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Função renal e distúrbios do equilíbrio de água e sódio – Richard H Sterns

Última revisão: 05/09/2012

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Richard H. Sterns, MD, FACP

Professor of Medicine, University of Rochester School of Medicine and Dentistry, and Chief of Medicine, Rochester General Hospital and the Genesee Hospital, Rochester, NY

 

 

Artigo original: Sterns RH. Renal function and disorders of water and sodium balance. ACP Medicine. 2009;1-22.

[The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES INC. Hamilton, Ontario, Canada. Copyright © 2011 Decker Intellectual Properties Inc. All Rights Reserved.]

Agradecimento: Figuras 3 e 4 – Marcia Kammerer.

Tradução: Soraya Imon de Oliveira

Revisão técnica: Dr. Euclides Furtado de Albuquerque Cavalcanti

 

 

Revisão da homeostase dos líquidos corpóreos

A vida acontece em meio a uma solução aquosa. As células, o sangue que leva nutrientes e oxigênio às mesmas e o líquido intersticial no qual ficam imersas são todos, em sua maior parte, constituídos por água. A cada dia, água e sais são perdidos e repostos. Para manter a estabilidade do milieu interno, os líquidos corpóreos são processados pelo rim, orientados por intrincados sistemas de controle fisiológico que regulam o volume e a composição desses líquidos.

 

Distribuição e composição da água corpórea

A água ocupa aproximadamente metade do peso corpóreo de um indivíduo. Como a gordura contém pouca água, indivíduos com maior conteúdo de gordura corpórea possuem menos água no corpo. Em média, o conteúdo de água corpórea total representa 60% do peso corpóreo magro em homens jovens, 50% em mulheres jovens e homens mais velhos, e 45% em mulheres mais velhas. Estima-se que 2/3 do conteúdo de água corpórea seja intracelular, enquanto o restante está contido no compartimento líquido extracelular. Este, por sua vez, inclui o líquido intravascular (plasma) e o líquido intersticial. Pequenas quantidades de água também estão contidas nos ossos, tecido conjuntivo denso, secreções digestivas e líquido cerebrospinal.1

Os solutos extracelulares predominantes são os sais de sódio (principalmente uma mistura de NaCl e NaHCO3). Assim, o líquido extracelular pode ser considerado “água salgada”. A não ser pelas proteínas (presentes em maior concentração no plasma [em torno de 1 mmol/L] do que no líquido intersticial), as composições das subdivisões intravascular e intersticial do compartimento líquido extracelular são similares.

A bomba trifosfatase adenosina de sódio-potássio (Na+/K+ - ATPase), localizada nas membranas celulares, mantém os níveis intracelulares de sódio baixos. O potássio, que é o cátion intracelular dominante, é em grande parte eletricamente equilibrado pelas cargas aniônicas das macromoléculas impermeáveis. A estabilidade do número de cargas aniônicas intracelulares torna o conteúdo total de solutos nas células bem menos variável do que no líquido extracelular.

 

Osmolalidade

Os líquidos extra e intracelulares contêm diferentes tipos de solutos, porém as concentrações de solutos dentro e fora das células é sempre a mesma. As diferenças de concentrações são apenas transientes, pois criam uma força extremamente intensa para movimentação da água através das membranas celulares. A pressão osmótica movimenta a água rapidamente para o compartimento líquido com maior concentração de soluto até que as concentrações se tornem novamente iguais. A pressão osmótica responsável pela movimentação da água através das membranas celulares depende do número total de partículas de soluto (osmols) dissolvidas em solução – uma propriedade conhecida como osmolalidade.2 A osmolalidade usualmente é expressa como em miliosmols de soluto por quilograma de solvente (mOsm/kg), contudo pode ser representada de modo mais simples, como número de milimols de partículas de soluto por litro de solução (mmol/L). A contribuição de uma partícula de soluto para a osmolalidade independe de sua carga e tamanho molecular. As substâncias iônicas, como o cloreto de sódio, que se dissociam em solução, contribuem mais do que uma única partícula osmoticamente ativa. Sais de sódio, glicose e ureia são responsáveis pela maioria das partículas de soluto normalmente presentes no líquido extracelular. A osmolalidade plasmática pode ser quantificada diretamente com auxílio de um osmômetro, ou pode ser estimada com um grau de acurácia razoável a partir das concentrações dos principais solutos extracelulares. Essa estimativa é feita do seguinte modo:

 

Posm = 2 x plasma [Na+] + [glicose]/18 + [ureia]/6

 

A multiplicação por 2 reflete os ânions que acompanham os íons de sódio, enquanto os números 18 e 2,8 representam as correções necessárias para converter a concentração de glicose e nitrogênio ureico em mg/dL (unidade utilizada pela maioria dos laboratórios) para mmol/L. Os solutos exógenos (p. ex., etanol, metanol, etilenoglicol, glicina, manitol) são quantificados com auxílio de osmômetros, entretanto não são incluídos nessa fórmula. Uma discrepância entre os valores de osmolalidade plasmática medidos e calculados (um gap osmolar) constitui uma forma clinicamente útil de identificar a presença de um soluto exógeno.2

 

Movimentação entre os compartimentos líquidos corpóreos

As subdivisões intravascular e intersticial do compartimento líquido extracelular estão separadas por paredes capilares que são livremente permeáveis a pequenos solutos extracelulares, porém relativamente impermeáveis às proteínas plasmáticas. A água salgada isenta de proteínas move-se continuamente através da barreira endotelial capilar num processo de filtração. Essa movimentação é dirigida por um gradiente de pressão hidrostática (gerado pelas contrações cardíacas), que força o líquido contido nos capilares a entrar no interstício, e também por um gradiente de pressão oncótica (consequente à força osmótica criada pelas proteínas intravasculares), que puxa o líquido intersticial para dentro dos capilares [Figura 1]. Essas forças – conhecidas como forças de Starling – que regulam a disposição de líquidos junto ao compartimento extracelular, determinam a quantidade de água salgada extracelular contida no plasma intravascular e no líquido intersticial [ver Distúrbio do excesso de água salgada: estados edematosos, adiante]. Sais de sódio, ureia, glicose e outros pequenos solutos extracelulares atravessam livremente a parede capilar, alcançando concentrações semelhantes no líquido intersticial e no plasma. Dessa forma, as alterações da osmolalidade plasmática não influenciam a movimentação da água entre os compartimentos líquidos intravascular e intersticial.

O movimento entre os compartimentos líquidos extra e intracelular não é afetado pelas forças de Starling. Em vez disso, a movimentação transcelular da água é dirigida por forças osmóticas – uma função da concentração de solutos no líquido extracelular. Uma diminuição da concentração extracelular de solutos (hipotonicidade) direciona a água para dentro das células, provocando inchaço celular. Um aumento exclusivamente da concentração extracelular de solutos (hipertonicidade) provoca a saída de líquido das células e consequente desidratação das mesmas.

 

 

Figura 1. A reabsorção de sódio pelos túbulos renais é dirigida pela bomba Na+/K+ - ATPasepresente na membrana basolateral (voltada para o sangue), que mantém uma baixa concentração de sódio junto à célula tubular. O sódio filtrado no lúmen tubular entra na célula conduzido por seu baixo gradiente de concentração via um transportador transmembrana (que também pode levar outro soluto, X) ou via um canal localizado na membrana luminal [Figura 2].

 

Nem todos os solutos contribuem para a tonicidade do líquido extracelular.2 Solutos permeáveis, como ureia e etanol, atravessam prontamente as membranas celulares e atingem concentrações iguais nos compartimentos líquidos extra e intracelular sem direcionar a movimentação transcelular da água nem afetar o volume celular. Esses solutos, que aumentam a osmolalidade plasmática sem alterar a tonicidade plasmática, às vezes são denominados osmols inefetivos. Os solutos impermeáveis são excluídos do conteúdo de água celular, seja por transporte ativo (p. ex., íons de sódio) ou por a membrana celular ser impermeável aos mesmos (p. ex., manitol). Tais solutos, causadores tanto de hiperosmolalidade como de hipertonicidade, às vezes são denominados osmols efetivos.

 

Tonicidade de líquidos corpóreos e concentração plasmática de sódio

Normalmente, os sais de sódio constituem os principais osmols efetivos no líquido extracelular, enquanto os sais de potássio são os principais osmols efetivos nas células. Considerando que a osmolalidade efetiva é igual em todos os compartimentos líquidos, a tonicidade líquida corpórea pode ser descrita pela seguinte equação:

 

Tonicidade ˜ 2 × plasma [Na+] ˜ 2 (Na+ permutável + K+ permutável)

Água corpórea total

 

Portanto,

 

Plasma [Na+] ˜ Na+ permutável + K+ permutável

Água corpórea total

 

(Somente as frações permutáveis de sódio e potássio são incluídas nessa equação, uma vez que 1/3 do conteúdo corpóreo de sódio está ligado aos ossos e é osmoticamente inativo.)

Assim, a concentração plasmática de sódio constitui uma medida da concentração da tonicidade de todos os líquidos corpóreos.3 Na ausência de um hiato osmolar, a concentração plasmática de sódio é uma medida mais válida da tonicidade líquida corpórea do que a osmolalidade plasmática (que inclui a ureia osmol inefetiva). Exceto em raras situações, mais notavelmente na hiperglicemia, uma baixa concentração plasmática de sódio indica hipotonicidade e edema celular, enquanto uma alta concentração indica hipertonicidade e desidratação celular.

 

Processamento renal dos líquidos corpóreos

Filtração glomerular

Aproximadamente, 170 L de água salgada extracelular contendo mais de 25.000 mmol de sódio são filtrados pelo glomérulo a cada dia. Embora a pressão hidrostática glomerular seja consideravelmente maior do que pressão dos demais leitos capilares, a filtração glomerular também é dirigida pelas forças de Starling, que controlam a movimentação de líquidos entre os compartimentos intravascular e intersticial. O filtrado glomerular contém as mesmas concentrações de sódio e outros solutos que o líquido intersticial, além de ser praticamente isento de proteínas.

 

Reabsorção tubular

Considerando uma dieta convencional, todo o líquido, exceto cerca de 2 L de líquido filtrado e aproximadamente 175 mmol de sódio filtrado são reabsorvidos pelos túbulos renais. A regulação da reabsorção tubular de sais e água é fundamental para a regulação renal do equilíbrio dos líquidos corpóreos.4

No final do túbulo proximal, o filtrado remanescente apresenta a mesma concentração de sódio que o plasma. Conforme o filtrado passa pelos segmentos tubulares subsequentes, sua composição vai sendo significativamente alterada. Nesses segmentos mais distais, a reabsorção de sódio não está acoplada à reabsorção da água, de modo que a água pode ser reabsorvida sem sal. Assim, dependendo das condições, a concentração de sódio na urina final pode variar de menos de 1 mEq/L a quase 300 mEq/L, enquanto a osmolalidade urinária pode variar de 1/6 (50 mOsm/kg) a 4 vezes (1.200 mOsm/kg) a osmolalidade plasmática.

O processo de reabsorção do sódio é mediado pelos transportadores ou canais que ficam imersos nas membranas luminal e basolateral (voltada para o sangue) das células tubulares. Em cada segmento do néfron, a reabsorção de sódio é alimentada pela Na+/K+ - ATPase, que está localizada no lado da célula tubular voltado para o sangue [Figura 1]. A bomba de sódio o exporta da célula, reduzindo a concentração intracelular desse cátion. A menor concentração celular de sódio gera um gradiente eletroquímico que movimenta o sódio presente no lúmen tubular para dentro da célula. Em várias regiões ao longo do néfron, os segmentos tubulares utilizam diferentes mecanismos luminais para a reabsorção de sódio [Tabela 1 e a Figura 2]. Trocadores luminais, cotransportadores e canais iônicos localizados ao longo do néfron estão sujeitos ao controle fisiológico, podendo ser farmacologicamente inibidos por agentes diuréticos específicos.5 Mutações afetando essas proteínas de transporte são responsáveis por distúrbios clínicos já bem definidos.6

A membrana luminal do ducto coletor é impermeável à água na ausência de arginina vasopressina – um hormônio antidiurético (ADH – do inglês antidiuretic hormone). Desse modo, quando os níveis plasmáticos de ADH estão baixos, esse segmento reduz progressivamente a osmolalidade e a concentração de sódio da urina final, permitindo a excreção de grandes volumes (até 20 L diários) de urina diluída. Na presença de ADH, os canais de água – chamados aquaporinas – são inseridos na membrana luminal do túbulo distal e do ducto coletor.7,8 Quando os níveis plasmáticos de ADH estão altos, a água é osmoticamente atraída do lúmen tubular para o interstício medular hipertônico, permitindo a excreção de um pequeno volume (até 0,5 L diário) de urina concentrada.

 

Tabela 1. Transporte de sódio em diferentes segmentos do néfron.

Segmento do néfron

Filtrado glomerular reabsorvido (%)

Mecanismo de entrada do sódio luminal

Regulação fisiológica

Sítio de ação do diurético

Túbulo proximal

60-70

Troca Na+-H+; cotransporte com glicose e outros solutos orgânicos

Angiotensina II; nervos renais; forças de Starling peritubulares

Inibidores da anidrase carbônica (p. ex., acetazolamida)

Alça de Henle

20-25

Cotransporte Na+-K+-2Cl

Dependente do fluxo; forças de Starling peritubulares

Diuréticos de alça (p. ex., furosemida, bumetanida, ácido etacrínico)

Túbulo distal

5

Cotransporte Na+-Cl

Dependente do fluxo

Diuréticos tiazídicos

Túbulo coletor

4

Canais de Na+

Aldosterona; fator natriurético atrial

Diuréticos poupadores de potássio (p. ex., amilorida, triamterene, espironolactona)

 

 

Figura 2. Em cada segmento tubular, o sódio entra passivamente na célula, seguindo o gradiente eletroquímico favorável criado pela bomba Na+/K+-ATPse. A entrada do sódio luminal ocorre através de um mecanismo diferente que atua em cada um dos segmentos do néfron. O túbulo proximal reabsorve o bicarbonato filtrado e outros solutos, tais como glicose, fosfato, aminoácidos e citrato. Um transportador de Na+-K+-2Cl- medeia a entrada do Na+ no braço ascendente da alça de Henle. O túbulo distal apresenta um cotransportador de Na+/Cl-. O Na+ entra nas células principais do ducto coletor cortical através de canais de Na+ existentes na membrana luminal.

 

Regulação dos volumes de líquidos corpóreos

A água salgada (salina isotônica) fica confinada ao espaço extracelular. Seu acúmulo expande o volume extracelular, enquanto a perda causa depleção de volume. Em ambos os casos, alterações do equilíbrio da água salgada não modificam a concentração plasmática de sódio nem o volume celular. Em contrapartida, a água isenta de eletrólitos (ou água pura) está distribuída em todos os líquidos corpóreos, afetando os compartimentos líquidos extra e intracelular. Como apenas 1/3 do conteúdo de água corpórea é extracelular, a água isenta de eletrólitos exerce apenas o equivalente a 1/3 do impacto exercido pela água salgada sobre o volume extracelular. Todavia, diferente do equilíbrio da água salgada, o equilíbrio da água livre de eletrólitos exerce impacto significativo sobre a concentração plasmática de sódio, tonicidade líquida corpórea e volume celular.

Os volumes de líquidos extra e intracelular são mantidos por sistemas de controle separados que interagem entre si [Tabela 2]. O sistema extracelular regula primariamente a excreção urinária de sódio, enquanto o sistema intracelular regula a captação e excreção de água. O volume de líquido extracelular mantém o grau adequado de repleção vascular – uma variável sensível aos receptores de estiramento atriais e barorreceptores arteriais. O volume intracelular é regulado pelas células osmorreceptoras hipotalâmicas que inflam ou encolhem em resposta às alterações da tonicidade plasmática.

 

Tabela 2. Controle dos volumes de líquidos corpóreos

 

Equilíbrio da água salgada

Equilíbrio da água isenta de eletrólitos

Dia a dia

Recuperação emergencial

Variável regulada

Volume extracelular

Plenitude vascular

Volume celular

Enchimento arterial

Indicador clínico

Pressão arterial

Edema

Concentração plasmática de sódio

Pressão arterial

Edema

Sensores

Barorreceptores, receptores de volume atriais

Osmorreceptores hipotalâmicos

Barorreceptores, receptores de volume atriais

Mediadores

Sistema da renina-angiotensina-aldosterona

Sistema nervoso simpático

Peptídeo natriurético atrial

Forças de Starling nos capilares peritubulares

Hormônio antidiurético (arginina vasopressina)

Sede

Hormônio antidiurético (arginina vasopressina)

Sede

Variável afetada

Excreção urinária de sódio

Osmolalidade urinária

Ingesta de água

Osmolalidade urinária

Ingesta de água

 

Controle do volume de líquido extracelular

Num indivíduo saudável, a quantidade de sódio presente no espaço extracelular pode variar consideravelmente, dependendo da ingesta dietética de sal. Entretanto, a concentração extracelular de sódio permanece quase constante, graças aos sistemas de controle fisiológicos, que regulam intensamente a ingesta e excreção da água. Em indivíduos sadios, o aumento do conteúdo de sal do espaço extracelular corresponde à expansão do volume de líquido extracelular, enquanto a diminuição desse conteúdo corresponde a um volume extracelular menor. No entanto, seja qual for o caso, a concentração extracelular de sódio permanece a mesma.

O equilíbrio do sódio e o volume intravascular são afetados por numerosos mediadores hormonais e não hormonais. Em adição à aldosterona e à angiotensina – os mediadores da excreção de sódio mais conhecidos – o sistema nervoso simpático, peptídeos natriuréticos e alterações da circulação renal exercem, todos, papéis regulatórios importantes [Tabela 2].9 Dada a redundância e a sobreposição associadas ao sistema de controle, a falha de um único fator não acarreta anormalidades sustentadas importantes do volume intravascular. A relativa importância dos vários mediadores que afetam a excreção urinária de sódio ainda é parcialmente compreendida, sendo provável que existam alguns fatores reguladores do sódio ainda não descobertos.

 

Controle do volume de líquido intracelular

O equilíbrio da água e do volume celular são controlados por um único mediador hormonal – a arginina vasopressina (ADH) [ver Reabsorção Tubular acima] – que é liberado na circulação sistêmica pela neuro-hipófise [Tabela 2 e Figura 3]. O hormônio ativa receptores V2 localizados na membrana basolateral das células principais, no ducto coletor renal, iniciando um processo cíclico dependente de monofostato de adenosina (cAMP-dependente) que culmina na inserção de canais de água (aquaporinas) nas membranas luminais celulares.7,8 A modulação do número de aquaporinas controla a osmolalidade urinária e a taxa de excreção de água pelos rins. A curta meia-vida da vasopressina na circulação e a contínua movimentação das aquaporinas entre a membrana e o citosol das células do ducto coletor garantem que a excreção urinária de água responda rapidamente às alterações da tonicidade dos líquidos corpóreos.

Os níveis de vasopressina normalmente são imensuráveis quando a concentração plasmática de sódio atinge níveis inferiores a 135 mEq/L [Figura 3]. Baixos níveis de hormônio resultam na excreção de grandes volumes de uma urina maximamente diluída (50 mOsm/kg). Diante de níveis de sódio acima de 135 mEq/L, os níveis plasmáticos de vasopressina mostram-se linearmente relacionados à concentração plasmática de sódio e aumentam de forma mensurável em resposta a alterações da ordem de 1 mEq/L na concentração plasmática desse cátion. Uma vez que a concentração plasmática de sódio atinge níveis aproximados de 142 a 144 mEq/L, os níveis de vasopressina tornam-se altos o bastante para promover a excreção de uma urina maximamente concentrada (1.200 mOsm/kg). Uma elevação da concentração plasmática de sódio também faz com que os receptores hipotalâmicos de volume celular retransmitam sinais nos centros da sede adjacentes. Modulada pela sede e por alterações da secreção de vasopressina, a concentração plasmática de sódio normalmente fica impedida de atingir valores acima de 144 mEq/L ou inferiores a 135 mEq/L.

Sob as condições do dia a dia, a ingesta de água, secreção de vasopressina e excreção urinária de água livre respondem primariamente às alterações da concentração plasmática de sódio causadas pelas variações do equilíbrio da água isenta de eletrólitos. Diferentemente da excreção de sódio, que é afetada somente por alterações do volume intravascular, a excreção de água livre pode ser afetada por dois tipos de estímulos: o volume intravascular e a tonicidade. Sob condições patológicas, o controle osmótico da secreção de vasopressina e a sede podem ser substituídos por estímulos hemodinâmicos. Os neurônios hipotalâmicos que secretam a vasopressina recebem sinais neurais provenientes dos barorreceptores localizados em vasos de grande calibre, bem como dos receptores de volume situados nos átrios. Quando esses receptores são estimulados pela hipotensão ou por uma redução significativa do volume plasmático, os impulsos gerados são transportados pelos IX e X nervos cranianos. A vasopressina e as respostas de sede à hipovolemia e à hipotensão podem ser consideradas sistemas de recuperação, cuja função é manter o volume de sangue arterial diante de condições emergenciais, sacrificando a tonicidade em prol da perfusão tecidual.

 

 

Figura 3. O gráfico representa a relação normal existente entre os níveis plasmáticos de vasopressina, osmolalidade da urina (linha preta) e concentração plasmática de sódio (linha azul). Os níveis plasmáticos de vasopressina mudam em questão de minutos em resposta às alterações de sódio plasmático. A osmolalidade da urina muda em poucos minutos em resposta às alterações ocorridas nos níveis de vasopressina. Quando a hidratação reduz os níveis plasmáticos de sódio a valores abaixo de 135 mEq/L, a vasopressina plasmática se torna indetectável e a urina é maximamente diluída (osmolalidade de 50 mOsm/kg). Diante de concentrações de sódio entre 135 e 142 mEq/kg, os níveis de vasopressina apresentam relação linear com o sódio plasmático, produzindo um aumento na osmolalidade da urina de quase 100 mOsm/kg para cada aumento de 0,5 mEq/L na concentração de sódio. Quando a concentração plasmática de sódio se torna maior que 142 mEq/L, a urina é maximamente concentrada. O aumento da ingesta de água mediado pela sede, então, se torna a principal defesa contra a hipernatremia progressiva.

 

Regulação do volume celular na hipo e na hipertonicidade

O volume celular é determinado pela quantidade e concentração intracelular de solutos. Como as concentrações intra e extracelular de solutos devem ser iguais, a relação existente entre água celular e osmolalidade extracelular pode ser descrita pela seguinte equação:

 

Água celular = conteúdo celular de solutos/osmolalidade extracelular

 

Normalmente, a ingesta e a excreção de água são moduladas para manter a tonicidade líquida corpórea junto à estreita faixa fisiológica. Entretanto, sob condições patológicas, as células do corpo podem ser expostas a um milieu hipo ou hipertônico.10 A primeira resposta ao estresse osmótico é um ajuste compensatório dos eletrólitos intracelulares: perda de potássio na hipotonicidade, e acúmulo de sódio e potássio na hipertonicidade. Com o passar do tempo, as alterações envolvendo os solutos orgânicos dominam a resposta.

A maioria das células mantém concentrações relativamente altas de pequenas moléculas orgânicas osmoticamente ativas. Os osmolitos orgânicos são solutos que não causam perturbação. Diferentemente do sódio e do potássio, suas concentrações intracelulares podem variar amplamente sem afetar a estrutura terciária da proteína. As células acumulam osmolitos orgânicos sob condições hipertônicas, assim como os perdem diante da hipotonicidade.

A necessidade de regulação do volume celular é mais imperativa no cérebro, onde a rígida calota craniana impõe uma forte limitação ao grau de expansão ou contração tecidual que pode ser tolerado.10-13 Um aumento do conteúdo de água cerebral superior a aproximadamente 5 a 10% é incompatível com a vida. Variações da concentração intracelular de osmolitos orgânicos proporcionam ao cérebro uma surpreendente capacidade de adaptação a distúrbios osmóticos crônicos. Entretanto, como as alterações do conteúdo de osmolitos das células cerebrais requerem poucos dias para se desenvolver totalmente, o cérebro é ameaçado pelas alterações osmóticas rápidas. Assim, a hipo ou hipernatremia aguda podem ser condições fatais diante de concentrações plasmáticas de sódio que seriam cronicamente bem toleradas.

Nos casos de distúrbios osmóticos sustentados, as adaptações que protegem contra o inchaço e encolhimento cerebral também predispõem à lesão quando o distúrbio osmótico é subitamente corrigido. Na hiponatremia crônica, os solutos celulares perdidos na fase adaptativa devem ser recuperados quando a concentração plasmática de sódio volta ao normal – um processo que pode demorar vários dias. A menos que a recuperação de solutos acompanhe o ritmo da elevação da osmolalidade extracelular, as células cerebrais se tornarão desidratadas.11,12 Esse fenômeno pode causar complicações clínicas [ver Complicações da terapia: mielinólise e síndrome da desmielinização osmótica, a seguir]. De modo semelhante, na hipernatremia crônica, os solutos acumulados devem ser perdidos durante a correção do distúrbio de eletrólitos.10,13 As células que foram condicionadas a um ambiente hipertônico perdem os osmolitos orgânicos lentamente, devido à lenta renovação do mecanismo de efluxo, lenta modulação negativa das vias de captação hipertonicamente estimuladas, ou a ambos os processos. Assim, quando a hipernatremia crônica é corrigida rapidamente, as células cerebrais incham e seus volumes se tornam maiores do que o volume normal.

 

Distúrbio do excesso de água: hiponatremia

Hiponatremia significa apenas uma baixa concentração plasmática de sódio. Na maioria dos casos, a hiponatremia está associada a um baixo nível de osmolalidade plasmática e a líquidos corpóreos excessivamente diluídos (hiponatremia hipotônica). Entretanto, existem exceções a essa regra [ver Diagnóstico diferencial para hiponatremia, adiante].

 

Patogênese da hiponatremia

A hiponatremia hipotônica resulta de dois mecanismos básicos, seja individualmente ou juntos: (1) ingesta maciça de água, que excede a capacidade de excreção da água isenta de eletrólitos; ou (2) comprometimento da excreção de água. Quando normal, a capacidade de excreção da água é bastante ampla. Na ausência da vasopressina, a osmolalidade da urina cai para aproximadamente 50 mOsm/kg. Uma típica dieta norte-americana fornece 600 a 900 mOsm de eletrólitos e ureia, que devem ser excretados diariamente. Para essa taxa de excreção de solutos, o volume da urina maximamente diluída é igual a 12 a 18 L. A ingesta de água ocasionalmente pode exceder a capacidade normal de excreção, sobretudo em pacientes psicóticos (que freneticamente ingerem galões de água em poucas horas)14 e consumidores de enormes quantidades de cerveja (que ingerem grande volume de líquido, porém pequenas quantidades de sal e proteína).15 Mais comumente, a hiponatremia é observada em pacientes cuja capacidade de excretar água livre é reduzida.8,12

 

Comprometimento da excreção da água

A excreção da água obviamente está comprometida na insuficiência renal grave. Pacientes oligúricos se tornam hiponatrêmicos quando recebem água em demasia. Entretanto, a maioria dos casos de hiponatremia ocorre em pacientes cujos rins normais são incapazes de excretar uma urina maximamente diluída. Uma concentração plasmática de sódio patologicamente baixa é observada quando a água é ingerida num momento em que os mecanismos renais de diluição não estão funcionando em sua capacidade máxima, porque (1) o uso de diuréticos ou defeitos de transporte tubular estão bloqueando a reabsorção de sódio nos segmentos diluidores dos rins; ou (2) os níveis de ADH estão elevados.

 

Liberação não osmótica de vasopressina

A vasopressina é um hormônio retentor de água, que a libera de acordo com a necessidade hídrica do corpo. Como a hiponatremia hipotônica normalmente inibe a secreção de vasopressina, a detecção desse hormônio num paciente hiponatrêmico aponta a possível existência de um estímulo não osmótico para a liberação do mesmo. A ação da vasopressina aumenta a osmolalidade da urina, que pode ser considerada um bioensaio para detecção do hormônio.

 

Estímulos hemodinâmicos para a vasopressina. Hipovolemia, insuficiência cardíaca e cirrose constituem os estímulos não osmóticos mais comuns para a secreção de ADH.16-18 As anormalidades hemodinâmicas que estimulam a liberação da vasopressina também promovem a reabsorção de sódio pelos túbulos renais. Assim, essas condições resultam na retenção tanto de sódio como de água.

 

Secreção inadequada de ADH. A liberação não osmótica da vasopressina na ausência de um estímulo hemodinâmico indutor é considerada “inadequada”. Pacientes com síndrome de secreção inadequada de hormônio antidiurético (SIADH) retêm água por causa da liberação não osmótica da vasopressina e de mecanismos de sede anormais. Entretanto, esses indivíduos não apresentam nenhuma anormalidade do equilíbrio de sódio, evidência de depleção de volume nem tendência à formação de edema. Na forma estável, a excreção corresponde à ingesta de sódio.8,12,19,20 Devido à retenção da água, a SIADH produz uma expansão de volume branda e subclínica. Qualquer expansão de volume adicional é conseguida com um rápido aumento da excreção urinária de sódio.

 

Osmostato reajustado. O osmostato reajustado é uma variante da SIADH, comumente observada em pacientes com doença crônica e debilitante. Também é uma característica da gravidez normal. Pacientes com essa condição conseguem diluir a urina normalmente, porém a um ponto de ajuste mais baixo do que nos indivíduos normais. Esses pacientes, dessa forma, são discretamente hiponatrêmicos. Contudo, diferentemente dos outros pacientes com SIADH, não apresentam predisposição à retenção progressiva de água nem requerem restrição dietética de água, entre outras medidas adotadas para o tratamento da hiponatremia crônica.11 O osmostato reajustado, no entanto, pode ser observado em malignidades e, assim como outras causas de SIADH, requer uma avaliação diagnóstica para que sua causa seja determinada.

 

Perdas urinárias de eletrólitos: dessalinização e hiponatremia

Se a urina estiver concentrada, perdas de sódio e potássio podem contribuir para a patogênese da hiponatremia. A concentração plasmática de sódio pode ser reduzida pela perda de sódio ou potássio, ou, ainda, pelo ganho de água. Entretanto, para diminuir a concentração plasmática de sódio, é necessário perder eletrólitos através da urina em uma concentração maior do que os eletrólitos do plasma. A combinação de níveis elevados de vasopressina (que concentram a urina) e uma elevada taxa de excreção de sódio e potássio pode resultar na produção de uma urina hipertônica. Essa urina hipertônica é capaz de gerar a água livre com a qual o plasma é dessalinizado.21

 

Diagnóstico diferencial para hiponatremia

Várias condições podem diminuir a concentração plasmática de sódio sem causar hiponatremia [Tabela 3]. As abordagens diagnóstica e terapêutica dessas condições diferem fundamentalmente das abordagens adotadas para hiponatremia hipotônica. Dessa forma, é importante excluir a hiponatremia não hipotônica sempre que for detectada uma baixa concentração plasmática de sódio.

 

Tabela 3. Causas de hiponatremia não hipotônica

Condição

Osmolalidade plasmática

Patogênese

Implicações terapêuticas

Hiperglicemia

Alta

A glicose extracelular puxa osmoticamente a água para dentro do LEC, diluindo o sódio extracelular.

Durante o tratamento da hiperglicemia, deve ser previsto um aumento de 3 mEq/L do conteúdo sérico de sódio para cada redução de 200 mg/dL do conteúdo de açúcar do sangue.

Terapia à base de manitol hipertônica endovenosa

Alta

A água se desloca do LIC para o LEC, como na hiperglicemia.

O manitol é rapidamente excretado quando a função renal está normal.

Terapia à base de gamaglobulina endovenosa

Alta

A maltose presente na solução atua como o manitol.

Medir a osmolalidade plasmática se houver suspeita de hiponatremia.

Absorção de irrigante (prostatectomia ou cirurgia intrauterina)

Normal ou baixa (com o uso de irrigantes hipo-osmolares)

O soluto absorvido – manitol, sorbitol ou glicina (mais comum) – inicialmente fica confinado no LEC, causando uma severa hiponatremia e, contudo, pouca alteração da osmolalidade plasmática.

O manitol é rapidamente excretado. O sorbitol é metabolizado e causa hiponatremia hipotônica de início tardio. Sendo neurotóxica, a glicina causa cegueira transiente e, ao ser metabolizada em amônia, causa encefalopatia. Considerar a possibilidade de hemodiálise.

Pseudo-hiponatremia (hiperlipidemia severa, mieloma múltiplo, macroglobulinemia)

Normal

Artefato laboratorial; a água contida no plasma representa uma fração menor da amostra de plasma, conduzindo a uma subestimação mais séria da concentração de sódio verdadeira.

Suspeitar quando o soro apresentar aspecto leitoso. Comparar a osmolalidade plasmática medida com o valor calculado, ou medir o sódio plasmático com auxílio de um eletrodo de sódio com leitura direta.

LEC = líquido extracelular; LIC = líquido intracelular.

 

Hiponatremia hiperglicêmica

A hiperglicemia reduz a concentração plasmática de sódio. Na ausência de insulina, a glicose é um osmol efetivo que retém a água no espaço extracelular, diluindo o sódio. Uma variedade de fatores de correção foram disponibilizados para quantificar esse efeito.22 Entretanto, é quase impossível obter um fator de correção preciso, uma vez que, na prática, a hiperglicemia se desenvolve em parte mediante a ingesta de glicose com água, sendo parcialmente resolvida por meio da excreção urinária de glicose com água.23 Como estimativa rápida, a concentração sérica de sódio diminui 2 mEq/L a cada aumento de 100 mg/dL dos níveis sanguíneos de glicose.

Solutos exógenos, como manitol e maltose (um açúcar contido em preparações endovenosas de imunoglobulinas), ficam confinados ao espaço extracelular e atuam sobre a concentração plasmática de sódio produzindo efeitos semelhantes aos da hiperglicemia. Quando o cenário clínico sugere que esses solutos podem ser responsáveis pela hiponatremia, é possível confirmar a presença dos mesmos medindo a osmolalidade plasmática para, então, compará-la ao valor calculado e identificar um gap osmolar [ver Osmolalidade].2,11

 

Síndrome de pós-prostatectomia e hiponatremia histeroscópica

Irrigantes contendo manitol, sorbitol ou glicina são utilizados na execução de procedimentos endoscópicos transuretrais e intrauterinos [Tabela 3].2,24 Ocasionalmente, vários litros de irrigante podem ser absorvidos ao nível sistêmico, reduzindo o conteúdo plasmático de sódio em questão de minutos. Imediatamente após a cirurgia, a concentração sérica de sódio é bem menor do que seria previsto, pois a solução isenta de eletrólitos inicialmente permanece confinada ao espaço extracelular. A glicina – o irrigante mais comumente utilizado nos Estados Unidos – é metabolizada em amônia e, às vezes, em ureia e glicose. A hiperamonemia pode ser responsável pela maioria dos sintomas apresentados por pacientes com síndrome pós-prostatectomia e hiponatremia histeroscópica. Além disso, a própria glicina exerce efeitos neuroinibitórios diretos e pode causar hipotensão, bradicardia e distúrbios visuais.

 

Pseudo-hiponatremia

Altas concentrações plasmáticas de lipídios ou proteína causam uma hiponatremia não hipotônica branda, como resultado de um artefato de quantificação laboratorial [Tabela 3].2,11,25 Diante de concentrações extremamente altas de triglicerídeos (o suficiente para conferir um aspecto leitoso ao soro), hipercolesterolemia com lipoproteína X de icterícia obstrutiva ou colestática, ou níveis séricos de proteína bastante elevados (associados ao mieloma múltiplo ou macroglobulinemia de Waldenström), a água contida no plasma pode representar uma fração menor que a normal da amostra de plasma. Isso pode resultar em uma subestimação da concentração de sódio “verdadeira”. A osmolalidade plasmática e a concentração de sódio na água plasmática (conforme medida em uma amostra não diluída, com auxílio de um eletrodo sensível) não são afetadas. Trata-se de uma condição assintomática que dispensa tratamento.

 

Hiponatremia aguda (intoxicação hídrica)

O termo “intoxicação hídrica” foi cunhado no início da década de 1920, para descrever uma síndrome neurológica que se desenvolve quando grandes volumes de água são retidos durante um intervalo de tempo relativamente curto (< 48 horas). A síndrome é frequentemente referida como hiponatremia aguda.12,26

 

Etiologia

A hiponatremia aguda se desenvolve quando a ingesta de água é alta e a excreção de água isenta de eletrólitos está comprometida. Potencialmente, a hiponatremia pode se desenvolver rapidamente em qualquer paciente predisposto à retenção hídrica que venha a ingerir um grande volume de água em um curto intervalo de tempo. Contudo, é provável que essa condição seja observada em um número limitado de situações [Tabela 4], as quais contribuem para a maioria dos casos de hiponatremia sintomática severa e também para a maioria das fatalidades registradas.

 

Hiponatremia pós-operatória. A vasopressina é liberada imediatamente após a execução de procedimentos cirúrgicos, naquilo que parece ser uma resposta ao estresse [Tabela 4].21,27 Particularmente, durante as primeiras 24 horas, a concentração urinária de cátions (sódio + potássio) pode ultrapassar em muito a concentração plasmática de sódio. Como consequência, até mesmo os líquidos isotônicos podem ser “dessalinizados” e reduzirem a concentração plasmática de sódio.21 Dessa forma, todos os líquidos hipotônicos e quantidades excessivas de líquidos isotônicos devem ser evitados após a cirurgia. Conforme observado, a prostatectomia endoscópica e os procedimentos intrauterinos podem causar hiponatremia se o irrigante utilizado for sistemicamente absorvido. A abordagem das síndromes de absorção de irrigantes difere daquela adotada para outras causas de hiponatremia pós-operatória [ver Síndrome da pós-prostatectomia e hiponatremia histeroscópica].27

 

Infusões de ocitocina. A ocitocina, utilizada na obstetrícia para induzir o trabalho de parto, exerce efeito antidiurético direto. Se o fármaco for administrado com dextrose a 5% em água (D5W) – antigamente, uma prática comum – a hiponatremia sintomática pode emergir após a infusão de menos de 3 L de líquidos [Tabela 4].11 A suspensão da infusão permite a eliminação da água por diurese e a correção da hiponatremia. Entretanto, a síndrome pode ser evitada de forma mais eficiente utilizando-se uma salina isotônica como veículo para o fármaco.

 

Infusão de ciclofosfamida. A ciclofosfamida endovenosa compromete a excreção da água ao atuar por meio de um mecanismo ainda desconhecido.28 O efeito antidiurético do fármaco começa em 4 a 12 horas após a injeção e persiste por até 12 horas. Pacientes que recebem ciclofosfamida são particularmente suscetíveis à hiponatremia, pois são incentivados a beber grandes volumes de água para prevenir uma cistite quimicamente induzida [Tabela 4].

 

Intoxicação hídrica autoinduzida psicótica. Uma polidipsia extrema é relativamente comum entre pacientes com doenças psiquiátricas, em particular nos casos de esquizofrenia, podendo levar à hiponatremia sintomática [Tabela 4].14 Há relatos de ingesta diária de 10 a 15 L, sendo que uma parte significativa dessa ingesta pode ocorrer em poucas horas. Muitos pacientes se tornam hiponatrêmicos ao final da tarde e à noite. Todavia, a diurese hídrica tipicamente restaura a normonatremia na manhã seguinte. Ocasionalmente, os indivíduos afetados bebem água em quantidade suficiente para provocar convulsões. Através do monitoramento das alterações diurnas do peso corpóreo, é possível identificar a intoxicação hídrica antes do início da manifestação de sintomas neurológicos graves. A liberação transitória de vasopressina (mais comumente provocada por náusea e vômitos) pode contribuir para a retenção de água. Há poucas evidências demonstrando que qualquer um dos principais tranquilizantes exerça efeito antidiurético significativo. Entretanto, o anticonvulsivo carbamazepina aumenta a sensibilidade à vasopressina.

 

Intoxicação hídrica durante o exercício. A hiponatremia é um distúrbio comum em maratonistas que não sejam atletas de elite. Está associada aos tempos de conclusão lentos e ao consumo excessivo de líquidos durante a corrida, conforme evidenciado por um substancial ganho de peso.29,30 Os casos de hiponatremia sintomática severa têm sido relatados principalmente após a participação em maratonas ou ultramaratonas. No entanto, a hiponatremia sintomática também pode ocorrer após corridas recreativas e treinamentos de aptidão militares.

 

Tabela 4. Causas e tratamento da hiponatremia aguda

Causas

Patogênese

Efeito do tratamento

Recomendações

Estresse pós-operatório*

A vasopressina é secretada em resposta ao estresse cirúrgico durante pelo menos 2 dias. Há retenção de água livre a partir de líquidos hipotônicos IV, sendo que o sódio e o potássio são excretados na urina em altas concentrações.

A salina normal é inefetiva para fins de correção – o sódio administrado é excretado na urina concentrada, “dessalinizando” o líquido isotônico e causando retenção de água

Evitar líquidos hipotônicos (p. ex., D5W, salina a 0,45%) e volumes excessivos de líquido isotônico (solução de Ringer lactato ou salina a 0,9%) após a cirurgia. Tratar a hiponatremia sintomática com salina a 3% e furosemida.

Ocitocina

Empregada na obstetrícia para induzir o trabalho de parto. O efeito antidiurético direto do fármaco mimetiza a SIADH. A água livre contida nos líquidos IV é retida.

A urina se torna diluída com a suspensão da ocitocina.

Evitar administrar ocitocina em ou ao mesmo tempo que os líquidos hipotônicos. Tratar a hiponatremia descontinuando o fármaco.

Ciclofosfamida

O fármaco produz um efeito antidiurético que dura até 12 horas. Os pacientes são incentivados a beberem grandes volumes de água para prevenir uma cistite quimicamente induzida.

A salina normal é inefetiva para fins de correção, assim como para outras causas de SIADH persistente.

Tratar a hiponatremia sintomática com salina a 3% e furosemida.

Intoxicação hídrica autoinduzida psicótica

Uma polidipsia extrema (> 1 L/h) é comum em pacientes com psicose severa. A água retida causa hiponatremia durante o fim da tarde ou à noite, e a diurese hídrica restaura a normonatremia na manhã seguinte.

A capacidade normal de diluir a urina é preservada na maioria dos pacientes. Por isso, a hiponatremia é autocorrigida quando cessa a ingesta de água. Alguns pacientes apresentam liberação de vasopressina (com frequência transitória) induzida pelo estresse, tabagismo, náusea ou medicamentos (p.ex., carbamazepina).

Monitorar o peso diurno em pacientes internados, para detecção precoce da condição. Evitar medicações antidiuréticas. Tratar a hiponatremia com restrição de água. Usar salina hipertônica e furosemida para pacientes ocasionais com SIADH.

Maratonas

A depleção do volume extracelular decorrente das perdas de água salgada com a transpiração, e possivelmente o estresse são estímulos não osmóticos para a secreção de vasopressina. Os grandes volumes de água com açúcar consumidos durante a corrida ficam retidos.

A salina isotônica não é confiável. A autocorreção é comum, mas pode ser retardada.

Bolo de 100 mL de salina a 3%, repetido duas vezes a intervalos de 10 minutos, caso os sintomas persistam.

Uso de ecstasy (3,4-metilenodioximetanfetamina [MDMA])

É causada por excessiva ingesta de líquidos e secreção inadequada de hormônio antidiurético induzida pelo MDMA.

A salina isotônica é inefetiva. A autocorreção é comum, mas pode ser retardada.

Salina hipertônica para sintomas severos.

D5W = dextrose a 5 % em água; IV = endovenoso; SIADH = syndrome of inappropriate antidiuretic hormone (síndrome do hormônio antidiurético inadequado).

*Excluindo as síndromes de absorção de irrigantes [Tabela 3].

 

Intoxicação hídrica por ecstasy. Durante a década de 1990, o 3,4-metilenodioximetanfetamina (MDMA ou ecstasy) ganhou ampla popularidade como droga recreativa consumida em casas noturnas.31 Quando uma hipertermia maligna foi reconhecida como complicação associada ao uso dessa droga, os usuários do MDMA foram alertados pelas revistas underground e pela imprensa leiga a beberem líquidos em abundância. Subsequentemente, a intoxicação hídrica aguda emergiu como complicação potencialmente letal do uso da droga [Tabela 4]. Foram implicadas como causa a ingesta excessiva de líquidos e a SIADH, induzidas pelo MDMA.

 

Diagnóstico

Os sintomas da intoxicação hídrica incluem cefaléia, fraqueza, nervosismo e vômitos, que progridem para desorientação, delirium, tremores e, por fim, convulsões e coma.12,26 As pupilas com frequência estão dilatadas e os sinais de Babinski podem estar presentes. Ocasionalmente, os pacientes podem apresentar hemiparesia, simulando um acidente cerebrovascular. A síndrome reflete a formação de um edema cerebral, que pode acarretar herniação do cérebro e morte do indivíduo. Os achados clínicos podem emergir de maneira explosiva. Queixas de cefaléia e confusão discreta podem, em algumas horas, ser seguidos de parada respiratória e às vezes edema pulmonar neurogênico. Por motivos que permanecem obscuros, quase todas as fatalidades decorrentes de hiponatremia pós-operatória aguda ocorreram em mulheres (usualmente em idade fértil) e crianças pequenas. Casos fatais de hiponatremia aguda de etiologias diversas foram registrados em homens e mulheres.

A possibilidade de hiponatremia aguda deve ser considerada para qualquer paciente que apresente sintomas neurológicos inexplicáveis, sobretudo para pacientes psiquiátricos, maratonistas, usuários de ecstasy e pacientes tratados com líquidos hipotônicos por via endovenosa (p. ex., após uma cirurgia). Os níveis séricos de eletrólitos devem ser determinados imediatamente. Em circunstâncias adequadas, um diagnóstico presuntivo de intoxicação hídrica é recomendável quando os sintomas se desenvolvem em um paciente cuja concentração sérica de sódio seja inferior a 130 mEq/L (desde que as causas de hiponatremia não hipotônica tenham sido excluídas). Embora os sintomas neurológicos usualmente não apareçam até que os níveis de sódio se tornem inferiores a 120 mEq/L, alguns pacientes (particularmente mulheres jovens e crianças) podem apresentar uma suscetibilidade incomum à formação de edema cerebral ao desenvolverem hiponatremia aguda. Há raros casos em que foram relatadas fatalidades com concentrações plasmáticas de sódio de 120 a 128 mEq/L.21,27 Pacientes idosos podem tolerar melhor a hiponatremia aguda do que pacientes jovens, pois a atrofia cerebral libera mais espaço para comportar o inchaço do cérebro.

A mesma carga hídrica por quilograma de peso corpóreo pode causar uma hiponatremia aguda consideravelmente mais severa quando a água é ingerida de modo rápido, sobretudo se a massa muscular do indivíduo for menor (reservatório da carga hídrica que limita o inchaço do cérebro). Quando a concentração sérica de sódio cai rapidamente, a concentração arterial de sódio (a qual o cérebro responde) pode ser inferior à concentração venosa de sódio (que é o valor medido na maioria dos ensaios clínicos para eletrólitos).32

A tomografia computadorizada revela a presença do edema cerebral nos casos graves de intoxicação hídrica, excluindo outras potenciais explicações para os achados neurológicos. Entretanto, quando os sintomas são severos, a terapia não deve ser retardada até a obtenção dos resultados das análises de imagem.

 

Tratamento

A ingesta de água livre deve ser interrompida imediatamente sempre que houver suspeita de intoxicação hídrica. A administração de salina hipertônica é o tratamento de escolha para pacientes com essa condição, que são incapazes de autocorrigir o próprio distúrbio eletrolítico, incluindo aqueles com edema pulmonar neurogênico.26,27 Cada 1 mL de salina a 3% contém 0,5 mEq de sódio. Como há cerca de 0,5 L de água corpórea para cada 1 kg de peso corpóreo, é possível esperar que 1 mL de salina a 3% para cada 1 kg de peso corpóreo promova um aumento de 1 mEq/L da concentração plasmática de sódio. Para pacientes com sintomas neurológicos severos, recomenda-se a infusão em bolus de 100 mL de salina a 3% com até duas infusões adicionais de 100 mL em bolus de NaCl a 3% administradas a intervalos de 10 minutos, caso o paciente não apresente melhora clínica.33 Sintomas menos severos podem ser tratados com a infusão de 1 a 2 mL de salina a 3%/kg/h, aumentando a concentração plasmática de sódio para aproximadamente 1 a 2 mEq/L/h durante 2 a 3 horas. A salina hipertônica é melhor infundida em frascos de 100 mL, a fim de evitar a administração acidental de uma dose excessiva. É recomendável administrar concomitantemente um diurético de alça (furosemida, bumetanida ou torsemida). O diurético evita uma sobrecarga de volume e, ao bloquear a reabsorção de sódio na alça de Henle, impede a formação de urina concentrada.

A meta da terapia para hiponatremia aguda consiste em diminuir o grau de severidade do edema cerebral e deter as convulsões. Um aumento de 4 a 6 mEq/L da concentração plasmática de sódio usualmente é o bastante para alcançar esses objetivos.34 Uma vez concluída a terapia inicial à base de infusões rápidas de salina hipertônica, as medidas mais preservadoras devem ser substituídas de modo a promover o retorno gradual da concentração plasmática de sódio aos níveis normais. Com o intuito de evitar a correção exagerada da hiponatremia, a concentração plasmática de sódio deve ser monitorada a intervalos frequentes. Além disso, o sódio plasmático não deve ser aumentado de maneira intencional em mais de 12 mEq/L durante o primeiro dia de terapia ou, subsequentemente, em mais de 6 mEq/L/dia.

 

Hiponatremia crônica

A distinção entre hiponatremia aguda e crônica é arbitrária. Em geral, a hiponatremia é considerada crônica quando evolui no decorrer de um curso de 48 horas ou mais.11,12,26 Embora a duração precisa de um distúrbio eletrolítico seja indeterminável quando se desenvolve fora do hospital (exceto em pacientes psicóticos que bebem água, maratonistas e usuários de ecstasy), é possível presumir que os pacientes ambulatoriais apresentam hiponatremia crônica.35 Uma hiponatremia prolongada ocorre somente diante de um defeito sustentado de excreção da água. Exceto no caso de pacientes com insuficiência renal, praticamente todos os pacientes com hiponatremia crônica apresentam anormalidades de secreção da vasopressina.

 

Etiologia

Insuficiência renal avançada. Uma baixa taxa de filtração glomerular limita a capacidade de excretar água isenta de eletrólitos. Muitos pacientes com insuficiência renal avançada excretam uma urina cuja osmolalidade é igual a do plasma, independentemente das condições fisiológicas (isostenúria fixa). Na insuficiência renal oligúrica aguda, a capacidade de excretar água livre é quase nula. A administração de líquidos hipotônicos deve ser evitada, para prevenção da hiponatremia.

 

Diuréticos. Os diuréticos tiazídicos comumente são a única causa ou o principal fator contribuinte para o desenvolvimento da hiponatremia com necessidade de internação hospitalar.35,36 Por motivos desconhecidos, a severa hiponatremia causada pelos tiazídicos é mais frequente entre mulheres idosas do que em qualquer outro grupo de pacientes. Por meio do bloqueio da reabsorção de sódio e cloreto no túbulo distal, os tiazídicos e a metolazona previnem a geração da urina maximamente diluída.37 Como a reabsorção do sódio no ramo ascendente da alça de Henle não é afetada por esses agentes, seu uso permite a excreção de uma urina maximamente concentrada e hipertônica, podendo ao mesmo tempo levar à retenção de água e depleção de sódio e potássio. Casos extraordinariamente severos de hiponatremia podem resultar do uso de tiazídicos, com níveis plasmáticos de sódio mínimos de até 100 mEq/L. Os níveis de vasopressina costumam estar aumentados em pacientes com hiponatremia provocada por tiazídicos. Às vezes, isso resulta da depleção de volume induzida pelo diurético, porém é causada mais frequentemente pelo estresse produzido por doenças intercorrentes menores. Nos pacientes com hiponatremia induzida por tiazídicos, não é clinicamente comum haver depleção de volume, talvez porque a água retida seja responsável pela manutenção parcial do volume de líquido extracelular. Pacientes que se tornaram hiponatrêmicos ao usarem tiazídicos não devem voltar a usar esses agentes. Episódios recorrentes de hiponatremia severa são comuns.

 

Hipovolemia. A hiponatremia hipovolêmica ocorre mais comumente associada a perdas de líquido gastrintestinal causadas por vômitos, diarreia ou uso abusivo de laxantes. Notavelmente, entre os alcoólatras, pacientes que continuam a beber repetidas vezes enquanto vomitam ainda conseguem absorver a água ingerida em quantidade suficiente para se tornarem hiponatrêmicos. As perdas de eletrólitos com o vômito aliadas às perdas urinárias de sódio e potássio resultantes da alcalose metabólica diminuem a concentração plasmática de sódio.

 

Potomania por cerveja. Pacientes mantidos à base de cerveja (uma prática conhecida como potomania) são suscetíveis ao desenvolvimento de hiponatremia em decorrência das baixas taxas de excreção de solutos (a cerveja é pobre em proteínas e eletrólitos). A reduzida distribuição do filtrado glomerular para os sítios distais de diluição limita a quantidade de água que pode ser excretada. Estímulos não osmóticos para secreção da vasopressina, produzidos por náuseas, perdas de líquido gastrintestinal ou tratamento com diuréticos tiazídicos, atuam frequentemente como fatores contribuintes.15

 

Condições edematosas. Qualquer doença que possa causar edema também predispõe à retenção de água e à hiponatremia. Os mesmos fatores hemodinâmicos promotores da retenção de sódio constituem estímulos não osmóticos para a liberação da vasopressina.8,16-18 Há relatos de níveis elevados de vasopressina em pacientes hiponatrêmicos com insuficiência cardíaca congestiva, cirrose e síndrome nefrótica. Na insuficiência cardíaca, a hiponatremia está associada a um baixo débito cardíaco e mau prognóstico.

 

SIADH e SIAD. A liberação não osmótica da vasopressina e que não tenha explicação hemodinâmica é denominada inadequada [Tabela 5].12,19 A síndrome da secreção inadequada de hormônio antidiurético (SIADH) caracteriza-se por hiponatremia com euvolemia (ausência de sinais clínicos de depleção do volume de líquido extracelular, edema ou ascite); excreção de urina que não é maximamente diluída (como seria apropriado, se a secreção de vasopressina fosse inibida em resposta à hiponatremia); e excreção urinária de sódio compatível ou excessiva em relação à ingesta de sódio, com uma concentração de sódio na urina maior que 40 mmol/L para uma dieta normal. Esses aspectos clínicos podem ser observados em pacientes sob tratamento com medicações que intensificam a ação da vasopressina, bem como naqueles que herdaram uma mutação ativadora no receptor aquarético (p. ex., regulador de canal de água) da vasopressina, resultando na produção de urina concentrada na ausência de níveis quantificáveis de arginina vasopressina. Como a síndrome clínica não necessariamente está associada à secreção excessiva do hormônio, foi proposto o termo “síndrome da antidiurese inadequada” (SIAD, syndrome of inappropriate antidiuresis).38 A SIADH foi descrita pela primeira vez no carcinoma de pequenas células do pulmão, que ectopicamente sintetiza e secreta vasopressina.39 Outros tumores, mais notavelmente o câncer de cabeça e pescoço, também podem causar a síndrome. Uma SIADH persistente e inexplicável pode atuar como marcador de uma malignidade oculta. Utilizando bioensaios, foi demonstrada atividade antidiurética em pacientes com doença pulmonar tuberculosa, e a tuberculose é uma das causas de SIADH.11 A síndrome também pode complicar o curso da uma ampla variedade de condições em que há danos ou inflamação afetando o sistema nervoso central.8,12 A SIADH pode ser uma condição de curta duração, quando dura horas ou dias e ocorre em resposta à náusea, estresse ou dor cirúrgica, abstinência alcoólica, pneumonia ou insuficiência respiratória. A deficiência isolada de glicocorticoide produzida pela disfunção da pituitária anterior também causa hiponatremia. Embora os pacientes com hipopituitarismo desenvolvam SIADH, apresentem níveis normais de mineralocorticoides e não se tornem hipovolêmicos nem hipercalêmicos, diferentemente dos indivíduos com doença de Addison. A hiponatremia decorrente da deficiência de glicocorticoides é prontamente resolvida com a reposição do cortisol. O hipotireoidismo também promove SIADH. A hiponatremia é gradualmente resolvida com a reposição do hormônio da tireoide.40

Numerosos agentes terapêuticos podem induzir SIADH.12,41,42 Os anti-inflamatórios não hormonais (AINH) reduzem a excreção de água porque inibem a formação de prostaglandina E2, que modula a ação da vasopressina.8 Há relatos de raros casos de hiponatremia atribuída unicamente ao uso de AINH, porém esses agentes comuns podem exacerbar outras causas de hiponatremia.

 

Tabela 5. Causas da síndrome da secreção inapropriada de hormônio antidiurético (SIADH)

Tumores

Broncogênico (pequenas células)

Pancreático

Duodenal

Uretral

Nasofaríngeo

Leucemia

Doença de Hodgkin

Timoma

Distúrbios neurológicos

Psicose

Trauma

Neoplasias (primária e metastática)

Vascular (hemorragia, infarto e vasculite)

Infecção (meningite, abscesso cerebral e encefalite)

Diversos (síndrome de Guillain-Barré, esclerose múltipla, hidrocefalia, síndrome de Shy-Drager)

Distúrbios pulmonares

Infecciosos (pneumonia bacteriana, viral e fúngica; e tuberculose)

Funcionais (asma, insuficiência respiratória aguda e ventilação mecânica)

Doenças endócrinas

Deficiência de glicocorticoides (hipopituitarismo)

Hipotireoidismo

Drogas e fármacos

Hormônios antidiuréticos (vasopressina, DDAVP e ocitocina)

Agentes psicotrópicos (antidepressivos tricíclicos, inibidores da receptação da serotonina, inibidores da monoaminoxidase e carbamazepina)

Ecstasy (MDMA)

Agentes antineoplásicos (ciclofosfamida, vincristina e vinblastina)

AINH

Agentes diabéticos (clorpropamida e tolbutamida)

Diversos (bromocriptina e nicotina)

Outras causas

Estresse pós-operatório

Abstinência do álcool

AIDS

Náusea

DDAVP = 1-desamino-8-d-arginina vasopressina; AINH = anti-inflamatórios não hormonais.

 

Síndrome Central Perdedora de Sal . No início da década de 1950, antes de a fisiologia da SIADH ter sido desvendada, eram poucos os relatos de pacientes com doença neurológica que continuavam a excretar sódio na urina apesar de apresentarem hiponatremia. Embora tais pacientes não fossem hipotensos, eram referidos como indivíduos que apresentavam “perda de sal cerebral” (CSW, cerebral salt wasting). No decorrer de vários anos, o uso desse termo caiu em desuso e a hiponatremia atribuível à patologia intracraniana passou a ser atribuída à SIADH. A descoberta de que os peptídios natriuréticos são liberados em resposta à lesão cerebral reacendeu o interesse pela CSW. Teoricamente, a perda de sal primária por ação desses peptídios causa hipovolemia e secreção secundária de vasopressina. Entretanto, diante da falta de um padrão-ouro que defina a hipovolemia, torna-se difícil distinguir entre SIADH e CSW. Além disso, essa distinção não modifica a terapia. Devido ao elevado risco de herniação, a hiponatremia associada à patologia intracraniana deve ser prontamente tratada com salina hipertônica.43

 

Hiponatremia na AIDS. A hiponatremia é um achado extremamente comum em pacientes com AIDS.44 Muitos pacientes aidéticos apresentam características de SIADH associadas a infecções oportunistas, que causam pneumonia e meningite. Outros apresentam sinais clínicos de depleção de volume na ausência de valores baixos de sódio urinário – um achado que pode indicar a coexistência de doença renal ou insuficiência adrenal.45 A hiponatremia ocorre com frequência quando o paciente recebe soluções hipotônicas endovenosas contendo antibióticos.

 

Diagnóstico

A hiponatremia deve ser abordada de forma sistemática. Primeiro, é necessário excluir os vários distúrbios capazes de diminuir a concentração plasmática de sódio sem produzir hipotonicidade [ver Diagnóstico diferencial da hiponatremia]. Uma vez estabelecida a existência de hiponatremia hipotônica, são identificados os mecanismos responsáveis pelo comprometimento da excreção de água (hipovolemia vs. alguma condição edematosa vs. SIADH). Em seguida, considera-se o diagnóstico diferencial que se aplica aos mecanismos considerados. As metas mais desafiadoras do processo diagnóstico consistem em determinar se o paciente apresenta SIADH crônica e, em caso de resposta afirmativa, definir a doença específica responsável pela síndrome.

 

Manifestações clínicas. A hiponatremia crônica não deve ser equiparada à hiponatremia “assintomática”. Um elevado percentual dos pacientes com concentrações séricas de sódio inferiores a 125 mmol/L apresenta sintomas de fadiga, vômito, confusão, alterações de personalidade, disartria, cãibras musculares, distúrbios da marcha ou letargia. Pacientes com hiponatremia crônica, cujas concentrações séricas de sódio são significativamente baixas ou que apresentam condições neurológicas subjacentes, podem às vezes apresentar convulsões, torpor ou coma. Todavia, a hiponatremia crônica branda, relativamente assintomática, constitui um achado mais comum e está associada ao risco de piora da hiponatremia e de sintomas neurológicos mais graves.46 Mesmo no caso dos pacientes aparentemente “assintomáticos”, é possível utilizar testes para demonstrar que esses indivíduos apresentam comprometimento cognitivo. Esses pacientes apresentam marcha anormal e, como consequência, risco aumentado de quedas.47

A hiponatremia crônica per se raramente é fatal. Entretanto, pacientes com hiponatremia crônica podem desenvolver uma hiponatremia aguda que coloca a vida do paciente em perigo, caso este beba água rapidamente ou receba infusão de um grande volume de líquido hipotônico. Como a hiponatremia pode servir de marcador para doenças severas subjacentes, pacientes hospitalizados com hiponatremia frequentemente apresentam elevada mortalidade e acabam morrendo. Porém a morte desses indivíduos não se deve à hiponatremia crônica. Há poucas evidências de que a própria hiponatremia crônica produza sequelas permanentes, mesmo quando a concentração plasmática de sódio atinge níveis inferiores a 105 mEq/L.35,48 Contudo, pacientes com hiponatremia severa e prolongada são suscetíveis a lesões iatrogênicas quando seus distúrbios eletrolíticos são corridos de forma rápida demais [ver Tratamento, adiante].

 

História e exame físico. Quando se trata de pacientes com hiponatremia crônica, a história deve conter informações sobre a dieta, ingesta de líquidos, perda de líquidos gastrintestinais e uso de diuréticos, antidepressivos ou outros fármacos antidiuréticos. Durante o exame físico, os médicos devem procurar sinais clínicos de depleção de volume ou a existência de uma condição edematosa. Entretanto, as evidências de uma depleção de volume nem sempre são definitivas. O vômito, por exemplo, pode ser um sintoma e não a causa da hiponatremia. Uma hiponatremia extrema às vezes pode comprometer os reflexos barorreceptores, causando hipotensão postural e dando uma ideia falsa de depleção de volume. Além disso, a água retida pode mascarar a depleção de volume subjacente. Quando a distinção entre hiponatremia decorrente de hipovolemia e hiponatremia causada por SIADH não é óbvia, pode ser útil obter indícios laboratoriais.

 

Testes laboratoriais. A quantificação da concentração urinária de sódio, cloreto ou ambos com frequência constitui o teste mais útil.49 A retenção de água causada pela hipovolemia ou por uma condição edematosa usualmente está associada a uma concentração urinária de sódio inferior a 20 mEq/L em uma amostra pontual. A hipovolemia decorrente de perdas de líquidos do trato gastrintestinal superior constitui uma importante exceção. A perda de líquido gástrico acarreta uma alcalose metabólica que pode aumentar a excreção urinária de sódio, apesar da depleção de volume. O diagnóstico deve ser estabelecido por meio da determinação da concentração urinária de cloreto, a qual está reduzida nessa condição. Na SIADH, a concentração urinária corresponde à ingesta de sódio. Como a urina usualmente é concentrada, a concentração urinária de sódio ultrapassa 40 mEq/L, a menos que a ingesta de sódio através da dieta seja bastante reduzida. Medidas de ureia e ácido úrico sérico complementam essas determinações. Quando uma anormalidade hemodinâmica é responsável pela hiponatremia, o rim é subperfundido, a depuração de ureia e ácido úrico é menor, e os níveis de ureia e ácido úrico sérico usualmente estão aumentados. Ao contrário, a SIADH constitui um estado volume-expandido, e a ureia e os níveis de ácido úrico usualmente são baixos. O ácido úrico é um indicador mais confiável do status do volume, em comparação à ureia, uma vez que esta última é afetada pela ingesta dietética de proteínas e depuração renal.

A avaliação do equilíbrio ácido-base e do equilíbrio de potássio pode fornecer indícios úteis para o diagnóstico. Os níveis séricos de potássio e bicarbonato permanecem normais na SIADH. A existência de hipocalemia e alcalose metabólica sugere uma terapia diurética ou vômitos sub-reptícios. A hipercalemia e a acidose metabólica sugerem a possibilidade de insuficiência adrenal. A hipocalemia e a acidose podem resultar de diarreia, o que pode levantar a suspeita de um possível uso abusivo de laxantes omitido pelo paciente.

 

Descontinuidade de fármacos hiponatrêmicos. Quando um paciente faz uso de um fármaco capaz de induzir hiponatremia, é importante excluir outra causa subjacente antes de atribuir o distúrbio eletrolítico à medicação. Exemplificando, os diuréticos tiazídicos podem exacerbar a hiponatremia causada pela SIADH. A melhor forma de confirmar um diagnóstico de hiponatremia induzida por fármacos é eliminar o agente agressor e estar certo de que a excreção de água volta ao normal quando o paciente não usa o fármaco. A completa resolução da hiponatremia e a total recuperação da função de diluição podem ser retardadas por 1 a 2 semanas em pacientes com hiponatremia induzida por tiazídicos. Durante o reparo dos déficits de sódio e potássio, é comum haver reajuste transitório do osmostato, portanto isso não deve necessariamente conduzir a uma imediata investigação extensiva em busca de uma causa subjacente.

 

Resposta à terapia. Em algumas ocasiões, as evidências referentes à causa da hiponatremia podem ser equivocadas. Nesses casos, a resposta do paciente à administração de salina isotônica (ou a uma generosa ingesta de sal ou à passagem do tempo) constitui o melhor indício do diagnóstico. Pacientes com condições edematosas subclínicas irão reter o sódio administrado e desenvolverão um edema clinicamente óbvio. Pacientes com depleção de volume inicialmente retêm o sódio administrado, porém, assim que a hiponatremia é corrigida a urina se torna diluída, a taxa de excreção urinária de sódio aumenta até corresponder à ingesta e a hiponatremia melhora com a excreção da água na urina. A excreção urinária de sódio aumenta prontamente em pacientes com SIADH, no entanto, a urina permanece concentrada e a hiponatremia persiste. Nesses casos, é necessário ter extrema cautela ao administrar salina isotônica para pacientes com concentração plasmática de sódio baixa demais. Na SIADH, a salina pode exacerbar a hiponatremia, enquanto na depleção de volume a hiponatremia pode ser corrigida muito rapidamente.

 

Identificação de uma causa específica da SIADH. A SIADH constitui um mecanismo de desenvolvimento da hiponatremia, em vez de um diagnóstico. Em todos os pacientes com a síndrome, deve ser pesquisada uma etiologia específica para a secreção inadequada da vasopressina. Quando a hiponatremia se desenvolve durante a hospitalização, a causa às vezes é óbvia (p. ex., pneumonia, meningite ou insuficiência respiratória aguda) e dispensa a indicação para realização de novos testes. Uma avaliação mais extensiva é indicada para o paciente que apresenta aspectos clínicos de SIADH, contudo sem causa aparente. Nesse caso, a avaliação deve incluir uma cuidadosa investigação para detecção de malignidade e patologia envolvendo o sistema nervoso central, bem como uma avaliação endócrina para excluir a possibilidade de hipotireoidismo e hipocortisolismo. Há situações em que nenhuma causa de SIADH é encontrada, sobretudo em pacientes idosos e pacientes com distúrbios psiquiátricos, retardo mental ou alcoolismo.50 Um seguimento cuidadoso é importante, porque na chamada SIADH idiopática as malignidades podem se tornar clinicamente evidentes no decorrer dos anos.

 

Tratamento

Pacientes que apresentam concentração plasmática de sódio muito baixa usualmente manifestam alguns sintomas neurológicos e correm risco de adquirir lesões decorrentes de quedas. Entretanto, diferentemente da intoxicação hídrica aguda, a hiponatremia crônica impõe menos risco de início explosivo de convulsões ou de um resultado fatal, contanto que a ingesta de água seja suspendida e a concentração plasmática de sódio seja mantida. Por outro lado, pacientes que apresentam essa condição correm risco significativamente maior de sofrerem lesão neurológica decorrente de uma correção muito invasiva. Dessa forma, o manejo da hiponatremia crônica apresenta quatro metas principais: (1) prevenir uma queda progressiva da concentração plasmática de sódio; (2) melhorar os sintomas hiponatrêmicos promovendo cuidadosamente um aumento imediato da concentração plasmática de sódio (um aumento de pelo menos 4 mEq/L/dia é desejável na maioria dos casos); (3) evitar a correção excessiva; e (4) promover a restauração gradual e manutenção de uma concentração plasmática de sódio normal.

A restrição da água livre deve ser instituída para todos os pacientes até que a concentração plasmática de sódio tenha aumentado. Os líquidos endovenosos devem ser ao menos isotônicos e a ingesta oral de líquidos deve se limitar a 500 a 1.000 mL/dia, dependendo do grau de severidade do distúrbio eletrolítico. Em pacientes com defeitos reversíveis da excreção de água, a limitação da ingesta de água livre deve ser revogada assim que a concentração plasmática de sódio começar a aumentar.

As tentativas de calcular a dose de cloreto de sódio necessária para correção da hiponatremia não obtiveram sucesso.51 O aumento da concentração plasmática de sódio depende das quantidades de sódio e potássio administradas que o corpo retém, bem como da quantidade de água isenta de eletrólitos eliminada na urina. De fato, em alguns casos, a concentração plasmática de sódio será normalizada apenas por causa de uma diurese hídrica, sem nenhuma administração de sódio.

As medidas requeridas para elevar a concentração plasmática de sódio, assim como a probabilidade de uma rápida correção acidental, variam dependendo da causa da hiponatremia. Para fins terapêuticos, as causas podem ser divididas em dois tipos de defeitos de excreção de água: reversíveis e persistentes.

 

Defeitos de excreção de água reversíveis. A hiponatremia é facilmente corrigida quando a causa da excreção defeituosa de água pode ser eliminada por meio da suspensão de um agente terapêutico ou pelo tratamento de uma doença subjacente [Tabela 4]. Em pacientes com defeitos de excreção de água reversíveis, evitar uma correção excessiva pode se tornar um desafio maior.51,52

A hiponatremia hipovolêmica responde prontamente à administração de cloreto de sódio a 0,9%, pois a concentração da salina isotônica é maior do que a concentração de cátions na urina excretada. Uma vez reparado o déficit de volume e eliminado o estímulo hemodinâmico para secreção da vasopressina, a urina se torna diluída e uma diurese hídrica pode normalizar a concentração plasmática de sódio rapidamente. De modo semelhante, pacientes com hiponatremia diurético-induzida são extremamente suscetíveis à correção rápida. A restauração do mecanismo de diluição renal, quando o diurético é suspendido, e a reposição dos déficits de sódio e potássio contribuem para o aumento da concentração plasmática de sódio.

A administração de salina endovenosa deve ser descontinuada, uma vez que a hipovolemia clinicamente aparente tenha sido corrigida e a concentração plasmática de sódio tenha começado a aumentar. A salina deve ser fornecida com cautela (quando fornecida) para pacientes hipocalêmicos que necessitam de reposição de potássio. Durante o reparo de um déficit de potássio, este entra nas células deslocando o sódio que, por sua vez, volta para o líquido extracelular. O potássio administrado, portanto, é tão efetivo quanto o sódio em aumentar a concentração plasmática de sódio. A hiponatremia induzida por diurético usualmente dispensa o uso de salina endovenosa. Para a maioria dos pacientes, uma dieta adequada, a reposição dos déficits de potássio e a suspensão dos diuréticos tiazídicos são suficientes. No caso de pacientes severamente hiponatrêmicos, a concentração plasmática de sódio deve ser monitorada a cada 6 a 8 horas nos primeiros 2 a 3 dias de terapia. Havendo suspeita de que a diurese hídrica irá aumentar o sódio plasmático a um nível além do desejado, pode ser necessário repor as perdas de líquido fornecendo água ou D5W por via oral. Alternativamente, é possível administrar desmopressina para cessar a diurese hídrica.52

 

Defeitos de excreção de água persistentes: SIADH. Pacientes com SIADH tendem a ser resistentes às alterações rápidas da concentração plasmática de sódio (a menos que a causa da SIADH tenha curta duração). A restrição de água é a base da terapia, mas quando é utilizada sozinha, com frequência leva a uma resolução extremamente lenta da hiponatremia. A salina isotônica é inefetiva e pode até ser contraproducente. A furosemida, entre outros diuréticos de alça, muitas vezes é útil como adjunto terapêutico, bloqueando a reabsorção de sódio no ramo ascendente da alça de Henle. Esses agentes interferem no mecanismo de concentração renal, bloqueando parcialmente o efeito da vasopressina. Os diuréticos de alça podem ser combinados à administração de sal por via oral ou a uma infusão lenta (aproximadamente 15 mL/h) de salina a 3%. A administração de ureia por via oral e endovenosa tem sido extensivamente utilizada no tratamento da SIADH em alguns países europeus, contudo a experiência com esse agente ainda é bastante limitada nos Estados Unidos. A demeclociclina, uma tetraciclina que bloqueia o efeito da vasopressina sobre o ducto coletor, constitui outra alternativa terapêutica para casos crônicos de SIADH. Todavia, seu custo e ação prolongada limitam sua efetividade. O conivaptan, um antagonista de receptor de vasopressina endovenoso, atualmente é comercializado e tem seu uso aprovado nos Estados Unidos para pacientes internados no hospital. Esse agente corrige a hiponatremia induzindo uma “aquarese”, que é caracterizada por maiores perdas urinárias de água sem aumento das perdas de sódio ou potássio.53 Diversos bloqueadores de receptor de vasopressina oralmente ativos foram desenvolvidos e atualmente estão em fase de avaliação em ensaios clínicos.54,55

 

Defeitos de excreção de água persistentes: condições edematosas e insuficiência renal. A salina raramente deve ser fornecida para corrigir a hiponatremia de pacientes que apresentem condições edematosas ou insuficiência renal (exceto para aqueles com azotemia pré-renal). Como a salina não afeta a excreção de água, a administração de 1 L de salina a 0,9% irá aumentar a concentração plasmática de sódio em apenas 1 mEq/L.12 Além disso, a salina exacerba edemas e ascites em cirróticos, podendo causar edema pulmonar em pacientes com insuficiência cardíaca ou renal.

Embora os diuréticos tiazídicos sejam contraindicados, os diuréticos de alça são efetivos no tratamento da hiponatremia em pacientes que apresentam condições edematosas. Isso se deve à ação desses diuréticos aumentando a excreção de água livre e melhorando a hiponatremia, particularmente quando a ingesta dietética de sal é aumentada. Existe uma inclinação natural à descontinuação dos diuréticos de alça quando os pacientes severamente edematosos desenvolvem hiponatremia. O problema usual, no entanto, é a oligúria e a resistência diurética, em vez de uma superdiurese. A resposta adequada consiste no aumento da dose de diuréticos de alça e na restrição da ingesta de água livre. A combinação de um diurético de alça a um inibidor da enzima conversora de angiotensina (IECA) é particularmente efetiva em casos de insuficiência cardíaca. O efeito benéfico de um IECA pode ser explicado pela redução da sede e da secreção de vasopressina atribuível à angiotensina II, bem como por um efeito direto sobre a ação hidrosmótica da vasopressina mediado pelas prostaglandinas.11 A hiponatremia em condições edematosas é mediada pela vasopressina. Ensaios clínicos demonstraram que antagonistas do receptor da vasopressina podem ser efetivos para o tratamento de pacientes com hiponatremia e edema.54,55 Os antagonistas da vasopressina que bloqueiam seletivamente o receptor V2 (mediador do efeito do hormônio sobre a concentração da urina) podem ser empregados no tratamento da hiponatremia em casos de cirrose ou insuficiência cardíaca. O conivaptan, que bloqueia o receptor V1a (mediador da vasoconstrição induzida pela vasopressina) e também o receptor V2, pode ser utilizada no tratamento da hiponatremia em pacientes com insuficiência cardíaca. Entretanto, o conivaptan é contraindicada para pacientes com cirrose hepática, pois há a preocupação de que possa vir a precipitar uma síndrome hepatorrenal (um distúrbio que melhora com o uso de antagonistas do receptor V1a).

 

Tratamento de convulsões hiponatrêmicas. Um pequeno percentual dos pacientes cronicamente hiponatrêmicos, que apresentam baixas concentrações plasmáticas de sódio, sofrem convulsões. Independentemente das suspeitas de duração ou causa do distúrbio eletrolítico, as convulsões ativas podem ser resistentes aos agentes anticonvulsivos isolados e necessitarem tratamento com salina hipertônica. A abordagem terapêutica é similar àquela empregada para pacientes com intoxicação hídrica aguda, exceto pela necessidade de uma vigilância ainda maior para prevenção de um aumento excessivo da concentração plasmática de sódio após a suspensão das medidas emergenciais.12,26

 

Complicações da terapia: mielinólise e síndrome da desmielinização osmótica

Uma correção excessiva da hiponatremia pode ser complicada por uma lesão neurológica.48,56 Os sintomas hiponatrêmicos apresentados pelo paciente tipicamente melhoram à medida que a concentração plasmática de sódio aumenta. Contudo, após a espera de um ou vários dias, novos achados emergem. O paciente pode se tornar confuso e talvez exiba comportamento psicótico ou catatônico, choro patológico ou distúrbio do movimento. É possível que haja desenvolvimento de disfunção da deglutição, irresponsividade progressiva e tetraparesia espástica. Nos casos severos, observa-se a síndrome locked-in – ou seja, o paciente está acordado, porém é incapaz de se mover ou responder. O padrão estereotípico de desorientação neurológica tardia após a rápida correção da hiponatremia foi denominado síndrome da desmielinização osmótica, pois esses aspectos clínicos estão associados a lesões cerebrais (mielinólise), que são caracterizadas pela ruptura da mielina e preservação de neurônios e axônios.56-58 As lesões, que são identificadas de forma mais nítida por imagem de ressonância magnética, são tipicamente encontradas no centro da ponte basal (mielinólise pontina central), embora lesões histologicamente semelhantes também possam ocorrer distribuídas simetricamente em áreas extrapontinas do cérebro, onde há mistura das substâncias cinzenta e branca. A síndrome da desmielinização osmótica foi reproduzida experimentalmente em animais.57 Esses estudos revelaram que o distúrbio é uma complicação da correção rápida da hiponatremia, em vez de um distúrbio eletrolítico propriamente dito. Estudos observacionais realizados com pacientes severamente hiponatrêmicos sugeriram que essa complicação terapêutica pode ser evitada se as taxas de correção forem mantidas abaixo de 10 a 12 mEq/L/dia e 18 mEq/L/48 h. É preciso enfatizar que esses valores representam limites e não metas. Como os sintomas hiponatrêmicos raramente necessitam de aumentos significativos da concentração sérica de sódio para serem aliviados, e considerando que a correção excessiva acidental é um evento comum, o objetivo da terapia deve ser promover um aumento de 8 mEq/L/dia (ou menos) da concentração sérica de sódio.12

 

Distúrbio da deficiência de água: hipernatremia

Patogênese

A hipernatremia persistente resulta de um dentre dois mecanismos básicos: (1) perda de água que não é reposta de forma adequada; ou, menos comumente, (2) ingesta excessiva de sal sem ingesta suficiente de água [Tabela 6].13,59-61 Seja qual for o caso, a normalização da concentração plasmática de sódio requer água isenta de eletrólitos. Como a sede é a primeira defesa contra a hipertonicidade, uma hipernatremia persistente aponta a existência de um defeito na ingesta de água. Uma urina maximamente concentrada minimiza – porém não evita – as perdas hídricas. Perdas de água insensíveis a partir da pele e dos pulmões são inevitáveis, enquanto a excreção de ureia impõe algumas perdas urinárias. A manutenção de uma concentração sérica de sódio normal (135 a 142 mEq/L) exige a reposição das perdas hídricas diárias.

 

Tabela 6. Causas de hipernatremia

Perdas de água isenta de eletrólitos

      Extrarrenal

-   Perda insensível (pele e pulmões)

      Renal

-   Diabetes insípido neurogênica (central)

-   Diabetes insípido nefrogênico

Congênito

Ligado ao X (defeito no receptor V2 da vasopressina)

Recessivo (defeitos nas aquaporinas)

Adquirido

Anormalidades eletrolíticas: hipocalemia, hipercalcemia

Fármacos: lítio, demeclociclina, metoxiflurano

Gravidez (vasopressinase)

-   Excreção excessiva de ureia

Perdas hipotônicas

      Extrarrenal

-   Suor

-   Trato GI superior

-   Catárticos osmóticos

      Renal

-   Glicosúria, manitol, glicerol, diuréticos

Envenenamento com sal

      Oral

      Parenteral

-   NaHCO3, salina a 3 ou 5% IV, aborto terapêutico (inadvertido, salina a 29% IV)

-   Hemodiálise com dialisado hipertônico

GI = gastrintestinal; IV = endovenoso.

 

A maioria dos pacientes hipernatrêmicos é doente demais, jovem ou velho demais para conseguir água por conta própria ou até para pedi-la.13,39 Às vezes, a própria sensação de sede está comprometida, de modo que o paciente não sente vontade de beber líquidos quando a concentração plasmática de sódio aumenta para níveis acima da faixa normal. A ingesta inadequada de água, por si só, já leva à hipernatremia. Quando a ingesta comprometida ocorre junto a perdas hídricas excessivas pode causar uma severa hipernatremia.

 

Etiologia

A água isenta de eletrólitos pode ser perdida sob a forma de água pura, sem eletrólitos acompanhantes, ou pode ser perdida em líquidos hipotônicos, que contêm menores concentrações de eletrólitos do que o plasma. As perdas hipotônicas podem ser consideradas misturas de líquido isotônico e água livre. As perdas de água pura e de líquido isotônico, sendo as causas mais comuns de hipernatremia, estão tipicamente associadas a um volume de líquido extracelular reduzido.13 Entretanto, isso nem sempre ocorre. Quando a hipernatremia é causada pode uma rápida ingesta de sal (envenenamento agudo com sal), o volume extracelular se expande em decorrência da movimentação da água a partir do espaço intracelular.59 Em pacientes criticamente doentes, a expansão do volume extracelular com formação de edema muitas vezes coexiste com a hipernatremia.60-62 O achado reflete as perdas de água livre ocorridas em pacientes que se tornam edematosos após a ressuscitação com líquidos em casos de choque ou condições subjacentes, tais como insuficiência cardíaca congestiva, doença renal e cirrose hepática.

 

Perdas de água pura

Quando as perdas de água pura são responsáveis pela hipernatremia, cada compartimento de líquido corpóreo perde o mesmo percentual de seu volume.13,59 O plasma constitui apenas 1/12 do conteúdo total de água corpórea (1/4 do volume de líquido extracelular); o volume plasmático é protegido pela pressão oncótica, que aumenta com a perda hídrica. Dessa forma, o volume plasmático sofre uma diminuição inferior a 83 mL para cada 1 L de água perdida. Os sinais clínicos de hipovolemia são incomuns, exceto quando o déficit de água é extremamente grande.

 

Perdas hídricas insensíveis. A água é constantemente perdida por evaporação a partir da pele e dos pulmões, e deve ser reposta para evitar a desidratação. As perdas hídricas diárias insensíveis, que normalmente são de cerca de 0,5 L, podem aumentar bastante em decorrência das altas temperaturas ambientais, febre ou estados hipermetabólicos (p. ex., tireotoxicose).

 

Excreção de ureia aumentada. Embora a ureia seja um osmol inefetivo que atravessa livremente a maioria das membranas celulares, a excreção dessa substância pode exercer papel importante no equilíbrio hídrico. Taxas elevadas de excreção da ureia produzidas por dietas muito ricas em proteína, catabolismo ou recuperação de uma insuficiência renal impõem taxas elevadas de perda hídrica. Quando o conteúdo de soluto de urina é constituído quase exclusivamente de ureia, a urina se transforma em solução de água isenta de eletrólitos, seja qual for a sua osmolalidade.

 

Diabetes insípido (DI). Como a excreção de sódio é preservada no diabetes insípido (DI; ver adiante), o líquido em excesso perdido na urina é de água pura. Enquanto houver disponibilidade de água e o paciente for capaz de bebê-la, não ocorre hipernatremia. Sem a reposição de água, contudo, a hipernatremia se desenvolve em poucas horas.

 

Perdas hipotônicas

A hipernatremia causada pela perda de líquido hipotônico está associada à depleção do volume extracelular.

 

Suor. O suor é uma solução hipotônica que contém água, sódio, potássio e cloreto. As glândulas sudoríparas respondem à aldosterona, diminuindo a concentração de sódio e aumentando o potássio em suas secreções.

 

Perdas de líquido gástrico. A perda de líquidos pelo vômito ou por sucção nasogástrica é hipotônica para o plasma. Sem a devida reposição de água, grandes perdas de líquido podem acarretar hipernatremia.

 

Catárticos osmóticos. As perdas fecais de água contêm eletrólitos em concentração comparável à plasmática, a não ser quando o paciente é tratado com catárticos osmóticos, como o sorbitol ou a lactulose. Tais agentes atraem por osmose a água isenta de eletrólitos para o lúmen intestinal, causando perdas de líquido hipotônico. O sorbitol oral é um soluto não absorvível, administrado com sulfonato de poliestireno sódico (Kayexalate) para tratamento da hipercalemia, ou com carvão no tratamento de envenenamento. O sorbitol atrai a água isenta de eletrólitos por osmose para dentro do lúmen intestinal, onde é eliminada com as fezes. Similarmente, a lactulose, que é empregada no tratamento da encefalopatia hepática, é capaz de promover perdas consideráveis de água isenta de eletrólitos e causar uma elevada incidência de hipernatremia, a menos que a água perdida seja reposta.

 

Diuréticos osmóticos e glicosúria. A glicose presente no líquido extracelular atua como um osmol efetivo que atrai a água para o líquido extracelular, desidratando as células e diminuindo a concentração plasmática de sódio.23,59 A excreção de glicose na urina atua como diurético osmótico capaz de proporcionar a perda de vários litros de líquido hipotônico. As perdas de água isenta de eletrólitos induzidas pela glicosúria elevam a concentração plasmática de sódio, compensando o efeito hiponatrêmico dos elevados níveis sanguíneos de glicose. O manitol hipertônico endovenoso exerce efeito semelhante sobre os líquidos corpóreos.

 

Envenenamento agudo com sal

As perdas de água aumentam a concentração sérica de sódio no decorrer de horas ou dias. A ingesta oral de grandes quantidades de sal sem água – 1 colher de sopa de sal contém quase 350 mEq de NaCl, que são suficientes para produzir um aumento de 8 mEq/L na concentração plasmática de sódio – ou a infusão endovenosa de soluções salinas hipertônicas podem aumentar a concentração plasmática de sódio de forma consideravelmente mais rápida (i.e., causar envenenamento agudo com sal).13,59

 

Diagnóstico

Manifestações clínicas

Um início agudo da hipernatremia (observada quase exclusivamente no envenenamento agudo com sal) provoca o encolhimento do cérebro, acarretando lesão vascular e sangramento intracraniano. Pacientes com essa condição sofrem convulsões, coma, hiperventilação, hiperreflexia, hipertonia e febre alta. Hipernatremia aguda e níveis plasmáticos de sódio acima de 170 mEq/L com frequência levam à morte.13,59

Quando têm tempo para se adaptar, as células cerebrais protegem seus volumes acumulando osmólitos orgânicos, prevenindo as hemorragias causadas pela hipernatremia aguda. Assim, as manifestações clínicas da hipernatremia crônica são menos dramáticas do que aquelas observadas no envenenamento agudo com sal, variando da letargia ao coma, dependendo do grau de severidade do distúrbio eletrolítico.13,59,61

Os sinais clínicos da perda de água pura e do envenenamento com sal são primariamente neurológicos. As perdas de líquido hipotônico podem estar associadas aos sinais e sintomas relacionados à hipernatremia.

 

Reconhecimento do déficit de água

As concentrações plasmáticas ou séricas podem ser utilizadas para determinar qual o volume de água necessário para restaurar a normotonicidade. Essa concentração subestima gravemente a magnitude do déficit de água em pacientes diabéticos com desidratação hiperglicêmica [ver Desidratação diabética, adiante]. Em pacientes sem hiperglicemia severa, o aumento percentual da concentração sérica de sódio se aproxima da redução percentual do conteúdo total de água corpórea, conforme estabelece mais precisamente a seguinte equação:

 

Déficit de água = água corpórea normal (1- [Na+]sérico/140)

 

O valor para a água corpórea baseia-se no peso corpóreo usual (que, por vezes, é estimado), idade e sexo do paciente.

O déficit de água calculado é a quantidade de água necessária para que a concentração sérica de sódio volte ao normal. Esse valor não revela nada sobre o status do volume do líquido extracelular. Os déficits de volume de líquido extracelular (ou excessos) devem ser estimados a partir da história e do exame físico, em vez da concentração sérica de sódio.

 

Tratamento

A correção de uma depleção severa do volume extracelular precede a correção da hipernatremia. Quando o paciente é hipotenso, a terapia inicial deve incluir uma rápida infusão de salina isotônica para obtenção da estabilidade hemodinâmica. Em pacientes hemodinamicamente estáveis, as perdas de água pura devem ser igualmente repostas com água pura, dispensando a salina isotônica. Pacientes edematosos com hipernatremia podem receber diuréticos com água isenta de eletrólitos para reposição das perdas urinárias de água isenta de eletrólitos. O efeito líquido é a redução do excesso de volume extracelular, bem como a restauração da normotonicidade e do volume celular.

A água isenta de eletrólitos pode ser administrada por via endovenosa, como D5W, para pacientes incapazes de beber líquidos. Soluções de dextrose não podem ser infundidas a uma velocidade maior do que aproximadamente 500 mL/h. Infusões que ultrapassam esse limite fornecem mais glicose do que a quantidade passível de metabolização e, portanto, causam hiperglicemia, glicosúria e perdas urinárias de água – efeitos contraproducentes para a correção da hipertonicidade. A reposição da água não deve se basear apenas em fórmulas. A concentração sérica de sódio e o débito urinário devem ser frequentemente monitorados, para que a prescrição de líquidos possa ser ajustada de modo adequado.

 

Taxa de correção

Na maioria dos casos, o início da hipertonicidade é lento o bastante para permitir que as adaptações cerebrais minimizem a desidratação do cérebro. Os osmólitos orgânicos acumulados com a adaptação à hipernatremia saem das células lentamente durante a reidratação. Se a hipernatremia é corrigida de forma rápida demais, ocorre formação de edema cerebral.13,59 Para ser segura, a concentração sérica de sódio deve sofrer uma redução de, no máximo, 10 a 12 mEq/L/dia. Para alcançar a taxa de correção desejada, a ingesta de água isenta de eletrólito deve exceder as perdas de água isenta de eletrólitos em não mais do que 2 L/dia.

O envenenamento agudo com sal produz uma devastadora lesão cerebral, reversível na maioria dos casos. Às vezes, quando o envenenamento agudo com sal pode ser rapidamente diagnosticado (p. ex., na infusão endovenosa inadvertida de salina hipertônica durante um aborto terapêutico), é possível tentar evitar uma catástrofe neurológica aplicando infusões rápidas de água isenta de eletrólitos com um diurético de alça, antes de saber os resultados das quantificações de eletrólitos séricos.

 

Desidratação diabética

A hipertonicidade associada ao diabetes melito é considerada um distúrbio complexo.23 A diurese osmótica induzida pela glicosúria resulta em perdas tanto de água salgada como de água isenta de eletrólitos. O acúmulo de glicose no líquido extracelular adiciona solutos impermeáveis, contribuindo para a hipertonicidade e manifestação de sintomas neurológicos. Pacientes hiperglicêmicos severamente desidratados a princípio podem não parecer hipovolêmicos, pois a elevada concentração de glicose do líquido extracelular atrai a água contida nas células por osmose e, assim, mascara a perda de água salgada. Com a correção da hiperglicemia, uma hipovolemia marcante pode emergir. O tratamento inicial deve incluir o fornecimento de 1 a 2 L de salina isotônica, para prevenção dessa complicação, mesmo para pacientes inicialmente normotensos. Com a expansão do volume, o excesso de água será excretado pela urina, criando uma necessidade contínua de fornecimento tanto de salina como água isenta de eletrólitos. A infusão de salina a 0,45% a uma velocidade superior ao débito urinário será útil para repor o déficit de água isenta de eletrólitos, bem como os déficits remanescentes de água salgada. A concentração sérica de sódio, níveis sanguíneos de glicose e débito urinário devem ser monitorados com cuidado, de modo a poder ajustar a reposição de líquidos às necessidades do paciente.

A correção rápida da hipertonicidade deve ser evitada no caso de pacientes gravemente hiperglicêmicos, devido ao risco de desenvolvimento de edema cerebral. Esse problema é de particular interesse quando se trata de crianças pequenas com cetoacidose diabética. Por esse motivo, em pacientes jovens, é necessário permitir que a concentração sérica de sódio aumente conforme a queda dos níveis sanguíneos de glicose (i. e., um aumento de 0,5 mmol/L no sódio sérico para cada redução de 18 mg/dL na glicose plasmática), mantendo uma osmolalidade efetiva quase constante, especialmente nas primeiras 12 a 16 horas. Em crianças, é provável que os líquidos hipotônicos devam ser evitados no primeiro dia da terapia.63

Pacientes com insuficiência renal oligúrica não se desidratam ao se tornarem gravemente hiperglicêmicos. Esses pacientes muitas vezes desenvolvem hipertensão ou insuficiência cardíaca congestiva por causa dos deslocamentos de líquido das células para o líquido extracelular. Mesmo após o ajuste para o efeito da hiperglicemia, a concentração sérica de sódio com frequência é baixa. A insulina é o único tratamento que o paciente necessita. Salina isotônica e salina a 0,45% não são recomendadas.

 

Distúrbios da conservação da água: DI

Patogênese

O DI pode ser neurogênico ou nefrogênico. O DI neurogênico é causado pela secreção deficiente de vasopressina.8,64,65 O DI nefrogênico resulta da irresponsividade do rim à secreção hormonal normal.66 Em ambos os distúrbios, os pacientes apresentam poliúria (definida de uma forma geral como sendo a passagem de volumes excessivos de urina – usualmente acima de 3 a 4 L/dia) e polidpsia (sede excessiva). A maioria dos pacientes com poliúria não desenvolve hipernatremia, pois a sede mantém o equilíbrio da água isenta de eletrólitos. As causas e o tratamento do DI neurogênico (ou DI central) são discutidas em outra seção [ver Pituitária].

A responsividade defeituosa à vasopressina (DI nefrogênica) pode ser herdada como caráter ligado ao cromossomo X, causada pela mutação no gene codificador do receptor V2 da vasopressina. Alternativamente, essa condição pode ser herdada como caráter autossômico recessivo, causado por uma mutação no gene codificador do canal de água vasopressina-responsivo (aquaporina 2). O DI nefrogênico adquirido pode ser causado pelo lítio ou pela terapia com demeclociclina, hipocalemia ou hipercalcemia, ou pode complicar várias doenças renais [Tabela 6]. O DI vasopressina-resistente pode emergir durante o estágio tardio da gestação, por ação da vasopressinase liberada pela placenta. Muitos pacientes afetados apresentam DI neuro ou nefrogênico parcial subclínico subjacente, que foi exacerbado pelo catabolismo aumentado da vasopressina circulante.

 

Diagnóstico

Manifestações clínicas

Pacientes com DI se queixam de poliúria, noctúria (necessidade de urinar durante a noite) e polidipsia. Os únicos achados físicos ou anormalidades laboratoriais significativas são aqueles associados à causa subjacente.

 

Testes laboratoriais

Um diagnóstico de DI pode ser estabelecido se a osmolalidade da urina for inferior a 250 mOsm/kg, apesar da hipernatremia.8 Havendo suspeita do distúrbio em paciente poliúrico, cuja concentração sérica de sódio seja normal ou limítrofe, é possível monitorar a osmolalidade da urina enquanto o paciente permanece privado de água, permitindo que os níveis séricos de sódio atinjam valores acima de 144 mEq/L. A vasopressina exógena aumenta a osmolalidade da urina em mais de 150 mOsm/kg apenas em pacientes com a forma neurogênica de DI. O DI pode ser erroneamente diagnosticado em pacientes que, na verdade, apresentam distúrbio primário da sede. A ingesta de água excessiva suprime a secreção de vasopressina e causa poliúria com diluição da urina. Como os pacientes com polidpsia primária secretam vasopressina normalmente, não se tornam hipernatrêmicos durante a privação de água diagnóstica. Nos casos limítrofes, muitas vezes é necessário estabelecer uma correlação com os níveis plasmáticos ou urinários de vasopressina.67 Pacientes poliúricos, cuja osmolalidade urinária é igual ou maior do que a osmolalidade plasmática, devem ser distintos dos pacientes com DI. Nesses casos, a poliúria usualmente é causada pela excreção excessiva de sal, ureia ou glicose, ou ainda por diurético osmótico (diurese de solutos).

A análise por imagem de ressonância magnética cerebral pode ser útil na avaliação de pacientes com suspeita de DI.8,65 Em 85 a 90% dos adultos e crianças sadias, a pituitária posterior emite um sinal hiperintenso – também conhecido como ponto luminoso – nas imagens de ressonância magnética ponderadas em T1, aparentemente relacionado à liberação da vasopressina pela glândula. Esse ponto luminoso também é normal em 85 a 90% dos pacientes com polidipsia primária, contudo está quase sempre ausente (ou bastante reduzido) em pacientes com DI pituitário.

 

Tratamento

Quando o acesso à água é limitado, os pacientes com DI se tornam mais suscetíveis à desidratação do que os indivíduos normais. Dessa forma, as perdas hídricas devem ser cuidadosamente repostas nas doenças sobrepostas. O DI neurogênico é tratado de forma mais eficaz à base de um hormônio antidiurético sintético, o 1-desamino-8-D-arginina vasopressina (DDAVP), que pode ser administrado por via parenteral ou intranasal.8,65 A clorpropamida ou carbamazepina (ambas intensificadoras da ação da vasopressina), ou os diuréticos tiazídicos (que limitam a capacidade de diluir maximamente a urina) podem ser utilizados para pacientes com doença branda. A limitação dietética da ingesta de sal e proteína também é uma medida útil. O DI nefrogênico também pode ser tratado através da adoção de medidas dietéticas ou pelo uso de tiazídicos e indometacina (que ajudam a concentrar a urina inibindo a síntese de prostaglandina). O DI nefrogênico induzido por lítio pode ser melhorado pela amilorida, que bloqueia a entrada do lítio na célula do ducto coletor.

 

Distúrbios do excesso de água salgada: estados edematosos

O edema – um inchaço dos tecidos moles que pode formar depressões ou covas quando apalpado pelos dedos do examinador – constitui a manifestação clínica de um volume de líquido intersticial expandido. Para ser clinicamente detectado, o volume intersticial deve sofrer um aumento mínimo de 2,5 a 3 L, quase igual à quantidade total de líquido presente no espaço intravascular. Assim, o edema generalizado requer um aumento da quantidade total de água salgada contida no espaço extracelular e isso implica a retenção do sódio obtido via dieta ou infusão, acompanhada do comprometimento da capacidade de excretar a água salgada.

 

Patogênese

O excesso de líquido acumula-se no espaço intersticial em resposta às forças de Starling, que governam a movimentação do líquido extracelular para dentro e para fora da vasculatura. O edema surge quando a pressão sanguínea capilar aumenta, a pressão oncótica plasmática diminui, a permeabilidade capilar às proteínas aumenta ou o fluxo de linfa é obstruído.

Quando o líquido extravasa de um espaço vascular transbordante para o interstício, o comprometimento da excreção de sódio está nitidamente implicado. Entretanto, mesmo quando a formação de edema resulta da diminuição da pressão oncótica ou do aumento da permeabilidade capilar, é necessário haver retenção renal de sódio para repor a água salgada perdida pela vasculatura.

 

Etiologia

Retenção renal de sódio primária: edema causado por doença renal

Síndrome nefrótica. A síndrome nefrótica caracteriza-se por intensas perdas urinárias de proteína (com um excesso de 3 g/dia), hipoalbuminemia e edema.68 A síndrome, que pode ser observada em várias doenças glomerulares, decorre da permeabilidade aumentada dos capilares glomerulares às proteínas. Tradicionalmente, o edema associado à síndrome nefrótica tem sido atribuído à diminuição da pressão oncótica plasmática. No entanto, essa não é mais a única explicação. A correção da hipoalbuminemia por meio da infusão de albumina não produz melhoras consistentes do edema e, nos casos responsivos aos esteroides, o edema pode ser resolvido antes de a hipoalbuminemia melhorar. Assim, na maioria dos pacientes, a retenção de sódio primária pelos rins atua como fator contribuinte fundamental, independentemente do tônus do líquido intravascular .

 

Edema nefrítico. As doenças glomerulares caracterizadas pela proliferação das células mesangiais (p. ex., glomerulonefrites proliferativa difusa e membranoproliferativa) com frequência causam uma retenção de sódio primária que não está associada nem à proteinúria intensa nem à hipoalbuminemia (síndrome nefrítica). Pacientes com edema nefrítico são tipicamente hipertensos e podem apresentar insuficiência cardíaca congestiva, por causa do volume vascular superexpandido.

 

Retenção renal de sódio secundária: edema causado pela doença extrarrenal

Na insuficiência cardíaca congestiva e na cirrose hepática, o corpo responde como se sofresse depleção de volume. Apesar do volume de líquido intersticial expandido, bem como do maior conteúdo corpóreo total de sódio, os rins retêm sal e água avidamente. A resposta renal normal a uma elevada ingesta de sal é perdida e o indivíduo apresenta uma progressiva retenção de sal. Nessas condições, os mecanismos reguladores do volume respondem à repleção diminuída da porção arterial do sistema vascular, que normalmente contém cerca de 15% do volume total de sangue.

 

Insuficiência cardíaca congestiva. Estágios avançados de vários distúrbios que afetam o pericárdio, miocárdio ou as válvulas cardíacas podem produzir insuficiência cardíaca congestiva. Trata-se de um distúrbio caracterizado pela retenção renal de sódio e formação de edema intersticial nos leitos capilares sistêmicos ou pulmonares.16,17 Os receptores arteriais são ativados com a queda do débito cardíaco (insuficiência cardíaca de baixo débito) ou quando o débito cardíaco não é suficientemente alto para reduzir a resistência periférica (insuficiência de alto débito).

 

Cirrose. Pacientes com doença hepática severa podem exibir uma profunda retenção de sal e com frequência excretam menos de 10 mEq/L de sódio na urina diariamente. A cicatrização do parênquima hepático aumenta a resistência ao fluxo sanguíneo nas vênulas pós-sinusoidais, resultando em pressões sinusoidais elevadas e hipertensão venosa ao longo do sistema portal. A hipertensão portal e a hipoalbuminemia provocam a formação de ascite. Adicionalmente, a cirrose resulta em vasodilatação a partir da ação de endotoxinas, prostaglandinas vasodilatadoras, óxido nítrico, diversos hormônios intestinais, entre outros mediadores. Os efeitos combinados do acúmulo de sangue na circulação esplâncnica (decorrente da hipertensão portal) e da vasodilatação sistêmica acarretam a sub-repleção da circulação arterial e subsequente ativação dos fatores retentores de sódio.69

 

Edema idiopático. O edema idiopático é um distúrbio benigno que acomete mulheres jovens, que menstruam e não apresentam doença cardíaca, hepática ou renal.70 A retenção de líquido muitas vezes começa no período pré-menstrual e, a partir de então, torna-se persistente. Depressão e sintomas neuróticos comumente são observados, sendo que as pacientes afetadas com frequência sabem exatamente o quanto pesam e se preocupam demais com mínimos sinais de inchaço. Existem casos em que a paciente esporadicamente jejua durante alguns dias e, em seguida, acumula edema ao retomar a alimentação. Em outros casos (que por sinal são numerosos), os diuréticos exercem papel importante na patogênese do edema idiopático. O uso prolongado de diuréticos ou catárticos leva à hipovolemia e ativação crônica dos mecanismos de retenção de sódio, como a hipertrofia de segmentos do néfron distalmente situados em relação ao sítio de ação do diurético. Quando o uso do diurético é suspendido, a paciente apresenta uma acentuada retenção de sódio, pois as forças retentoras de sódio não podem ser rapidamente desligadas. A paciente, então, se convence da necessidade de usar diuréticos e o ciclo prossegue.

 

Diagnóstico

Os sintomas e achados laboratoriais associados às condições edematosas dependem da causa subjacente. A dispneia ao esforço e a ortopneia provocada por um edema pulmonar intersticial são aspectos proeminentes em pacientes que apresentam insuficiência ventricular esquerda ou edema nefrítico. Contudo, esses sintomas em geral estão ausentes quando o edema é causado por uma insuficiência cardíaca direita, síndrome nefrótica ou cirrose. Um discreto edema periférico, usualmente assintomático, se desenvolve nas regiões anatômicas dependentes. Embora os edemas severos, que costumam se estender para as coxas e nádegas, possam ser desconfortáveis, geralmente são inofensivos. Uma ascite consideravelmente volumosa não só causa desconforto como também pode elevar o diafragma, provocando falta de ar; pode promover refluxo de suco gástrico, causando sangramento a partir de varizes esofágicas; ou pode se tornar infectado espontaneamente.

O diagnóstico de edema deve ser abordado sistematicamente. O médico deve procurar evidências de doença cardíaca, renal ou hepática. Um diagnóstico habitualmente é estabelecido com base na história e no exame físico, bem como nos resultados de urinálise, testes de função hepática, radiografia torácica e eletrocardiograma. Casos mais desafiadores podem requerer investigação por ecocardiografia ou, raramente, cateterização do coração direito. Os níveis plasmáticos de peptídeo natriurético atrial de tipo B (BNP, B-type natriuretic peptide) estão aumentados em pacientes com insuficiência cardíaca. Quando aliada a outras informações clínicas, a quantificação rápida dos níveis de BNP é útil para estabelecer/excluir o diagnóstico de insuficiência cardíaca congestiva em pacientes que apresentam dispneia aguda.71

 

Tratamento

A restrição dietética do sal é uma medida importante para pacientes com edema, no entanto é impraticável ou insuficiente quando realizada isoladamente, mesmo que a excreção urinária esteja reduzida a níveis muito baixos. Assim, a maioria dos pacientes edematosos cuja condição subjacente não pode ser revertida requer tratamento à base de diuréticos.5,72 A restrição do sal e o uso de diuréticos constituem tratamentos adjuntos para insuficiência cardíaca. A terapia também se destina à melhora do desempenho cardíaco, com o uso de vasodilatadores para reduzir a pós-carga. O líquido ascítico constitui um reservatório à parte do compartimento de líquido extracelular, bem mais difícil de mobilizar do que o edema periférico. Desse modo, pacientes cirróticos que apresentam ascite e não possuem edema periférico tornam-se suscetíveis à depleção do volume intravascular ao serem tratados com diuréticos. Portanto, a perda de peso deve ser limitada a 0,5 kg/dia. Repetidas paracenteses de grande volume, combinadas à administração endovenosa de albumina, constituem uma alternativa segura e efetiva ao uso dos diuréticos, capaz de evitar a depleção do volume intravascular.73 A administração subsequente de diuréticos evita que o líquido ascítico se acumule novamente.

 

Uso de diuréticos

Os diuréticos aumentam a excreção de água salgada ao comprometerem a reabsorção tubular do sódio filtrado pelos glomérulos. O efeito diurético é dose-dependente. A resposta máxima é determinada pelo local de ação do diurético junto ao néfron, pela carga de sódio filtrado e pela quantidade de sódio reabsorvido pelos segmentos do néfron que não foram afetados pelo fármaco.

 

Mecanismo de ação. Todos os diuréticos, com exceção da espironolactona, são inibidores específicos dos transportadores luminais e devem ter acesso ao líquido tubular para bloquear a reabsorção de sódio.5,72 Como os agentes diuréticos estão intensamente ligados a proteínas, não são prontamente filtrados nos glomérulos. Em vez disso, esses fármacos são ativamente transportados na urina por um ácido orgânico (no caso de agentes como a acetazolamida, tiazídicos e diuréticos de alça) ou base orgânica (no caso de agentes como amilorida e triamterene), através de bombas secretórias, no túbulo proximal. Uma curva dose-resposta estabelece a ligação entre a quantidade de fármaco que chega à urina e a quantidade de excreção de sódio desencadeada [Figura 4]. A espironolactona se liga ao receptor citosólico para aldosterona e sua ação diurética, diferente da ação dos outros diuréticos, independe da secreção no interior do lúmen tubular.

Os agentes mais potentes são aqueles que bloqueiam o transporte de sódio na alça de Henle. Em altas doses, os diuréticos de alça bloqueiam quase totalmente a reabsorção de sódio nesse segmento do néfron, fazendo com que cerca de 20% da carga filtrada de sódio seja excretada na urina. Nas taxas de filtração glomerular baixas, o mesmo percentual de sódio filtrado é excretado, porém a quantidade total é reduzida. Certas condições, como depleção de volume, insuficiência cardíaca e cirrose, que provocam alta reabsorção de sódio ao nível dos túbulos proximal e distal, embotam a resposta máxima ao diurético. Como a absorção gastrintestinal de diuréticos com frequência é lenta em condições edematosas (provavelmente por causa de um edema intestinal), doses mais altas devem ser utilizadas para que sejam alcançados níveis sanguíneos adequados. Na doença renal e na cirrose, ânions orgânicos (p. ex., hippurato) e sais biliares competem com o diurético pela secreção no interior do túbulo proximal. Dessa forma, talvez sejam necessários níveis plasmáticos mais altos para alcançar níveis de fármaco adequados na urina. Similarmente, a hipoalbuminemia severa pode diminuir a secreção de fármaco para dentro do lúmen tubular, pois a ligação da albumina à maioria dos diuréticos maximiza a taxa de distribuição desses fármacos à bomba secretora de ânions orgânicos junto ao túbulo proximal. O reduzido fluxo sanguíneo renal também limita a distribuição do fármaco para o lúmen tubular. Alguns pacientes com cirrose em estágio avançado e que são resistentes à furosemida respondem à espironolactona, um diurético geralmente fraco, cuja efetividade não depende da secreção tubular.

Agentes que atuam no túbulo proximal, alça de Henle ou túbulo distal provocam perda de potássio e hipocalemia porque aumentam a distribuição do líquido tubular para o tubo coletor cortical, onde a secreção de potássio é fluxo-dependente. Os diuréticos poupadores de potássio, que atuam no túbulo coletor cortical, causam hipercalemia porque a reabsorção de sódio nesse local favorece a secreção de potássio. A acetazolamida, um inibidor de anidrase carbônica, produz acidose metabólica, como fazem os diuréticos poupadores de potássio. Os tiazídicos e diuréticos de alça provocam alcalose metabólica, devido à maior distribuição de sódio para os locais onde a reabsorção desse cátion estimula secreção de íons hidrogênio.

 

 

Figura 4. Curvas dose-resposta para diuréticos de alça em pacientes com função renal normal (linha preta) e reduzida (linha azul). A excreção urinária de sódio responde aos níveis de diurético presentes no lúmen tubular (conforme refletido pelos níveis urinários de fármaco). O efeito diurético máximo é em torno de aproximadamente 20% da carga de sódio filtrada, seja qual for o estado da função renal (a). A secreção do diurético no interior do lúmen tubular está reduzida na insuficiência renal. Assim, em pacientes azotêmicos, são requeridas doses mais altas para atingir os mesmos níveis urinários de fármaco encontrados nos pacientes com função renal normal (b). Como a carga de sódio filtrada é menor em pacientes com insuficiência renal, a excreção de sódio absoluta também está reduzida, mesmo com o uso de altas doses (c e d).

 

Estratégias clínicas. As doses de diurético devem ser ajustadas para que sejam alcançadas as metas terapêuticas explícitas. A terapia ambulatorial usualmente destina-se a produzir uma perda gradual de líquidos, com a dose sendo aumentada até que o peso-alvo desejado seja atingido. O paciente deve ser instruído a manter um diário onde sejam registrados o peso e a dose de diurético administrada. É necessário instruir os pacientes a suspender o uso do diurético se a perda de peso estiver rápida demais, com retomada do fármaco a uma dose menor quando tiver sido retido um volume suficiente de água salgada para recuperar o peso-alvo.

A supervisão do uso de diuréticos de pacientes internados também deve empregar o conceito de peso-alvo. Entretanto, os ajustes de dose podem ser feitos com maior frequência e de modo mais agressivo, particularmente no início da terapia. É importante não tardar em definir a dose que poderá distribuir para o lúmen tubular uma quantidade de fármaco suficiente para alcançar a região mais íngreme da curva dose-resposta. Uma vez definida a dose efetiva, o uso de doses maiores de diurético produzirá pouco benefício. Se houver necessidade de uma resposta maior, a dose efetiva deve ser repetida várias vezes durante o dia ou, alternativamente, pode ser instituída uma infusão contínua para manter os níveis urinários efetivos do fármaco. A infusão contínua de diuréticos de alça induz uma resposta natriurética maior do que aquela induzida pela administração em bolus, além de estar associada a uma internação hospitalar mais breve em casos de pacientes com insuficiência cardíaca avançada.74

 

Resistência a diuréticos. A resistência a altas doses de diuréticos de alça pode ser sobrepujada pela administração dos diuréticos de alça combinados à tiazídicos ou metolazona. A acetazolamida pode ser utilizada com ou em substituição ao tiazídico ou metolazona. Essa estratégia bloqueia a reabsorção de sódio em vários sítios ao longo do néfron, evitando a resistência causada pela aumentada reabsorção de sódio proximal ou distal à alça de Henle. O monitoramento cuidadoso é extremamente importante, pois essas combinações podem ser fortíssimas, causando perdas consideráveis de sódio e potássio.

 

Complicações diuréticas. Todos os agentes diuréticos podem causar depleção de volume e azotemia. No entanto, é mais provável que essas complicações ocorram com o uso dos diuréticos de alça.4 A alcalose hipocalêmica, hiperglicemia e hiperuricemia (às vezes acompanhada de gota clínica) são complicações dose-dependentes comuns do uso tanto dos tiazídicos como dos diuréticos de alça. Os tiazídicos diminuem a excreção de cálcio e podem provocar hipercalcemia em pacientes que apresentam condições subjacentes promotoras de aumento da absorção gastrintestinal de cálcio (p. ex., sarcoidose) ou reabsorção óssea (p. ex., hiperparatireoidismo). Em comparação aos outros agentes, os tiazídicos também são bem mais propensos a causarem hiponatremia e devem ser evitadas por pacientes que habitualmente ingerem grandes volumes de líquido. Os agentes poupadores de potássio (p. ex., triamterene, amilorida e espironolactona) podem causar hipercalemia. Tais agentes, de uma forma geral, não deveriam ser administrados com suplementos de potássio e devem ser utilizados com cautela no tratamento de pacientes com insuficiência renal (particularmente nos casos de nefropatia diabética) e de pacientes que fazem uso de IECA ou bloqueadores do receptor da angiotensina. Os diuréticos de alça podem predispor à perda da audição, sobretudo quando são administradas altas doses via injeção em bolus a pacientes que estejam recebendo outros fármacos ototóxicos.37 É mais provável que a perda da audição causada pelo ácido etacrínico seja permanente.

 

Distúrbio da deficiência de água salgada: depleção de volume

Patogênese

A depleção de volume ocorre diante da perda de água salgada a partir do líquido extracelular a uma taxa que excede a ingesta. A água salgada pode ser perdida a partir do trato gastrintestinal, rim ou pele, ou pode ainda resultar de um sequestro extravascular (perdas para o terceiro espaço) na cavidade abdominal ou em tecidos traumatizados.

A sub-repleção da circulação arterial desencadeia uma cascata de respostas fisiológicas que preservam o fluxo sanguíneo para órgãos vitais. Os receptores de volume e os barorreceptores ativam o sistema nervoso simpático e o sistema da renina-angiotensina-aldosterona. A não ser quando a perda renal de sal constitui a causa, essas respostas diminuem a excreção urinária de sódio, de modo a reter quase todo o sal ingerido. Indivíduos que apresentam depleção de volume também sentem sede. A água ingerida é retida por causa da vasopressina que, sendo liberada em resposta à depleção de volume, concentra a urina diminuindo a excreção de água. A concentração plasmática de sódio pode ser alta, normal ou baixa em indivíduos com depleção de volume, dependendo da ingesta/excreção de água isenta de eletrólitos. A vasoconstrição mantém a pressão sanguínea sistêmica e reduz o fluxo sanguíneo renal. Inicialmente, a resistência arteriolar eferente – mediada pela angiotensina II – predomina e sustenta a pressão intraglomerular e a taxa de filtração glomerular. Nos casos mais graves de hipovolemia, o fluxo sanguíneo renal é ainda mais reduzido e a filtração glomerular também cai.

 

Etiologia

Como a conservação renal de sódio pode reduzir as perdas urinárias de sódio a menos 10 mmol/dia, é improvável que ocorra depleção de volume apenas em decorrência de uma ingesta diminuída. O intestino delgado e o cólon são as fontes mais comuns de perda de líquido isotônico. Quantidades imensas de água salgada isotônica podem ser perdidas através da diarreia. Exemplificando, as perdas fecais através de diarreias do tipo “água de arroz”, que ocorrem na cólera, podem chegar a 20 L/dia. Como consequência, o indivíduo morre em poucas horas se não houver reposição da perda de líquidos. A obstrução do intestino delgado provoca acúmulo de vários litros de água salgada junto ao lúmen intestinal. Também pode haver sequestro de líquido na cavidade abdominal de pacientes com pancreatite ou peritonite. O sequestro de líquido em partes moles pode igualmente complicar as lesões por esmagamento em caso de rabdomiólise ou queimaduras.

A perda renal de sal pode causar depleção de volume, porém são poucos os distúrbios capazes de causar perda suficiente para se tornar clinicamente notável. Os diuréticos e a diurese osmótica produzida pela glicosúria constituem as causas mais frequentes de perda renal de sal. Uma perda transitória pode ocorrer durante as fases de recuperação da necrose tubular aguda ou da uropatia obstrutiva, bem como nas neuropatias tóxicas e também ocorre em casos de insuficiência adrenal.

 

Diagnóstico

Manifestações clínicas

Graus mínimos de depleção de volume (menos de 10% do volume plasmático, equivalente à perda de uma unidade de sangue) causam aumento da frequência cardíaca e também podem estar associados a queixas de fadiga, sede ou cãibras musculares. Diante de uma hipovolemia modesta, a ocorrência de vasoconstrição arteriolar é suficiente para manter a pressão sanguínea com o paciente em posição recumbente. Nesse caso, entretanto, o paciente apresenta tontura e hipotensão ao ficar em pé ou durante o esforço. Perdas de líquido severas provocam hipotensão na posição recumbente e, por fim, sinais de isquemia tecidual e choque (p. ex., extremidades frias e e pegajosas, diminuição do débito urinário, letargia e confusão). Pode ocorrer uma lesão tecidual irreversível caso essa condição persista sem tratamento.

A perda de peso em um curto período é considerada o sinal mais confiável de depleção de volume. Os achados físicos incluem: uma baixa frequência de pulsação na veia jugular, bem como alterações ortostáticas na pressão sanguínea e na frequência cardíaca.75,76 Entretanto, como a hipotensão postural pode ocorrer em até 30% dos indivíduos normovolêmicos com mais de 65 anos de idade, tais alterações devem ser interpretadas com cautela. O turgor cutâneo reduzido e o ressecamento das membranas mucosas em geral são achados pouco confiáveis encontrados em indivíduos adultos com depleção de volume. Esses sinais podem estar ausentes na hipovolemia severa e também podem ser interpretados (particularmente em indivíduos com boca seca e idosos) num momento em que o paciente na verdade apresenta sobrecarga de volume. A existência de edema torna improvável que o paciente apresente depleção de volume verdadeira.

 

Testes laboratoriais

Os achados laboratoriais estão relacionados ao menor volume de água salgada intravascular, bem como à reduzida perfusão renal. O hematócrito aumenta de modo proporcional à contração do volume plasmático, enquanto a albumina sérica também pode estar aumentada. O sódio urinário usualmente é inferior a 20 mEq/L, exceto nos casos de alcalose metabólica (em que os níveis urinários de cloreto são baixos) ou quando a perda renal de sal constitui a causa da condição.49,77 O fluxo sanguíneo renal está reduzido, contudo, a menos que o paciente seja francamente hipotenso, a taxa de filtração glomerular é mantida pela vasoconstrição das arteríolas glomerulares eferentes. Dessa forma, na depleção de volume severa, os níveis séricos de creatinina sofrem alterações mínimas. Diferentemente da creatinina, a ureia é reabsorvida a partir do filtrado glomerular. Assim, na depleção de volume (azotemia pré-renal), a ureia está desproporcionalmente aumentada em relação ao aumento dos níveis de creatinina.77 A azotemia pode ser diminuída em pacientes cuja ingesta dietética proteica seja precária, podendo estar exacerbada em pacientes catabólicos, com sangramento ou sob tratamento com esteroides.

 

Tratamento

Pacientes que apresentam depleção de volume moderada podem ser tratados por meio do aumento da ingesta dietética de sal, contando com os mecanismos da sede normais para fornecimento de uma quantidade de água adequada. Para a maioria dos pacientes, a familiar (porém mal dirigida) recomendação para beber líquidos deve ser substituída pela recomendação de adicionar sal à comida. Até mesmo os casos severos de depleção de volume podem ser tratados à base de soluções orais contendo eletrólitos, açúcar e aminoácidos.78 A glicose e os aminoácidos promovem absorção intestinal de sódio via mecanismos de cotransporte semelhantes àqueles que atuam no túbulo proximal dos rins. O uso de soluções de reposição oral à base de arroz representou um avanço significativo no tratamento da diarreia, nos países em desenvolvimento.

É necessário administrar líquidos endovenosos quando o paciente está impossibilitado de receber líquidos por via oral. Se o paciente estiver hipotenso, deve ser feita a administração de salina isotônica o quanto antes, até que a perfusão tecidual se torne adequada. O uso de soluções contendo coloide ainda não proporcionou nenhuma vantagem em relação aos cristaloides.79 Além da contínua observação clínica da resposta do paciente à terapia, ainda falta um método acurado que permita estimar o déficit total de líquido em casos de hipovolemia.

 

O autor recebeu apoio financeiro da Astellas Pharma US Inc., fabricante da conivaptan.

 

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