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Esclerodermia e doenças correlatas – George Moxley

Última revisão: 18/10/2012

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George Moxley, M.D.

Associate Professor, Division of Rheumatology, Allergy and Immunology, Medical College of Virginia at Virginia Commonwealth University, and Chief, Rheumatology Section, McGuire Veterans Affairs Medical Center

 

 

Artigo original: Moxley G. Scleroderma and related diseases. ACP Medicine. 2007;1-11.

[The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES INC. Hamilton, Ontario, Canada. Copyright © 2011 Decker Intellectual Properties Inc. All Rights Reserved.]

Tradução: Soraya Imon de Oliveira

Revisão técnica: Dr. Euclides Furtado de Albuquerque Cavalcanti

 

 

Esclerodermia

Definição e classificação da doença

         A esclerodermia, ou esclerose sistêmica, consiste em uma doença reumática rara, de progressão lenta, caracterizada pela deposição de tecido conectivo fibroso na pele e em outros tecidos. É frequentemente acompanhada de lesões vasculares, em especial na pele, nos pulmões e nos rins, além de autoimunidade e inflamação. Não há cura conhecida, porém terapias efetivas para algumas das manifestações relacionadas à esclerodermia foram desenvolvidas recentemente.

         A esclerodermia pode ser sistêmica ou localizada. A doença sistêmica pode apresentar padrões difusos ou limitados, ou, ainda, manifestar-se como parte de uma doença reumática inflamatória de sobreposição, com aspectos de lúpus, miosite ou artrite. A forma cutânea limitada da esclerodermia sistêmica, antigamente conhecida como síndrome CREST (um acrônimo para calcinosis [calcinose], Raynaud phenomenon [fenômeno de Raynaud], esophageal involvement [envolvimento esofágico], sclerodactyly [esclerodactilia], telangiectasias [telangiectasias]), envolve órgãos internos menos frequentemente do que se observa na esclerodermia sistêmica difusa. A esclerodermia sistêmica pode ser fatal. Exceto quando há hipertensão arterial pulmonar (HAP), os pacientes com a forma cutânea limitada apresentam prognóstico melhor do que aqueles com a forma difusa [Tabela 1]. Uma forma sistêmica de esclerose, caracterizada por autoimunidade e envolvimento de órgãos internos similares aos observados na esclerodermia, porém sem fibrose cutânea associada (referida como esclerose sistêmica sem esclerodermia), constitui uma forma incomum desta rara condição.

 

Tabela 1. Classificação do esclerodermia

Forma

Síndrome

Esclerodermia (esclerose sistêmica)

          Envolvimento cutâneo difuso

          Envolvimento cutâneo limitado (antigamente conhecido como síndrome de CREST)

          Aspectos sobrepostos de doença mista do tecido conectivo

Esclerodermia localizada

          Morfeia: uma ou múltiplas placas ou lesões generalizadas

          Esclerodermia linear

CREST = calcinosis (calcinose), Raynaud phenomenon (fenômeno de Raynaud), esophageal involvement (envolvimento esofágico), sclerodactyly (esclerodactilia), telangiectasias (telangiectasias).

 

         A esclerodermia localizada permanece confinado à pele, tecido subcutâneo e músculos. Ocorre na ausência de fenômeno de Raynaud, de acrosclerose e de envolvimento visceral.1 Existem 2 grupos principais: morfeia (que pode assumir a forma de placas de induração cutânea, morfeia generalizada ou morfeia profunda) e esclerodermia linear (que se manifesta como faixas de induração cutânea sobre a face ou membro isolado). Na morfeia, as lesões podem persistir durante meses ou anos, e após este período pode haver melhora [Tabela 1]. A esclerodermia linear pode estar associado à atrofia muscular e ao envolvimento do osso subjacente. Geralmente, afeta crianças ou adultos jovens e pode promover um comprometimento significativo do desenvolvimento da parte envolvida. Alguns pacientes com morfeia localizada apresentam resultado positivo no teste de detecção de autoanticorpos.2 Apesar da possibilidade de desfiguração, a esclerodermia localizada não constitui tipicamente uma doença severa, e os pacientes em geral apresentam expectativa de vida normal.

 

Epidemiologia

         O fenômeno de Raynaud, um dos aspectos cardinais da esclerodermia, geralmente representa o prelúdio da doença clínica [ver Manifestações clínicas, em Diagnóstico, adiante]. O fenômeno de Raynaud primário (ou seja, fenômeno de Raynaud que não é acompanhado de uma doença subjacente) ocorre com frequência, e sua remissão é igualmente comum. A prevalência desta condição é de 7,8% em homens e de 10,9% em mulheres. Em quase 2/3 dos casos, durante o seguimento, constata-se que todos os sintomas já estão resolvidos.3 A transição do fenômeno de Raynaud para uma doença reumática inflamatória definida (p. ex., esclerodermia ou lúpus) ocorre a uma taxa de 3,2 casos para cada 100 pacientes-ano de observação. Uma doença reumática inflamatória eventualmente é encontrada em 12,6% dos indivíduos com fenômeno de Raynaud. O melhor fator preditor do eventual desenvolvimento de uma doença inflamatória é o padrão capilar anormal da prega da unha pela capilaroscopia – um achado cujo valor preditivo é de 47% (contra o valor preditivo de apenas 30% dos anticorpos antinucleares).

         Os fatores raciais, genéticos e ambientais podem influenciar a epidemiologia e o padrão patológico da esclerodermia. Nos Estados Unidos, a incidência anual de esclerodermia é de cerca de 18,7 casos a cada 1 milhão de indivíduos, com taxas mais altas entre as mulheres do que entre os homens.4 Os pacientes de descendência africana são afetados pela esclerodermia difusa com frequência quase 2 vezes maior do que os pacientes descendentes de europeus, os quais são mais frequentemente diagnosticados com esclerodermia cutânea limitada. A prevalência da esclerodermia nos Estados Unidos é de aproximadamente 24,2 a 28,6 casos a cada 100.000 indivíduos. Esta prevalência é várias vezes maior do que aquela observada em outros países.4 As estimativas da prevalência da esclerodermia no Reino Unido e na França correspondem a apenas 1/3 a 1/2 da prevalência da doença nos Estados Unidos, com a forma cutânea sendo 2 a 4 vezes mais prevalente do que a forma difusa.4

 

Etiologia/Genética

         A esclerodermia é um distúrbio complexo, de etiologia incerta, com envolvimento de eventos ambientais atuando de forma conjunta com os efeitos de múltiplos genes que, individualmente, conferem um risco moderado. Os fatores de risco ambientais incluem a exposição a espessantes e removedores de tintas,5 sílica e ferramentas vibratórias.6 Alguns pesquisadores sugeriram que a infecção por retrovírus ou pelo citomegalovírus humano pode causar esclerodermia. Os implantes mamários de silicone comprovadamente não estão associados à esclerodermia.7 Na maioria dos casos de esclerodermia, nenhum fator ambiental deflagrador pode ser identificado.

         Os fatores hereditários contribuem fortemente para a patogênese desta doença. Uma história familiar positiva é o mais significativo dentre os fatores de risco conhecidos.8 Nos Estados Unidos, a frequência da esclerodermia entre parentes de indivíduos com esclerodermia comprovada é de cerca de 1,6% – uma prevalência que é mais de 60 vezes superior à prevalência observada na população geral.8 Apesar de as evidências disponíveis não serem conclusivas, a explicação patogenética atual – segundo a qual a esclerodermia resulta da interação de processos autoimune-inflamatórios, da matriz extracelular e vasculares – parece ser sustentada de uma forma global por vários estudos de associação genética.

 

Patofisiologia e patogênese

         Os aspectos patológicos comuns da esclerodermia são a fibrose progressiva severa, anormalidades microvasculares e inflamação crônica.9 A fibrose envolve um acúmulo de colágeno em excesso, bem como de outros constituintes da matriz extracelular, tais como glicosaminoglicanas e fibronectina. As anormalidades vasculares envolvem hiperplasia da íntima com deposição de colágeno e fibrose da adventícia, além de desligamento, dilatação, tortuosidade e aterosclerose fibrótica capilares. As alterações inflamatórias podem incluir uma infiltração celular. Acredita-se que estas características patológicas resultem de pelo menos 3 componentes que interagem entre si: autoimunidade e inflamação; uma anormalidade endotelial; e uma lesão fibroblástica cutânea. As conclusões de estudos que realizaram experimentação in vitro e em animais sugerem que a resposta autoimune, lesão vascular e disfunção endotelial precedem e podem desencadear a ativação de processos dependentes de fibroblastos.10 Segundo uma explicação alternativa, as características da esclerodermia são consequentes a um processo patológico semelhante à doença do enxerto vs. hospedeiro.

 

Anormalidades de células imunes, inflamação e citocinas

         Os linfócitos timo-derivados ativados predominam entre as células que infiltram os tecidos envolvidos.11 Outras células inflamatórias ativadas também estão presentes. As células ativadas liberam uma pletora de citocinas e mediadores solúveis, que levam ao desenvolvimento de lesões fibróticas e microvasculares. Entre os mediadores liberados, predominam as quimiocinas e citocinas pró-fibróticas características de uma resposta celular T helper tipo 2, em particular o fator de crescimento do tecido conectivo (CTGF – em inglês, connective tis­sue growth factor) e o fator transformador do crescimento-beta (TGF-beta – em inglês, transforming growth factor-beta). As células B também são ativadas em pacientes com esclerodermia,12 sendo que mais de 90% dos pacientes apresentam pelo menos 1 tipo de autoanticorpo sérico.13 Autoanticorpos recém-descobertos, dirigidos contra células endoteliais-alvo, fibrilina-1, metaloproteinases da matriz e receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF – em inglês, platelet-derived growth factor) podem mediar o dano tecidual.14,15 Em particular, estudos empregando culturas de tecidos demonstraram que os autoanticorpos receptores anti-PDGF associados à esclerodermia estimulam os fibroblastos a produzirem espécies reativas de oxigênio e colágeno e a converterem os fibroblastos primários em miofibroblastos.15

 

Anormalidades vasculares

         Os vasos existentes nos tecidos envolvidos exibem uma desorganização de padrão e função, caracterizada pela alteração da permeabilidade endotelial, adesão de plaquetas e leucócitos ao endotélio e presença de fibrose e células inflamatórias. Algumas citocinas (p. ex., TGF-beta) podem lesar as células endoteliais, bem como regular positivamente o CTGF e, assim, também o PDGF. As plaquetas, então, podem aderir ao endotélio lesado e iniciar o processo de trombose e deposição de fibrina. Os mediadores citotóxicos também podem lesar diretamente as células endoteliais.16 A dilatação microvascular é comprometida, devido ao número relativamente deficiente de fatores vasodilatadores (ou seja, prostaciclina, óxido nítrico e proteína relacionada ao gene da calcitonina [CGRP – em inglês, calcitonin-gene-related protein]) e a uma quantidade excessiva de endotelina-1, que é um potente agente vasoconstritor.16 As células endoteliais expressam números aumentados de moléculas de adesão celular. Os capilares tornam-se obliterados e, todavia, não são substituídos. Os tecidos envolvidos podem tornar-se isquêmicos e, então, reperfundidos. O fenômeno de Raynaud [ver Manifestações clínicas, Diagnóstico, adiante] reflete as anormalidades estruturais e funcionais da vasculatura, além de evidenciar as lesões neurorregulatórias (p. ex., liberação nervosa diminuída de CGRP e resposta excessiva mediada por receptores alfa-2-adrenérgicos) e anormalidades intravasculares (p. ex., ativação plaquetária, hiperviscosidade, fibrinólise reduzida e estresse oxidativo).17,18 Na esclerodermia, pequenas artérias desenvolvem uma fibrose de íntima concêntrica, além de um estreitamente que, por sua vez, intensifica bastante os efeitos da reatividade vascular.

 

Anormalidades de fibroblastos

         O componente patogenético final da esclerodermia são os processos hiperativos associados à fibrose. Os miofibroblastos e os fibroblastos produtores de matriz presentes nos tecidos afetados pela esclerodermia podem surgir não só a partir dos fibroblastos teciduais residentes, mas também de outras fontes, como as células da medula óssea e da circulação, células epiteliais influenciadas por citocinas e pericitos vasculares. Assim como os linfócitos e macrófagos, estes fibroblastos encontram-se metabolicamente ativados. As células produzem quantidades excessivas de colágeno, outras moléculas da matriz extracelular e moléculas de adesão celular. As citocinas oriundas das células inflamatórias (p. ex., interleucina-4 [IL-4] e TGF-beta) podem ativar a transcrição do gene codificador de colágeno e induzir persistentemente a produção de colágeno.9 O TGF-beta atua, em grande parte, via receptores específicos, levando à ativação de SMAD, uma família de proteínas que atuam como segundos mensageiros/fatores de transcrição.

 

Quimerismo e microquimerismo

         Outra potencial explicação para a patogênese da esclerodermia é a de que a doença seja mediada por células estranhas transplantadas. O quimerismo denota um estado em que o indivíduo possui células derivadas de um ou mais indivíduos geneticamente distintos. Em pacientes que passaram por um transplante de medula óssea alogênica, as células transplantadas podem mediar uma doença de enxerto vs. hospedeiro semelhante à esclerodermia. O microquimerismo sustentado, produzido por células fetais transplantadas, pode ocorrer em algumas mulheres após a gestação. Isto sugere que, em alguns indivíduos, como naqueles com HLA compatível com o das células microquiméricas, o estado microquimérico pode deflagrar uma doença do enxerto vs. hospedeiro. Em mães que dão à luz um menino, o DNA masculino circulante consistente com o microquimerismo tem sido encontrado mais frequentemente em pacientes com esclerodermia do que no tecido das mães sem esclerodermia sadias.20 Apesar das crescentes evidências da existência de uma ligação entre quimerismo e esclerodermia, as causas e efeitos ainda não foram estabelecidos.

 

Diagnóstico

Manifestações clínicas

         Pele. As manifestações cutâneas incluem o espessamento, enrijecimento, telangiectasias, calcinose, alteração pigmentar e fenômeno de Raynaud. O envolvimento cutâneo caracteriza-se por 3 fases: edematosa, de induração e atrófica. O primeiro sinal costuma ser o inchaço dos dedos e das mãos. Posteriormente, a pele das mãos e dos dedos pode se tornar espessa e enrijecer. Durante esta fase, pode ou não haver envolvimento da face. Ainda mais tardiamente, no curso da doença, outras áreas podem sofrer espessamento.1 Pode haver um prurido proeminente. Durante a fase de induração, que pode ter início vários meses após a manifestação da doença e durar muitos anos, a pele continua a sofrer espessamento. Este espessamento, então, cessa e pode retroceder, dando a impressão de suavização da pele. Ao longo dos anos subsequentes, a pele sofre atrofia, e há perda concomitante de cabelos, glândulas sebáceas e glândulas sudoríparas, bem como perda de flexibilidade. Além disso, a pele se torna esticada – firmemente puxada e unida aos tecidos subcutâneos. Com frequência, a pele facial sofre enrijecimento, resultando em diminuição das rugas, aspecto franzido e diminuição da abertura oral.

         A esclerodactilia, que consiste em espessamento simétrico, enrijecimento e induração dos dedos, pode se mostrar incapacitante. A rigidez cutânea pode limitar a mobilidade, em especial dos dedos. A capacidade diminuída de flexionar os dedos totalmente resulta do aumento da distância entre a ponta dos dedos e a palma da mão [Figura 1]. As telangiectasias são frequentes, podem ser numerosas [Figura 2] e muitas vezes são proeminentes na face, mãos e mucosa oral. A calcinose – deposição de cristais de hidroxiapatita junto ou sob a pele – afeta 22% dos pacientes. Esta condição pode ser limitada ou amplamente disseminada, e sua localização habitual são os coxins dos dedos ou a região em torno das articulações [Figura 3]. Uma hiperpigmentação difusa pode se estender sobre toda a superfície cutânea envolvida, sendo que áreas de hipopigmentação são também comumente observadas sobre as proeminências ósseas, como nas sobrancelhas e clavículas.

 

 

Figura 1. Envolvimento severo das mãos de um paciente com esclerodermia de longa duração, com contraturas de flexão dos dedos relacionadas à fibrose cutânea e dos tecidos subcutâneos. Observa-se aumento da pigmentação, enquanto a perda de melanina (vitiligo) é evidente em algumas áreas. Os aspectos distais das falanges terminais de alguns dedos sofreram reabsorção óssea ou encurtamento. Este processo, denominado autoamputação, ocorre habitualmente na ausência de ulceração da porção terminal do dedo e envolve um mecanismo ainda desconhecido.

 

 

Figura 2. As telangiectasias surgiram nas mãos, face e língua de uma paciente com a variante cutânea limitada da esclerodermia. Os polegares estão protegidos com bandagens porque apresentam ulcerações crônicas associadas ao fenômeno de Raynaud.

 

 

Figura 3. Na esclerodermia, a calcinose (deposição de cristais de hidroxiapatita) pode ser encontrada no tecido conectivo e ao redor das articulações. Quando extensiva, é comum a calcinose estar associada à perda pelo menos parcial da mobilidade articular.

 

         O fenômeno de Raynaud, embora seja inespecífico para a esclerodermia, quase sempre está presente nesta condição. Quase todos os pacientes (95%) com esclerodermia difusa ou limitada apresentam fenômeno de Raynaud em algum momento. Esta manifestação em geral precede em vários anos o aparecimento da esclerodermia cutânea limitada, mas às vezes é subsequente ao surgimento da esclerodermia difusa.21 O fenômeno de Raynaud consiste em dor ou entorpecimento episódico, acompanhado de uma alteração da cor dos dedos, que ocorre em 2 a 3 etapas. Cada episódio tipicamente começa com palidez, seguida de cianose e, por fim, vermelhidão resultante de uma hiperemia reativa [Figura 4]. As alterações são desencadeadas por temperaturas baixas ou estresse emocional, sendo aliviadas pelo aquecimento. Em casos severos, todavia, a relação com a temperatura ambiente pode ser menos evidente. O fenômeno é observado em pacientes com outros distúrbios reumáticos inflamatórios. Também está associado ao uso de certos fármacos (p. ex., bleomicina, derivados do esporão do centeio (ou ergotina), betabloqueadores e metissergida) e à exposição ocupacional ao cloreto de vinil, a temperaturas baixas e a ferramentas vibratórias. A isquemia do Raynaud pode levar à ulceração digital e até ao desenvolvimento de uma gangrena que, quando curada, pode resultar na produção de cicatrizes escavadas nos dedos e perda da substância do coxim digital.

 

 

Figura 4. Patologia vascular, que habitualmente se automanifesta como fenômeno de Raynaud em pacientes com esclerodermia. A fase cianótica do fenômeno de Raynaud muitas vezes envolve o 2º e o 3º dedos de ambas as mãos.

 

         Sistema musculoesquelético. Artrite, contraturas por flexão, atrito tendíneo, osteólise e distúrbios musculares ocorrem na esclerodermia. Uma artrite inflamatória leve e frequentemente simétrica é observada em 12 a 19% dos pacientes com esclerodermia. As erosões ósseas justarticulares ocorrem com frequência, sobretudo nas articulações interfalângicas. Contudo, estas erosões são mais proeminentes na artrite reumatoide. Não é rara a ocorrência de contraturas por flexão dos dedos, e é mais provável que estejam relacionadas à fibrose de tendões e cápsulas articulares. Crepitação e atrito constituem achados característicos, que refletem as alterações fibróticas nos tecidos subjacentes. Outra fratura possível é a osteólise acral, caracterizada pela reabsorção das falanges terminais e do tecido mole circundante, com consequente encurtamento dos dedos [Figura 5]. Os pacientes com esclerodermia podem manifestar um ou mais distúrbios musculares, como a fadiga, sem evidências objetivas de dano muscular, miopatia simples com enfraquecimento proximal ou miosite nitidamente inflamatória (que ocorre em 4 a 6% dos casos).

 

 

Figura 5. Radiografias obtidas da mão de um paciente com esclerodermia, mostrando a reabsorção terminal progressiva dos dedos ocorrida ao longo de 8 anos. A radiografia obtida em uma fase mais inicial (esquerda) mostra a perda da parte terminal esférica da falange distal do polegar, bem como a presença de um pequeno depósito calcificado e denso junto ao aspecto terminal deste dedo. A radiografia obtida após 8 anos (direita) mostra as dramáticas alterações ocorridas durante esse período. Uma perda quase total da falange terminal do polegar e uma perda parcial das falanges distais dos outros dedos são evidentes. Além disso, toda a falange distal do 3º dedo foi perdida, além de parte da falange média. A perda da falange média é menos comum do que a perda das falanges distais. Observa-se osteopenia generalizada no estágio mais tardio, provavelmente relacionada à osteoporose por desuso, e também formação de um depósito calcificado junto ao aspecto ulnar do punho. O estreitamento evidente dos espaços articulares interfalângicos pode estar associado a contraturas de flexão dos dedos, que são causadas pelo espessamento fibroso dos tecidos conectivos da mão.

 

         Trato gastrintestinal. As alterações associadas à esclerodermia podem envolver vários segmentos intestinais, porém o envolvimento esofágico predomina.22 A hipomotilidade do esôfago ocorre na maioria dos pacientes com esclerodermia, muitos dos quais são assintomáticos22 [Figura 6]. A ausência de ondas peristálticas normais ao nível dos 2/3 inferiores do esôfago pode acarretar disfagia. A incompetência do esfíncter gastresofágico leva à esofagite de refluxo e, em alguns casos, ao estreitamento esofágico. Pode haver desenvolvimento de esôfago de Barrett, carcinoma esofágico e esofagite candidal. De modo similar, pode haver hipomotilidade do estômago, intestino delgado, cólon e área anorretal, que provavelmente resulta em gastroparesia, pseudo-obstrução, impactação colônica, comprometimento funcional anorretal, supercrescimento bacteriano e má absorção.22 Gases podem dissecar no interior da parede intestinal (referido como pneumatose intestinal) e vazar para dentro da cavidade peritoneal, simulando uma víscera perfurada. Pode haver desenvolvimento de divertículos colônicos de abertura ampla característicos, que são patognomônicos da esclerodermia. As lesões iniciais no trato gastrintestinal podem ser causadas por uma disfunção de nervo autonômico, que com o passar do tempo leva à atrofia muscular e fibrose irreversível da musculatura intestinal. A cirrose biliar primária e a hepatite farmacoinduzida também podem estar associadas à esclerodermia.

 

 

Figura 6. Hipomotilidade esofágica na esclerodermia. A condição é demonstrada pela ausência de ondas peristálticas na coluna de bário e frequentemente constitui um achado assintomático, mas pode estar associada a disfagia e incompetência do esfíncter gástrico, com consequente desenvolvimento de esofagite por refluxo.

 

         Pulmões. O envolvimento pulmonar (com frequência de 60%) inclui doença vascular pulmonar, inflamação e fibrose intersticial, silicose, calcinose e hemorragia. Geralmente, os sintomas pulmonares são tosse não produtiva, dispneia crônica e pré-síncope ou síncope. Entretanto, os pacientes com esclerodermia costumam subrelatar a dispneia, porque o envolvimento pulmonar se desenvolve muito gradativamente. Um clínico alerta deve perguntar ao paciente sobre a ocorrência de fadiga e diminuição da capacidade funcional para realização de atividades corriqueiras, como subir escadas, carregar objetos ou subir ladeiras. A HAP é comum em pacientes com esclerodermia. A variedade não associada à fibrose (isto é, HAP isolada) é mais frequente em pacientes com esclerodermia cutâneo limitada (prevalência variável de 9 a 33%). Estudos recentes sugeriram que a HAP é subdiagnosticada nos pacientes com esclerodermia; em práticas reumatológicas da comunidade nas quais os especialistas estavão cientes do diagnóstico de esclerodermia, apenas metade dos pacientes com HAP tinham o diagnóstico prévio da condição.23 Os aspectos clínicos iniciais, que precedem ou acompanham a HAP associada ao esclerodermia, são um fenômeno de Raynaud mais severo e a ulceração da ponta dos dedos, sendo que os autoanticorpos antinucleolares podem estar presentes.24 A fibrose intersticial pulmonar pode ser encontrada em ambas as formas, limitada e difusa, de esclerodermia (com frequência aproximada de 75%, durante o exame pós-morte). Uma fibrose intersticial clinicamente significativa ocorre em cerca de 40% dos pacientes com esclerodermia.25 Apesar de a fibrose intersticial parecer resultar principalmente de uma alveolite inflamatória, sua associação com o envolvimento esofágico severo sugere que o refluxo gastresofágico pode contribuir para o desenvolvimento das alterações fibróticas.

 

         Coração. A lesão da esclerodermia pode resultar em isquemia, fibrose e inflamação do miocárdio, sistema condutor, tecidos pericárdicos e nervos autonômicos.26 As consequências podem incluir arritmias, palpitações, tontura, síncope, fadiga, dispneia e dor torácica.27 O envolvimento do miocárdio ocorre em cerca de 20 a 25% dos casos clínicos de esclerodermia e é tipicamente caracterizado pela substituição fibrótica irregular da musculatura normal, que se distribui de modo não consistente com a doença em uma única artéria coronária. As consequências são hipertrofia e diminuição do débito cardíaco, particularmente com a prática de exercícios. É comum haver disfunção diastólica, bem como doença arterial coronariana aterosclerótica ordinária. Mesmo os pacientes com artérias coronárias aparentemente normais podem desenvolver infarto do miocárdio. Pacientes com miosite inflamatória associada à esclerodermia também podem desenvolver miocardite. A HAP pode resultar em uma alta sobrecarga do ventrículo direito, bem como em insuficiência cardíaca. O envolvimento do sistema condutor pode resultar em várias arritmias, além de morte súbita. A doença pericárdica é comumente encontrada na autópsia, porém as manifestações pericárdicas clinicamente evidentes ocorrem em 5 a 16% dos casos. Esta doença pericárdica pode causar pericardite aguda, arritmias, efusões pericárdicas ou morte súbita. Outra possibilidade é o desenvolvimento de uma neuropatia autonômica, que afeta a função cardíaca e está associada ao risco de morte repentina.27 Entre os pacientes com esclerodermia cutâneo limitada, a frequência de arritmias cardíacas e defeitos de condução é similar àquela observada em pacientes com esclerodermia difusa. O envolvimento cardíaco em geral é menos frequente e menos severo em pacientes com esclerodermia cutâneo limitada, exceto no caso dos pacientes com HAP.

 

         Rins. Os aspectos relacionados à esclerodermia são dominados pela crise renal. Uma leve proteinúria crônica e hipertensão branda são efeitos comuns da esclerodermia, porém tipicamente não resultam em uma disfunção renal significativa do ponto de vista clínico. A crise renal28 consiste no rápido desenvolvimento de hipertensão maligna ou de pressão arterial acima do normal, hiperreninemia, anemia hemolítica microangiopática e insuficiência renal oligúrica.

 

         Outros sistemas orgânicos. Embora a esclerodermia raramente envolva o sistema nervoso central, pode haver neuropatia periférica. As formas mais frequentes são a neuropatia unilateral ou a neuropatia bilateral do trigêmeo com envolvimento de 1 ou mais dos 3 ramos. Este tipo de neuropatia manifesta-se com dor e parestesias progressivas. Uma ampla disfunção do sistema nervoso autonômico constitui a base da propensão ao desenvolvimento de fenômeno de Raynaud e envolvimento intestinal. Os efeitos hematopoéticos da esclerodermia são incomuns. A síndrome de Sjögren, que causa ressecamento ocular e bucal, é observada em cerca de 1/3 dos pacientes com esclerodermia, sendo mais comum em pacientes com a forma difusa da doença.29 Os sintomas constitutivos de fadiga e mal-estar são comuns. Por fim, como a esclerodermia pode ser uma doença bastante debilitante, o clínico deve estar alerta para as possibilidades de nutrição precária, perda de peso e sintomas afetivos significativos.

 

Achados do exame físico

         Pele e vasculatura. O examinador deve caracterizar tanto a extensão quanto a distribuição do envolvimento cutâneo. É preciso examinar os capilares nas pregas da unha e procurar sinais de calcinose, telangiectasias e estigmas do fenômeno de Raynaud. É importante notar a presença e distribuição de um edema não depressível, bem como o grau de espessamento e enrijecimento cutâneo. Outros aspectos que podem ser observados são a perda das rugas e pregas cutâneas normais, alterações na pigmentação da pele, diminuição da abertura oral (menor que a largura de 2 a 3 dedos), atrofia da pele e contraturas. Uma distinção decisiva consiste em determinar se o envolvimento cutâneo é proximal aos joelhos e cotovelos. O envolvimento proximal é consistente apenas com a forma difusa da esclerodermia cutânea e, portanto, está associado a um risco aumentado de envolvimento visceral e a um prognóstico mais precário. Os capilares nas pregas da unha devem ser inspecionados com auxílio de lentes de aumento, como as lentes-padrão do oftalmoscópio. A microscopia de imersão pode reduzir os reflexos interferentes. Os pacientes com esclerodermia subjacente podem apresentar perda ou dilatação dos capilares periungueais.30 Este achado pode apontar a ocorrência de esclerodermia difusa e o risco associado de envolvimento visceral. A calcinose é detectada por meio da inspeção e apalpação de depósitos intracutâneos sobre as articulações. As telangiectasias, que consistem em pequenos vasos dilatados visíveis a olho nu, podem estar presentes na pele em qualquer parte do corpo, incluindo as superfícies da mucosa oral. O fenômeno de Raynaud pode ser evidente durante o exame, sendo que o examinador deve inspecionar os dedos à procura de áreas de necrose ou ulceração (ativa ou cicatrizada), perda de coxins digitais e amputações digitais.

 

         Sistema musculoesquelético. Artrite, atrito tendíneo e enfraquecimento podem ser evidentes durante o exame. Evidências de sensibilidade e inchaço articular simétrico podem indicar artrite inflamatória. Um atrito tendíneo, que consiste em uma crepitação rígida apalpável sobre os tendões flexor ou extensor, pode ser notado durante a apalpação da articulação em movimentação ativa ou passiva. A flexão cervical, assim como a força muscular do ombro e do cíngulo do membro superior devem ser testadas.

 

         Pulmões e coração. O envolvimento do pulmão e do coração pode ser sugerido pela redução da tolerância aos exercícios e pelo achado de fibrose intersticial. O clínico deve determinar se o paciente apresenta dispneia e fadiga após a realização de um esforço físico mínimo ou na ausência de esforço. Estes achados são consistentes com as classes funcionais III e IV da classificação estabelecida pela New York Heart Association. Quando há fibrose intersticial, crepitações leves podem ser audíveis durante a auscultação sobre os campos pulmonares posteriores. Se houver HAP, os achados cardíacos podem incluir um acentuado componente pulmonar da segunda bulha e quarta bulha à direita,  ou um murmúrio de insuficiência tricúspide, bem como outros aspectos relacionados à insuficiência cardíaca direita. Podem ser detectados sinais cardíacos de insuficiência e arritmia cardíacas. A distância caminhada durante um teste de exercício submáximo (ou seja, uma caminhada de 6 minutos) e a oximetria podem ser úteis nas comparações seriadas e para determinar o estado basal . A taquicardia em repouso pode indicar o envolvimento autonômico, podendo haver sinais evidentes de insuficiência cardíaca ou valvar.

 

         Outros sistemas orgânicos. Caso o paciente tenha desenvolvido crise renal, será encontrada uma hipertensão severa. A pressão arterial também pode estar bem acima do valor basal mínimo.

 

Exames laboratoriais

         Exames de sangue. As diretrizes baseadas na prática indicam que certos autoanticorpos são relativamente específicos para a esclerodermia e que a especificidade do autoantígeno pode ser conotativa de determinado padrão clínico.31 Resultados positivos no teste de detecção de anticorpos antinucleares são obtidos em mais de 85% dos casos de esclerodermia [Tabela 2]. O anticorpo antitopoisomerase I é altamente sugestivo de esclerodermia13,31 e está associado a envolvimento cutâneo difuso, doença pulmonar intersticial e alta mortalidade.13 O autoanticorpo anticentrômero também é altamente sugestivo de esclerodermia31 e, em comparação ao anticorpo antitopoisomerase I, está associado a uma taxa de mortalidade mais baixa, risco menor de fibrose intersticial pulmonar e risco alto de desenvolvimento de HAP.13 O autoanticorpo antinucleolar é altamente específico para esclerodermia, mas não é sensível.31 Entre as especificidades nucleolares deste autoanticorpo estão: RNA polimerase, fibrilarina, PM-Scl e Th/To. O autoanticorpo anti-RNA polimerase é encontrado em 20% dos pacientes com esclerodermia, mas frequentemente da forma difusa, e também está associado a um risco maior de crise renal e a uma mortalidade mais alta.13 O autoanticorpo dirigido contra a fibrilarina é específico para as proteínas ribonucleares U3 nucleolares pequenas (U3snRNPs – em inglês, small nucleolar U3 ribonuclear proteins) e está presente no soro de menos de 10% dos pacientes com esclerodermia.31 O autoanticorpo antiantígeno PM/Scl pode estar associado à miosite (prevalência de 6%) ou à esclerodermia (prevalência de 2%), porém está mais frequentemente associado a uma doença reumática que exibe aspectos destas duas condições.13 O anticorpo anti-Th/To está associado a uma doença sistêmica e cutânea mais branda, todavia com uma fibrose pulmonar mais severa.

 

Tabela 2. Anticorpos antinucleares na esclerodermia

Padrão de imunofluorescência da coloração do anticorpo antinuclear

Antígenos

Padrão clínico

Frequência aproximada (%)

Especificidade

Nucleolar

nRNP

Esclerodermia difusa ou limitada

50

Moderada

RNA polimerases I, II e III

Esclerodermia difusa

23

Alta

Proteínas nucleares PM-1 (PM-Scl) e Ku

Sobreposição esclerodermia-polimiosite

< 5

Alta, para esclerodermia e polimiosite

Fibrilarina (U3snRNP)

Esclerodermia difuso

12

Alta

Centromérico (pontilhados grossos)*

CENP-A, CENP-B e CENP-C

Habitualmente, na esclerodermia limitado (síndrome CREST)

50 (dentre os pacientes com síndrome CREST)

Alta

Difuso (pontilhados finos)

DNA topoisomerase I (Scl-70)

Esclerodermia difusa

20 a 33

Alta

*Requer células da linhagem do carcinoma epitelial humano (células HEp-2).

CENP = proteínas centroméricas; CREST = calcinosis (calcinose), Raynaud phenomenon (fenômeno de Raynaud), esophageal involvement (envolvimento esofágico), sclerodactyly (esclerodactilia), telangiectasias (telangiectasias); nRNP = ribonucleoproteínas nucleolares; U3snRNPs = proteínas ribonucleares U3 nucleolares pequenas (small nucleolar U3 ribonuclear proteins).

 

         Testes de função pulmonar. A espirometria, volumes pulmonares e capacidade de difusão para monóxido do carbono por respiração única (DLco) são os métodos de avaliação empregados para um ou mais processos relacionados a esclerodermia. A DLco é frequentemente anormal em pacientes com HAP isolada (< 55% do valor previsto durante os primeiros 5 anos de doença) e também em indivíduos com HAP e fibrose.32 A proporção simples entre capacidade vital forçada (CVF) (% previsto) e DLco (% previsto), expressa como CVF/DLco, às vezes é utilizada para caracterizar um processo de esclerodermia subjacente predominante. O clínico deve compreender intuitivamente que a proporção entre CVF e DLco compara a extensão da doença pulmonar restritiva (refletida por uma CVF diminuída) e o comprometimento das trocas gasosas (refletida por uma DLco reduzida). Em pacientes com doença pulmonar intersticial, na ausência de uma doença pulmonar obstrutiva, os resultados do teste tipicamente mostram que a CVF é menor que 75% e a proporção CVF/DLco é menor que 1,4. Uma proporção CVF/DLco < 1,4 indica que o grau de doença pulmonar restritiva e o grau de comprometimento das trocas gasosas são mais ou menos iguais. Em contraste, uma proporção CVF/DLco > 1,6 pode apontar comprometimento de trocas gasosas desproporcional, como se observa em pacientes com HAP isolada na ausência de fibrose pulmonar. Em pacientes com esclerodermia cutânea limitado, uma DLco em queda constitui um excelente preditor de desenvolvimento subsequente de HAP.

 

         Ecocardiografia. A ecocardiografia é empregada no estudo de indicadores de HAP grave e anomalias associadas, como o aumento das câmaras, efusão pericárdica, disfunção do miocárdio com insuficiência cardíaca, anormalidades valvares ou desvios. O clínico deve fazer perguntas específicas ao técnico de ecocardiografia sobre uma estimativa da pressão na artéria pulmonar. Na ausência de qualquer tipo de obstrução valvar ou de fluxo de saída, a pressão na artéria pulmonar é calculada a partir da velocidade do jato de regurgitação tricúspide. A interpretação das estimativas de pressão deve ser cuidadosamente considerada, pois os valores podem se desviar do valor de pressão verdadeiro em 10 mmHg ou mais. A avaliação geralmente é efetiva para casos de HAP severa, porém é menos efetiva para casos de hipertensão leve e moderada, devido às limitações técnicas para detecção da regurgitação tricúspide33 e ao erro humano de interpretação das estimativas de pressão (ou seja, os valores podem ser subestimados em casos de HAP severa e um tanto superestimados em casos de hipertensão leve a moderada).

 

         Imagens radiográficas. As análises de imagem podem ajudar a determinar a extensão do envolvimento relacionado à esclerodermia. Estas análises também são úteis para excluir doenças potencialmente complicadoras. As radiografias torácicas podem apresentar anormalidades basilares reticulares e lineares, bem como doenças subjacentes. A tomografia computadorizada (TC) de alta resolução é preferida para o diagnóstico da doença intersticial. A alveolite pode ser visualizada como áreas irregulares, exibindo aspecto de vidro fosco, enquanto a fibrose pode aparecer como opacificações reticulares ou reticulonodulares. A cintilografia ventilação-perfusão pulmonar pode ser útil na análise para detecção de doença tromboembólica. As análises de imagem, como os esofagogramas ou as imagens seriadas do intestino delgado, também podem evidenciar o envolvimento associado à esclerodermia.

 

Diagnóstico diferencial

         Muitos distúrbios podem ser, de alguma forma, semelhantes às manifestações cutâneas da esclerodermia; entre eles estão os distúrbios caracterizados por deposição de mucina, alterações cutâneas papulonodulares com depósitos dérmicos, gamopatias monoclonais, eosinofilia (como na fasciíte eosinofílica); algumas anormalidades endócrinas (p. ex., a quiropatia encontrada no diabetes melito); doença do enxerto vs. hospedeiro; algumas condições alérgicas resultantes da exposição a fármacos, compostos químicos e agentes físicos; e certas condições hereditárias.1 De forma geral, a esclerodermia difere de outras doenças pelo envolvimento característico da mão e dos dedos, presença do fenômeno de Raynaud, anormalidades capilares das pregas da unha e, com frequência, envolvimento de órgãos internos. A cianose digital não episódica, que simula a cianose do fenômeno de Raynaud, também pode ser observada em distúrbios arteriais de pequenas proporções, como obstruções, coágulos e êmbolos.

 

Tratamento

         Em muitos casos, o tratamento da esclerodermia representa um sério desafio, mas inclui diversas intervenções que têm o potencial de salvar a vida do paciente.34 O clínico deve submeter a teste, um a um, todos os pacientes com esclerodermia, para detecção de possíveis envolvimentos sérios, bem como à consulta com reumatologistas e outros especialistas (de medicina pulmonar, cardiologia e, particularmente, radiologia), para determinar o tratamento ideal para a maioria dos pacientes com esclerodermia [Tabela 3].

 

Tabela 3. Avaliações e intervenções decisivas no tratamento do esclerodermia

Sistema orgânico

Testes de vigilância ou diagnóstico

Potenciais intervenções

Renal

Automonitoramento periódico regular da pressão arterial

Inibidor de ECA ou bloqueador do receptor de angiotensina

Cardíaco e pulmonar

Teste de caminhada de 6 min; ECG; radiografia torácica; ecocardiografia com Doppler; TC de alta resolução; e PFP fornecem estimativas dos volumes pulmonares e capacidade de difusão para monóxido de carbono

Encaminhamento para avaliação e tratamento de HAP ou fibrose intersticial

Ecocardiografia com Doppler seriada, para estimar a pressão arterial pulmonar, bem como PFP a cada 6 a 12 meses

Sildenafil, bosentana ou análogos da prostaciclina, para casos de HAP significativa

Testes de caminhada de 6 min, a cada 6 meses

Ciclofosfamida e corticosteroides para casos de fibrose pulmonar severa ou progressiva

TC de alta resolução, se as PFP piorarem

Micofenolato de mofetil, como alternativa à ciclofosfamida

Gastrintestinal

Esofagograma com bário e endoscopia do trato GI superior, dependendo dos sintomas

Teste com inibidor da bomba de prótons (p. ex., omeprazol)

Cutâneo e vascular

Exame periódico para detecção de úlceras cutâneas ou isquemia

Evitar o tabagismo

Terapia antiprurídica

Bloqueadores de canal de cálcio, para promoção de vasodilatação e controle do fenômeno de Raynaud

ECA = enzima conversora de angiotensina; ECG = eletrocardiograma; GI = gastrintestinal; HAP = hipertensão arterial pulmonar; PFP = prova de função pulmonar; TC = tomografia computadorizada.

 

Crise renal

         A crise renal constitui uma complicação rara, porém grave, e uma abordagem apropriada pode alterar o resultado. Antes do desenvolvimento da terapia com inibidor de enzima conversora de angiotensina (ECA), a crise renal era a causa mais comum de morte associada a esclerodermia. Ainda hoje, uma vez que a crise renal se estabeleça, até mesmo o melhor dos tratamentos disponíveis nem sempre é capaz de evitar a progressão para insuficiência renal crônica ou diálise. Estima-se que o percentual de pacientes que apresentam resultado precário após uma crise renal seja de 39%. A sobrevida demonstrada por um estudo foi de 50%.36 Os pacientes sujeitos a um risco mais alto de desenvolvimento de crise renal apresentam aspectos mais consistentes com esclerodermia difusa, tais como progressão rápida da doença cutânea, contraturas de articulações grandes, envolvimento cardíaco, terapia recente com altas doses de corticosteroides, ou autoanticorpos dirigidos contra a RNA polimerase III.34,36 Por este motivo, o clínico deve orientar cada paciente com a forma difusa de esclerodermia em fase inicial acerca da importância do automonitoramento regular da pressão arterial, bem como de contatar o médico imediatamente na ocorrência de elevação da pressão arterial. A crise renal é reconhecida pela observação de proteinúria, hematúria microscópica e diminuição da função renal acompanhada de um novo evento de hipertensão (ou de um aumento sistólico de 30 mmHg e de um aumento diastólico de 20 mmHg acima dos níveis basais normais mínimos). O tratamento desta emergência médica com inibidores de ECA (ou bloqueadores do receptor de angiotensina) ou outros fármacos anti-hipertensivos potentes pode retardar a deterioração da função renal. Em cerca de metade dos indivíduos que inicialmente necessitam de diálise, o tratamento pode promover uma restauração da função renal que é suficiente para tornar outras diálises adicionais desnecessárias.36 Entretanto, foi demonstrado que a terapia com inibidor de ECA é mais benéfica quando iniciada antes de os níveis de creatinina sérica excederem 3 mg/dL. Em outros pacientes, a insuficiência renal progride mesmo com o devido controle da pressão arterial, requerendo diálise permanente e, possivelmente, um transplante renal.

 

Envolvimento pulmonar

         O foco do clínico está no discernimento inicial da doença pulmonar clinicamente importante e no encaminhamento do paciente a um centro especializado, quando apropriado. Os pacientes com esclerodermia devem ser imunizados contra influenza e pneumococos; também devem receber aconselhamento sobre o tabagismo e outros tipos de exposição potencialmente danosas (p. ex., uso de solventes ou viajar para regiões de altitudes elevadas). Diante da hipoxemia, é apropriado fornecer suplementação de oxigênio.

         Os pacientes com esclerodermia assintomáticos apresentam alto risco de desenvolvimento de HAP e fibrose intersticial. Portanto, estes pacientes devem ser submetidos a uma avaliação para detecção desses distúrbios. Se a avaliação basal ou a análise em curso sugerirem a existência de um envolvimento sério ou se houver sintomas pulmonares inexplicáveis, o clínico deve encaminhar o paciente a um centro especializado para avaliação, realização de exames invasivos e instituição de terapia [Tabela 3]. O procedimento diagnóstico definitivo, que pode ser invasivo, requer interpretação e julgamento críticos. Além disso, as medicações emergentes são utilizadas com pouca frequência e a experiência do especialista pode levar a reduções da toxicidade e risco de complicações. A HAP é uma manifestação da esclerodermia particularmente séria, mas tratável. As diretrizes da prática clínica baseadas em evidência recomendam a realização de rastreamento para o problema a cada 6 a 12 meses.37 Como as estimativas das pressões arteriais pulmonares podem ser menores do que a pressão real em cerca de 10 mmHg ou mais, parece razoável encaminhar o paciente a um especialista, caso a pressão arterial pulmonar estimada seja superior a 40 mmHg, independentemente de o paciente apresentar ou não sintomas ou uma DLco decrescente. Se as estimavas forem de 30 a 40 mmHg e o paciente apresentar dispneia ou DLco menor que 50%, também faz sentido encaminhá-lo a um especialista.33 Além disso, o clínico deve considerar o encaminhamento diante de fadiga ou dispneia inexplicáveis, ou se as análises de imagem fornecerem evidências de HAP. Estas evidências incluem achados ecocardiográficos de disfunção ou aumento de câmaras direitas, ou evidências de alargamento das artérias pulmonares fornecidas por TC. O padrão-ouro da avaliação da HAP é a cateterização do lado direito do coração. Este procedimento mede definitivamente a pressão na artéria pulmonar, além de avaliar o débito cardíaco e a função ventricular do lado esquerdo. Um diagnóstico de HAP é estabelecido durante a cateterização por achados de uma pressão arterial pulmonar média maior que 25 mmHg, com uma pressão pulmonar de encunhamento normal (< 15 mmHg).

         O tratamento efetivo da HAP pode incluir o uso de bloqueadores de canais de cálcio, anticoagulação, inibidores de fosfodiesterase V, medicações à base de prostaglandina e antagonistas do receptor de endotelina. O inibidor de fosfodiesterase de uso oral sildenafil melhora a capacidade de se exercitar, a classe funcional e o grau de HAP, em comparação ao placebo.38 Várias prostaglandinas também são úteis para a terapia da HAP. As prostaglandinas atualmente disponíveis incluem o epoprostanol endovenoso de uso contínuo, treprostinil subcutâneo de uso contínuo  e o iloprost inalatório.39 O desenvolvimento terapêutico mais dramático até o momento é a bosentana, um antagonista da endotelina-1 administrado por via oral. A terapia à base de bosentana conduz à melhora da capacidade de se exercitar, dos sintomas e dos efeitos hemodinâmicos. Contudo, a hepatotoxicidade constitui um aspecto preocupante. Em um estudo, pacientes com esclerodermia ou doenças relacionadas tratados com bosentana apresentaram estabilização da tolerância a exercícios e melhora da sobrevida, enquanto os pacientes tratados com placebo sofreram deterioração.40 As terapias mais eficazes atualmente em uso para casos de HAP severa são caras (custos anuais: do sildenafil, U$ 10.000,00; da bosentana, U$ 40.000,00; do epoprostanol, U$ 72.000,00; e do treprostinil, U$ 93.000,00).38

         Um pacientes com HAP também deve ser submetido à avaliação para detecção de fibrose intersticial pulmonar significativa, bem como encaminhado a um centro especializado para receber tratamento. A avaliação deve começar pelo diagnóstico, com os testes de função pulmonar, tolerância ao exercício e TC [Tabela 3]. Em pacientes com esclerodermia que apresentam doença pulmonar intersticial, a melhor evidência atualmente considerada mostra que a progressão pode ser retardada ou interrompida pela terapia prolongada com ciclofosfamida oral e baixas doses de prednisona (< 10 mg/dia). Os pacientes tratados com ciclofosfamida têm apresentado uma melhora modesta dos sintomas e da função pulmonar, do espessamento cutâneo e da qualidade de vida.41 A ciclofosfamida é uma poderosa medicação imunossupressora, e seu uso às vezes está associado a eventos adversos, como infecções bacterianas, infecção pelo vírus varicela zóster, cistite intersticial e malignidades (p. ex., carcinoma de células de transição da bexiga). Estes pacientes requerem profilaxia contra Pneumocystis jiroveci (p. ex., com um regime de 160/800 mg de trimetoprima-sulfametoxazol, 3 vezes/semana), e seu tratamento deve incluir também o monitoramento das contagens de leucócitos e a realização de urinálise para detecção de hematúria microscópica a cada 3 a 4 semanas. O micofenolato de mofetil, uma alternativa ao uso da ciclofosfamida, parece ser seguro, diminui a fibrose pulmonar e melhora a sobrevida, mas ainda não conta com o mesmo suporte robusto da ciclofosfamida, fornecido por estudos clínicos prospectivos e duplo-cegos.42

         No caso dos desafortunados pacientes com esclerodermia de progressão rápida ou doença pulmonar severa e irresponsiva (isto é, HAP ou fibrose intersticial), o clínico pode considerar o encaminhamento do paciente a um centro especializado, para avaliação para transplante de pulmão.43 As diretrizes internacionais listam, entre outras contraindicações absolutas ao transplante, a existência de disfunção em estágio avançado de outros órgãos importantes (ou seja, coração, fígado ou rim). Cada candidato ao transplante deve ser considerado individualmente.44

 

Envolvimento cutâneo

         As metas da terapia destinada aos pacientes com envolvimento cutâneo incluem a amenização dos sintomas (p. ex., prurido) e a minimização dos episódios e estigmas do fenômeno de Raynaud. Para o prurido, o uso de doxepina pode se mostrar efetivo. A dose inicial de 10 mg a cada noite pode ser aumentada para 50 mg para obtenção de um efeito antiprurídico. A hidroxizina (10 a 25 mg, 4 vezes/dia ) também pode se mostrar útil para redução do prurido. Muitos (se não todos) pacientes que apresentam fenômeno de Raynaud podem ser tratados com ações simples, como a evitação do frio. Instruções para vestir roupas quentes, luvas e um chapéu durante a exposição a ambientes frios podem ser suficientes. Os fumantes ativos estão sujeitos a um risco 4 vezes maior de desenvolvimento de complicações vasculares sérias nos dedos. Portanto, o abandono do tabagismo é uma orientação essencial. Além disso, os pacientes devem evitar o uso de agentes vasoconstritores (p. ex., descongestionantes, cafeína, anfetaminas, betabloqueadores e alcaloides do esporão do centeio). Para indivíduos que sofrem ataques de Raynaud com bastante frequência ou severos o bastante para interferirem nas atividades diárias ou expô-los ao risco de desenvolvimento de úlceras digitais, pode ser adotada a terapia farmacológica. Para tanto, recomenda-se o uso de aspirina em doses baixas (81 mg/dia). Os agentes bloqueadores de canais de cálcio promovem vasodilatação e em geral diminuem a frequência e severidade do fenômeno de Raynaud, não só na esclerodermia45 como também em casos de fenômeno de Raynaud primário.46 Embora a administração de doses diárias de 30 a 60 mg de nifedipina seja efetiva na maioria dos casos, cerca de 1/3 dos pacientes não respondem a este tratamento, enquanto alguns apresentam efeitos colaterais. Outros agentes bloqueadores de canais de cálcio apresentaram eficácia no tratamento do fenômeno de Raynaud. Tais agentes incluem a amlodipina (5 a 10 mg/dia) e a felodipina (5 a 10 mg/dia). Um estudo pequeno, porém notavelmente positivo, sugeriu que o uso de doses de 50 mg de sildenafil, 2 vezes/dia, durante 4 semanas (a um custo aproximado de U$ 685,00), diminui a frequência e a severidade do fenômeno de Raynaud.47 As ulcerações digitais podem ser difíceis de tratar e podem evoluir para gangrena da ponta dos dedos. Os prostanoides podem ser úteis em casos de isquemia digital. O uso de doses de 62,5 mg de bosentana, 2 vezes/dia, durante 4 semanas, passando para 125 mg, 2 vezes/dia, durante 8 semanas (a um custo aproximado de U$ 11.700,00) diminui quase pela metade a frequência do aparecimento de novas úlceras, mesmo em pacientes que já tinham úlceras digitais. Esta terapia também melhora a função da mão.48 A simpatectomia deve ser reservada para os casos de crise isquêmica severa.

 

Envolvimento do trato gastrintestinal

         O objetivo do tratamento de pacientes que apresentam envolvimento gastrintestinal consiste em reduzir a morbidade resultante de aspectos intestinais – sobretudo o refluxo. Como o refluxo gastresofágico prevalece nos pacientes com esclerodermia,22 os clínicos tipicamente orientam seus pacientes acerca das modificações da dieta e do estilo de vida, como realizar múltiplas refeições pequenas e manter a cabeça elevada a 15 cm em relação ao leito, ao deitar-se. Além disso, o tratamento destes pacientes costuma incluir o uso de agentes antissecretórios (isto é, inibidores da bomba de prótons). Em pacientes com esclerodermia, a dosagem de omeprazol (e possivelmente de outros inibidores da bomba de prótons) talvez tenha de ser aumentada para o equivalente a 2 ou 4 vezes a dose normalmente recomendada (20 mg/dia). Estas medidas destinam-se não só a aliviar os sintomas (p. ex., dispepsia e waterbrash [pirose com regurgitação de líquido azedo ou saliva para dentro da boca]) como também a reduzir as complicações. Um clínico deve, portanto, esclarecer a estes pacientes que as ações antirrefluxo devem ser empregadas mesmo que os sintomas enfraqueçam ou jamais tenham se manifestado. É possível melhorar a motilidade esofágica e aumentar a pressão do esfíncter esofágico com o uso de metoclopramida ou eritromicina. Se houver estreitamentos, pode ser necessário promover dilatação esofágica, porém a intervenção cirúrgica é relativamente contraindicada. O envolvimento gástrico com manifestação de sintomas significativos é observado em 15% dos pacientes com esclerodermia. Estes indivíduos podem apresentar dismotilidade gástrica e perda de peso. Os pacientes que apresentam diminuição do esvaziamento gástrico podem receber orientações para realizarem refeições pequenas e frequentes. O tratamento também pode incluir suporte nutricional (vitaminas e dieta pobre em resíduos) e o uso de medicações pró-cinéticas, como metoclopramida ou eritromicina. A motilidade do intestino delgado pode se manifestar como dor, distensão e vômitos. A maioria dos casos pode ser tratada com o aumento do conteúdo de fibras da dieta e evitando-se o uso de medicamentos que afetam a motilidade (p. ex., opiáceos). Para casos de supercrescimento bacteriano com má absorção, recomenda-se o rodízio ou o uso intermitente empírico de terapia antibiótica (com agentes como tetraciclina, amoxilina-clavulanato, trimetroprima-sulfametoxazol ou uma cefalosporina). O envolvimento colônico costuma não ser significativo do ponto de vista clínico, contudo pode haver diarreia ou constipação. A intervenção cirúrgica deve ser evitada, exceto em casos de obstrução ou perfuração.22

 

Terapias curativas ou potencialmente modificadoras da doença

         Numerosos medicamentos foram investigados quanto aos efeitos modificadores de doença produzidos em pacientes com esclerodermia, sem que nenhum tenha apresentado sucesso até agora. A penicilamina e o metotrexato falharam em proporcionar benefícios. Um anticorpo monoclonal bloqueador dirigido contra o TGF-beta-1 falhou em apresentar eficácia em um estudo piloto.49 O transplante de células-tronco hematopoéticas autólogas atualmente está sendo estudado para uso no tratamento de pacientes severamente afetados pela esclerodermia.50 Ainda falta uma terapia verdadeiramente modificadora da doença disponível para uso.

 

Prognóstico

         O prognóstico para pacientes com esclerodermia cutânea limitada costuma ser favorável, a menos que haja envolvimento visceral. A taxa de sobrevida de 7 anos, contados a partir da manifestação do fenômeno de Raynaud, é de 87%. A taxa de sobrevida de 7 anos, contados a partir do diagnóstico de esclerodermia, é 81%.4 De forma geral, o curso tende a ser não remissivo e de progressão lenta na maioria dos pacientes, embora a progressão possa ocorrer mais rapidamente. Quando uma HAP severa ocorre, a taxa de sobrevida para os pacientes não tratados é menor que 10%. Com o tratamento, a taxa de sobrevida de 2 anos pode chegar a 73%.40 Em pacientes com envolvimento cutâneo limitado, que apresentam resultado negativo para anticorpos antitopoisomerase I e não desenvolvem doença renal, cardíaca nem pulmonar durante pelo menos 3 anos, a mortalidade associada à esclerodermia é igual àquela observada na população em geral.26 Os recursos disponibilizados pela internet fornecem informações sobre as terapias em evolução e também podem ser úteis para identificar especialistas e programas de suporte locais disponibilizados para pacientes com esclerodermia [ver: Recursos de internet para obtenção de informações sobre esclerodermia].

 

Recursos de internet para obtenção de informações sobre esclerodermia *

National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases Information Clearinghouse (www.niams.nih.gov)

Esta portal fornece informações sobre várias formas de artrite e doenças reumáticas, distribui materiais educativos para pacientes e profissionais e indica aos usuários outras fontes de informação.

American College of Rheumatology (www.rheumatology.org)

Esta associação promove o encaminhamento a médicos e outros profissionais da saúde que atuam na área de artrite, doenças reumáticas e condições relacionadas. A associação também fornece materiais educativos e diretrizes.

Scleroderma Foundation (www.scleroderma.org)

A fundação publica informações sobre esclerodermia e oferece aos pacientes seminários educativos, grupos de apoio, encaminhamento para médicos e linhas diretas de informação.

Scleroderma Research Foundation (www.srfcure.org)

A meta da fundação é encontrar a cura para a esclerodermia. Para tanto, financia e facilita as pesquisas mais promissoras e de maior nível de qualidade, bem como expõe a doença e a necessidade de sua cura aos olhos do público. A fundação distribui aos pacientes panfletos instrucionais e um boletim sobre as pesquisas, que é publicado 2 vezes por ano.

Arthritis Foundation (www.arthritis.org)

A fundação é uma organização voluntária dedicada ao apoio à pesquisa sobre artrite e outras doenças reumáticas, entre as quais o esclerodermia. Também fornece informações atualizadas sobre tratamentos, nutrição, terapias alternativas e estratégias de autotratamento. Conta com divisões em todo o território norte-americano, as quais oferecem programas de exercícios, aulas, grupos de apoio, serviços de encaminhamento médico e literatura gratuita.

*As descrições dos web sites derivam do site www.niams.nih.gov.

 

         No geral, a perspectiva para a esclerodermia é ruim. Como a esclerodermia difusa é altamente variável em termos de curso e manifestações, torna-se difícil prever a taxa de progressão. Com exceção de algumas alterações esclerodermia-símiles observadas na doença mista do tecido conectivo, a remissão da esclerodermia difusa raramente é total. A taxa de sobrevida de 7 anos para pacientes com esclerodermia difusa é de aproximadamente 72%.4 Os indicadores adversos são o envolvimento visceral, como o envolvimento do coração (relação de probabilidades [RP] igual a 2,8), dos pulmões (RP = 1,6) ou do rim (RP = 1,9), bem como a presença de anticorpos antitopoisomerase I (RP = 1,3). Apesar de os fatores adversos tenderem a se agrupar, são estatisticamente independentes (ou seja, os riscos associados a fatores individuais são multiplicativos).26 As complicações da esclerodermia que são prejudiciais à vida – envolvimento cutâneo severo, fibrose pulmonar e crise renal – geralmente se desenvolvem durante os primeiros 3 anos após o aparecimento da doença. Dada a eficácia das terapias atualmente em uso, a taxa de sobrevida de 2 anos dos pacientes com fibrose pulmonar é de cerca de 70%.51 O envolvimento pulmonar (HAP ou fibrose intersticial) representa a causa mais comum de morte associada à esclerodermia.37 O envolvimento gastrintestinal não parece afetar a mortalidade, porém certamente contribui para a morbidade.4

 

Fasciite eosinofílica

         A fasciite eosinofílica pode ser superficialmente parecida com a esclerodermia. É caracterizada por dor, inchaço e sensibilidade nos membros, com subsequente induração da pele e dos tecidos subcutâneos. A movimentação articular pode ser limitada, contudo o fenômeno de Raynaud, a esclerodactilia e outras manifestações do esclerodermia estão ausentes. Os exames laboratoriais revelam uma eosinofilia no sangue periférico (que pode ser acentuada); elevação da velocidade de sedimentação eritrocitária; e hiperglobulinemia. Os testes de detecção de anticorpos antinucleares e fator reumatoide resultam negativos. O exame de amostras de biópsia obtidas das áreas de envolvimento mostra a ocorrência de inflamação e espessamento da fáscia profundamente localizada em relação aos tecidos subcutâneos. A pele parece normal, mas a fáscia profunda subjacente é infiltrada por linfócitos, plasmócitos, histiócitos e, às vezes, eosinófilos. A fasciite eosinofílica parece ser autolimitada ou responsiva a baixas doses de glicocorticoides. Sua etiologia continua obscura, porém há vários relatos de casos subsequentes a esforços musculares extenuantes.

 

         O autor não possui relações comerciais com os fabricantes de produtos ou prestadores de serviços mencionados neste capítulo.

 

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