadas. O grau de eficácia clínica observado neste estudo foi significativamente maior do que aquele observado quando a mesma estratégia de transferência adotiva de células TIL tumor-específicas foi empregada sem a linfodepleção. Hipotetizou-se que a linfodepleção diminui as células imunes regulatórias capazes de interferir na atividade das células T tumor-específicas transferidas de maneira adotiva. Além disso, a linfodepleção remove células que competiriam por quantidades limitadas das citocinas regulatórias encontradas nos pacientes e necessárias à manutenção das células T transferidas de modo adotivo.29

Estratégias de modificação genética foram utilizadas para intensificar a atividade citotóxica de células imunes efetoras transferidas de modo adotivo. Esta técnica envolve uma das duas abordagens a seguir: (1) transdução de CTL autólogas (ou de seus precursores na medula óssea) com genes codificadores de um TCR específico para um dado antígeno tumoral (p. ex., um TCR que reconhece os antígenos MART-1 ou NY-ESO-1); ou (2) uso de um receptor quimérico (isto é, um domínio de ligação a antígenos ligado a um domínio de transdução de sinal que inicia a ativação celular mediante ligação cruzada com o antígeno) que reconheça um antígeno tumor-associado, como o antígeno mucina TAG-72, que é expresso pela maioria dos adenocarcinomas.30,31

Outra forma de terapia celular adotiva que recebeu considerável atenção é o uso de infusões de linfócitos de doadores alogênicos. A lógica desta estratégia está no fato de que, na transplantação de células-tronco alogênicas, os linfócitos do doador parecem exercer efeito enxerto-versus-leucemia. Esta abordagem é sustentada por dados que apontam um maior risco de recidivas de leucemia em pacientes submetidos à transplantação de medula óssea singênica do que entre pacientes submetidos à transplantação de medula óssea alogênica, bem como um risco mais alto de recidivas entre pacientes que receberam medula óssea depletada de células T em comparação àqueles que receberam medula óssea alogênica não manipulada. O benefício mais significativo proporcionado pelas infusões de linfócitos alogênicos é observado em pacientes com LMC que apresentam recaída após a transplantação de medula óssea alogênica. Dentre estes pacientes, 60 a 73% desenvolvem uma resposta integral às infusões de linfócitos do doador.32 Este efeito enxerto-versus-leucemia produzido pelo linfócito do doador pode refletir uma imunorreatividade contra os antígenos de histocompatibilidade menores compartilhados entre os tecidos do receptor (resultando na doença do enxerto-versus-hospedeiro) e as células leucêmicas, bem como uma reatividade dirigida a antígenos associados à leucemia. A eficácia das infusões de linfócitos do doador observada em pacientes com LMC levou à utilização de infusões deste tipo em outras doenças. Os pesquisadores atualmente estão avaliando o valor do efeito enxerto-versus-tumor como forma primária de terapia antineoplásica. Nesta estratégia, utiliza-se um regime preparatório imunossupressor não mieloablativo (isto é, não causa neutropenia contínua) para se realizar o enxerto de células-tronco alogênicas derivadas do sangue periférico ou da medula óssea, com o objetivo expresso de desenvolver um efeito enxerto-versus-tumor. Depois que o transplante de células-tronco alogênicas não mieloablativas é bem-sucedido, muitas vezes são utilizadas infusões adicionais de linfócitos do doador com o intuito de melhorar o efeito enxerto-versus-tumor. Quando esta abordagem foi expandida para incluir pacientes com leucemia linfocítica crônica (LLC) ou LNH indolente, resultados promissores foram obtidos.33 Em um estudo envolvendo 15 pacientes com LLC ou LNH indolente, os 11 pacientes submetidos à transplantação apresentaram respostas objetivas, sendo que 8 deles desenvolveram respostas completas.

Os resultados encorajadores obtidos com pacientes portadores de malignidades hematológicas levaram à realização de estudos clínicos para determinar a viabilidade e eficácia desta abordagem entre pacientes com tumores sólidos.34 A transplantação de células-tronco alogênicas não mieloablativas gerou resultados promissores entre pacientes com câncer renal em estágio avançado. Pesquisadores do National Institutes of Health trataram 45 pacientes com câncer renal avançado. Deste total, 20 pacientes apresentaram regressão tumoral significativa, dos quais 3 pacientes apresentaram remissão total duradoura.34 O fato de as respostas terem resultado de um efeito enxerto-versus-tumor foi evidenciado pela constatação de que os nódulos tumorais continuaram a crescer, em média, durante 5 meses após a transplantação, enquanto as regressões somente foram observadas quando a imunossupressão foi removida (para prevenir uma resposta enxerto-versus-hospedeiro) ou a partir do momento em que as células T circulantes passaram a se originar predominantemente do enxerto.

Refinamentos e melhorias das estratégias de terapia adotiva certamente resultarão dos esforços das pesquisas atualmente em curso, no sentido de identificar – por fenótipo e função – as células mais efetivas para interceptar e destruir células tumorais, bem como a combinação ideal de moléculas imunomoduladoras necessárias a sua ativação in vitro e permanência in vivo.

 

Terapia antitumoral com anticorpos

A administração de anticorpos antitumorais a pacientes com câncer pode resultar na regressão tumoral por diversos mecanismos, tais como: CCDA provocada por células NK e macrófagos; citotoxicidade resultante da fixação do complemento; indução de apoptose; e distribuição de toxinas, agentes farmacológicos citotóxicos ou radiação ionizante ao tumor. No tratamento do LNH, foram obtidos resultados promissores com o uso de anticorpos monoclonais específicos para o antígeno de diferenciação CD20. O CD20 é expresso pela maioria das células B normais e malignas, mas não pelas células-tronco hematopoéticas e nos plasmócitos. A vantagem do CD20 como alvo para a imunoterapia reside no fato de essa molécula não ser liberada, internalizada nem modulada em consequência da ligação ao anticorpo. Atualmente, existem 3 terapias para LNH à base de anticorpo anti-CD20 aprovadas para uso. Uma delas consiste no uso de um anticorpo anti-CD20 humano/murino quimérico, nomeado rituximabe. Seus mecanismos de citotoxicidade contra a célula B podem incluir fixação de complemento, CCDA e transmissão de sinais apoptóticos. A administração endovenosa do rituximabe, seja isolado ou combinado à quimioterapia, resulta em significativa regressão da doença em pacientes com LNH de baixo grau ou folicular. Em um estudo de fase III envolvendo 166 pacientes tratados com 4 doses de rituximabe isolado após apresentarem episódios de recaída do linfoma indolente, 48% dos pacientes tratados apresentaram resposta clinicamente relevante, incluindo 6% dos pacientes nos quais houve colapso total do tumor.35 O tempo médio para progressão foi de 13 meses. Em outro estudo no qual o rituximabe foi utilizado para tratar 28 pacientes elegíveis que apresentavam ampla carga tumoral de LNH, a taxa de resposta obtida foi igual a 43%, e a média do tempo decorrido até a progressão foi de 8,1 meses.36 O rituximabe apresenta utilidade clínica máxima quando utilizado combinado à quimioterapia. Em um seguimento de 9 anos de 38 pacientes com LNH não tratados previamente, 100% dos pacientes apresentaram resposta à terapia combinada; 87% (33 dos 38 indivíduos) apresentaram resposta completa; e 42% permaneciam em estado de remissão duradoura quando o estudo foi descrito.37 Dos 8 pacientes avaliáveis, 7 apresentaram a conhecida resposta molecular completa, conforme evidenciado pela perda do oncogene bcl-2 detectada por análise via reação em cadeia da polimerase. Destes 7 pacientes, 3 apresentaram uma resposta molecular contínua. Também foram conduzidos 5 estudos de fase III randomizados que compararam a quimioterapia e o rituximabe em relação à quimioterapia isolada; eles demonstraram a superioridade da combinação.38 Melhorias similares em termos de resultados foram observadas quando o rituximabe foi adicionado à quimioterapia de um linfoma difuso de células B grandes mais agressivo.39

Uma abordagem alternativa ao uso de anticorpos anti-CD20 no tratamento de pacientes com LNH de baixo grau ou folicular emprega anticorpos murinos radioconjugados, seja o ítrio-90 ibritumomabe (90Y-ibritumomab) ou iodo-131 tositumomabe (131I-tositumomabe). Em 2 estudos terapêuticos, uma única dose endovenosa de 90Y-ibritumomabe dada a pacientes com LNH de baixo grau ou folicular recidivante ou refratário produziu taxas de resposta geral da ordem de 74 a 80% (15 a 30% dos pacientes apresentaram respostas completas). O tempo médio decorrido até a progressão foi de 6,8 a 11,2 meses.40,41 De modo semelhante, uma única dose endovenosa de 131I-tositumomabe administrada em um grupo comparável de pacientes com LNH resultou na produção de respostas clinicamente significativas em 57 a 65% dos indivíduos. Destes pacientes, 17 a 32% apresentaram colapso total do tumor visível. A duração média da resposta foi de 20 meses.42,43 Em pacientes com linfoma folicular que não receberam tratamento prévio, a terapia com 131I-tositumomabe produziu uma taxa de resposta geral de 95%, sendo que 75% destes pacientes desenvolveram uma resposta completa. A taxa de sobrevida livre de progressão foi de 59% em 5 anos (média da sobrevida livre de progressão = 6,1 anos).44

Anticorpos monoclonais que são agonistas (ativadores) ou antagonistas (bloqueadores) de TCR envolvidos na ativação ou supressão imune também estão sob intensa investigação clínica. Anticorpos agonistas foram empregados in vitro para ativar células T com o intuito de utilizá-las em estratégias de imunoterapia adotiva. Anticorpos ativadores dirigidos contra receptores de CD3 e CD28 transmitem sinais de ativação para células T. Anticorpos bloqueadores dirigidos contra receptores de PD-1 e TGF-beta bloqueiam a transmissão de sinais supressores para as células T. Mais recentemente, houve interesse na utilização terapêutica de anticorpos dirigidos a receptores regulatórios envolvidos na resposta Treg a autoantígenos. O uso destes anticorpos pode eliminar ou suprimir a atividade das células Treg em pacientes com câncer [ver anteriormente, em Escape Imunomediado]. Um método consiste em utilizar uma toxina fixa a um anticorpo (imunotoxina) dirigido contra o CD25, um marcador de célula T, em uma tentativa de eliminar um subgrupo de células Treg.45 Esta imunotoxina também tem sido empregada no tratamento de linfomas de células T específicas, com o objetivo de diminuir o clone de células T malignas. Outra estratégia consiste em administrar o anticorpo antagonista específico para o receptor CTLA4 da célula Treg. O ligante natural do CTLA4 induz imunossupressão antígeno-específica. Quando o CTLA4 é bloqueado por um anticorpo antagonista, as capacidades imunossupressoras das células Treg são bloqueadas. Investigações preliminares utilizando a terapia com anticorpo anti-CTLA4 para pacientes com melanoma em estágio avançado detectaram não apenas atividade antitumoral, mas também evidências clínicas e laboratoriais de autoimunidade.46,47

A terapia com anticorpo também é utilizada em abordagens não imunológicas para tratamento do câncer. Um anticorpo monoclonal contra HER-2/neu e outro contra o fator de crescimento endotelial vascular fazem parte dos regimes terapêuticos destinados ao tratamento do câncer de mama [ver Câncer de Mama] e do câncer de cólon [ver Câncer Colorretal], respectivamente.

 

Perspectivas futuras

A terapia da doença metastática necessitará de abordagens combinatórias de várias imunoterapias aliadas às terapias convencionais. Estas terapias combinatórias envolverão a deflagração de uma resposta imune dirigida a antígenos tumorais e, ao mesmo tempo, a inibição dos mecanismos pelos quais os cânceres escapam da detecção ou destruição imunomediada. Foi demonstrado que a quimioterapia e a radioterapia exercem efeitos imunomoduladores,48 capazes de intensificar diversos tratamentos imunológicos. Conforme são adquiridos mais conhecimentos acerca do modo como o sistema imune pode ser modulado em pacientes com cânceres avançados, estas abordagens caminham para a configuração adjuvante, com a finalidade de diminuir o risco de recidivas de câncer.

 

Os autores não possuem relações comerciais com os fabricantes de produtos ou prestadores de serviço discutidos neste capítulo.

 

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