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Doenças pulmonares congênitas da idade adulta – Jeffrey J Atkinson MD Daniel B Rosenbluth MD

Última revisão: 09/04/2012

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Jeffrey J. Atkinson, MD

Assistant Professor of Medicine, Washington University School of Medicine, Director, Adult Primary Ciliary Dyskinesia Clinic, and Associate Director, Adult Cystic Fibrosis Clinic, Washington University School of Medicine.

 

Daniel B. Rosenbluth, MD

Professor of Medicine and Pediatrics, Washington University School of Medicine, and Director, Adult Cystic Fibrosis Program, Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, Barnes-Jewish Hospital.

 

 

Artigo original: Atkinson JJ, Rosenbluth DB. Congenital lung diseases of adulthood. ACP Medicine. 2008;1-8.

[The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES INC. Hamilton, Ontario, Canada. Copyright © 2011 Decker Intellectual Properties Inc. All Rights Reserved.]

Tradução: Soraya Imon de Oliveira

Revisão técnica: Dr. Euclides Furtado de Albuquerque Cavalcanti

 

 

Fibrose cística (FC)

A fibrose cística (FC) é uma doença crônica herdada que afeta os pulmões e o sistema digestivo. É a causa genética mais comum de bronquiectasia.

 

Epidemiologia

A prevalência da FC é maior entre indivíduos brancos do que nos demais grupos raciais, sendo que 2 a 5% dos brancos são portadores de genes causadores de FC.1 Nos Estados Unidos, existem cerca de 30.000 casos de FC e 1 em cada 3.500 bebês são afetados pela doença clínica.2 Embora o diagnóstico de FC seja frequentemente estabelecido durante a infância, tem sido cada vez mais reconhecido o fato de as variantes mais brandas não se manifestarem antes da adolescência ou da idade adulta. Além disso, a melhora da assistência nutricional e de rotina destinada aos pacientes pediátricos com FC significa que a maioria deles atingirá a idade adulta. A sobrevida média atual é de aproximadamente 36 anos.3

 

Etiologia/genética

A FC é causada por mutações determinantes de perda funcional no regulador transmembrana da FC (CFTR – em inglês, cystic fibrosis transmembrane regulator), que é um canal de cloreto responsável pela manutenção da hidratação das secreções orgânicas exócrinas. Como resultado dessa perda funcional, as secreções tornam-se espessas e há perda excessiva de sal pelo suor. Os cílios existentes nas vias aéreas precisam ser hidratados pelas secreções respiratórias para que possam atuar de maneira adequada fazendo o muco subir pelas vias aéreas e eliminando as secreções. Entretanto, na FC, as secreções espessadas crônicas constituem um nicho para infecções supurativas recorrentes que resulta em doença pulmonar obstrutiva crônica, bronquiectasia e, por fim, insuficiência respiratória. Em pacientes com FC, a insuficiência respiratória é a causa mais comum de morte.

A herança da FC é autossômica recessiva. A mutação mais comum é uma mudança de quadro, que resulta na deleção de um aminoácido fenilalanina na proteína CFTR (a mutação delta-F508). Essa mutação é responsável por mais de 70% dos alelos mutantes encontrados em pacientes com FC no Estados Unidos.4 A proteína mutante, que fica retida no retículo endoplasmático, é degradada. Além disso, não há nenhum canal de cloreto funcional na superfície celular. Como o grau de severidade da doença apresenta correlação com níveis residuais de função do canal de cloreto, a classificação das mutações baseada na função residual desses canais é considerada útil [Figura 1]. Hoje em dia, há mais de 1.000 mutações FC-associadas e polimorfismos múltiplos que podem causar FC ou outras manifestações de mutações mais benignas afetando o mesmo alelo.4

 

 

Figura 1. Categorias de mutações no regulador de condutância transmembrana da fibrose cística (CRTF). A fibrose cística (FC) pode ser produzida pela presença de anormalidades em vários pontos da via, desde os genes até a proteína funcional na superfície celular. Os mutantes de classe I estão associados à reduzida transcrição do DNA ou tradução do RNA. Os mutantes de classe II são atribuíveis a anormalidades envolvendo o processamento da proteína no retículo endoplasmático, com consequente degradação proteica. Mutantes de classe III estão associados à regulação anormal da proteína. Mutantes de classe IV estão associados à função anormal da proteína CFTR na superfície celular. Por fim, os mutantes de classe V apresentam associação com a síntese diminuída da proteína CFTR. Alguns mutantes (p. ex., de classes II e III) podem estar associados a mais de um defeito.

 

Patogênese

A disfunção orgânica exócrina observada na FC é causada pela presença de secreções ressecadas e espessas, que obstruem a drenagem ao nível do lúmen e, assim, promovem inflamação crônica e formação de cicatriz. As manifestações orgânicas exócrinas dependem da função do canal de cloreto residual [Figura 2]. Como apenas 10% da função da CFTR é suficiente para os pulmões funcionarem quase normalmente,8 as terapias genéticas que promovem a função da proteína CFTR por meio de pequenos incrementos poderiam aliviar a morbidade de modo significativo. Atualmente, contudo, faltam medicamentos aprovados pelo Food and Drug Administration (FDA) que sejam capazes de corrigir a função ou o processamento da CFTR de modo suficiente para produzir alterações significativas no prognóstico. Tipicamente, a morte do paciente é causada pela doença pulmonar obstrutiva crônica, entretanto uma severa disfunção hepática pode superar a doença pulmonar.

 

 

Figura 2. As manifestações orgânicas exócrinas apresentam correlação com o nível de função da proteína reguladora transmembrana da fibrose cística (CFTR – em inglês, cystic fibrosis transmembrane regulator) expressa na superfície da célula epitelial dos órgãos exócrinos. Uma CFTR aproximadamente 10% normal resulta em ausência bilateral congênita dos ductos deferentes (CBAVD – em inglês, congenital bilateral absence of the vas deferens), mas produz envolvimento respiratório ou pancreático significativo. Tipicamente, os polimorfismos existentes nos sítios de splice de mRNA em um ou em ambos os alelos de um portador de FC resultam nesse nível de CFTR. Mutações que produzem menos de 10% de CFTR normal resultam em fibrose cística (FC) – triângulo azul; a ocorrência de suficiência ou insuficiência pancreática depende da quantidade de proteína CFTR funcional residual. Observa-se que, embora esse paradigma seja sugestivo da existência de uma correlação entre a função residual de CFTR (conforme refletido pelos valores de cloreto no suor ou pela diferença de potencial nasal) e o grau de severidade da doença, o teste funcional isolado não possui valor preditivo significativo.

IP = insuficiência pancreática. SP = suficiência pancreática.

 

Diagnóstico

Manifestações clínicas e história familiar

O diagnóstico da FC é sugerido pela presença de ao menos uma das manifestações clínicas associadas à FC [Tabela 1] ou por história familiar que inclua um parente de primeiro grau com FC. Em ambos os casos, o teste específico para CFTR (em geral por meio da concentração de cloreto no suor) é utilizado para confirmar o diagnóstico. Na maioria dos casos (cerca de 90%), o diagnóstico é estabelecido antes da idade adulta.2 Em um bebê com íleo meconial ou retardo do crescimento e desenvolvimento acompanhado de infecções sinopulmonares recorrentes, o diagnóstico de FC costuma ser direto e adequadamente manipulado por médicos pediatras. Uma tendência de se universalizar o teste da FC em recém-nascidos, que tem mostrado melhorar os resultados nutricionais, também reduzirá o número de casos não diagnosticados em indivíduos adultos.6 Os adolescentes e adultos com doença menos severa ou manifestações atípicas representam um dilema diagnóstico.

A FC pode ser suspeitada em casos de pacientes que apresentam bronquiectasia, especialmente se esta condição for acompanhada de uma infecção crônica envolvendo um organismo associado à FC [Tabela 1]. Uma pancreatite sintomática e recorrente, que não ocorre tipicamente em crianças, pode constituir uma manifestação de FC em indivíduos adultos. Por outro lado, cerca de 73% dos pacientes diagnosticados com FC na fase adulta não apresentam má absorção de gorduras nem sintomas gastrintestinais.8 A infertilidade masculina também pode ser uma manifestação observada em adultos com FC. Entretanto, a menos que a infertilidade masculina seja acompanhada de outras formas de disfunção orgânica exócrina, para esses pacientes o diagnóstico apropriado é a ausência bilateral congênita dos ductos deferentes (CBAVD, congenital bilateral absence of the vas deferens) em vez de FC.

 

Tabela 1. Manifestações clínicas da FC

Manifestações sinopulmonares (presentes em 87% dos pacientes diagnosticados na fase adulta)7

           Infecção persistente das vias aéreas por organismos comumente associada à FC (p. ex., H. influenzae, S. aureus, P. aeruginosa, B. cepacia, S. maltophilia) ou MNT

           Bronquiectasia detectada na radiografia de tórax ou por TC

           Pólipos nasais ou sinusite radiográfica

           Doença pulmonar obstrutiva

           Hemoptise

           Pneumotórax

Manifestações gastrintestinais (presente em 47% dos pacientes diagnosticados na fase adulta)7

           Insuficiência pancreática

           Pancreatite recorrente

           Obstrução intestinal (íleo meconial, SOID)

           Prolapso retal

           Deficiências nutricionais (deficiências vitamínicas, desnutrição, hipoproteinemia) e hepáticas (anormalidades no teste de função hepática, cirrose)

Manifestações que afetam os membros

           Baqueteamento digital

           Vasculite leucocitoclástica

Manifestações reprodutivas/endócrinas

           Infertilidade masculina (ausência dos ductos deferentes)

           Intolerância à glicose/diabetes

FC = fibrose cística. MNT = micobactéria não tuberculosa. SOID = síndrome da obstrução intestinal distal. TC = tomografia computadorizada.

 

Testes laboratoriais

Em pacientes com doença sinopulmonar (com ou sem má absorção de gordura), o melhor teste diagnóstico para detecção de FC é o teste do cloreto no suor (ou seja, iontoforese pela pilocarpina). Em algumas circunstâncias, um teste de cloreto no suor pode produzir resultados falso-positivos [Tabela 2]. Todavia, não é comum adultos com FC apresentarem valores de cloreto no suor inferiores a 40 mEq/mL. No teste do cloreto no suor, valores acima de 60 mEq/mL são considerados positivos, enquanto valores na faixa de 40 a 60 mEq/mL são indeterminados.8 O teste do cloreto no suor deve ser sempre realizado em laboratório clínico com experiência na realização desse tipo de procedimento. Um resultado positivo nesse teste deve ser confirmado com a repetição do teste após a resolução da doença aguda apresentada pelo paciente.8

O teste de diferença do potencial nasal (DPN), que mede diretamente a função da CFTR estimulada, pode ser o melhor teste para confirmar o diagnóstico quando os valores de cloreto no suor são indeterminados. Entretanto, são poucas as instituições que realizam o teste de DPN, o qual pode estar indisponível para a maioria dos clínicos. Nos dias de hoje, embora o teste genético se encontre mais disponível, é preciso observar que o teste funcional (como o teste do cloreto no suor) ainda é a opção preferida, pois os limitados perfis ou modificadores de mutações presentes no mesmo alelo (p. ex., mutações cis) podem conduzir ao erro diagnóstico.

 

Tabela 2. Causas de resultados falso-positivos no teste de cloreto no suor

Insuficiência suprarrenal

Hipogamaglobulinemia

Anorexia nervosa

Hipoparatireiodismo

Dermatite atópica

Hipotireoidismo

Disfunção autonômica

Síndrome de Klinefelter

Doença celíaca

Desnutrição

Displasia ectodérmica

Mucopolissacaridose (tipo I)

Colestase familiar

Diabetes insípido nefrogênico

Fucosidose

Nefrose

Deficiência de G6PD

Pseudo-hipoaldosteronismo

Doença do armazenamento de glicogênio (tipo I)

 

 

Teste genético

A disfunção orgânica exócrina e uma elevação da concentração de cloreto no suor são achados considerados adequados ao diagnóstico de FC, contudo a informação prognóstica pode ser obtida pela determinação das mutações genéticas específicas observadas na FC. É amplamente variável o número de mutações avaliadas pelos diversos testes comerciais existentes. Por isso, a escolha do teste genético deve ser feita com base na probabilidade do pré-teste. Pacientes que manifestam a doença em fases tardias da vida ou são membros de grupos étnicos específicos nos quais a FC é incomum podem requerer sequenciamento do gene da CFTR. Além da previsão prognóstica, outro uso importante do teste genético consiste no planejamento pré-gestação para determinar o estado de portador da esposa de um paciente com FC. Essa informação é relevante, pois uma paciente com doença branda pode ter um bebê que apresente manifestações bem mais significativas da doença, caso seu marido seja portador de uma mutação determinante de uma forma mais severa de FC. Um plano de aconselhamento genético já deve estar pronto antes da realização do teste genético, a fim de ajudar os pacientes a compreender os resultados e suas implicações.

 

Diagnóstico diferencial

O diagnóstico diferencial da FC inclui a maioria das causas de bronquiectasia, como infecção respiratória severa na infância, síndromes de deficiência de imunoglobulinas, discinesia ciliar primária, infecção por microbactéria não tuberculosa e aspergilose broncopulmonar alérgica.

 

Monitoramento de rotina de pacientes com FC

O tratamento dos pacientes com FC requer visitas clínicas regulares para avaliação da condição geral do paciente, bem como de suas funções pulmonar e hepática.

 

Exame físico

O monitoramento do peso corporal é essencial no caso de pacientes adultos com FC, porque as flutuações de peso podem refletir a condição nutricional e o estado geral de saúde. O exame cuidadoso para detecção de uma disfunção orgânica exócrina deve incluir o exame regular das narinas, faringe e pulmões, bem como dos sinais de doença hepática. O baqueteamento digital pode sugerir uma bronquiectasia mais severa, no entanto esse tipo de achado não é diagnóstico. Os sons respiratórios geralmente incluem estertores inspiratórios finais que são mais intensos sobre as áreas anterior e apical. Atritos e sibilos focais também são comuns. Grau de severidade maior da doença em um dos pulmões é um achado comum; entretanto, sons respiratórios unilateralmente diminuídos são sugestivos de pneumotórax. Conforme a função pulmonar piora, pode haver edema periférico como resultado de cor pulmonale ou hipoproteinemia. A linfadenopatia tipo “bala de chumbo” (shotty lymphadenopathy, assim chamada porque os pequenos nódulos formados sob a pele têm aspecto de balas de chumbo) e a esplenomegalia constituem achados comuns que resultam de uma resposta imune robusta à infecção sinopulmonar crônica. Entretanto, a esplenomegalia também pode ser secundária à hipertensão portal. A púrpura palpável pode ocorrer durante as exacerbações da doença, no entanto as erupções cutâneas estão mais comumente relacionadas com as alergias farmacológicas.

 

Exames laboratoriais

Exames de sangue. Pacientes com FC devem ser anualmente submetidos a testes de função hepática e de determinação dos níveis séricos de vitaminas lipossolúveis (vitaminas A, D, E e K). Pacientes com FC que tomam aminoglicosídeos devem passar por avaliações anuais ou mais frequentes da função renal e por audiometria a intervalos regulares.10 Os níveis de glicose tomados ao acaso ou em jejum podem ser suficientes para o teste do diabetes. Entretanto, recomenda-se que o teste de tolerância à glicose oral (TTGO), que é mais sensível para a detecção de diabetes relacionado à FC, seja realizado a cada 2 anos para pacientes adultos com FC. Todos os pacientes diabéticos com FC devem passar por avaliações regulares dos níveis de hemoglobina A1C, como forma de monitorar o controle do diabetes.

 

Exames de outros líquidos corporais. Em pacientes que apresentam expectoração, a coleta do escarro de rotina é utilizada para monitorar a sensibilidade de organismos causadores de infecções crônicas à terapia antibiótica.10 É necessário que as amostras sejam processadas por um laboratório experiente, pois a Pseudomonas aeruginosa é tão abundante no escarro de indivíduos com FC que outros organismos mais fastidiosos e menos prevalentes podem escapar à detecção.

 

Análises de imagens. É útil obter uma radiografia de tórax anual, pois este exame pode servir para comparações durante as exacerbações. A radiografia anual raramente é utilizada para a tomada de decisão clínica. Pacientes com anormalidades de função hepática devem ser submetidos ao teste de ultrassonografia para avaliação de cirrose e do fluxo sanguíneo portal. Um teste de densitometria óssea regular é recomendado para indivíduos adultos.

 

Testes fisiológicos. O teste espirométrico deve ser realizado trimestralmente.10 No caso de pacientes que apresentam uma diminuição de 10% da função pulmonar (medida pela determinação do volume expiratório forçado em 1 segundo [FEV1, forced expiratory volume in 1 second]), o tratamento pode ser recomendável, mesmo na ausência de alterações significativas da sintomatologia.

 

Conduta

Como o tratamento de rotina da FC pode ser complexo e demorado, o tratamento é mais eficiente quando fornecido por meio de uma abordagem em equipe, em um centro especializado em FC.10 O tratamento médico para essa condição crônica pode ser dividido em 3 categorias básicas: (1) intervenções para corrigir a insuficiência nutricional e pancreática; (2) intervenções para tratar as secreções respiratórias espessadas; e (3) terapia antimicrobiana para tratamento da infecção crônica das vias aéreas [Tabela 3]. As medicações anti-inflamatórias são benéficas para crianças e adolescentes com doença branda. Entretanto, o benefício proporcionado por essas terapias a pacientes adultos com infecções crônicas robustas pode ser menos impressionante ou até desvantajoso.11 Mesmo assim, o uso de corticosteroides orais por um curto período ou o uso prolongado de corticosteroides inalatórios são alternativas muitas vezes adotadas para pacientes adultos com FC.

 

Tratamento de insuficiência nutricional e pancreática

É evidente a vital importância da nutrição ao desenvolvimento dos pulmões. Muitos dos avanços obtidos em termos de sobrevida na FC são resultados da promoção da melhora nutricional por toda a vida do paciente.12 O regime de tratamento em geral inclui suplementos orais de enzimas de reposição pancreáticas, que são ingeridos com as refeições para minimizar a má absorção de gorduras. Como o ácido gástrico inativa os suplementos enzimáticos orais, as preparações devem ter revestimento entérico. A suplementação enzimática é calculada em unidades de lipase/refeição (tipicamente, 1.000 a 2.500 unidades de lipase/kg de peso corporal/refeição; as enzimas são classificadas de acordo com o número de unidades de lipase/cápsula). Como o excesso de enzimas pode ser distribuído ao cólon, o tratamento prolongado com doses elevadas de enzimas (isto é, doses superiores a 2.500 unidades de lipase/kg/refeição) foi associado à colonopatia fibrosante.13 Se a má absorção não for controlada com a dose-padrão de enzimas, a supressão da acidez gástrica deve ser realizada de modo a aumentar a atividade enzimática. Pacientes com FC também são incentivados a aumentar a ingesta de suplementos vitamínicos e nutricionais orais. Ocasionalmente, a suplementação calórica noturna via tubos de alimentação gástrica torna-se necessária para que as metas nutricionais sejam atingidas. O índice de massa corporal ideal para homens é igual a 23. Para as mulheres, esse índice é de 22.2 A falha em realizar uma suplementação vitamínica adequada pode resultar em distúrbios do metabolismo ósseo, da visão noturna e dos tempos de coagulação.

A maioria dos pacientes com FC mantém a função pancreática endócrina. Do mesmo modo como a sobrevida tem melhorado, a incidência do diabetes também aumentou (o diabetes é observado em cerca de 20% dos adultos com FC).2 Em um quadro diferente da insensibilidade à insulina observada em indivíduos adultos obesos, o diabetes associado à FC é resultante da produção inadequada de insulina. Em consequência, esses pacientes usualmente precisam tomar injeções de insulina no momento das refeições, à base de carboidratos.14

 

Tratamento das secreções respiratórias espessadas

As secreções respiratórias espessadas presentes em todos os níveis das vias aéreas constituem uma das principais causas de morbidade na FC. Existem diversas técnicas e dispositivos disponíveis para mobilização das secreções. A maioria dos métodos de movimentação das secreções (p. ex., percussão manual, transmissão de vibrações oscilatórias e pressão de inspiração positiva) emprega uma força externa para soltar as secreções que ficam presas às paredes das vias respiratórias e, assim, permitir que o paciente expectore. Foi demonstrado que os dispositivos utilizados para movimentação da secreção apresentam eficácia similar à da percussão manual.15 Em conjunto com os métodos estabelecidos de mobilização de secreções, o exercício regular favorece a liberação das secreções das vias aéreas, enquanto a atividade física vigorosa  se associou em alguns casos à melhora da função pulmonar. Além do uso regular de um dos métodos de mobilização de secreções, os pacientes com frequência recebem prescrição de dornase-alfa (uma enzima degradadora de DNA recombinante) para diminuir a viscosidade das secreções respiratórias. Em pacientes com FC, essas secreções são constituídas em grande parte de DNA derivado de neutrófilos. A dornase-alfa melhora a função pulmonar (ou seja, uma confere uma melhora de aproximadamente 5% nos valores de FEV1) e diminui a necessidade de terapia antibiótica.16 Entretanto, em um estudo sobre pacientes com bronquiectasia idiopática, o uso de dornase-alfa não proporcionou nenhum benefício em termos de função pulmonar nem resultou em diminuição da necessidade de administração de antibióticos por via parenteral. Nesses pacientes, o componente neutrofílico das secreções respiratórias pode ser menos prevalente do que em pacientes com FC.17 Recentemente, demonstrou-se que administração de salina hipertônica (7%) reduz a frequência da exacerbação respiratória.18 Teoricamente, a salina hipertônica atua promovendo a reidratação direta das secreções respiratórias, com consequente diminuição de sua viscosidade. Entretanto, a irritação das vias aéreas causada pela salina hipertônica frequentemente resulta em tosse forçada, que pode ser o mecanismo pelo qual o tratamento promove mobilização das secreções respiratórias.

 

Terapia antimicrobiana para infecção crônica das vias aéreas

Pacientes com FC sofrem exacerbações repetitivas da bronquiectasia. Os ataques iniciais de infecção são tipicamente causados por patógenos respiratórios comuns, como Haemophilus influenzae. Ataques sucessivos costumam envolver organismos progressivamente mais virulentos, que variam do Staphylococcus aureus aos organismos mucoides gram-negativos (p. ex., Pseudomonas aeruginosa). A progressiva virulência apresentada pelos patógenos causais provavelmente é um reflexo do ambiente de crescimento. A infecção crônica das vias aéreas por Pseudomonas está associada aos piores resultados. A erradicação agressiva e precoce de um novo evento inicial de infecção por Pseudomonas pode ter consequências benéficas.19

A terapia antibiótica fundamenta o tratamento das infecções crônicas e as exacerbações agudas associadas à FC. Os antibióticos podem ser distribuídos como aerossóis ou pelas vias oral e parenteral. Para pacientes com infecção crônica, o tratamento tende a ser dirigido contra o Pseudomonas. Essa estratégia deriva de estudos em que o tratamento contínuo da infecção por Staphylococcus resultou na colonização inicial por Pseudomonas.20 A base da terapia antipseudomonas prolongada é a administração de uma preparação de tobramicina inalatória livre de conservantes, 2 vezes ao dia, durante um período de 28 dias. Esse regime é instituído em meses alternados para retardar a resistência antibiótica. Foi demonstrado que o tratamento prolongado com tobramicina resulta em uma melhora de 10% na FEV1 e na redução de 36% do uso de antibióticos endovenosos.20

Outros antibióticos podem ser inalados, e falta pouco para o uso de vários agentes ser aprovado pelo FDA. Entretanto, o benefício proporcionado por tais compostos, quando comparado aos efeitos benéficos da tobramicina, precisam ser avaliados. Constatou-se que o tratamento prolongado com antibióticos macrolídeos orais melhora a função pulmonar, conforme demonstrado pela melhora de aproximadamente 5% dos valores de FEV1 em comparação ao observado nos indivíduos não tratados do grupo controle. O benefício da terapia à base de macrolídeos provavelmente deriva de 2 fatores: (1) a eficácia dos macrolídeos contra Pseudomonas no microambiente da biopelícula existente nas vias aéreas; e (2) os efeitos não antimicrobianos dos macrolídeos sobre a secreção mucosa e a inflamação.

Para casos de exacerbações agudas da infecção crônica das vias respiratórias, é feita a administração de antibióticos tanto por via oral como por via parenteral, dependendo da severidade da doença e da identidade dos organismos infecciosos. O tratamento parenteral deve ser administrado por no mínimo 2 semanas, além de incluir pelo menos 2 fármacos ativos que apresentem mecanismos de ação distintos, a fim de evitar o aparecimento de resistência farmacológica no decorrer do tratamento. Um regime típico inclui um aminoglicosídeo combinado a uma penicilina de espectro estendido ou a uma cefalosporina de 3ª ou 4ª geração [Tabela 3]. Geralmente, a terapia é determinada pelas suscetibilidades bacterianas de isolados anteriores, pois as exacerbações não costumam ser causadas por uma infecção nova. Todavia, faltam evidências de que as suscetibilidades observadas in vitro representem as suscetibilidades dos organismos em crescimento no ambiente da biopelícula presente nas vias aéreas.

 

Tabela 3. Medicamentos comumente utilizados no tratamento de adultos com FC

Dose de antibióticos para exacerbações agudas

Medicações utilizadas em tratamentos prolongados

Aztreonam 2 g; IV; a cada 8 horas

Tobramicina inalada 300 mg; 2 x/dia

Cefipima 2 g; IV; a cada 8 horas

Dornase-alfa inalada 2,5 mg; 1 a 2 x/dia

Piperacilina/tazobactam 4,5 g; IV; a cada 6 horas

Azitromicina 500 mg; às segundas, quartas e sextas-feiras

Ticarcilina/clavulanato 3,1 g; IV; a cada 6 horas

Salina hipertônica (7%) 4 mL; 2 x/dia

Meropenem 1 a 2 g; IV; a cada 8 horas

Enzimas pancreáticas; 1.000 a 2.000 U de lipase/kg/refeição

Tobramicina 5 a 10 mg/kg; IV; a cada 24 horasou dividida em 3 x/dia

 

Amicacina 15 mg/kg; IV; a cada 24 horasou dividida em 3 x/dia

 

Ciprofloxacina 750 mg; VO; 2 x/dia

 

FC = fibrose cística. IV = via intravenosa. VO = via oral.

 

Um subgrupo de pacientes com FC desenvolve infecção por micobactérias não tuberculosas (MNT); neste cenário, a colonização deve ser diferenciada da infecção verdadeira antes de o tratamento ser instituído. A diferenciação entre a colonização e a infecção por MNT pode ser uma tarefa difícil em casos de pacientes que apresentam bronquiectasia. Os achados clínicos que favorecem a iniciação do tratamento incluem: (1) um padrão radiológico progressivamente consistente com MNT; (2) um declínio acelerado da função pulmonar, apesar da terapia antibiótica; e (3) o crescimento de Mycobacterium abscessus, em vez do complexo Mycobacterium avium.21 Pacientes com FC também podem desenvolver aspergilose broncopulmonar alérgica. Pacientes com infecções irresponsivas ao tratamento costumeiro devem ser avaliados.

O tratamento da FC também deve incluir uma discussão acerca do transplante de pulmão e das questões relacionadas ao fim da vida. Tipicamente, quando as trocas gasosas e a capacidade de esforço estão significativamente comprometidas, a discussão sobre a realização de um transplante de pulmão como opção de tratamento deve ser considerada. Pacientes com FC submetidos ao transplante de pulmão apresentam resultados similares àqueles apresentados por receptores de transplantes que apresentam outras doenças pulmonares. Entretanto, a infecção crônica por organismos multirresistentes pode impedir a realização de um transplante.

 

Complicações

As complicações comuns associadas à FC que requerem tratamento incluem hemoptise, pneumotórax, obstrução colônia e estase biliar. A hemoptise maciça é um evento pouco frequente, mas constitui uma complicação da bronquiectasia que leva a risco de morte. O tratamento da hemoptise geralmente é conservador, envolvendo o tratamento e a observação de qualquer infecção em andamento. Entretanto, a hemoptise maciça pode requerer embolização intravascular da circulação bronquial.22 Pacientes com hemoptise recorrente podem apresentar risco de desenvolvimento de hemoptise maciça. Esses pacientes podem ser beneficiados por uma embolização preventiva.

O pneumotórax pode ser uma complicação de qualquer doença pulmonar obstrutiva crônica e tipicamente ocorre nos estágios mais tardios da FC.23 Em geral, o pneumotórax é tratado apenas com tubo de toracostomia, contudo às vezes é necessário realizar pleurodese ou ressecção de brotamentos.

A obstrução colônica (também referida como síndrome da obstrução intestinal distal [SOID]) é relativamente comum em indivíduos adultos com FC. A SOID pode ser causada pelo uso de analgésicos narcóticos;24 o uso inadequado de enzimas também pode aumentar o risco de desenvolvimento de SOID. As secreções colônicas espessadas causadoras da síndrome atuam no desenvolvimento do prolapso retal. Em pacientes com FC, é comum se observar a ampliação do apêndice por uma coleção de muco, e essa alteração pode conduzir ao diagnóstico equivocado de apendicite.25 A ocorrência de dor abdominal em um paciente que tenha apresentado ausência de borramento da gordura na varredura por tomografia computadorizada (TC) é mais provavelmente resultante de SOID. Na maioria dos casos, o tratamento com preparações intestinais não absorvíveis é suficiente para se aliviar a obstrução colônica; no entanto, casos mais graves de obstrução podem requerer enemas osmóticos e, ocasionalmente, cirurgia.

A estase biliar, que é causada pela obstrução da secreção biliar, pode ser sugerida pela detecção de elevações dos níveis séricos de fosfatase alcalina em testes de rotina. Há casos em que a estase biliar pode evoluir para cirrose. O tratamento com ursodiol pode retardar essa progressão e, em certos casos, pode ser necessário realizar transplante de fígado.

 

Discinesia ciliar primária (DCP)

A discinesia ciliar primária (DCP) é uma doença genética associada a uma anomalia na estrutura ou na função dos cílios (ou ainda em ambas). Essas anormalidades resultam em um complexo quadro clínico que envolve bronquiectasia, dextrocardia e infertilidade masculina.

Em 1933, a descoberta de um grupo de indivíduos que apresentava sinusite, bronquiectasia e dextrocardia conduziu à descrição da síndrome de Kartagener. Passados cerca de 40 anos, reconheceu-se que a infertilidade masculina também estava associada a esta síndrome: constatou-se que homens com síndrome de Kartagener possuíam espermatozoides vivos com motilidade ausente ou ineficaz. A cauda dos espermatozoides e os cílios existentes nas células epiteliais do trato respiratório compartilham a mesma ultraestrutura. Em 1975, admitiu-se que uma anomalia herdada resultava em não funcionamento dos cílios do trato respiratório e em espermatozoides imóveis, bem como na randomização da simetria esquerda-direita durante o desenvolvimento. As anormalidades envolvendo a estrutura e a função dos cílios estão por trás de todas as manifestações adversas da DCP.

 

Epidemiologia

A DCP é considerada um distúrbio raro, que ocorre com uma frequência de 1:20.000 a 1:60.000 nascidos vivos.26 A descoberta de defeitos genéticos nas proteínas que constituem os cílios de pacientes com infecções otossinopulmonares crônicas – com e sem reversão orgânica interna – sugere que um subgrupo significativo de bronquiectasia idiopática também pode envolver mutações não reveladas que afetem a função ciliar.27 A classificação da DCP como disfunção primária é importante, pois muitos eventos causadores de inflamação podem resultar em disfunção ciliar secundária. No caso dos pacientes com disfunção ciliar secundária, o tratamento da causa estimuladora deve reverter a disfunção ciliar.

 

Etiologia/genética

O padrão de herança predominante da DCP é autossômico recessivo. Entretanto, a herança ligada ao X também é observada, principalmente associada à retinite pigmentosa.28 Os defeitos ciliares mais comuns são resultantes da ausência dos braços de dineína (braços externos, braços internos ou ambos) em algum nível do axonema ciliar [Figura 2]. Os braços de dineína são considerados o motor dos cílios. Esses braços são responsáveis pela frequência e coordenação dos batimentos. Mutações que afetam a proteína DNAH5 (uma proteína do braço externo de dineína) podem estar presentes na maioria dos pacientes com DCP, nos Estados Unidos.29 Outras mutações foram descobertas em DNAI1 e C3 tiorredoxina (ambas proteínas do braço externo de dineína).30 Estas mutações frequentemente são sem sentido (em inglês, nonsense; assim denominadas por introduzirem um códon de parada prematuro).28 Ademais, este tipo de mutação pode ter implicações consideráveis para o tratamento dos pacientes com DCP. Como entre estes pacientes não existem grandes grupos de indivíduos apresentando a mesma mutação de ponto, como ocorre na FC, tratamentos de DCP focados na leitura via códons de parada prematuros podem mostrar-se úteis. A diversidade das mutações observadas nessa condição torna intensivos os testes genéticos a que esses pacientes precisam ser submetidos. Por isso, o teste genético para pacientes com DCP é realizado apenas para fins de pesquisa.

 

Patogênese

A causa subjacente de todas as 3 manifestações da DCP (quais sejam, bronquiectasia, dextrocardia e infertilidade masculina) é a perda do batimento ciliar adequado. Esse defeito resulta na incapacidade de (1) fazer subir as secreções respiratórias a partir das pequenas vias aéreas; (2) dirigir o fluxo de líquido extraembrionário que estabelece a simetria esquerda-direita no embrião; e (3) impulsionar os espermatozoides adiante. Embora as células ependimárias utilizem cílios para fazer circular o líquido cerebroespinal, a ocorrência de hidrocefalia em pacientes adultos com DCP é, aparentemente, insignificante.

 

Diagnóstico

É comum a DCP se manifestar como infecções otossinopulmonares recorrentes. Em indivíduos adultos, essas infecções eventualmente resultam em bronquiectasia. Na infância, os pacientes podem apresentar comprometimento respiratório temporário e otite média recorrente. Todavia, estes achados podem não ser identificados como DCP antes de o paciente atingir fases mais tardias da vida [Tabela 4].

 

Tabela 4. Manifestações de discinesia ciliar primária em adultos32

Sintoma

%

Tosse crônica

100

Bronquiectasia (escarro ou radiografia)

98

Sinusite

47

Otite média recorrente na infância

92

História de angústia respiratória neonatal

65

Dextrocardia, situs inversus

46

Pseudomonas mucoide no escarro

27

 

Na ausência de dextrocardia, a DCP em crianças costuma ser erroneamente diagnosticada como asma, pois os sibilos constituem um sintoma comum. Em adultos, o sinal mais comum é a evidência radiográfica de bronquiectasia, que é indicativa de um conjunto de diagnósticos diferenciais. O número de pacientes com DCP diagnosticados que apresentam situs inversus (por causa da randomização da simetria esquerda-direita) indica que a doença pode ser mais comum do que se suspeitava no passado. Essa suposição poderia ser verificada se houvesse disponível um teste sensível e de fácil execução. Existem testes de função ciliar, entretanto, na presença de inflamação, esses testes não distinguem adequadamente as formas primária e secundária de discinesia ciliar, e a distinção entre essas duas formas de discinesia ciliar tem implicações importantes para o tratamento. Considerando a observação de que o batimento ciliar é dificultado nessa condição, o reconhecimento de anormalidades ultraestruturais envolvendo o axonema ciliar (em geral, a ausência dos braços de dineína) usualmente se faz necessário para se estabelecer o diagnóstico de DCP [Figura 3]. A microscopia eletrônica de transmissão (MET), capaz de mostrar cortes transversais dos cílios e das caudas dos espermatozoides, pode ser utilizada para confirmar o diagnóstico. Entretanto, no caso de pacientes com inflamação ou infecção crônica, as amostras obtidas podem ser inadequadas para fins diagnósticos, ou os resultados podem ser indeterminados devido à presença de cílios anormais. Mesmo quando as amostras obtidas são adequadas, é difícil identificar por MET os defeitos de braço de dineína, e podem estar presentes apenas em certos níveis do axonema ciliar.27,28 Além disso, é provável que haja defeitos primários de função ciliar que não resultam em um defeito reconhecível por MET. Quando esses defeitos estão presentes, os cílios podem parecer normais, apesar da ausência ou diminuição da motilidade ciliar. Por causa desses aspectos, a MET não é confiável o bastante para ser considerada o padrão-ouro do diagnóstico da DCP. Pacientes com DCP apresentam produção de óxido nítrico (NO) deficiente, e a taxa de fluxo nasal de NO mostra-se notavelmente diminuída, mesmo quando comparada ao observado em indivíduos com outras doenças bronquiectásicas, como FC.27

 

 

Figura 3. Corte transversal (a) da cauda de um espermatozoide normal, revelando os braços de dineína. No corte transversal da cauda de um espermatozoide oriundo de paciente com síndrome de Kartagener (b), os braços de dineína estão ausentes. Uma célula como esta seria imóvel. Alterações similares foram observadas nos cílios do trato respiratório e nos seios paranasais desses pacientes.

 

O teste de NO nasal, embora atualmente seja disponibilizado apenas para fins de pesquisa, consiste em um teste não invasivo simples que pode melhorar de forma significativa a capacidade de se diagnosticar e excluir a DCP como possível causa de bronquiectasia. O motivo pelo qual os níveis de NO estão baixos na DCP são desconhecidos. Entretanto, achados atuais sugerem que NO sintetase induzível das vias aéreas pode estar acoplada ao aparelho ciliar das células epiteliais.

 

Diagnóstico diferencial

No diagnóstico diferencial da DCP, outras causas de bronquiectasia devem ser consideradas. Estas incluem FC, imunodeficiências, doença respiratória aguda na infância, infecção por MNT e aspergilose broncopulmonar alérgica.

 

Conduta

Como os dados disponíveis são insuficientes, não existem planos de tratamento baseados em evidência para pacientes com DCP.

Assim como em outras doenças bronquiectásicas, a depuração das secreções respiratórias e uma terapia antibiótica adequada para tratamento das exacerbações constituem os alicerces da terapia.31 Em pacientes com DCP, a otite média é recorrente até mesmo na idade adulta. O comprometimento da audição é igualmente comum.32 O uso de tubos de miringostomia pode ser benéfico para a prevenção da perda da audição. O uso prolongado de antibióticos no tratamento da DCP ainda não foi suficientemente avaliado. Poderia ser estabelecida uma justificativa para o atraso ou evitação da terapia antibiótica para prevenção da resistência, devido ao fato de os pacientes com DCP apresentarem melhor expectoração de secreções respiratórias, maior preservação da função pulmonar e melhor sobrevida em relação aos pacientes com FC. A perda da função pulmonar ocorre mais lentamente nos pacientes com DCP do que naqueles com FC. Mesmo assim, essa perda é progressiva. Em um estudo envolvendo 110 pacientes, o declínio da curva de FEV1 em pacientes com DCP foi de 0,8 mL/ano – comparado aos 3,6 mL/ano de pacientes com FC.32 Entretanto, pacientes com DCP podem apresentar uma doença pulmonar obstrutiva que justifique um transplante de pulmão.32

O declínio mais lento da função pulmonar em pacientes com DCP, bem como a falta de amplos grupos de pacientes, torna improvável a realização de triagens terapêuticas especificas para a DCP. Devido à falta de triagens DCP-específicas, existe uma tendência a extrapolar os dados oriundos de triagens que envolvem pacientes com bronquiectasia associada à FC para utilização no tratamento de pacientes com DCP. Essa prática, no entanto, deve ser conduzida com cautela.

 

Cistos broncogênicos

Os cistos broncogênicos são anormalidades congênitas da árvore bronquial que usualmente estão presentes como massas solitárias no mediastino, mas também podem ocorrer no pulmão. Os cistos broncogênicos são redondos e repletos de líquidos. Suas paredes são compostas de tecido fibromuscular e ilhas cartilaginosas e são revestidas por um epitélio colunar pseudoestratificado ciliado.

 

Patogênese

Os cistos broncogênicos resultam do brotamento anormal da árvore traqueobronquial, que resulta na separação de uma porção da ramificação da árvore traqueobronquial das vias aéreas primárias. A localização do cisto pode ser determinada pelo momento em que ocorre o brotamento anormal. Quando esse brotamento anormal ocorre durante os estágios mais iniciais do desenvolvimento, pode resultar na formação de cistos mediastínicos. Contudo, a ocorrência das anormalidades durante os estágios mais tardios pode resultar no aparecimento de cistos que ficam confinados no pulmão.

 

Diagnóstico

Manifestações clínicas

A maioria dos cistos broncogênicos é sintomática.33 Os sintomas comumente observados são tosse (com ou sem produção de catarro purulento), hemoptise, dor, dispneia e disfagia.

 

Análise de imagem

Na radiografia de tórax, a observação de uma massa lisa, homogênea e redonda ou oval, localizada no termo médio dos pulmões, pode sugerir a presença de um cisto broncogênico. Um diagnóstico de cisto benigno pode ser estabelecido com maior segurança se os achados de TC indicarem a presença de um cisto caracterizado por uma parede lisa e delgada, cujo conteúdo apresenta densidade quase igual à da água. O diagnóstico de cistos que contêm material mais altamente proteináceo ou cálcio pode requer a obtenção de imagem por ressonância magnética.

 

Biópsia

A aspiração do cisto com agulha fina tem sido utilizada para fins diagnósticos, embora este procedimento possa apresentar especificidade e sensibilidade baixas. O diagnóstico definitivo requer excisão cirúrgica.

 

Diagnóstico diferencial

O diagnóstico diferencial de cistos broncogênicos, que depende da localização da lesão, inclui neoplasias (p. ex., linfoma), teratomas e tumores neurogênicos, sequestros, abscesso pulmonar, bolhas infeccionadas, doença granulomatosa, hemangioma, malformações vasculares e duplicação pericárdica e esofágica dos cistos.

 

Conduta

Para pacientes com cistos broncogênicos sintomáticos e que sejam candidatos à cirurgia, o tratamento de escolha é a ressecção completa do cisto. Uma ressecção incompleta pode resultar na recorrência do cisto. Embora a aspiração dos cistos possa proporcionar alívio temporário dos sintomas, esta não é considerada a terapia definitiva. A observação pode ser a estratégia de abordagem preferida no caso de pacientes assintomáticos. Entretanto, estudos demonstraram que alguns pacientes inicialmente assintomáticos podem desenvolver sintomas no futuro, e que as complicações cirúrgicas são mais prováveis em pacientes sintomáticos.34,35 Por esses motivos, muitos clínicos recomendam a excisão cirúrgica de todas as lesões operáveis.

 

Complicações

Os cistos broncogênicos podem tornar-se infeccionados ou hemorrágicos ou podem aumentar de tamanho com o passar do tempo, resultando na compressão de estruturas mediastinais, como vias aéreas e vasos sanguíneos.34 A compressão promovida por um cisto em crescimento pode acarretar hemoptise, obstrução das vias aéreas, síndrome da veia cava superior, tamponamento pericárdico, edema pulmonar unilateral e estenose arterial pulmonar.

 

Prognóstico

O prognóstico é excelente nos casos em que os cistos broncogênicos são extirpados com sucesso.

 

Sequestros pulmonares

Os sequestros pulmonares são anomalias congênitas raras que consistem em uma massa de tecido pulmonar não funcional, a qual fica ligada ao pulmão normal, porém separada dele. A massa não apresenta comunicação normal com a árvore traqueobronquial e recebe seu suprimento sanguíneo da circulação sistêmica. Os sequestros podem ser extralobares ou intralobares. Um sequestro extralobar localiza-se fora do pulmão normal e é circundado pela própria pleura visceral. Um sequestro intralobar localiza-se junto ao parênquima pulmonar e compartilha a pleura visceral que envolve o pulmão normal. Usualmente, os sequestros ocorrem junto ao tórax, porém há relatos ocasionais de sequestros extratorácicos.

Os sequestros intralobares correspondem a cerca de 75% de todos os sequestros, contudo os extralobares são mais comuns nos 6 meses iniciais de vida.36 Os sequestros extralobares com frequência estão associados a outras anomalias congênitas, tais como hérnias diafragmáticas, cistos broncogênicos e malformações cardiovasculares.

 

Patofisiologia

Os sequestros extralobares resultam da evaginação do intestino anterior durante o desenvolvimento embrionário, separando-se do pulmão em desenvolvimento e, ao mesmo tempo, mantendo circulação venosa e arterial independente. Acredita-se que os sequestros intralobares sejam adquiridos como resultado de uma agressão inflamatória severa ao pulmão (p. ex., pneumonia), com consequente obstrução bronquial e subsequente interrupção do suprimento vascular pulmonar para um segmento do pulmão.37 A massa pode, então, parasitar uma artéria sistêmica para completar a formação de um sequestro intralobar. Essa teoria é sustentada pelos seguintes fatos, relacionados aos sequestros intralobares: (1) quase nunca são encontrados em bebês; (2) raramente estão associados a outras anomalias congênitas; (3) em geral, são encontrados nos lobos inferiores, onde os vasos sistêmicos estão mais prontamente acessíveis à parasitação; e (4) são drenados pelas veias pulmonares em 95% dos casos.

 

Diagnóstico

Manifestações clínicas

Pacientes com sequestros extralobares costumam apresentar dispneia, cianose e dificuldades para se alimentar durante a infância. Outros pacientes são assintomáticos, exceto pela presença de uma massa de tecido mole que pode ser evidenciada por radiografia. Pacientes com sequestros intralobares em geral permanecem assintomáticos até que o sequestro se torna infectado; a partir daí, passam a manifestar sintomas de pneumonia recorrente.

 

Análise de imagem

Na radiografia de tórax, um sequestro extralobar aparece como uma massa homogênea e bem definida. Na varredura por TC, é possível notar que a massa apresenta áreas císticas e suprimento vascular sistêmico. Em alguns casos, outras anormalidades associadas podem ser aparentes.

É comum a visualização de um sequestro intralobar na radiografia de tórax como uma opacidade homogênea no lobo inferior, mas também pode parecer uma massa cística. A aparência radiográfica pode ser variável, dependendo da presença ou ausência de infecção. O diagnóstico definitivo de sequestro intralobar é estabelecido com base em evidências obtidas por TC ou aortografia que apontam o suprimento arterial sistêmico para a massa.

 

Conduta

Para ambas as formas de sequestros pulmonares, a base da terapia consiste no tratamento da infecção e na extirpação cirúrgica dos sequestros sintomáticos. Na ausência de anomalias sérias e complicações cirúrgicas impedientes, o prognóstico é excelente.

 

Malformação adenomatoide cística congênita (MACC)

A malformação adenomatoide cística congênita (MACC) é uma rara anomalia de desenvolvimento dos pulmões, similar ao hamartoma. Estas lesões são caracterizadas pela presença de tecido pulmonar anormal, que surge como estruturas císticas ou grosseiramente sólidas. A MACC é discretamente mais comum em homens e não apresenta predileção racial conhecida. A maioria dos casos é descoberta em recém-nascidos e crianças pequenas, contudo existem casos descritos em pacientes de idade mais avançada.38 A etiologia da MACC é desconhecida.

 

Patologia

Em termos de patologia, as lesões da MACC são divididas em 3 tipos.39 As lesões de tipo I (mais comuns) caracterizam-se pela presença de cistos amplos e multiloculados que possuem parede espessa e fibromuscular. Em raras ocasiões, a parede do cisto pode conter cartilagem. As lesões de tipo I às vezes são acompanhadas de cistos menores, que são encontrados no parênquima pulmonar adjacente. As lesões de tipo II caracterizam-se pela presença de cistos menores com parede mais delgada e fibromuscular, que é revestida com epitélio cuboide ou colunar. Quanto ao aspecto, as lesões de tipo II estão em harmonia com o tecido pulmonar normal adjacente. As lesões de tipo III frequentemente são volumosas, sendo constituídas por estruturas irregulares, semelhantes a bronquíolos e alvéolos, que são revestidas com epitélio cuboide.

 

Diagnóstico

Manifestações clínicas

Em bebês, a manifestação mais comum é a angústia respiratória neonatal. Alguns pacientes, entretato, apresentam tosse ou infecções respiratórias recorrentes. Em crianças maiores e adultos, o diagnóstico pode ser sugerido pela presença de uma massa contendo numerosos cistos cheios de ar.

 

Análise de imagem

Classicamente, uma radiografia de tórax de recém-nascido mostra a presença de uma massa homogênea que se torna repleta de ar no decorrer de alguns dias. Uma varredura por TC revela a existência de uma anomalia parenquimal apresentando componentes cístico e sólido em graus variáveis, conforme o tipo de lesão.

 

Diagnóstico diferencial

Em adultos, a detecção de bronquiectasia, doença pulmonar cavitante, pneumocele e sequestros deve ser considerada no diagnóstico diferencial.

 

Conduta

A maioria dos casos de MACC é tratada por excisão cirúrgica. É preciso ter o cuidado de garantir que sejam totalmente extirpados todos os cistos menores e os cistos em colapso localizados em torno da lesão maior. O prognóstico em geral é bom, desde que não haja nenhuma anomalia congênita coexistente e a função pulmonar residual seja adequada.

 

Jeffrey J. Atkinson, M.D., não possui relações comerciais com os fabricantes de produtos ou prestadores de serviços mencionados neste capítulo.

Daniel B. Rosenbluth, M.D., atuou como assessor ou consultor na Gilead Pharmaceuticals.

 

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