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Câncer ginecológico – Stephen A Cannistra

Última revisão: 10/08/2012

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Stephen A. Cannistra, M.D.

Professor of Medicine, Harvard Medical School, and Director, Gynecologic Medical Oncology, Beth Israel Deaconess Medical Center

 

 

Artigo original: Cannistra SA. Gynecologic cancer. ACP Medicine. 2007;1-16.

[The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES INC. Hamilton, Ontario, Canada. Copyright © 2011 Decker Intellectual Properties Inc. All Rights Reserved.]

Agradecimentos: Figura 2 – Tom Moore.

Tradução: Soraya Imon de Oliveira

Revisão técnica: Dr. Euclides Furtado de Albuquerque Cavalcanti

  

 

Câncer epitelial de ovário

O ovário possui 3 tipos distintos de células: germinativas, estromais e epiteliais, capazes de originar tumores que variam amplamente quanto à apresentação, história natural e abordagem terapêutica. Os tumores de células germinativas ovarianas derivam do oócito e com frequência ocorrem em mulheres com menos de 20 anos de idade. Sua apresentação típica é a dor pélvica, causada pela presença de um tumor em crescimento rápido ou pela torção do ovário. Os tumores de células estromais ovarianas derivam dos elementos de sustentação, como as células granulosas ou da teca epitelial, que normalmente são responsáveis pela produção dos hormônios esteroides sexuais. Tumores de células estromais podem ocorrer em qualquer idade, embora sejam frequentes em mulheres na fase de pós-menopausa. São caracterizados por sua capacidade de secretar estradiol. Contudo, o tipo de tumor que mais frequentemente afeta as mulheres adultas é aquele derivado das células epiteliais que revestem a superfície do ovário. O câncer epitelial de ovário pode ser dividido em 4 subtipos histológicos comuns: cistadenocarcinoma seroso papilar, endometrioide, de células claras e mucinoso [Tabela 1].

O presente capítulo enfoca o diagnóstico e supervisão do câncer epitelial de ovário, dando atenção especial ao tratamento pós-operatório. Exceto quando indicado, o termo “câncer ovariano” refere-se a uma neoplasia invasiva de origem epitelial, em oposição às neoplasias de células germinativas ou de células estromais.

 

Tabela 1. Tipos histológicos comuns de câncer epitelial de ovário.

Histologia

Aspectos clínicos

Cistadenocarcinoma papilar seroso

É o tipo mais comum de câncer epitelial de ovário. Também pode ser observado em cânceres serosos peritoneais primários. Está associado à presença de corpúsculos de psammomas.

Endometrioide

Em termos de histologia, assemelha-se ao câncer endometrial e, às vezes, está associado à endometriose. Tende a ocorrer em mulheres um tanto mais jovens e num estágio mais precoce, em comparação ao carcinoma seroso papilar. Em 15% das pacientes, pode estar associado a um câncer endometrial (uterino) à parte.

De células claras

Estas células são distinguidas pelo citoplasma “vazio” (devido à presença de glicogênio) e por núcleos hipercromáticos e irregulares. Também podem estar associadas à endometriose. Em casos raros, pode haver hipercalcemia humoralmente mediada. Apresenta a mais quimiorresistente de todas as histologias de câncer epitelial de ovário.

Mucinoso

Apresenta a única histologia sem associação convincente com as mutações em BRCA1. Frequentemente, está associada a níveis de CA125 normais ou levemente aumentados. A presença de Pseudomyxoma peritonei e a bilateralidade devem sugerir a existência de um tumor primário de apêndice, com metástases para os ovários.

 

Epidemiologia e fatores de risco

Nos Estados Unidos, o câncer epitelial de ovário afeta mulheres na faixa dos 60 anos e é o mais letal de todos os tumores de trato ginecológico. Em aproximadamente 70% das mulheres afetadas, o tumor já está disseminado para além da pelve no momento do diagnóstico.1 Estima-se que, no ano de 2006, tenham ocorrido 20.180 casos novos de câncer ovariano e cerca de 15.310 mortes causadas por esta doença no país. 2

A supressão temporária da função menstrual está associada a um risco diminuído de desenvolvimento de câncer epitelial de ovário. Assim, o uso de anticoncepcionais orais, gravidez e lactação estão, cada um, associados a uma diminuição significativa deste risco.1 Por outro lado, a nuliparidade está associada ao maior risco de desenvolvimento de câncer ovariano. O uso de talco foi associado ao risco aumentado de desenvolvimento de câncer ovariano, embora este achado seja controverso.3,4 A associação existente entre o uso de fármacos indutores de fertilidade (p. ex., citrato de clomifeno) e um risco maior de desenvolvimento de câncer ovariano também é controversa, sendo que alguns estudos sugerem alto risco, enquanto outros afirmam a inexistência de tal risco.5-7 A interpretação destes estudos é dificultada pelo fato de a nuliparidade (e, talvez, a infertilidade) por si só representar um fator de risco. 8

O fator de risco mais importante para o desenvolvimento do câncer ovariano é o histórico familiar. Quando o paciente possui 2 ou mais parentes de primeiro grau afetados pela doença, o risco de desenvolver câncer ovariano é cerca de 10 vezes maior.1 Entre as síndromes familiares, estão associadas a um risco aumentado a síndrome do câncer de mama-ovário (envolvendo mutações em células germinativas, nos genes BRCA1 ou BRCA2) e a síndrome de Lynch II (usualmente envolvendo mutações em células germinativas, nos genes MSHII ou MLHI).

 

Câncer ovariano familiar

Síndrome do câncer de mama-ovário. Um histórico familiar sugestivo de predisposição genética para câncer ovariano pode ser encontrado em até 10% das pacientes afetadas pela doença. A síndrome do câncer de mama-ovário, como implica o nome, ocorre em famílias cujos membros podem ter câncer de mama, câncer ovariano ou ambos.9,10 Mutações nos genes BRCA1 ou BRCA2 são amplamente responsáveis pela ocorrência desta síndrome. Estes genes codificam proteínas nucleares que se associam à molécula RAD51, responsável pela manutenção da integridade genômica.11 A perda da heterozigozidade para o locus BRCA1 ou BRCA2 (implicando na permanência de apenas um dos 2 alelos que, em geral, costuma ser o alelo mutante) constitui um aspecto comum dos tumores cujo desenvolvimento é determinado por uma mutação herdada em células germinativas. É provável que a perda da função de BRCA1 ou BRCA2 aumente o risco de desenvolvimento de câncer via predisposição à instabilidade genômica.

Como os genes BRCA1 e BRCA2 mutantes podem ser herdados da mãe ou do pai, é obrigatório obter um histórico completo de ambos os lados da família da paciente. Também existem diferenças mínimas, porém importantes, entre o fenótipo exibido pelos portadores da mutação em BRCA1 e em BRCA2. As mutações em BRCA1 com frequência estão associadas ao desenvolvimento de cânceres de mama de aparecimento precoce e a um risco de global de desenvolvimento deste tumor ao longo da vida de 50 a 80%. Também pode haver um risco discretamente aumentado de desenvolvimento de câncer colorretal e de próstata em portadores da mutação em BRCA1. Nesses portadores, o risco de desenvolvimento de câncer ovariano ao longo da vida é de 16 a 40%9,10; por outro lado, apresentam melhor prognóstico do que as pacientes com variantes esporádicas deste tumor.12,13 Além do câncer ovariano, pacientes com mutação em BRCA1 ou BRCA2 podem desenvolver cânceres serosos peritoneais primários, que são idênticos ao câncer ovariano em termos de histologia e, presumivelmente, representam a transformação maligna da superfície mesotelial peritoneal.14

O risco de desenvolvimento de câncer ovariano associado às mutações em BRCA2 é de aproximadamente 10%, sendo menor que o risco associado às mutações em BRCA1.10 As mutações em BRCA2 não são tão propensas a estarem associadas ao aparecimento precoce do câncer de mama quanto as mutações em BRCA1, embora os riscos de desenvolvimento deste tumor ao longo da vida sejam similares em ambas.15,16 As mutações em BRCA2 estão associadas a um risco aumentado de desenvolvimento de câncer de mama masculino e, possivelmente, a um risco maior de desenvolver de câncer pancreático. Dados sugerem que o risco de câncer de mama masculino também pode ser maior entre portadores da mutação em BRCA1.17

Mutações específicas em BRCA1 e BRCA2 são encontradas com uma frequência maior do que a esperada em certos grupos étnicos. Acredita-se que este fenômeno represente um efeito fundador, derivado da seleção de um gene ancestral ao longo de várias gerações de endogamia. O grupo estudado com mais profundidade é o das mulheres judias Ashkenazi descendentes de europeus orientais, nas quais 3 mutações distintas ocorrem a uma frequência relativamente elevada: BRCA1 185 del AG, BRCA1 5382 ins C e BRCA2 6174 del T.9 Em mulheres judias Ashkenazi saudáveis, estas mutações apresentam uma prevalência de aproximadamente 2,5% e são encontradas em cerca de 30 a 40% dos cânceres de mama e de ovário de aparecimento precoce junto a esta população. É importante notar que estas e outras mutações de BRCA1 e BRCA2 são inespecíficas para essas mulheres e podem ocorrer em indivíduos pertencentes a outros grupos étnicos.

O valor do rastreamento de pacientes que abrigam mutações nos genes BRCA1 ou BRCA2 de células germinativas é controverso, embora a estratégia de rastreamento que emprega ultrassonografia transvaginal e medida dos níveis de CA125 esteja sendo investigada.18 A realização de uma salpingo-ooforectomia bilateral profilática após o término da gestação constitui uma opção valiosa, capaz de diminuir significativamente o risco de desenvolvimento de cânceres de ovário, de trompa de Falópio e de câncer de mama em mulheres portadoras de mutações em células germinativas, seja no gene BRCA1 ou BRCA2.19,20 Mesmo tendo se submetido a uma salpingo-ooforese profilática, a paciente ainda apresenta uma pequena chance de desenvolver câncer seroso peritoneal primário em outros locais na cavidade abdominal.14

 

Síndrome de Lynch II. A síndrome de Lynch II, também conhecida como câncer de cólon não poliposo hereditário (CCNPH), caracteriza-se pela predisposição familiar ao desenvolvimento de cânceres de ovário, endométrio e cólon. As mulheres afetadas muitas vezes têm menos de 50 anos de idade.21 Embora o câncer ovariano seja um de seus componentes, o CCNPH ocorre com maior frequência somente como um câncer localizado no cólon direito.22 Neste sentido, pacientes com câncer ovariano incluso no CCNPH frequentemente relatam uma história familiar significativa de câncer de cólon, porém não descrevem nenhum membro da família que tenha tido câncer ovariano. Esta predisposição genética resulta da ocorrência de mutações em genes de células germinativas que codificam as proteínas responsáveis pelo reparo de incompatibilidade de DNA, incluindo MSH2, MLH1, MLH6, PMS1 e PMS2.21

 

Aspectos clínicos

O câncer ovariano de aparecimento precoce que permanece restrito à pelve usualmente não produz sinais nem sintomas. Ocasionalmente, uma mulher em pós-menopausa com câncer limitado ao ovário (estágio I) [Tabela 2] pode apresentar massa pélvica ao exame físico de rotina ou procurar assistência médica em decorrência de uma dor pélvica intermitente causada por torção ovariana. Uma mulher em pós-menopausa com câncer ovariano de aparecimento precoce pode apresentar um ovário apalpável, que constitui um achado anormal para mulheres desta faixa etária e levanta a suspeita de malignidade. Infelizmente, cerca de 70% das mulheres apresentam doença em estágio avançado, disseminada para além da pelve e envolvendo outra áreas, como a parte superior do abdome (estágio III) e o espaço pleural (estágio IV) [Tabela 2]. Nestes casos, as células tumorais soltaram-se da massa ovariana primária e se disseminaram por toda a cavidade peritoneal, acarretando a formação de nódulos tumorais difusos que envolvem o omento, as laterais inferiores do diafragma e as superfícies serosas da cavidade abdominal e bexiga [Figura 1]. A existência de uma ascite maligna muitas vezes resulta numa medida de circunferência abdominal aumentada e em distensão pelo acúmulo de gases. O tumor pode disseminar-se através dos linfáticos e envolver a cadeia de linfonodos para-aórtica, que constitui o sítio de drenagem primária dos ovários (e também dos testículos). Em raros casos, a paciente pode apresentar uma adenopatia inguinal como primeiro sinal da doença. A presença de uma grande massa tumoral do omento pode promover uma saciedade precoce e perda de peso, como resultado da compressão gástrica. Por fim, o câncer ovariano às vezes pode ser precedido por uma síndrome paraneoplásica, como a degeneração cerebelar (que muitas vezes é irreversível, mesmo com o tratamento do tumor), tromboflebite superficial migratória e hipercoagulabilidade (síndrome de Trousseau) ou sinal de Leser-Trélat (aparecimento repentino de múltiplas ceratoses seborreicas).1

 

Tabela 2. Estadiamento cirúrgico FIGO do câncer ovariano.*

Estágio I – Tumor confinado aos ovários.

      Estágio IA: Limitado a um dos ovários, sem disseminação capsular, ruptura tumoral, lavados peritoneais positivos ou ascite maligna.

      Estágio IB: Envolvimento ovariano bilateral, sem disseminação capsular, ruptura do tumor, lavados peritoneais positivos ou ascite maligna.

      Estágio IC: Disseminação capsular, ruptura tumoral ou ascite maligna.

Estágio II – Tumor estende-se para dentro da pelve.

      Estágio IIA: Envolvimento do útero ou das trompas de Falópio.

      Estágio IIB: Envolvimento de outros órgãos pélvicos (bexiga, implantes cul-de-sac, vagina, reto).

      Estágio IIC: Extensão pélvica e achados adicionais consoantes com indicação de estágio IC.

Estágio III – Tumor estende-se para a parte superior do abdome ou envolve os linfonodos retroperitoneais.

      Estágio IIIA: Semeadura microscópica fora da pelve verdadeira (p. ex., serosa do intestino delgado, laterais inferiores do diafragma ou envolvimento omental).

      Estágio IIIB: Implantes macroscópicos medindo em torno de 2 cm, antes da redução de volume.

      Estágio IIIC: Implantes macroscópicos > 2 cm antes da redução de volume; ou ocorrência de envolvimento de linfonodos retroperitoneais (geralmente para-aórticos).

Estágio IV – Envolvimento de órgão distante, incluindo o espaço pleural (mais comum) ou o parênquima hepatoesplênico (incomum).

*O sistema de estadiamento do câncer ovariano é estabelecido pela International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) e se baseia nos resultados obtidos no momento da cirurgia.

 

 

 

 

Figura 1. Aspecto intraoperatório do câncer ovariano de estágio III. Existem múltiplos implantes peritoneais amplamente dispersos por toda a porção superior do abdome de uma paciente com doença em estágio IIIC.

 

Avaliação e diagnóstico diferencial

Mulheres com suspeita de malignidade intra-abdominal, como um câncer ovariano, com base nos achados de massa pélvica, ascite ou ambos, são frequentemente avaliadas por ultrassonografia transvaginal. Uma abordagem transvaginal é preferível à transabdominal, porque a sonda do ultrassom pode chegar mais perto dos ovários e não é necessário que a bexiga da paciente esteja repleta para obter uma definição adequada da anatomia pélvica.

A ultrassonografia é mais sensível do que a tomografia computadorizada para a detecção de massas pélvicas. Esta técnica fornece informações qualitativas sobre a massa, que podem ajudar a determinar se esta é maligna. Uma massa ovariana composta de elementos tanto sólidos quanto císticos, especialmente se for septada (multicística) e ecogênica (implicando na existência de debris de tumor flutuando livremente), é referida como complexa e sugere malignidade. Ao contrário, um cisto denominado simples é totalmente preenchido com líquido, não é ecogênico e nem está associado a um componente sólido. Os cistos simples geralmente são benignos.

Diante da observação de uma massa complexa ao sonograma, a etapa seguinte da avaliação diagnóstica usualmente consiste na realização de uma laparotomia exploratória, necessária para fins de diagnóstico tecidual, estadiamento e redução de volume. O desempenho da TC ou da paracentese para confirmação pré-operatória de malignidades geralmente é inútil se uma massa complexa tiver sido descoberta numa paciente com potencial à cirurgia. Pacientes como esta, em geral, precisam se submeter à cirurgia para fins de diagnóstico tecidual e ressecção do tumor, independentemente dos resultados destes estudos adicionais. Um diagnóstico tecidual (ao contrário da avaliação citológica) muitas vezes se faz necessário para distinguir um câncer ovariano primário de tumores oriundos de outros sítios primários que metastatizaram para o ovário. O envolvimento metastático do ovário é conhecido como tumor de Krukenberg; frequentemente (mas nem sempre) é bilateral e tipicamente representa a disseminação de um câncer de mama, colorretal ou gástrico não suspeito. Os cistos complexos em geral não devem ser diagnosticados via exame de biópsia percutânea; pode haver disseminação tumoral se o cisto for acidentalmente rompido.

Em alguns casos esporádicos, a cirurgia inicial pode ser desnecessária para a avaliação e supervisão de uma paciente com suspeita de câncer ovariano. Exemplificando, uma paciente idosa apresentando efusão pleural maligna confirmada, contendo um carcinoma papilar com corpúsculos de psammoma (anéis concêntricos de calcificação observados durante a avaliação microscópica) e doença intra-abdominal evidente ao exame ou ultrassonografia, provavelmente apresenta um câncer ovariano de estágio IV (ou câncer seroso peritoneal primário, cujo tratamento é semelhante). Como a cirurgia não é isenta de riscos na população de idosos e dada a controvérsia em torno dos benefícios proporcionados pela citorredução cirúrgica no contexto da doença de estágio IV, pode ser razoável evitar este procedimento para estas pacientes e proceder diretamente a uma quimioterapia apropriada (ver adiante). Entretanto, a cirurgia inicial pode ser adequada para uma paciente idosa diante da preocupação com uma obstrução intestinal eminente. Do mesmo modo, uma paciente com queixas desproporcionais de desconforto na região superior do abdome, adenopatia supraclavicular de lado esquerdo (nodo de Virchow), sangue nas fezes e anemia ferropriva deverá ter atendimento prioritário na realização de uma endoscopia superior para exclusão da possibilidade de câncer gástrico, que pode metastatizar para os ovários e produzir um tumor de Krukenberg. Por fim, pacientes com suspeita de câncer ovariano precisam ser submetidas a um exame de mamas, pois o câncer de mama pode metastatizar para a cavidade abdominal, produzir ascite e massas ovarianas (uma apresentação mais provável em casos de carcinoma de mama lobular do que no carcinoma ductal).

Marcadores tumorais séricos, como CA125 e antígeno carcinoembrionário (CEA), geralmente são inúteis para fins de diagnóstico diferencial de uma paciente com provável malignidade intra-abdominal. Embora um valor bastante elevado de CA125 diante de níveis de CEA normais ou levemente aumentados seja sugestivo de câncer ovariano, a maioria das pacientes necessita de cirurgia para estabelecimento de um diagnóstico definitivo e redução do volume tumoral. Os níveis de CA125 constituem um parâmetro útil para avaliar a resposta de pacientes com câncer ovariano à quimioterapia, bem como para detectar recidivas.23 Entretanto, a determinação dos níveis deste antígeno, por si só, não tem utilidade como teste de rastreamento. Os níveis de CA125 encontram-se elevados em apenas 50% das pacientes com doença em estágio inicial e também podem estar aumentados em outros cânceres, bem como diante de condições não malignas, como gravidez e endometriose. A estratégia de se medir os níveis de CA125 associadamente à realização de ultrassonografia transvaginal para fins de rastreamento tem resultado em maior especificidade, embora ainda não tenha sido demonstrado seu valor para a detecção inicial do câncer ovariano na população em geral.10

 

Estadiamento e tratamento cirúrgico

O sistema de estadiamento para câncer ovariano deriva da International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) [Tabela 2]. A doença em estágio inicial está localizada em um ou ambos os ovários (estágio I), ou estende-se para além dos ovários e envolve outras estruturas pélvicas (estágio II). A doença avançada envolve a parte superior do abdome ou os linfonodos (estágio III) ou áreas situadas fora do abdome, como a efusão pleural maligna citologicamente descrita (estágio IV).

A laparotomia exploratória para avaliação de suspeita de câncer ovariano é tipicamente realizada via produção de uma incisão na linha média, que proporciona a visualização adequada da parte superior do abdome. Lavados peritoneais são obtidos antes da remoção da massa ovariana, a fim de evitar a contaminação da amostra citológica com células tumorais acidentalmente liberadas com a ruptura ovariana durante a ressecção. Se a suspeita de câncer epitelial de ovário for confirmada pelo exame de secção congelada, geralmente é realizada uma salpingo-ooforectomia bilateral (SOB) e também uma histerectomia abdominal total (HAT), aliadas a uma omentectomia parcial. Outros sítios de envolvimento tumoral são avaliados por meio de apalpação e exame de biópsia das laterais inferiores do diafragma, superfícies serosas intestinais e goteiras paracólicas. Os linfonodos para-aórticos são tipicamente avaliados quando informações sobre o status dos linfonodos podem alterar o tratamento do paciente ou diante da necessidade de estabelecer um estadiamento cirúrgico preciso para determinar a elegibilidade para o protocolo terapêutico. Por fim, tenta-se remover o máximo de tumor possível durante a cirurgia inicial (redução de volume), porque as pacientes com tumores residuais medindo menos de 1 cm de diâmetro são mais propensas a responder à quimioterapia e apresentam melhor taxa de sobrevida.1 Não se sabe se isto é resultado de um efeito terapêutico intrínseco da redução de volume, em oposição a um fenômeno de seleção, por meio do qual a capacidade de redução de volume identifica uma população de pacientes que apresentam aspectos biológicos mais favoráveis.

Pacientes cuja cirurgia inicial resultou numa citorredução subótima podem ser consideradas para uma segunda cirurgia citorredutora depois de receberem 3 ciclos de quimioterapia. Esta abordagem é referida como procedimento citorredutor intervalado e está associada a um aumento da duração média da sobrevida de aproximadamente 6 meses.24 Este tipo de abordagem pode ser especialmente adequado para pacientes inicialmente consideradas candidatas vulneráveis à cirurgia, mas que apresentaram melhora subsequente após terem recebido 3 ciclos de quimioterapia. Contudo, aparentemente a realização da citorredução intervalada não proporciona benefícios se o procedimento de redução de volume inicial for realizado por um oncologista ginecológico inexperiente, que considere a extensão da citorredução subótima (p. ex., tumor residual maior que 1 cm de diâmetro).25

 

Tratamento pós-operatório

Doença em estágio inicial (estágios I e II)

Algumas mulheres com câncer ovariano apresentam fatores de baixo risco que conferem uma taxa de sobrevida de 5 anos de 95%. A doença de baixo risco inclui pacientes com tumores de estágio IA, que são bem ou moderadamente bem diferenciados (p. ex., grau I ou II). Muitos pesquisadores incluem as pacientes com doença de estágio IB de grau I ou II na categoria de baixo risco.1 Estas pacientes geralmente não são beneficiadas pela terapia adjuvante pós-operatória.26 Em contrapartida, outras mulheres com doença em estágio inicial apresentam fatores de risco associados a uma taxa de recidiva geral da ordem de 20 a 40%.27,28 Estes fatores de risco são os seguintes: envolvimento da cápsula ovariana, ruptura do tumor, presença do tumor em lavados peritoneais, histologia de grau III e doença de estágio II. Pacientes com doença em estágio inicial apresentando qualquer um destes fatores de risco comumente são tratadas com quimioterapia adjuvante pós-operatória e regime à base de platina (p. ex., paclitaxel e carboplatina por 6 ciclos). Foi demonstrado que o tratamento adjuvante deste grupo de alto risco melhora a taxa de sobrevida livre de tumor, embora seu efeito ainda seja controverso quando se trata da sobrevida geral.27,28 Dados randomizados mais recentes sugerem que a terapia adjuvante à base de platina pode conferir uma vantagem em termos de sobrevida geral nos casos de doença de alto risco em estágio inicial, embora o benefício pareça estar restrito às pacientes que foram inadequadamente estadiadas.29 A taxa de sobrevida geral de 5 anos para pacientes submetidas à quimioterapia adjuvante é de aproximadamente 80%.

 

Doença em estágio avançado (estágios III e IV)

Aproximadamente 70% das pacientes com câncer ovariano apresentam doença em estágio avançado que não pode ser totalmente extirpada durante a realização da laparotomia exploratória. Estas pacientes em geral necessitam de alguma forma de tratamento pós-operatório, mais frequentemente da quimioterapia à base de platina, numa tentativa de erradicar a doença residual. A terapia pós-operatória para câncer ovariano em estágio avançado conduz a uma sobrevida prolongada livre de doença em cerca de 10 a 30% das pacientes, dependendo do estágio exato e do status da doença residual. Exemplificando, uma paciente com doença de estágio IV em que a redução de volume tenha sido subótima (nódulo residual medindo mais de 1 cm de diâmetro) apresenta uma expectativa de taxa de sobrevida prolongada inferior a 10%, mesmo que receba quimioterapia à base de platina. Por outro lado, uma paciente com doença de estágio III em que a redução de volume tenha sido ótima apresenta uma probabilidade de sobrevida a longo prazo aproximada de 30%.

Os análogos da platina são os agentes mais efetivos no tratamento do câncer epitelial de ovário, com taxas de resposta de agente único na faixa de 50 a 60%. Os compostos que contêm platina, como a carboplatina e a cisplatina, causam efeitos citotóxicos induzindo dano ao DNA, primariamente via formação de ligações cruzadas intrafita. Os taxanos, como o paclitaxel e o docetaxel, também são fármacos altamente efetivos, cujas taxas de resposta de agente único em casos de doença avançada recém-diagnosticada são de aproximadamente 40%. O paclitaxel foi originalmente isolado da casca do teixo do Pacífico (Taxus brevifolia) e exerce seus efeitos citotóxicos em parte ligando-se e estabilizando o polímero de tubulina durante a formação do fuso mitótico.30 Como o aparelho do fuso mitótico não pode se dissociar prontamente na presença do paclitaxel, a fase M é retardada e a célula morre subsequentemente por apoptose.31 Os diferentes mecanismos de ação dos compostos de platina e taxanos sugerem que estas substâncias, ao serem usadas de forma combinada, podem atuar de modo independente (p. ex., não há resistência cruzada). Neste sentido, a atividade da quimioterapia combinada de paclitaxel e cisplatina tem sido avaliada em amplos estudos randomizados envolvendo pacientes recém-diagnosticadas com câncer ovariano.32,33 Em comparação ao uso combinado de ciclofosfamida e cisplatina, a combinação de paclitaxel e cisplatina apresentou atividade superior e promoveu melhoras estatisticamente significativas da taxa de sobrevida geral. Foi demonstrado que a combinação de paclitaxel com carboplatina é terapeuticamente equivalente ao regime original de paclitaxel-cisplatina, porém está associada a uma menor intensidade de êmese, neurotoxicidade e nefrotoxicidade.34 O paclitaxel e a carboplatina são mais fáceis de administrar no contexto ambulatorial do que a combinação paclitaxel-cisplatina, pois dispensa a pré e a pós-hidratação (a cisplatina requer uma hidratação adequada, a fim de prevenir a nefrotoxicidade). Por estes motivos, a combinação de paclitaxel endovenoso (infusão durante 3 horas) com carboplatina endovenosa tornou-se uma alternativa padrão para o tratamento pós-operatório de pacientes com câncer epitelial de ovário em estágio avançado.

A quimioterapia intraperitoneal (IP) pode ser opção para algumas pacientes.35,36 Um estudo recente de fase III da terapia IP para pacientes recém-diagnosticadas com doença de estágio III e redução de volume ótima (p. ex., implantes residuais medindo 1 cm ou menos) demonstrou um aumento de 16 meses na sobrevida geral média com a administração IP de paclitaxel e cisplatina, em comparação à taxa de sobrevida alcançada com a administração endovenosa destes mesmos fármacos.35 No entanto, a toxicidade do regime IP é significativa, incluindo um grau maior de neuropatia, nefropatia, náusea, vômitos e complicações do cateter (p. ex., infecção). Devido a esses problemas, cerca de 40% das pacientes puderam receber no máximo 2 dos 6 ciclos de terapia IP planejados. Sendo assim, a decisão de adotar um regime IP requer uma discussão dos potenciais riscos e benefícios em comparação aos riscos e benefícios associados a um regime endovenoso, como paclitaxel e carboplatina. Atualmente, a terapia IP ainda não se mostrou superior ao tratamento endovenoso para pacientes recém-diagnosticadas com doença de estágio IV, pacientes com doença residual com redução de volume subótima, ou aquelas com doença recidivante. A terapia IP deve ser evitada em casos de pacientes que possuam comorbidades (p. ex., insuficiência renal, neuropatia basal significativa ou extensas adesões intra-abdominais).

 

Tratamento da recidiva

Aproximadamente 70% das pacientes recém-diagnosticadas alcança a remissão completa por meio da cirurgia e quimioterapia pós-operatória, embora a maioria eventualmente venha a apresentar recidivas. Vários fatores prognósticos adversos estão associados à recidiva [Tabela 3]. A recidiva do câncer ovariano é quase sempre incurável, sendo frequentemente detectada pelo achado de elevação dos níveis de CA125 na ausência de sinais, sintomas ou evidências de tumor obtidas por TC.1 Os principais objetivos do tratamento da recidiva do câncer ovariano são a amenização dos sintomas e a melhora da sobrevida. Para pacientes assintomáticos nos quais a recidiva é detectada por meio do achado de níveis elevados de CA125, sem evidências radiográficas significativas de doença apontadas pela TC, o tratamento com tamoxifeno ou inibidor de aromatase constitui uma opção razoável. Estes agentes são convenientemente administrados por via oral e induzem resposta em cerca de 17% das pacientes que apresentam recidiva.37,38 A quimioterapia citotóxica geralmente é reservada para pacientes que progridem ao longo da terapia com tamoxifeno ou que estejam se tornando sintomáticas (frequentemente, queixando-se de cólicas abdominais leves) num contexto de achados de TC, como implantes peritoneais ou ascite.38,39 Quando a terapia se torna necessária, a reinstituição do tratamento à base de compostos de platina ou de tamoxifeno com frequência constitui uma primeira etapa razoável se o intervalo de tempo decorrido entre o último regime quimioterápico e a recidiva for maior que 6 meses.38,39 Dados recentes sugerem que uma combinação de paclitaxel com um composto de platina pode conferir uma vantagem de sobrevida adicional em relação ao uso de um único agente à base de platina em casos de pacientes com doença recidivante que sejam potencialmente sensíveis à platina.40 Entretanto, por questões metodológicas, estudos adicionais são necessários para confirmar tais achados. Pacientes com doença resistente à platina tipicamente apresentam recidiva dentro de um período de 6 meses após o último ciclo de quimioterapia à base desse fármaco. Para estas pacientes, os agentes de segunda linha potencialmente úteis são a doxorrubicina lipossômica, topotecano, gemcitabina, etoposídeo e bevacizumab.38,41 O bevacizumab é um anticorpo monoclonal humanizado que reconhece o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF, vascular endothelial growth factor), uma potente molécula angiogênica encontrada no câncer ovariano.42,43 Os efeitos antiangiogênicos do bevacizumab resultam em estabilização ou colapso tumoral em algumas pacientes que apresentaram recidiva de câncer ovariano. Entretanto, este agente pode causar sérios efeitos colaterais, como perfuração intestinal, hipertensão e trombose.42,43 Em casos de pacientes que passam por um período prolongado de remissão após a quimioterapia de primeira linha (p. ex., remissão com duração superior a 12 meses) e sofrem recidiva de uma doença potencialmente extirpável, um procedimento citorredutor secundário às vezes é cogitado antes da instituição da quimioterapia.44 Em pacientes que sofrem recidiva, este procedimento quase nunca é curativo e a utilidade desta abordagem ainda não foi comprovada num estudo randomizado e prospectivo.

 

Tabela 3. Fatores prognósticos adversos selecionados no câncer epitelial de ovário

Doença avançada (estágios III/IV)

Citorredução subótima (tumor residual > 1 cm)

Grau elevado

Histologia de células claras

Idade avançada (> 65 anos)

Elevação persistente dos níveis de CA125 após 3 ciclos de quimioterapia

Recidiva rápida (dentro de 6 meses após a conclusão da terapia de primeira linha)

Mutação em p53

Subexpressão da proteína BAX (membro promotor de morte da família BCL2)

Amplificação do gene HER-2/ neu (membro da família de tirosinas quinases do receptor de EGF)

 

Abordagem de outros tipos de tumores ovarianos

Os tumores ovarianos limítrofes (borderline), também conhecidos como tumores de baixo potencial maligno, são tumores epiteliais que apresentam evidências histológicas de invasão e surgem com frequência em estágios iniciais, durante a quarta ou quinta década de vida das pacientes. Estes tumores geralmente estão associados a taxas de sobrevida excelentes (cerca de 90% em 10 anos).45-48 Até mesmo os tumores limítrofes em estágio avançado, envolvendo a parte superior do abdome, podem apresentar uma história natural bastante indolente. Em contraste com um câncer epitelial de ovário invasivo mais típico, os tumores limítrofes geralmente são insensíveis à quimioterapia, pois não há um papel bem definido para o uso da terapia adjuvante pós-operatória.

Os tumores malignos de células germinativas ovarianas podem ser classificados de acordo com a histologia em disgerminoma ou não disgerminoma. O disgerminoma de ovário corresponde nas mulheres ao seminoma testicular que acomete os homens. Estes pacientes muitas vezes apresentam doença em estágio I (embora o disgerminoma possa ser bilateral em cerca de 10% dos casos).49 O estadiamento deste tumor envolve idealmente a dissecção dos linfonodo para-aórticos, pois o disgerminoma exibe predileção pela disseminação via linfonodos. Após a ressecção, o disgerminoma que permanece limitado ao ovário (estágio IA) com frequência é supervisionado por meio de um seguimento cuidadoso. Considerando que tenha sido realizado um estadiamento adequado, a quimioterapia adjuvante pós-operatória geralmente torna-se desnecessária em casos de disgerminoma de estágio IA. A doença em estágio mais avançado usualmente é tratada com quimioterapia pós-operatória à base de platina e contendo bleomicina, etoposídeo e cisplatina (BEP). O teratoma imaturo constitui uma forma de tumor maligno de células germinativas ovarianas que ocasionalmente é tratado apenas com cirurgia, se estiver confinado ao ovário e for caracterizado como grau I ou, às vezes, grau II.50,51 Pacientes com teratoma imaturo de grau III ou doença em estágio ainda mais avançado são frequentemente tratados com BEP. Outros tipos de não disgerminomas malignos de ovário (p. ex., de células embrionárias, sinusal endodérmico e coriocarcinoma) em geral requerem tratamento pós-operatório com BEP, independentemente do estágio, devido ao elevado risco de recidivas.52 Os tumores malignos de células germinativas de ovário muitas vezes (mas nem sempre) são quimiorresponsivos e altamente curáveis. Sendo assim, para preservar a fertilidade, o tratamento cirúrgico inicial destes tumores costuma ser a salpingo-ooferectomia unilateral (com estadiamento), em oposição à HAT/SOB.53

Por fim, mulheres com neoplasias estromais ovarianas, como os tumores de células da granulosa, podem apresentar sinais e sintomas relacionados à produção de estradiol.54 Uma menina pode desenvolver puberdade precoce, ou uma mulher em pós-menopausa pode desenvolver sensibilidade mamária ou sangramento vaginal como resultado da proliferação endometrial ou da presença de um câncer uterino isolado, causado pela produção de estrogênio desequilibrada por esse tipo de tumor. Devido à sua natureza altamente vascular, um tumor de células da granulosa rompido pode às vezes mimetizar uma gravidez ectópica, com hipotensão e dor abdominal decorrente de sangramento intraperitoneal. O tratamento de tumores de células estromais ovarianas é primariamente cirúrgico. O papel da quimioterapia adjuvante ou da radioterapia abdominal total para pacientes de alto risco (p. ex., pacientes com tumores primários grandes, tumores com taxa mitótica elevada ou doença em estágio avançado) permanece indefinido. A recidiva de tumores de células estromais ovarianas pode ocorrer muitos anos depois do diagnóstico original. Por isso, as pacientes precisam de seguimento por tempo prolongado. Como estes tumores frequentemente produzem estradiol, inibina e substância inibidora mülleriana (MIS, müllerian inhibitory substance), tais marcadores séricos podem se mostrar valiosos para fins de controle pós-operatório.

 

Câncer de colo de útero

O câncer de colo de útero (também chamado de câncer cervical uterino) é pouco comum em países desenvolvidos, em parte devido à efetividade do rastreamento com esfregaço de Papanicolaou . Mesmo assim, estima-se que, nos Estados Unidos, durante o ano de 2006, este câncer tenha afetado 9.710 mulheres e causado cerca de 3.700 mortes.2 O sucesso do rastreamento por Papanicolaou advém, em parte, do fato de esta abordagem detectar tipicamente lesões pré-malignas, em vez do câncer invasivo. Este aspecto único possibilita a erradicação das lesões precursoras antes do desenvolvimento de cânceres comprovadamente invasivos. Além disso, pode haver um intervalo de meses ou anos entre o momento em que se deu o desenvolvimento de uma lesão precursora e a ocorrência da doença invasiva. Isto proporciona muitas oportunidades para detecção e erradicação da doença pré-maligna. Por outro lado, nos países em desenvolvimento, o câncer cervical constitui uma das principais causas de morte entre pacientes com câncer ginecológico. O emprego do rastreamento com Papanicolaou na rotina é dificultado pela falta de recursos e pouca complacência das pacientes.

 

Epidemiologia e fatores de risco

O câncer de colo de útero acomete tipicamente mulheres na quinta e sexta décadas de vida, enquanto as lesões cervicais pré-malignas (ver adiante) são frequentemente descobertas em mulheres com menos de 40 anos de idade.55 Este hiato na distribuição etária entre as lesões precursoras e o câncer invasivo é indicativo de um período de latência longo para a transformação maligna. A infecção com papilomavírus humano (HPV) – mais comumente os sorotipos 16, 18, 31, 33 e 35 – é amplamente responsável pelo desenvolvimento das lesões precursoras e subsequente transformação em doença invasiva.55,56 Não surpreende que os fatores predisponentes à transmissão deste vírus estejam associados ao risco aumentado de desenvolvimento de câncer de colo de útero. Estes fatores de alto risco são o intercurso sexual em idade precoce, múltiplos parceiros sexuais masculinos e parceiros sexuais do sexo masculino que possuem múltiplos parceiros.55 Um histórico de tabagismo também confere um risco aumentado. A imunossupressão associada a um distúrbio linfoproliferativo subjacente (p. ex., doença de Hodgkin) ou ao uso de fármacos imunossupressores na prevenção de rejeição a aloenxertos também conferem maior risco de desenvolvimento de câncer de colo de útero.57 Em mulheres infectadas pelo HIV, o estado de imunossupressão associado à infecção aumenta o risco de desenvolver lesões precursoras cervicais, embora ainda não esteja claro se o desenvolvimento destas lesões resulta em maior incidência de doença invasiva. 58

 

Vacinas de prevenção ao câncer

Aproximadamente 70% dos cânceres de colo de útero são causados por transmissão sexual dos sorotipos de HPV 16 e 18. Esforços têm sido conduzidos no sentido de desenvolver vacinas capazes de conferir proteção contra a infecção por estes tipos de HPV e, assim, diminuir a incidência de lesões pré-invasivas que eventualmente levem ao desenvolvimento do câncer invasivo. Estas vacinas são elaboradas com partículas similares ao vírus, que expressam apenas a proteína L1 do HPV, não são infecciosas e são altamente imunogênicas. Foram estudados até agora 2 produtos: uma vacina quadrivalente contra os sorotipos de HPV 16, 18, 6 e 11 (com os 2 últimos sendo responsáveis pela maioria dos casos de verruga genital); e uma vacina bivalente contra os sorotipos de HPV 16 e 18, que também é capaz de conferir proteção cruzada contra os tipos de HPV 31 e 45.59,60 Em 2 estudos randomizados, ambas pareceram ser altamente efetivas em termos de prevenção da infecção pelo HPV, conferindo proteção por até 4,5 anos após a administração de 3 doses ao longo de um período de 6 meses.59,60 A vacina quadrivalente foi recentemente aprovada pelo FDA, como agente de prevenção ao câncer para pacientes com idade entre 9 e 26 anos. Atualmente, têm sido conduzidos estudos sobre a vacina bivalente. Para serem efetivas, estas vacinas devem ser administradas antes da infecção pelo HPV. Ainda não se sabe qual é a duração da proteção, se há necessidade de administrar doses de reforço adicionais e como fornecer a vacina às populações mais necessitadas, como as de países em desenvolvimento.

 

Detecção precoce da doença pré-invasiva

O esfregaço de Papanicolaou detecta alterações citológicas indicativas da possível presença de lesões precursoras capazes de originar doença invasiva, caso não sejam removidas. Assim, o principal papel deste teste de rastreamento consiste em identificar pacientes que precisam ser submetidas a avaliações adicionais e que possivelmente requerem exame de biópsia cervical. Se um exame de biópsia cervical subsequente revelar a existência de uma doença pré-invasiva, talvez seja apropriado erradicar a lesão empregando técnicas ambulatoriais conservadoras, como a vaporização a laser ou o procedimento de excisão com alça elétrica (LEEP, loop electric excision procedure), ou, ainda, técnicas cirúrgicas mais agressivas, como a conização cervical (também conhecida como biópsia cônica, em que uma porção em forma de cone da cérvice é removida com uma porção do canal endocervical). O rastreamento com esfregaço de Papanicolaou deve começar quando a paciente se torna sexualmente ativa ou atinge 18 anos de idade, e deve ser realizada anualmente, durante pelo menos 3 anos. Se 3 ou mais avaliações anuais com esfregaço de Papanicolaou resultarem negativas e a paciente apresentar um risco de desenvolvimento de câncer cervical dentro da média, podem ser realizados testes adicionais de acordo com a decisão do médico, talvez a cada 2 a 3 anos, embora a frequência ideal nesta situação ainda não tenha sido estabelecida.55 A continuidade das avaliações anuais com esfregaço de Papanicolaou é razoável para mulheres com alto risco de desenvolvimento de câncer de colo de útero.

 

Diagnóstico

O câncer de colo de útero muitas vezes é assintomático e costuma ser detectado como uma lesão cervical macroscópica durante a realização do exame pélvico de rotina. A presença de uma lesão cervical macroscopicamente visível justifica a realização de um exame de biópsia, mesmo que o esfregaço de Papanicolaou seja normal. Ocasionalmente, a doença invasiva microscópica é encontrada durante a avaliação de um esfregaço de Papanicolaou anormal. É preciso lembrar, todavia, que esses esfregaços usualmente não denotam a existência de uma doença invasiva e, em vez disso, indicam a possibilidade de haver lesões precursoras capazes de originar a doença invasiva, caso não sejam removidas. Algumas pacientes com câncer cervical apresentam secreção vaginal ou sangramento pós-coital. Pacientes com doença em estágio mais avançado podem apresentar edema nos membros inferiores, em decorrência do envolvimento dos linfonodos pélvicos. Este edema pode ser doloroso e causar obstrução ureteral.

O exame da biópsia de uma lesão macroscopicamente visível ou a descoberta de um câncer invasivo como parte da avaliação de um esfregaço de PaPapanicolaou anormal pode revelar a existência de um carcinoma de células escamosas, que constitui a variante histológica mais comum do câncer cervical. O adenocarcinoma representa o segundo achado histológico mais frequente. Esta lesão é clinicamente semelhante ao carcinoma de células escamosas, exceto quanto à sua propensão a permanecer localizado junto ao canal endocervical e, às vezes, exibir um padrão de crescimento endofítico, que pode resultar numa cérvice em forma de barril. Em casos raros, o carcinoma cervical de pequenas células é descoberto durante o exame de biópsia, usualmente em mulheres jovens, e pode estar associado à metastatização rápida e ao desenvolvimento da síndrome da secreção ectópica do hormônio adrenocorticotrófico.

 

Estadiamento

Seguindo o mesmo critério de 2006, o sistema de estadiamento da FIGO para o câncer de colo de útero baseia-se em parâmetros clínicos, conforme a avaliação por exames físicos e radiológicos [Figura 2]. A doença de estágio I permanece limitada à cérvice e pode ser microscópica (estágio IA) ou macroscopicamente visível (estágio IB). No estágio II, o câncer se estende para além da cérvice e envolve os 2/3 superiores da vagina (estágio IIA) ou o tecido parametrial (estágio IIB). A doença de estágio III é mais localmente extensiva, envolvendo o terço inferior da vagina (estágio IIIA), estendendo-se para a parede pélvica lateral ou causando hidronefrose (estágio IIIB). A doença de estágio IV é a mais avançada e representa uma extensiva infiltração de estruturas pélvicas locais (p. ex., envolvimento da bexiga ou mucosa retal – estágio IVA) ou uma doença localizada fora da pelve (estágio IVB).

 

 

Figura 2. Estadiamento clínico do câncer de colo de útero estabelecido pela International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO). (a) O sistema de estadiamento clínico para o câncer de colo de útero é definido pela FIGO e pode incluir informações obtidas por meio de um exame realizado sob anestesia; ultrassonografia ou varredura por TC; e citoscopia ou proctoscopia, ou ambas. A indicação para o estadiamento de câncer de colo de útero é determinada com base na avaliação clínica e não muda conforme as informações obtidas durante a cirurgia. A doença de estágio I é limitada à cérvice. A doença de estágio IA constitui uma lesão microscópica com profundidade inferior a 5 mm (a partir da membrana basal) e extensão lateral inferior a 7 mm. De acordo com a Society of Gynecologic Oncologists (SGO), microinvasão é uma lesão que apresenta cavidade = 3 mm para baixo da membrana basal, sem evidências de envolvimento do espaço linfovascular. As lesões de estágio IB costumam ser tumores macroscopicamente visíveis e limitados à cérvice, embora também possam incluir as lesões microscópicas mais extensivas do aquelas de estágio IA. As lesões de estágio IB1 apresentam diâmetro = 4 cm, enquanto as lesões de estágio IB2 apresentam diâmetro > 4 cm. (b) A doença de estágio II se estende para a parte superior da vagina ou paramétrio. Os tumores de estágio IIA envolvem os 2/3 superiores da vagina e muitas vezes são amenizáveis por meio de ressecção cirúrgica. Em contrapartida, as lesões de estágio IIB (p. ex., extensão lateral para dentro do paramétrio, sem envolvimento da parede pélvica lateral), assim como as lesões de estágio III e IVA, não são tecnicamente passíveis de ressecção e requerem tratamento primário com radio e quimioterapia concomitante. (c) A doença de estágio IIIA envolve o terço inferior da vagina, enquanto a doença de estágio IIIB envolve a parede pélvica lateral ou causa hidronefrose. (d) A doença de estágio IVA é caracterizada pelo extensivo envolvimento locorregional, tendo já infiltrado a mucosa da bexiga ou do reto. A doença de estágio IVB envolve sítios distantes e é tratada primariamente com quimioterapia sistêmica, embora a radioterapia pélvica também possa ser necessária para fins de controle local.

 

É necessário realizar um estadiamento correto, que auxilie a determinar se é possível amenizar a doença por meio da abordagem cirúrgica (adequada aos estágios IA, IB e IIA) ou por radioterapia primária combinada à quimioterapia (adequada aos estágios IIB, III e IVA). Para confirmar se o tecido parametrial foi envolvido pela doença, muitas vezes é necessário realizar um exame pélvico com a paciente sob anestesia. Adicionalmente, a visualização radiográfica dos ureteres é requerida com frequência para excluir a possibilidade de hidronefrose e definir a anatomia ureteral, caso uma abordagem cirúrgica seja considerada apropriada. Para lesões mais localmente avançadas, é razoável considerar a realização de citoscopia e proctoscopia com o objetivo de excluir a possibilidade de uma doença de estágio IVA. Por fim, é necessário realizar uma avaliação radiográfica do tórax para excluir a possibilidade de disseminação do câncer para os pulmões ou linfonodos mediastinais.

 

Tratamento

Estágio IA

Pacientes com carcinoma de células escamosas de estágio IA com profundidade superior a 3 mm (estágio IA2) ou pacientes com envolvimento do espaço linfovascular ou das margens cirúrgicas, conforme evidenciado pelo exame de biópsias cônicas, são potencialmente indicadas à histerectomia radical com dissecação de linfonodo pélvico. A histerectomia radical é um procedimento no qual o corpo do útero e a cérvice são removidos em bloco com o tecido parametrial, os ligamentos uterossacrais e um manguito vaginal de 2 a 3 cm. Este procedimento foi desenvolvido para remover os canais linfáticos, que podem abrigar células tumorais microscópicas. A dissecção do linfonodo pélvico é tipicamente realizada como parte do procedimento de histerectomia radical, pois o achado de doença metastática junto a esta cadeia nodal é capaz de alterar o tratamento pós-operatório [ver Considerações especiais sobre o tratamento, adiante]. Normalmente não há remoção dos ovários, visto que raramente constituem um sítio de disseminação do câncer cervical, embora possam ser transpostos para fora da pelve quando a radioterapia pós-operatória se faz necessária (veja adiante). Em contraste, uma histerectomia simples (remoção do útero e da cérvice, deixando intactas as demais estruturas associadas, mencionadas anteriormente) constitui um procedimento razoável para pacientes com câncer cervical de estágio IA apresentando menos de 3 mm de invasão e ausência de envolvimento de margem ou canal linfático ao exame de biópsia cônica (estágio IA1). Alternativamente, pacientes selecionadas com doença de estágio IA1 às vezes são tratadas apenas com conização cervical, em especial quando desejam ter filhos no futuro. A taxa de sobrevida de pacientes com câncer cervical de estágio IA é de aproximadamente 95%.

 

Estágios IB e IIA

A doença local considerada tecnicamente extirpável e apresentando margens livres de tumor, como a doença de estágios IB ou IIA [Figura 2], é frequentemente tratada com uma histerectomia radical e dissecção de linfonodo pélvico. Para pacientes com comorbidades que impedem a ressecção cirúrgica, a radioterapia primária constitui uma opção que proporciona taxas de sobrevida equivalentes para pacientes com doença de estágios IB ou IIA, embora suas possíveis toxicidades produzam estenose vaginal, enterite de intestino e bexiga, e eliminação da função ovariana. A taxa de sobrevida geral de pacientes com câncer cervical de estágios IB ou IIA situa-se na faixa de 80 a 90%.

 

Estágios IIB a IVA

Quando o tumor envolve os tecidos parametriais e áreas além destes tecidos, uma abordagem cirúrgica não é tecnicamente viável, já que a chance de obter margens de ressecção livres de tumor é mínima. Antigamente, esta extensão de envolvimento pela doença era tratada com uma radioterapia primária, que consistia na irradiação pélvica com um feixe externo (para incluir os linfonodos pélvicos) seguida de um tratamento intracavitário com fornecimento de altas doses locais de radiação para controlar as áreas de massa tumoral. Entretanto, dados fornecidos por vários estudos randomizados apontaram o ganho de um benefício com o uso combinado de quimioterapia à base de platina e radioterapia (veja adiante).61-63 A radioterapia intracavitária costuma ser realizada com uma fonte de césio-137 ou rádio-226, que é temporariamente implantada na cavidade uterina e nos fórnices vaginais. Um ponto de referência comumente adotado na avaliação da dose de radiação total é o ponto A, localizado a 2 cm lateralmente e a 2 cm superiormente ao óstio cervical. Uma dose-alvo ideal para o ponto A é de aproximadamente 85 Gy (incluindo tanto a dose total do feixe externo como a dose intracavitária), distribuída ao longo de 8 semanas.

Antigamente, a taxa de sobrevida geral das pacientes com doença de estágios IIB a IVA tratadas com radioterapia primária era de cerca de 30%. As pacientes com doença de estágio IVA apresentavam resultados menos satisfatórios (sobrevida aproximada de 10%), enquanto aquelas com doença de estágio IIB demonstravam taxas de sobrevida aproximadas de 70%. Muitas pacientes com tumores de estágios IIB a IVA apresentavam insuficiência local, sugerindo que o uso da radioterapia de forma isolada era quase sempre incapaz de esterilizar o sítio original da massa patológica. Neste sentido, 3 estudos randomizados amplos investigaram o valor do uso concomitante da quimioterapia à base de platina e da radioterapia em pacientes com câncer de colo de útero de estágios IIB a IVA.61-63 A base teórica deste conceito tem origem em observações in vitro sugestivas de que a cisplatina pode atuar como radiossensibilizador, provavelmente ao inibir o reparo do DNA. Esses estudos foram conduzidos em pacientes com doenças de estágios IIB a IVA, sem envolvimento de linfonodo para-aórtico. Estes estudos diferiram quanto ao tipo de quimioterapia utilizada e inclusão de outros subgrupos de pacientes de alto risco. Mesmo assim, tais estudos conseguiram demonstrar de maneira convincente que a quimioterapia à base de platina administrada de forma concomitante com a radioterapia pode reduzir as chances de recidiva em 30 a 50%, bem como melhorar a taxa de sobrevida das pacientes com câncer cervical localmente avançado. Por outro lado, o perfil de toxicidade da quimioterapia à base de platina geralmente é aceitável e os atrasos na instituição do tratamento são pouco frequentes. Um estudo mais recente confirmou que a adição de fluorouracila e cisplatina à radioterapia melhora significativamente a taxa de sobrevida de mulheres com câncer localmente avançado (a taxa de sobrevida geral foi de 67% com o uso da terapia combinada, em comparação aos 41% alcançados pelas pacientes submetidas apenas à radioterapia).64 Embora o regime de quimioterapia ideal não tenha sido completamente definido, a radiossensibilização com cisplatina como agente único constitui uma abordagem razoável.

 

Considerações especiais sobre o tratamento

Doença em estágio inicial com fatores de alto risco

Pacientes com doença de estágios IA2, IB ou IIA são aptas à histerectomia radical e dissecção de linfonodo pélvico. Entretanto, a descoberta imprevista da doença nos linfonodos pélvicos, paramétrio ou margens de ressecção cirúrgica durante a realização da cirurgia expõe estas pacientes a um maior risco de recidiva local. Outrora, estes aspectos de alto risco eram considerados indicativos da necessidade de uma radioterapia com feixe externo pós-operatória de campo pélvico, associada a taxas de sobrevida gerais na faixa de 40 a 60%. Contudo, um estudo randomizado demonstrou que o tratamento com quimioterapia à base de platina e radiação produziu uma vantagem significativa em termos de sobrevida quando comparado à radioterapia isolada.65

 

Doença volumosa de estágio I

Os tumores de estágio IB volumosos que medem no mínimo 4 cm (estágio IB2) apresentam elevada probabilidade de recidiva local se forem tratados via histerectomia radical. As pacientes que apresentam este tipo de tumor podem receber a radioterapia primária e são tratadas de maneira semelhante àquelas com doença local em estágio mais avançado. A taxa de sobrevida esperada é de aproximadamente 70%. A radiossensibilização induzida pela platina foi testada recentemente, em um amplo estudo randomizado que envolveu 369 pacientes com doença de estágio IB2. A abordagem empregada foi similar àquela adotada para pacientes com doença de estágios IIB a IVA.66 As pacientes que participaram deste estudo foram randomizadas para receber radiação pélvica com ou sem as doses semanais de cisplatina. Todas as pacientes, nos 2 grupos de tratamento, passaram subsequentemente por uma histerectomia adjuvante, embora tenha sido constatado há pouco tempo que o desempenho da cirurgia após a radioterapia primária não proporciona nenhuma vantagem adicional em termos de sobrevida neste grupo de pacientes. O tratamento semanal com platina diminuiu o risco de recidiva e morte em aproximadamente 50% e conferiu uma vantagem significativa, do ponto de vista estatístico, em termos de sobrevida (83% das pacientes tratadas com cisplatina combinada à radiação sobreviveram, em comparação aos 74% daquelas tratadas apenas com radiação; P = 0,008). Com base neste estudo, é razoável considerar o uso simultâneo de radioterapia e quimioterapia com regime à base de platina para o tratamento primário de pacientes com doença volumosa de estágio I.

 

Tratamento da recidiva

Pacientes que sofrem recidiva de câncer de colo de útero podem apresentar dor pélvica ou sangramento causado por massa pélvica; dor nas costas decorrente de adenopatia para-aórtica ou metástases ósseas; dispnéia e tosse provocadas por doença parenquimal pulmonar. Em raros casos, a ressecção do tumor com a bexiga e o reto (exenteração pélvica) pode ser considerada se a recidiva estiver localizada na pelve e não envolver as paredes pélvicas laterais nem os linfonodos. Infelizmente, este procedimento não costuma ser curativo e pode estar associado a uma morbidade significativa. Alguns agentes quimioterápicos produzem resultados modestos em casos envolvendo este tipo de tumor. Tais agentes incluem a cisplatina, paclitaxel, ifosfamida e vinorelbina.55,67,68 Na doença recidivante tratada com cisplatina como agente único, as taxas de resposta em geral estão em torno de 20% e tipicamente são observadas para as lesões metastáticas localizadas fora da pelve. Entretanto, a taxa de resposta é melhorada com o uso combinado de regimes de quimioterapia, como paclitaxel e cisplatina ou topotecana e cisplatina.69,70 A combinação de topotecana e cisplatina também confere uma modesta vantagem em termos de sobrevida, se comparada ao uso da cisplatina como agente único.69 Por fim, é importante notar que as pacientes com câncer cervical em estágio final muitas vezes desenvolvem insuficiência renal em consequência de uma hidronefrose bilateral. Dada a baixa probabilidade de obter uma resposta significativa à quimioterapia, a qualidade de vida destas pacientes pode ser mais beneficiada pela atenção cuidadosa ao equilíbrio hídrico e controle da dor, em vez da exposição da paciente à morbidade induzida pela quimioterapia.

 

Câncer de endométrio

O câncer de endométrio frequentemente surge no revestimento glandular interno (endométrio) do útero. Como geralmente está associado ao sangramento pós-menopáusico, este tumor é tipicamente detectado ainda no estágio inicial, quando é altamente curável. Embora o útero possa apresentar envolvimento por outros tipos de tumor, como os sarcomas uterinos primários, mais de 97% dos cânceres de útero derivam do endométrio. Esta seção se limita à discussão da histologia endometrioide do câncer uterino, que constitui o tipo mais comum de adenocarcinoma a afetar o útero.

 

Epidemiologia e fatores de risco

O câncer endometrial é o tumor que ocorre com maior frequência no trato ginecológico. Estima-se que, nos Estados Unidos, no ano de 2006, este câncer tenha vitimado 41.200 mulheres e causado 7.350 mortes.2

A proliferação endometrial depende do estrogênio; qualquer fator associado a uma maior exposição a esse hormônio ao longo do tempo, especialmente sem a contraposição dos efeitos antiproliferativos da progesterona, conduz a um risco aumentado de desenvolvimento de câncer endometrial.71 A obesidade constitui um dos fatores de risco mais comuns – um efeito relacionado à conversão periférica de androstenediona em estrona por ação da aromatase nos adipócitos. A menarca precoce, menopausa tardia, anovulação crônica (p. ex., doença dos ovários policísticos) e nuliparidade estão todas associadas a um risco aumentado, em consequência da duração prolongada da exposição ao estrogênio ou da ausência de um efeito exercido pela progesterona (como se observa na anovulação crônica ou nuliparidade).72 Algumas malignidades, como os tumores ovarianos de células da granulosa, podem secretar estradiol e consequentemente estão associadas a câncer uterino sincrônico em algumas mulheres.54 Um câncer uterino sincrônico (usualmente em estágio inicial e bem diferenciado) por vezes é encontrado em associação com um câncer endometrioide de ovário em estágio inicial.1 É mais provável que estes 2 tumores surjam de forma independente (p. ex., sejam clonalmente distintos). As pacientes tendem a apresentar um bom prognóstico.73 A terapia de reposição de estrogênio sem oposição a este estrogênio (p. ex., na ausência de progesterona) está associada a um risco aumentado de desenvolvimento de câncer de endométrio (em geral, tumores bem diferenciados) e não deve ser prescrita, a menos que o útero tenha sido cirurgicamente removido. Quando a terapia de reposição hormonal é indicada, a administração de um estrogênio e de progestina constitui a opção preferencial para pacientes que não foram submetidas à histerectomia.72

O uso do tamoxifeno, tradicionalmente considerado um antagonista de estrogênio, também está associado ao risco aumentado de desenvolvimento de câncer uterino.74,75 Isto se deve, em parte, a uma ação tecido-específica desse fármaco, que produz efeitos antagônicos sobre a densidade mineral óssea, metabolismo lipídico e proliferação endometrial. Num estudo randomizado conduzido pelo National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP), o tamoxifeno (20 mg/dia) foi comparado a um placebo como adjuvante da terapia para o câncer de mama. O risco relativo de desenvolvimento do câncer endometrial após o uso de tamoxifeno por um período de 5 anos foi igual a 2,2. Isto equivale a uma taxa de risco anual de aproximadamente 2 casos em cada 1.000 mulheres.76 É importante notar que a maioria das mulheres que desenvolveram câncer uterino durante a terapia com tamoxifeno apresentaram sangramento vaginal, doença em estágio inicial e tumores usualmente (mas nem sempre) bem diferenciados. Além disso, os benefícios proporcionados pelo tamoxifeno no contexto da terapia adjuvante para o câncer de mama superaram significativamente o pequeno risco de desenvolvimento de câncer uterino. O exame de biópsias seriadas de endométrio e a ultrassonografia, nesse grupo de pacientes, estavam associados a uma elevada taxa de resultados falso-positivos. Sendo assim, o valor destes métodos como ferramentas de rastreamento é discutível.74 Atualmente, uma abordagem considerada razoável para estas pacientes é o exame pélvico de rotina e a pronta avaliação de sangramentos vaginais anormais por meio do exame de biópsia de endométrio. Por fim, o câncer uterino pode ser observado como parte da síndrome de Lynch II.

 

Aspectos clínicos e avaliação diagnóstica

Todas as pacientes que apresentam sangramento vaginal pós-menopáusico precisam ser submetidas a uma avaliação para exclusão da possibilidade de câncer endometrial, embora as chances de que este último seja a causa do sangramento dependam da idade. O sangramento em mulheres com 50 anos de idade está associado a uma probabilidade de 9% de haver câncer endometrial, que aumenta para 28% aos 70 anos e para 60% aos 80 anos de idade.72 A realização de um exame pélvico para excluir outras possíveis causas de sangramento, como um câncer de colo de útero, bem como o exame de biópsia endometrial em caráter ambulatorial constituem as etapas subsequentes comuns da supervisão. Se o tecido uterino for obtido por amostragem de endométrio no ambulatório, as chances de diagnóstico de câncer endometrial são excelentes. Se o tecido endometrial não for obtido, a realização de uma dilatação e curetagem sob anestesia geral muitas vezes é requerida para obtenção de uma amostra adequada para avaliações adicionais. No contexto de um sangramento pós-menopáusico, a ultrassonografia transvaginal às vezes é realizada com o objetivo de determinar se há espessamento endometrial e, portanto, um possível envolvimento tumoral.

 

Estadiamento e tratamento cirúrgico

Se o exame de biópsia endometrial indicar a presença de um câncer, a realização de uma cirurgia para extirpação definitiva e estadiamento constitui a etapa subsequente mais comum. No caso das pacientes que não estão aptas à cirurgia, a radioterapia primária constitui uma opção capaz de proporcionar sobrevida prolongada em alguns casos. A cirurgia para câncer uterino envolve a obtenção de lavados peritoneais, HAT/SOB, avaliação de linfonodos pélvicos e para-aórticos (apalpação e exame de biópsia, conforme a indicação; veja adiante) e exame de biópsia omental. Uma avaliação da profundidade da invasão da musculatura uterina (miométrio) é realizada durante o período intraoperatório, com uma avaliação em corte congelado do grau da doença, porque estes 2 métodos possuem valores preditivos independentes para a existência de envolvimento de linfonodos.77 Especificamente, uma paciente com câncer uterino endometrioide de grau I, não invasivo e superficial apresenta uma probabilidade negligível de envolvimento de nodos pélvicos ou para-aórticos. No caso destas pacientes, pode ser aceitável omitir um exame de biópsia formal das referidas cadeias de linfonodos. Por outro lado, o risco de envolvimento nodal é de cerca de 20% em pacientes com lesões de alto grau ou invasão profunda do miométrio (p. ex., maior que 1/2 a 2/3 da espessura do miométrio). No caso destas pacientes, a dissecação nodal pélvica é realizada com frequência. A terapia pós-operatória é ajustada de acordo com os achados cirúrgicos e patológicos. Para um achado de metástases nodais ocultas, por exemplo, seria razoável considerar o uso de uma quimioterapia adjuvante pós-operatória com uma radioterapia pélvica concomitante.78,79

O sistema de estadiamento da FIGO para câncer uterino baseia-se nos achados obtidos durante a cirurgia e revisão histológica [Tabela 4]. A doença de estágio I é limitada ao corpo do útero; a de estágio II envolve o útero e a cérvice; a de estágio III muitas vezes envolve outras estruturas acessórias, como os ovários, podendo envolver os linfonodos. Por fim, a doença de estágio IV envolve áreas situadas fora da pelve, como a parte superior do abdome, ou sítios distantes, como os pulmões ou os ossos. Devido à possibilidade de envolvimento dos ovários pelo câncer endometrial, é importante realizar uma SOB como parte da ressecção cirúrgica de rotina. Isto também elimina uma potencial fonte de produção de estrogênio em mulheres pós-menopáusicas. Ao contrário dos sistemas de estadiamento para os cânceres ovariano e cervical, o estadiamento para o câncer endometrial incorpora o uso de um grau em suas descrições, devido à relevância prognóstica independente deste aspecto na predição das chances de haver envolvimento de linfonodo.

 

Tabela 4. Estadiamento cirúrgico da FIGO para câncer endometrial*

Estágio I: Tumor confinado ao corpo do útero.

Estágio IA: Limitado ao endométrio (sem invasão do miométrio).

Estágio IB: Invasão < 50% da espessura do miométrio.

Estágio IC: Invasão > 50% da espessura do miométrio.

Estágio II: Extensão do tumor para dentro da cérvice uterina.

Estágio IIA: Envolvimento da glândula endocervical.

Estágio IIB: Envolvimento do estroma cervical.

Estágio III: Doença locorregional mais extensiva.

Estágio IIIA: Extensão profunda para a serosa uterina ou envolvimento de anexos, ou ambos, ou ainda citologia positiva.

Estágio IIIB: Extensão local para dentro da vagina.

Estágio IIIC: Envolvimento do nodo retroperitoneal (pélvico ou para-aórtico).

Estágio IV: Doença locorregional extensiva ou disseminação para locais distantes.

Estágio IVA: Envolvimento da bexiga ou da mucosa do reto.

Estágio IVB: Doença distante, com envolvimento da parte superior do abdome ou disseminação hematógena para órgãos situados fora da cavidade abdominal.

*O sistema de estadiamento do câncer ovariano é estabelecido pela International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) e se baseia nos resultados obtidos no momento da cirurgia. Apesar de não estar especificamente listado, a atribuição de grau é considerada uma parte formal da determinação do estágio do câncer endometrial. Exemplificando, o estágio da doença de uma paciente com tumor superficial e bem diferenciado seria IA de grau I. O estágio da doença de uma paciente com lesão profunda e de alto grau, estendendo-se para fora da serosa uterina, seria IIIA de grau III.

 

Prognóstico e tratamento pós-operatório

Aproximadamente 80% das pacientes com câncer endometrial apresenta doença de estágio I e uma taxa de sobrevida de 5 anos superior a 80%.72 As taxas de sobrevida de 5 anos de pacientes com tumores de estágios II, III e IV são, respectivamente, 73%, 52% e 27%.72 Além do estágio avançado, outros fatores prognósticos adversos são a invasão profunda do miométrio,80 o grau elevado,80 a etnia (negras parecem apresentar uma taxa de sobrevida menor, estágio por estágio),81 superexpressão da proteína HER-2/neu (membro da família de tirosinas quinases do receptor de fator de crescimento epidérmico [EGF, epidermal growth factor]),82 mutação em p5383 e aneuploidia (ter mais ou menos do que o número normal de 46 cromossomos).72 A radioterapia pélvica pós-operatória é considerada diante da presença de certos aspectos de alto risco que conferem maior possibilidade de insuficiência pélvica local. Tais aspectos incluem: (1) lesões em estágio inicial, de alto grau e profundamente invasivas (p. ex., estágio IC, grau III), em especial diante do envolvimento linfovascular; e (2) envolvimento cervical (p. ex., estágio II), que confere risco aumentado de recorrência na fórnice da vagina. Quando o envolvimento do linfonodo para-aórtico é documentado (p. ex., estágio IIIC) ou quando a parte superior do abdome é envolvida (estágio IVB), o uso da quimioterapia adjuvante à base de platina parece proporcionar uma vantagem em termos de sobrevida, em relação à radioterapia de abdome inteiro.79 Para as pacientes com doença de estágio IIIC ou IVB, também pode ser considerado o uso da radioterapia pélvica pós-operatória, que diminui significativamente as chances de recidiva local. Não há nenhuma vantagem de sobrevida comprovadamente associada ao uso da terapia hormonal adjuvante (p. ex., agentes progestacionais),84,85 ainda que esta modalidade possa ser útil para fins de tratamento da recidiva sistêmica.86 O tratamento pós-operatório das pacientes com a variante endometrioide comum do câncer uterino depende do estágio da doença [Tabela 5].

 

Tabela 5. Considerações referentes à supervisão de pacientes com câncer uterino (histologia endometrioide)

Estágio*

Possíveis opções tratamento

Comentários

IA, grau I ou II

Sem terapia adicional.

Sobrevida prolongada de mais de 90% das pacientes.

IA, grau III

Sem terapia adicional.

Baixo risco de envolvimento nodal pélvico; os benefícios proporcionados pela RFE pélvica são controversos.

IB, grau I ou II

Sem terapia adicional, ou braquiterapia de ápice vaginal.

Benefícios incertos da braquiterapia de ápice vaginal para as lesões de estágio IB, de grau I ou II.

IB, grau III

RFE pélvica.

Papel incerto da braquiterapia de ápice vaginal, em adição ao tratamento pélvico com feixe externo.

IC

RFE pélvica.

Papel incerto da braquiterapia de ápice vaginal, em adição ao tratamento pélvico com feixe externo.

II

RFE pélvica ± braquiterapia de ápice vaginal.

Envolvimento cervical associado a um risco aumentado de recidiva no ápice vaginal.

IIIA ou B

Quimioterapia adjuvante para pacientes compatíveis.

Diante da obtenção de lavados peritoneais positivos, o risco de recidiva na porção superior do abdome pode ser maior, se houver extensão tumoral para a serosa uterina, se o tumor for de alto grau ou envolver outras estruturas pélvicas (p. ex., anexos ou paramétrio).92,93 Neste caso, a quimioterapia adjuvante à base de platina pode ser considerada.79 Para estas pacientes, o uso da RFE pélvica para diminuir o risco de recidiva local também pode ser considerado.

IIIC

Quimioterapia adjuvante.

A quimioterapia adjuvante à base de platina é indicada com frequência. Adicionalmente, o uso de RFE pélvica para diminuir o risco de recidiva local também pode ser considerado.

IV

Quimioterapia adjuvante para doença de estágio IVA ou doença local de estágio IVB.

A quimioterapia adjuvante à base de platina é indicada com frequência. Adicionalmente, o uso de RFE pélvica para diminuir o risco de recidiva local também pode ser considerado.

*Considera um estadiamento cirúrgico completo, conforme descrito no texto.

Para a doença de estágio I, a existência de invasão linfovascular (ILV) também constitui uma indicação razoável para o uso de RFE pélvica, em adição aos outros fatores de risco mencionados anteriormente.

RFE – radioterapia com feixe externo.

 

Tratamento de recidivas e da doença metastática

As pacientes que sofrem uma recidiva isolada no fórnice vaginal apresentam taxa de sobrevida a longo prazo de aproximadamente 30%, desde que sejam supervisionadas com ressecção seguida de radioterapia (quando esta é possível), conforme determinado pelo grau de exposição prévia da paciente à radiação. Para todas as outras pacientes, a probabilidade de sobrevida prolongada após a recidiva é bastante baixa, de modo que a meta do tratamento é o alívio dos sintomas. Os prováveis sítios de doença recorrente são o parênquima pulmonar, ossos, fígado e linfonodos locais pélvicos e para-aórticos. No caso da doença local (p. ex., metástase óssea dolorosa ou metástase vertebral causando compressão da medula), a radioterapia constitui uma opção razoável. Para a doença sistêmica mais extensiva e não associada à manifestação de sintomas significativos, uma tentativa com terapia progestacional (p. ex., acetato de medroxiprogesterona) constitui um procedimento sensato, embora as taxas de resposta geralmente sejam baixas (cerca de 10 a 20%) e estejam relacionadas ao estado de diferenciação do tumor.86 As lesões de grau I, que tendem a ser positivas para o receptor de progesterona e estrogênio, têm propensão a ser mais responsivas do que os tumores de grau III pouco diferenciados. Para os casos de recidiva sintomática e progressão rápida, a quimioterapia à base de platina constitui uma etapa subsequente de boa escolha. Combinações de doxorrubicina e cisplatina estão associadas a taxas de resposta aproximadas de 40%,87 sendo que o paclitaxel também é efetivo para doenças recorrentes.88-90 A combinação de paclitaxel com carboplatina é uma alternativa igualmente útil, em especial diante do perfil de toxicidade da carboplatina, geralmente melhor quando comparado ao da cisplatina.91 Contudo, a aumentada mielossupressão associada ao uso da carboplatina pode limitar sua utilidade para pacientes que tenham sido previamente submetidas a uma radioterapia pélvica.

 

O autor não possui relações comerciais com os fabricantes de produtos ou prestadores de serviços mencionados neste capítulo.

 

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