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Terapia antimicrobiana – Paul S Pottinger Timothy H Dellit

Última revisão: 06/12/2012

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Paul S. Pottinger, MD

Assistant Professor of Medicine, Division of Allergy and Infectious Diseases, University of Washington, and Director, University of Washington Medical Center Antimicrobial Stewardship Program, Seattle, WA

 

Timothy H. Dellit, MD

Assistant Professor of Medicine, Division of Allergy and Infectious Diseases, University of Washington School of Medicine, and Medical Director, Infection Control and Antimicrobial Management and General Infectious Disease Clinic, Harborview Medical Center, Seattle, WA

 

 

Artigo original: Pottinger PS, Dellit TH. Antimicrobial Therapy. ACP Medicine. 2009;1-27.

[The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES INC. Hamilton, Ontario, Canada. Copyright © 2011 Decker Intellectual Properties Inc. All Rights Reserved.]

Agradecimentos: os autores agradecem a Tomas M. Hooton, MD, FACP, por suas contribuições à versão anterior deste capítulo, que nos serviram de base para esta atualização.

Tradução: Soraya Imon de Oliveira

Revisão técnica: Dr. Euclides Furtado de Albuquerque Cavalcanti

 

 

Visão geral da terapia antimicrobiana

         A principal característica dos agentes antimicrobianos consiste na habilidade de inibir o crescimento de micro-organismos, quando utilizados em concentrações toleradas pelo hospedeiro. Os agentes antimicrobianos geralmente são dirigidos a estruturas anatômicas ou a vias biossintéticas exclusivas dos micro-organismos.

         A escolha de um agente antimicrobiano apropriado para uma infecção depende de 6 considerações: (1) o nível de suspeita do clínico em relação à infecção bacteriana (p. ex., é possível que a síndrome do paciente não seja amenizável com terapia antibiótica, como seria esperado diante de uma infecção viral do trato respiratório superior ou de uma doença não infecciosa?); (2) o organismo infeccioso e suas suscetibilidades antimicrobianas; (3) o tipo de infecção (p. ex., abscesso, bacteremia, meningite ou infecção do trato urinário); (4) fatores do hospedeiro (p. ex., neutropenia, imunodeficiências, doenças concorrentes, idade, alergias farmacológicas, função renal); (5) fatores associados aos agentes antimicrobianos (p. ex., dosagem, vias de administração, interações farmacológicas, níveis séricos e penetração tecidual, potenciais toxicidades e custo); e (6) considerações de saúde pública. O uso amplamente disseminado dos antibióticos tem levado à seleção de organismos altamente resistentes, que subsequentemente impõem riscos ao paciente e à comunidade.

 

Identificação do organismo infeccioso

         A pronta identificação do organismo causador é essencial para a seleção dos fármacos antimicrobianos apropriados. Uma coloração de Gram de amostras de líquido corporal infectado pode fornecer indícios iniciais do agente etiológico. Outros procedimentos laboratoriais relativamente simples, como os testes imunodiagnósticos, podem proporcionar a rápida identificação dos organismos infecciosos. Diante da impossibilidade de realizar uma coloração de Gram, as decisões iniciais devem ser tomadas com base nos aspectos clínicos e na bacteriologia habitual da doença, enquanto se espera pelos resultados das culturas apropriadas. Os resultados da cultura devem ser interpretados considerando a flora nativa presente em várias superfícies mucosas e na pele. A identificação por cultura do organismo infeccioso, bem como o conhecimento dos antibiogramas locais podem fornecer indícios das prováveis suscetibilidades antimicrobianas [Tabela 1]. Entretanto, mesmo junto a um antibiograma de uma única instituição, os padrões de suscetibilidades são influenciados pelas características do paciente (p. ex., exposição antimicrobiana anterior) e pela localização no hospital (p. ex., unidade de terapia intensiva ou enfermaria geral). As tendências nacionais, em termos de resistência antimicrobiana, são rastreadas pelos Centers for Disease Control and Prevention (CDC) (http://www.cdc.gov/drugresistance/DiseasesConnectedAR.html).

 

Tabela 1. Suscetibilidades antimicrobianas de isolados clínicos de um hospital representativo

Organismo

N. de isolados testados

Cepas suscetíveis a vários antimicrobianos (%)

Pen

Oxa

Cef

Ctx

Clind

Eritro

Levo

Linezolida

Tetra

TMP-SMX

Vanco

Staphylococcus aureus gram-positivo

1.601

20

100

100

96

68

91

100

95

96

100

Suscetível à meticilina

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Resistente à meticilina

1.912

0

0

0

63

6

20

100

94

95

100

Estafilococos coagulase-negativo

241

*

*

*

—*

64

30

53

100

83

61

100

Streptococcus pneumoniae

158

72

—‡

86

951

73

99''

90

100

 

 

Amp

Amp-Sulb

Azt

Cef

Ceftaz

Gent

Imi

Levo

Pip-Tazo

Tetra

TMP-SMX

Espécies gram-negativas de Acinetobacter

355

72

36

52

71

24§

31

84¶'

Complexo Citrobacter freundii

57

11

61

76

26

72

91

100

88

81

79

75

Enterobacter cloacae

311

4

49

90

7

91

95

100

96

90

88

78

Escherichia coli

1.818

46

77

93

88

93

91

100

75

96

70

68

Klebsiella pneumoniae

518

2

82

96

93

95

97

99

88

90

80

82

Proteus mirabilis

286

66

94

100

92

100

86

100

79

100

2

63

Pseudomonas aeruginosa

671

—‡

—‡

—‡

—‡

89

87

84

65§

89

—‡

—‡

Serratia marcescens

127

2

7

97

0

99

99

100

98

91

29

90

Stenotrophomonas maltophilia

72

—‡

—‡

—‡

—‡

—‡

—‡

—‡

92''

—‡

100

94

Esta listagem representa os resultados de testes de suscetibilidade em disco-padrão realizados com isolados clínicos (de pacientes internados no hospital e de pacientes de ambulatório), conforme descrito no antibiograma de um hospital representativo publicado em 2007. Os fármacos selecionados para teste muitas vezes representam uma classe de agentes antimicrobianos (p. ex., oxacilina para penicilinas resistentes à penicilinase, tais como oxacilina e nafcilina) e variam de acordo com o organismo específico.

*O teste de suscetibilidade fenotípica aos betalactâmicos não é confiável para estafilococos coagulase-negativos. É necessário realizar testes moleculares para detecção do gene mecA (resistência à meticilina), antes de afirmar que os isolados são suscetíveis.

Ausência de suscetibilidade de S. pneumoniae à penicilina: 8% resistentes e 20% intermediários.

Dados insuficientes ou fármaco não testado.

§A ciprofloxacina, que é uma fluoroquinolona mais ativa contra as espécies de Acinetobacter e P. aeruginosa, foi testada.

''A moxifloxacina, que é uma fluoroquinolona mais ativa contra S. pneumoniae e S. maltophilia, foi testada.

A minociclina, uma tetraciclina mais ativa contra as espécies de Acinetobacter e S. maltophilia, foi testada.

Amp = ampicilina; Amp-Sulb = ampicilina-sulbactam; Azt = aztreonam; Cef = cefazolina; Ceftaz = ceftazidima; Clinda = clindamicina; Ctx = ceftriaxona; Eritro = eritromicina; Gent = gentamicina; Imi = imipenem; Levo = levofloxacina; Oxa = oxacilina; Pen = penicilina; Pip-Tazo = piperacilina-tazobactam; Tetra = tetraciclina; TMP-SMX = sulfametoxazol-trimetoprima; Vanco = vancomicina.

 

Determinação da suscetibilidade bacteriana a fármacos específicos

         A determinação da suscetibilidade in vitro de bactérias isoladas costuma ser realizada com o intuito de garantir que o regime antimicrobiano empírico seja ideal. A disponibilização dos dados no tempo devido permite ajustar, quando apropriado, o regime antimicrobiano. Entretanto, a suscetibilidade de certas espécies (p. ex., estreptococos do grupo A) ao fármaco de escolha (p. ex., penicilina G) tem sido tão uniforme que a realização rotineira de testes in vitro é desnecessária. Além disso, os dados de suscetibilidade in vitro podem não predizer com acurácia o resultado terapêutico. Exemplificando, as infecções causadas por Enterobacter que são tratadas com cefalosporinas de 3ª geração, como a ceftazidima, podem levar à indução de AmpC betalactamases e falha clínica, apesar da suscetibilidade in vitro inicial.1 De modo similar, as espécies de Klebsiella e Escherichia coli podem abrigar betalactamases de espectro estendido (extended-spectrum b-lactamases – ESBLs) e mesmo assim parecerem suscetíveis às cefalosporinas in vitro, a menos que o laboratório de microbiologia clínica faça exames adicionais para detectar estas enzimas. Entretanto, o tratamento com cefalosporinas de infecções causadas por estes organismos aparentemente suscetíveis, que possuem ESBLs não identificadas, está associado a uma alta taxa de falha terapêutica.2

         A difusão em disco constitui o método classicamente empregado no teste da suscetibilidade antimicrobiana, embora já existam sistemas mais automatizados disponíveis. Quando necessário, os organismos podem ser testados com o uso de técnicas de diluição em tubo de ensaio, para determinar a concentração inibitória mínima (CIM) e a concentração bactericida mínima de vários antibióticos. As técnicas mais modernas incluem o método do gradiente de difusão e diversos ensaios baseados em ácidos nucleicos, que são capazes de detectar genes promotores de resistência antimicrobiana em bactérias.3

 

O sítio de infecção e a terapia auxiliar

         A eficácia da terapia antimicrobiana depende da distribuição do fármaco no sítio de infecção. O transporte através da barreira hematoencefálica varia de modo considerável entre os diversos antibióticos existentes.4 Os parasitas intracelulares, como as riquétsias e micobactérias, requerem terapia com agentes capazes de alcançar o milieu intracelular do organismo. As lesões necróticas, como os sequestros que ocorrem em ossos ou abscessos amplos, impedem a penetração dos agentes antimicrobianos. É necessário combinar drenagem, debridamento ou ambos ao uso dos agentes antimicrobianos. A terapia antimicrobiana para infecções que ocorrem dentro ou ao redor de um corpo estranho ou prótese muitas vezes é inefetiva, a menos que estes materiais sejam removidos ou substituídos. As infecções subjacentes às lesões obstrutivas, como a pneumonia subjacente à obstrução de um brônquio ou a colecistite decorrente de obstrução biliar, permanecerão irresponsivas aos antibióticos até que a obstrução seja aliviada.

 

Fatores que afetam a dosagem e a via de administração

         Muitos agentes antimicrobianos apresentam uma absorção oral satisfatória o suficiente para produzir níveis séricos efetivos em pacientes cuja função gastrintestinal (GI) esteja normal.5 No caso de alguns antimicrobianos (p. ex., fluoroquinolonas, metronidazol e linezolida), a farmacocinética dos agentes orais é quase igual àquela das formulações parenterais, e a terapia oral, quando apropriada, é significativamente mais econômica. A absorção entérica de alguns agentes antimicrobianos é impedida pelos alimentos e por algumas medicações (p. ex., antiácidos). Estes antibióticos (p. ex., tetraciclinas) devem ser administrados no mínimo 1 hora antes das refeições ou várias horas após as refeições. Certos antibióticos, como a neomicina, são essencialmente não absorvíveis e utilizados sobretudo por seus efeitos sobre a flora intestinal. A administração intramuscular é utilizada em poucas condições (p. ex., penicilina benzatina em casos de sífilis; ceftriaxona em pacientes com gonorreia), todavia a maioria dos agentes antimicrobianos não pode ser fornecida por esta via, devido à dor ou necrose que se desenvolvem no sítio da inoculação. A administração endovenosa deve ser utilizada no tratamento de infecções significativas e prejudiciais à vida, como choque séptico, meningite e endocardite. Os pacientes que permanecem clinicamente estáveis após o tratamento endovenoso inicial podem estar em condições de receber antibióticos por via parenteral no contexto ambulatorial, após a alta hospitalar. Os agentes antimicrobianos modernos, cujas meias-vidas são mais longas, podem ser administrados através de cateteres endovenosos aprimorados e dispositivos de distribuição, em regimes simplificados. Como alternativa, a maior biodisponibilidade de alguns antimicrobianos tem permitido a muitos pacientes concluir um curso de terapia antimicrobiana oral após a alta hospitalar. Estes avanços farmacológicos proporcionaram benefícios econômicos substanciais, maior conforto para os pacientes e resultados terapêuticos satisfatórios com poucas complicações.6

 

Fatores do hospedeiro

Doenças concomitantes

         Os pacientes com doenças imunossupressoras são vulneráveis aos patógenos oportunistas. Estes pacientes podem requerer uma terapia combinada ou cobertura antimicrobiana empírica mais ampla para patógenos comuns. O mesmo é válido, em menor extensão, para os pacientes com doenças crônicas debilitantes. Pacientes com insuficiência renal ou doença hepática podem ser inusitadamente suscetíveis à toxicidade farmacológica direta [veja Toxicidade farmacológica direta, adiante].

         Muitos agentes antimicrobianos (p. ex., penicilinas, cefalosporinas, aminoglicosídeos, vancomicina e fluoroquinolonas) são excretados principalmente pelos rins. As diretrizes para ajuste de dosagem em casos de pacientes com insuficiência renal severa sob tratamento com diálise ou diálise peritoneal são descritas em outra seção. Os antibióticos que não são metabolizados no rim podem ser preferíveis para os pacientes azotêmicos, contanto que o organismo infeccioso seja suscetível. Existem vários antibióticos que são excretados pelo fígado, tais como nafcilina, piperacilina, doxiciclina, metronidazol e rifampina.

 

Gestação

         A administração de agentes antimicrobianos durante a gestação e no período pós-parto impõe diversos problemas. Destes, a principal questão diz respeito à segurança materna e para o feto, assim como para o neonato. Embora a maioria dos antibióticos atravesse a placenta e entre no leite materno, as concentrações a que o feto ou recém-nascido são expostos variam amplamente. Como o fígado imaturo pode ser deficiente das enzimas necessárias ao metabolismo de certos fármacos, a farmacocinética e as toxicidades no feto com frequência são bastante diferentes do que aquelas observadas em crianças maiores e adultos. A teratogenicidade representa uma das principais preocupações associadas à administração de qualquer fármaco durante a gestação. Por fim, pode ser necessário alterar os esquemas de dosagem de fármacos que parecem ser seguros para o uso durante a gestação. Os aumentos do volume sanguíneo materno, taxa de filtração glomerular (TFG) e atividade metabólica hepática muitas vezes reduzem em 10 a 50% os níveis de agentes antimicrobianos no soro materno, em especial na gestação e no início do período pós-parto. Em algumas mulheres, o esvaziamento gástrico retardado pode diminuir a absorção de antibióticos administrados por via oral durante a gestação.

         Embora 25 a 40% das mulheres recebam antibióticos durante a gestação, existem poucos dados referentes à segurança e eficácia destes fármacos neste contexto. Algumas recomendações gerais foram propostas, porém apenas com o intuito de servirem de guia [Tabela 2]. Em todos os casos, a terapia deve ser individualizada, e tanto as indicações para os antibióticos como os possíveis riscos para a mãe e o feto precisam ser considerados. As mães que estão amamentando também requerem decisões individuais. Embora a maioria dos agentes antimicrobianos pareça ser segura para bebês em fase de amamentação, o cloranfenicol, as fluoroquinolonas e as tetraciclinas devem ser evitados.7

 

Tabela 2. Antibióticos na gestação

Fármaco*

Potencial tóxico principal

Risco infantil na lactação†

Materno

Fetal

Classe B: presumivelmente seguro, com base em estudos realizados com animais

Azitromicina

Intolerância GI

Desconhecido

Mínimo

Aztreonam

Alergias

Desconhecido

Mínimo

Cefalosporinas

Alergias

Desconhecido

Mínimo

Clindamicina

Alergias, colite

Desconhecido

Não pode ser excluído

Daptomicina

Alergias

Desconhecido

Não pode ser excluído

Ertapenem

Alergias

Desconhecido

Não pode ser excluído

Eritromicina

Alergias, intolerância GI

Desconhecido

Não pode ser excluído

Etambutol

Neurite óptica

Desconhecido

Não pode ser excluído

Penicilinas

Alergias

Desconhecido

Não pode ser excluído

Meropenem

Alergias

Desconhecido

Não pode ser excluído

Metronidazol (evitar durante o 1º trimestre)

Hipersensibilidade, intolerância ao álcool, neuropatia

Desconhecido (teratogênico em animais, mas aparentemente seguro na experiência com seres humanos)

Não pode ser excluído

Nitrofurantoína

Toxicidade pulmonar, hepatotoxicidade

Desconhecido

Não pode ser excluído

Quinupristina-dalfopristina

Hepatotoxicidade, artralgias

Desconhecido

Não pode ser excluído

Classe C: segurança incerta; não há estudos realizados com seres humanos nem animais que mostrem efeitos colaterais

Claritromicina

Intolerância GI

Teratogênico em animais a altas doses

Não pode ser excluído

Cloranfenicol (evitar no termo da gestação)

Discrasias sanguíneas

Síndrome do bebê cinzento

Não pode ser excluído

Fluoroquinolonas

Intolerância GI

Artropatias em animais imaturos

Não pode ser excluído

Imipenem

Alergias, nefrotoxicidade

Desconhecido

Não pode ser excluído

Isoniazida

Alergias, hepatotoxicidade

Neuropatia, convulsões

Não pode ser excluído

Linezolida

Intolerância GI, supressão da medula

Desconhecido

Não pode ser excluído

Rifampina

Hipersensibilidade, hepatotoxicidade

Desconhecido

Não pode ser excluído

Sulfonamidas e TMP-SMX (evitar no termo da gestação)

Alergias, cristalúria

Kernicterus (no termo da gestação), hemólise (deficiência de G6PD)

Não pode ser excluído

Telitromicina

Hepatotoxicidade

Desconhecido

Não pode ser excluído

Vancomicina

Nefrotoxicidade

Desconhecido

Não pode ser excluído

Classe D: não seguro; evidências de risco que, em certas circunstâncias, podem ser justificadas

Aminoglicosídeos

Nefrotoxicidade e ototoxicidade

Ototoxicidade

Mínimo

Tetraciclinas

Hepatotoxicidade

Descoloração dental e displasia, comprometimento do crescimento ósseo

Não pode ser excluído

*Classificação da gestação do Food and Drug Administration (FDA).

Os antibióticos são listados de acordo com a classe de gestação do FDA. Nenhum antibiótico designado como sendo da classe A teve a segurança estabelecida em estudos com seres humanos.

Classificação A: estudos controlados envolvendo mulheres falharam em demonstrar a existência de risco fetal durante o 1º trimestre de gestação (e não há evidências de risco nos trimestres subsequentes); a possibilidade de dano fetal parece remota.

Classificação B: os estudos de reprodução animal não demonstraram a existência de risco fetal, sendo que não foram realizados estudos controlados envolvendo gestantes, ou os estudos de reprodução animal demonstraram a ocorrência de um efeito adverso (excluindo-se diminuição da fertilidade) que não foi confirmado por estudos controlados envolvendo mulheres no 1º trimestre da gestação (e não há evidências de risco nos trimestres subsequentes).

Classificação C: os estudos realizados com animais revelaram a ocorrência de efeitos adversos sobre o feto (teratogênicos, embrionicidas ou outros) e não há estudos controlados envolvendo mulheres, ou os estudos realizados com animais e mulheres não estão disponíveis. Os fármacos devem ser administrados somente quando um potencial benefício justificar o potencial risco fetal.

Classificação D: há evidências positivas de risco fetal humano, porém os benefícios proporcionados pelo uso por gestantes podem ser aceitáveis mesmo diante do risco (p. ex., se o fármaco for necessário em uma situação prejudicial à vida ou diante de uma doença grave para a qual não seja possível usar fármacos mais seguros ou estes sejam inefetivos).

Classificação X: estudos realizados com animais ou seres humanos demonstraram a ocorrência de anomalias fetais ou há evidências de risco fetal baseadas na experiência com seres humanos, ou ambas as situações; além disso, o risco associado ao uso do fármaco por gestantes claramente supera quaisquer benefícios possíveis. O fármaco é contraindicado para mulheres que estejam gestantes ou que venham a engravidar.

Thomson Lactation Rating (Escala de Lactação de Thomson):

Não é possível excluir o risco para o bebê. As evidências disponíveis e/ou o consenso de especialistas são inconclusivos ou inadequados para determinar o risco para o bebê, quando empregados durante a fase de amamentação. Ponderar os potenciais benefícios do tratamento farmacológico contra os potenciais riscos, antes de prescrever o fármaco durante a amamentação.

O risco para o bebê foi demonstrado. As evidências e/ou o consenso de especialistas demonstraram a ocorrência de efeitos prejudiciais sobre os bebês, quando o fármaco é utilizado durante a fase de amamentação. Uma alternativa ao fármaco deve ser prescrita, ou as pacientes devem ser aconselhadas a interromper a amamentação.

O risco para o bebê é mínimo. O peso de um corpo de evidências adequado e/ou do consenso de especialistas sugere que o fármaco acarreta risco mínimo ao bebê, quando utilizado durante a fase de amamentação.

Possibilidade de efeitos sobre o leite. As evidências sugerem que o fármaco pode alterar a produção ou a composição do leite. Se um fármaco alternativo não for prescrito, monitorar o bebê quanto à ocorrência de efeitos adversos e/ou ingesta de leite adequado.

G6PD = glicose-6-fosfato desidrogenase; GI = gastrintestinal; TMP-SMX = sulfametoxazol-trimetoprima.

 

Idade avançada

         As alterações fisiológicas que ocorrem com o avanço da idade podem alterar a farmacocinética dos agentes antimicrobianos. Exemplificando, a acidez gástrica e a motilidade intestinal reduzidas podem impedir a absorção do fármaco; o maior conteúdo de gordura corporal e a diminuição dos níveis séricos de albumina podem alterar a distribuição do fármaco; e a redução do fluxo sanguíneo e da atividade enzimática no fígado pode retardar o metabolismo do fármaco. Embora estes fatores não afetem de modo consistente os níveis de antibiótico em idosos, a diminuição da TFG que se desenvolve com o avanço da idade pode levar ao acúmulo dos fármacos excretados pelos rins. O elevado índice terapêutico das penicilinas e cefalosporinas torna desnecessária alterações significativas dos esquemas de dosagem para pacientes idosos que apresentam níveis séricos de creatinina normais. Entretanto, no caso dos aminoglicosídeos e da vancomicina, frequentemente é necessário adotar esquemas de dosagem reduzida. Idealmente, os níveis de fármacos devem ser medidos, e a função renal deve ser monitorada sempre que estes agentes forem administrados.

 

Complicações da terapia antimicrobiana

         Existem 3 tipos gerais de complicações associadas ao uso dos antimicrobianos: reações de hipersensibilidade (que não estão relacionadas à dose), toxicidade farmacológica direta (habitualmente relacionada à dose e manifestando-se em um único órgão ou, às vezes, em vários órgãos) e superinfecção microbiana (causada por organismos farmacorresistentes, como Clostridium difficile, que prospera sob as condições de pressão seletiva exercida pela terapia antimicrobiana). Em raros casos, a terapia antimicrobiana pode acarretar a piora do resultado clínico. Exemplificando, a terapia antibiótica tem sido associada ao desenvolvimento da síndrome hemolítica-urêmica em crianças com gastrenterite causada por E. coli O157:H7.8

 

Reações de hipersensibilidade

         Uma história de alergias deve ser obtida de todos os pacientes, antes de iniciar a terapia antimicrobiana.9 Existem mais informações disponíveis sobre alergias a penicilinas do que sobre alergias a outros agentes, contudo as erupções cutâneas, febre farmacológica e até anafilaxia são condições que podem ser produzidas por muitos antibióticos. As reações alérgicas ocorrem em 1 a 10% dos pacientes tratados com penicilina. As reações anafiláticas fatais são bem menos frequentes [ver Reações alérgicas aos antibióticos betalactâmicos, adiante].

 

Toxicidade farmacológica direta

         Embora os agentes antimicrobianos possam danificar quase todos os sistemas orgânicos humanos, o potencial de toxicidade varia amplamente de um fármaco para outro.10 Os principais antibióticos diretamente tóxicos para o rim são os aminoglicosídeos e as polimixinas. Os pacientes com insuficiência renal preexistente apresentam risco aumentado de desenvolverem reações tóxicas a vários antibióticos, incluindo nefrotoxicidade, coagulopatias e outras toxicidades hematológicas, convulsões, ototoxicidade e outras neurotoxicidades.

         Toxicidade hematológica. O cloranfenicol pode causar uma supressão da medula óssea que geralmente é leve e reversível, mas que em raros casos se manifesta como uma anemia aplásica fatal e irreversível. O cloranfenicol, as sulfonamidas, a nitrofurantoína e a primaquina podem causar anemia hemolítica em pacientes com deficiências de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) eritrocitária. A anemia hemolítica, trombocitopenia e leucopenia, que envolvem um mecanismo imune, podem ser causadas por penicilinas, cefalosporinas, tetraciclinas e rifampina, entretanto são reações incomuns. Os macrolídeos e o sulfametoxazol-trimetoprima foram associados à agranulocitose. A trimetoprima pode provocar o desenvolvimento de anemia, leucopenia e trombocitopenia a partir da deficiência de folato, a qual é revertida com a administração de ácido folínico. A linezolida também pode produzir uma mielossupressão que parece ser reversível mediante a descontinuação do fármaco. Os pacientes tratados com linezolida por mais de 2 semanas estão em situação de maior risco e requerem o monitoramento semanal do hematócrito com diferencial. Pode haver neutropenia durante a terapia com penicilinas, cefalosporinas ou vancomicina. Esta condição pode ser severa, mas é autolimitada, e a resolução ocorre em 1 a 7 dias após a retirada do antibiótico. As penicilinas inibem a agregação plaquetária por ação do difosfato de adenosina, que pode contribuir para o sangramento observado em alguns pacientes tratados com altas doses destes antibióticos. Diversas cefalosporinas podem produzir coagulopatias ao prolongarem o tempo de protrombina. Aparentemente, a responsável é a cadeia lateral do metiltiotetrazol presente em cefalosporinas como o cefotetano.

         Ototoxicidade. Os antibióticos podem produzir uma ampla gama de efeitos tóxicos junto aos sistemas nervoso central (SNC) e periférico. A ototoxicidade, seja vestibular ou auditiva, pode ser produzida por qualquer aminoglicosídeo. O bloqueio neuromuscular, por sua vez, é mais raro. Há relatos ocasionais de que a minociclina produz reações vestibulares significativas. A vancomicina pode causar neurotoxicidade auditiva. A administração endovenosa de penicilina e outros betalactâmicos pode produzir convulsões, em especial quando são administradas doses muito altas ou quando o fármaco é aplicado em pacientes azotêmicos ou com epilepsia subjacente.

         Neurotoxicidade. Pode haver desenvolvimento de neuropatia periférica como complicação da terapia com nitrofurantoína, particularmente quando o paciente tem insuficiência renal. O risco de neuropatia associado ao uso de isoniazida pode ser minimizado pela administração diária de 50 mg de piridoxina. Em raras circunstâncias, a tetraciclina pode produzir uma hipertensão intracraniana benigna reversível, com cefaleia e papiledema. O ácido nalidíxico também pode produzir hipertensão intracraniana e convulsões em crianças. Em alguns casos, o metronidazol causa ataxia, encefalopatia, convulsões ou neuropatias periféricas. Foi relatado que a ofloxacina causa convulsões, enquanto o desenvolvimento de mania foi atribuído ao uso de claritromicina. A neurite óptica, geralmente manifestada pela diminuição da acuidade visual e da percepção da cor verde, pode ser um efeito colateral do etambutol.

         Hepatotoxicidade. Os principais agentes antimicrobianos que produzem efeitos adversos hepáticos são aqueles utilizados no tratamento da tuberculose: isoniazida, rifampina, ácido paraminossalicílico e pirazinamida. A trovafloxacina foi retirada de circulação por produzir hepatotoxicidade, entretanto outras fluoroquinolonas não foram implicadas. As tetraciclinas ocasionalmente levam ao desenvolvimento de fígado gorduroso com hepatotoxicidade. Este efeito é mais provável em pacientes que diariamente recebem 2 g ou mais de tetraciclinas por via endovenosa. Os pacientes tratados com doses altas de antibióticos betalactâmicos, incluindo amoxicilina-ácido clavulânico por via oral, podem desenvolver hepatite ou colestase, provavelmente como resultado de reações de hipersensibilidade. A nitrofurantoína pode causar hepatite ativa crônica em alguns pacientes. As eritromicinas e sulfonamidas foram associadas ao desenvolvimento de hepatite aguda.

         Complicações gastrintestinais (GI). As reações GI aos antibióticos resultam da irritação direta causada pelo fármaco, cuja ocorrência em geral está relacionada à dose, ou do supercrescimento bacteriano. É comum os efeitos colaterais de irritação GI serem produzidos quando se utiliza a via oral para administração dos antibióticos, em vez da via parenteral. O sítio de irritação predominante varia de um fármaco para fármaco. A eritromicina, por exemplo, mais comumente produz irritação gástrica com sofrimento epigástrico e náusea, enquanto as tetraciclinas podem produzir diarreia e sintomas no trato GI superior, incluindo esofagite. Alterações qualitativas e quantitativas na flora intestinal ocorrem após a administração de antibióticos. Estas alterações intestinais podem contribuir para o aparecimento de flatulência e outros sintomas envolvendo o trato GI inferior, incluindo a diarreia antibiótico-associada, que são bastante comuns quando antibióticos de amplo espectro são administrados por via oral. Um importante subgrupo de diarreia por antibióticos envolve o supercrescimento seletivo de Clostridium difficile e a resultante colite pseudomembranosa, que é uma complicação potencialmente prejudicial à vida. Embora a clindamicina e as cefalosporinas de 3ª geração frequentemente sejam consideradas agentes precipitadores da doença associada ao C. difficile, há relatos da ocorrência desta condição com o uso de uma ampla variedade de antibióticos. As fluoroquinolonas parecem trazer um risco particularmente alto.11

         Outras toxicidades. Os antibióticos podem causar diversos tipos de toxicidade. A eritromicina e outros macrolídeos podem prolongar o intervalo QTc e levar a taquicardia ventricular polimórfica. Em raros casos, esta toxicidade ocorre na ausência de fatores predisponentes, contudo é mais provável em pacientes com doença cardíaca significativa e naqueles que tomam terfenadina ou astemizol (ambos retirados de circulação do mercado norte-americano) ou cisaprida (cuja disponibilidade é restrita). Várias fluoroquinolonas, em particular a grepafloxacina e a esparfloxacina, podem produzir efeito similares sobre a condução cardíaca – nenhum destes antibióticos é disponibilizado nos Estados Unidos. Todas as fluoroquinolonas podem causar tendinite e hiper ou hipoglicemia – a gatifloxacina foi retirada de circulação do mercado pelo fabricante por este motivo. O sulfametoxazol-trimetoprima pode causar hipercalemia, em particular em pacientes azotêmicos. As sulfonamidas, fluoroquinolonas e tetraciclinas podem produzir fotossensibilidade.12

 

Superinfecção microbiana

         A terapia antimicrobiana diminui o número de organismos suscetíveis junto à flora normal da pele, orofaringe, trato geniturinário e trato GI, além de exercer pressões seletivas que favorecem a sobrevivência de organismos farmacorresistentes. Estes organismos resistentes ocasionalmente podem estabelecer uma superinfecção (isto é, uma nova infecção causada por um patógeno diferente daquele que está sendo tratado) no sítio da infecção original ou em localizações remotas. Relatos recentes de aumento da incidência e severidade das infecções por C. difficile indicam que é justificável ter maior cautela contra o uso indiscriminado dos agentes antimicrobianos, em particular as cefalosporinas e fluoroquinolonas de amplo espectro.13

 

Considerações de saúde pública

Resistência antimicrobiana

         O uso extensivo de agentes antimicrobianos, especialmente em unidades de terapia intensiva14 e outras instalações de assistência médica, favorece fortemente a seleção de espécies microbianas resistentes, em particular de cepas bacterianas que abrigam plasmídeos promotores de resistência transmissível.15-18 O uso amplamente disseminado de antibióticos na criação de animais e agricultura agrava o problema. Aproximadamente, 50% das 25.000 toneladas de antibióticos vendidas anualmente nos Estados Unidos são utilizadas na agricultura e na aquacultura.19 As infecções causadas por cepas altamente resistentes de Enterococcus, Streptococcus pneumoniae, Stafylococcus, Neis­seria gonorrhoeae, Salmonela, Serratia, Klebsiela, Acinetobacter, Enterobacter, Pseudomonas e Mycobacterium transformaram-se em problemas importantes. As infecções causadas por cepas resistentes podem se disseminar rapidamente – a princípio em uma instituição, depois em toda a comunidade e, às vezes, em escala global.20 Embora a resistência antimicrobiana seja um problema mundial, seu controle depende da adoção de medidas locais, a começar pela prescrição judiciosa de antibióticos pelos profissionais da prática combinada à instituição de práticas sólidas de controle da infecção. Através da Campaign to Prevent Antimicrobial Resistance in Healtcare Settings (http://www.cdc.gov/drugresistance/actionplan/actionPlan.html), o CDC oferece recursos para a prevenção de infecções. A Aliance for the Prudent Use of Antibiotics (http://www.apua.org) é um excelente centro de informações sobre tendências em uso de agentes antimicrobianos. Existe uma preocupação nacional nesse país de que o número relativamente pequeno de novos agentes antimicrobianos em desenvolvimento não consiga acompanhar o ritmo da emergência de farmacorresistência. O campo da “gestão antimicrobiana”, que tem se desenvolvido rapidamente, é dedicado à prevenção da emergência de micro-organismos farmacorresistentes por meio do uso racional e efetivo dos agentes antimicrobianos.21

 

Agentes antimicrobianos específicos

         Deve-se evitar o uso simultâneo de múltiplos antibióticos de modo forçado, devido aos problemas com reações de toxicidade e hipersensibilidade, superinfecções microbianas e antagonismos entre certos agentes. A maioria das infecções bacterianas pode ser tratada de modo satisfatório com um único agente antimicrobiano. Existe um número limitado de situações, contudo, em que a administração simultânea de diferentes agentes antimicrobianos é justificável: (1) quando há sinergismo entre 2 antimicrobianos contra um agente infeccioso específico; (2) para prevenir a emergência de resistência a um ou mais fármacos; (3) no tratamento de infecções polimicrobianas, para o qual um único antibiótico é insuficiente; e (4) para o tratamento empírico inicial de infecções prejudiciais à vida, antes do isolamento do agente etiológico.

         Embora a escolha do agente antimicrobiano deva ser sempre individualizada, existem diretrizes que podem ser seguidas [Tabela 3].22,23

 

Tabela 3. Fármacos antimicrobianos de escolha para várias infecções em indivíduos adultos

 

Organismo causal

Fármaco de escolha

Fármacos alternativos

Cocos gram-positivos

Staphylococcus aureus

 

 

Suscetível à meticilina

Penicilina resistente à penicilinase*

Uma cefalosporina,†‡ clindamicina, vancomicina, amoxicilina-clavulanato, ampicilina-sulbactam, ticarcilina­-clavulanato, piperacilina-tazobactam, um carbapenêmico,§ uma fluoroquinolona||

Resistente à meticilina

Vancomicina

Linezolida, daptomicina; quinupristina-dalfopristina, clindamicina,# TMP-SMX, minociclina/ doxiciclina**

Estafilococos coagulase-negativos††

Vancomicina

Linezolida, daptomicina, quinupristina-dalfopristina

Estreptococos anaeróbicos (Peptostreptococ­cus)

Penicilina G‡‡

Clindamicina, uma cefalosporina,†‡ vancomicina

Streptococcus bovis

Penicilina G‡‡

Uma cefalosporina,†‡ vancomicina

Estreptococos beta-hemolítico (grupos A, B, C, F e G)

Penicilina G,‡‡ penicilina V, ampicilina, ou amoxicilina

Uma cefalosporina,†‡ um macrolídeo,§§ clindamicina,# vancomicina

Streptococcus pneumoniae

 

 

Suscetível à penicilina

Penicilina G,‡‡ penicilina V, ampicilina, ou amoxicilina

Uma cefalosporina,†‡ um macrolídeo,§§ uma fluoroquinolona,|| um carbapenêmico,§ vancomicina

Não suscetível à penicilina

Vancomicina, ceftriaxona ou cefotaxima, uma fluoroquinolona,|| um carbapenêmico§

Linezolida, quinupristina-dalfopristina

Estreptococos viridans

Penicilina G,‡‡ com ou sem gentamicina

Uma cefalosporina,†‡ vancomicina

Enterococcus

 

 

Endocardite suscetível à penicilina ou outra infecção grave

Penicilina G‡‡ ou ampicilina + gentamicina|||| ou estreptomicina

Vancomicina + gentamicina|||| ou estreptomicina

Infecção do trato urinário sem complicação

Ampicilina ou amoxicilina

Nitrofurantoína, uma fluoroquinolona,|| fosfomicina

Resistente à vancomicina

Linezolida, daptomicina, quinupristina-dalfopristina

Cloranfenicol, doxiciclina**

Bacilos gram-positivos

Bacillus antracis

Ciprofloxacina|| ou amoxicilina (quando suscetível)

Doxiciclina,** clindamicina

Bacillus cereus, Bacillus subtilis

Vancomicina

Clindamicina, imipenem§

Clostridium difficile

Metronidazol

Vancomicina (oral)¶¶

Clostridium perfringens

Penicilina G‡‡ ou clindamicina

Metronidazol, um carbapenêmico,§ cloranfenicol

Clostridium tetani

Metronidazol

Penicilina G,‡‡ doxiciclina**

Corynebacterium difteriae

Eritromicina

Clindamicina, penicilina G‡‡

Corynebacterium jeikeium

Vancomicina

Penicilina G‡‡ + gentamicina

Erysipelotrix rhusiopatiae

Penicilina G‡‡

Uma cefalosporina,†‡ uma fluoroquinolona||

Listeria monocytogenes

Ampicilina, com ou sem gentamicina

TMP-SMX

Propionibacterium

Penicilina G‡‡

Vancomicina

Rhodococcus equi

Imipenem,§ aminoglicosídeos, eritromicina, ou vancomicina, com ou sem rifampina

Ciprofloxacina,|| TMP-SMX, tetraciclina,** clindamicina

Cocos gram-negativos

Moraxella catarrhalis

Amoxicilina-clavulanato, cefalosporina de 2ª ou 3ª geração†‡

TMP-SMX, uma fluoroquinolona,|| um macrolídeo, doxiciclina**

Neisseria gonorrhoeae

Ceftriaxona ou cefixima

Cefpodoxima ou fluoroquinolona||

Neisseria meningitidis

 

 

Meningite, bacteremia

Penicilina G‡‡

Ceftriaxona, cefotaxima, TMP-SMX, uma fluoroquinolona, cloranfenicol

Estado de portador

Rifampina

Ciprofloxacina||

Bacilos entéricos gram-negativos

Bacteroides fragilis

Metronidazol

Um carbapenêmico,§ ampicilina-sulbactam, amoxicilina-clavulanato, ticarcilina-clavulanato, piperacilina-tazobactam

Campylobacter jejuni

Eritromicina ou azitromicina

Uma fluoroquinolona,'' doxiciclina,** clindamicina

Citrobacter

Um carbapenêmico§

Uma cefalosporina de 3ª ou 4ª geração,†‡ uma fluoroquinolona,'' ticarcilina-clavulanato, piperacilina-tazobactam, aztreonam, uma aminoglicosídeo

Enterobacter

Um carbapenêmico§

Uma cefalosporina de 3ª ou 4ª geração,†‡ uma fluoroquinolona,'' ticarcilina-clavulanato, piperacilina-tazobactam, aztreonam, uma aminoglicosídeo

Escherichia coli

 

 

Infecção grave

Uma cefalosporina de 3ª ou 4ª geração†‡

Um carbapenêmico,§ ampicilina-sulbactam, amoxicilina-clavulanato, ticarcilina-­clavulanato, piperacilina-tazobactam, uma fluoroquinolona,'' um aminoglicosídeo, aztreonam

Cistite sem complicação

TMP-SMX ou uma fluoroquinolona''

Ampicilina ou amoxicilina

Helicobacter pylori

Omeprazol + amoxicilina+ claritromicina

Tetraciclina** + metronidazol + omeprazol + subsalicilato de bismuto

Klebsiella

Uma cefalosporina de 3ª ou 4ª geração†‡

Um carbapenêmico,§ ampicilina-sulbactam, amoxicilina-clavulanato, ticarcilina-clavulanato, piperacilina-tazobactam, uma fluoroquinolona,'' um aminoglicosídeo, aztreonam

Proteus mirabilis

Ampicilina ou amoxicilina

Uma cefalosporina,†‡ uma fluoroquinolona,'' TMP-SMX, ampicilina-sulbactam, amoxicilina-clavulanato, ticarcilina-clavulanato, piperacilina-tazobactam, um carbapenêmico,§ um aminoglicosídeo, aztreonam

Não mirabilis, incluindo Proteus vulgaris, Morganella morganii e Providencia rettgeri

Uma cefalosporina de 3ª ou 4ª geração†‡

Um carbapenêmico,§ ampicilina-sulbactam, amoxicilina-clavulanato, ticarcilina-clavulanato, piperacilina-tazobactam, uma fluoroquinolona,'' um aminoglicosídeo, aztreonam

Providencia stuartii

Uma cefalosporina de 3ª ou 4ª geração†‡

Um carbapenêmico,§ ticarcilina-clavulanato, piperacilina-tazobactam, uma fluoroqui­nolona,'' TMP-SMX, um aminoglicosídeo, aztreonam

Espécies de Salmonella (incluindo tyfi)

Ceftriaxona ou uma fluoroquino­lona''

Cloranfenicol, TMP-SMX, amoxicilina

Serratia

Um carbapenêmico§

Uma cefalosporina de 3ª ou 4ª geração,†‡ ticarcilina-clavulanato, piperacilina-tazobactam, uma fluoroquinolona,'' um aminoglicosídeo, aztreonam

Shigella

Uma fluoroquinolona''

TMP-SMX, ampicilina, azitromicina

Yersinia enterocolitica

TMP-SMX, uma fluoroquinolona''

Cefotaxima, ceftriaxona, um aminoglicosídeo

Outros bacilos gram-negativo

Acinetobacter

Imipenem, doripenem ou meropenem§

Um aminoglicosídeo, sulbactam (disponibilizado como ampicilina-sulbactam), tigecilcina, minociclina, colistina

Aeromonas hydrofila

Uma fluoroquinolona''

TMP-SMX, cefalosporina de 3ª ou 4ª geração, um carbapenêmico§

Bartonella henselae (doença da arranhadura do gato, angiomatose bacilar) e Bartonella quintana

Um macrolídeo

Ciprofloxacina,'' doxiciclina**

Bordetella pertussis (coqueluche)

Um macrolídeo

TMP-SMX

Brucella

Doxiciclina** com gentamicina ou estreptomicina

Doxiciclina** + rifampina, TMP-SMX + gentamicina, uma fluoroquinolona|| + rifampina

Burkholderia cepacia

TMP-SMX, meropenem, ou ciprofloxacina

Minociclina** ou cloranfenicol

Burkholderia pseudomallei (melioidose)

Ceftazidima ou imipenem

Doxiciclina** + TMP-SMX, cloranfenicol

Capnocytofaga canimorsus

Amoxicilina-clavulanato

Penicilina G, ‡‡ ciprofloxacina, cefotaxima ou ceftriaxona, um carbapenêmico§

Eikenella corrodens

Penicilina G, ‡‡ ampicilina, amoxicilina-clavulanato

Ceftriaxona, TMP-SMX, uma fluoroquinolona||

Francisella tularensis (tularemia)

Gentamicina ou estreptomicina

Doxiciclina** ou ciprofloxacina||

Fusobacterium

Penicilina G‡‡

Metronidazol, clindamicina

Gardnerella vaginalis (vaginose bacteriana)

Metronidazol (oral)

Metronidazol intravaginal, clindamicina intravaginal ou oral

Haemofilus ducreyi (cancroide)

Azitromicina ou ceftriaxona

Ciprofloxacina|| ou eritromicina

Haemofilus influenzae

Ceftriaxona, cefotaxima, ampicilina-sulbactam, amoxicilina-clavulanato

Uma fluoroquinolona,|| um macrolídeo, TMP-SMX

Espécies de Legionella

Fluoroquinolona|| ou azitromicina, com ou sem rifampina

Claritromicina, eritromicina, doxiciclina,** TMP-SMX

Leptotricia buccalis

Penicilina G‡‡

Uma tetraciclina,** clindamicina, eritromicina

Klebsiella granulomatis (granuloma inguinal)

Doxiciclina**

Azitromicina, eritromicina, ciprofloxacina, TMP-SMX

Pasteurella multocida

Amoxicilina-clavulanato, ampicilina-sulbactam

Doxiciclina,** uma fluoroquinolona||

Pseudomonas aeruginosa

Imipenem, meropenem, doripenem, cefepima, ciprofloxacina||

Piperacilina-tazobactam, ticarcilina-clavulanato, ceftazidima, levofloxacina,|| um aminoglicosídeo, aztreonam

Stenotrofomonas maltofila

TMP-SMX

Minociclina,** moxifloxacina,|| ticarcilina-clavulanato

Streptobacillus moniliformis (febre da mordida do rato)

Penicilina G‡‡ ou doxiciclina

Eritromicina ou clindamicina

Vibrio cholerae

Doxiciclina ou uma fluoroquinolona||

TMP-SMX

Vibrio vulnificus

Doxiciclina** + ceftazidima

Cefotaxima

Yersinia pestis (peste)

Gentamicina ou estreptomicina com ou sem uma doxiciclina**

Ciprofloxacina,|| cloranfenicol

Bacilos acidorresistentes

Complexo Mycobacterium avium

Claritromicina ou azitromicina com etambutol, com ou sem rifabutina

Amicacina, moxifloxacina||

Complexo Mycobacterium fortuitum/chelonae/abscessus

Amicacina + cefoxitina, claritromicina

TMP-SMX, doxiciclina, azitromicina, um fluoroquinolona,|| linezolida

Mycobacterium kansasii

Isoniazida + rifampina + etambutol

Claritromicina ou azitromicina

Mycobacterium leprae

Dapsona com rifampina, com ou sem clofazimina

Minociclina,** ofloxacina ou esparfloxacina, claritromicina

Mycobacterium marinum

Claritromicina ou minociclina**

TMP-SMX, doxiciclina**

Mycobacterium tuberculosis

Isoniazida + rifampina + pirazinamida + etambutol

Estreptomicina, uma fluoroquinolona,|| ciclosserina, etionamida, ácido para-aminossalicílico, capreomicina, kanamicina, amicacina

Actinomycetes

Actinomyces israelii

Penicilina G‡‡ ou ampicilina

Doxiciclina,** ceftriaxona, eritromicina, clindamicina

Nocardia

TMP-SMX

Minociclina,** imipenem, amicacina, ceftriaxona, linezolida

Chlamydia

Chlamydia trachomatis

 

 

Conjuntivite de inclusão

Eritromicina

Doxiciclina**

Linfogranuloma venéreo

Doxiciclina**

Eritromicina

Pneumonia

Eritromicina

Uma sulfonamida

Tracoma

Azitromicina

Uma tetraciclina**

Uretrite ou doença inflamatória pélvica

Doxiciclina** ou azitromicina

Eritromicina, ofloxacina, levofloxacina

Chlamydofila pneumoniae

Um macrolídeo ou doxiciclina**

Uma fluoroquinolona||

Chlamydofila psittaci

Doxiciclina**

Eritromicina

Ehrlichia

Anaplasma fagocytofila Erhlichia chaffeensis

Doxiciclina**

Uma fluoroquinolona,|| rifampina, cloranfenicol

Mycoplasma

Mycoplasma pneumoniae

Um macrolídeo ou doxiciclina**

Uma fluoroquinolona||

Rickettsia

Rickettsia rickettsii (febre maculosa das Montanhas Rochosas)

Doxiciclina**

Cloranfenicol

Rickettsia prowazekii (tifo epidêmico)

Rickettsia tyfi (tifo murino)

Coxiella burnetii (febre Q)

Doxiciclina**

Eritromicina, uma fluoroquinolona||

Espiroquetas

Borrelia burgdorferi (doença de Lyme)

Doxiciclina,** amoxicilina, ceftriaxona

Penicilina G,‡‡ azitromicina, eritromicina

Borrelia recurrentis (febre recidivante)

Doxiciclina**

Eritromicina

Leptospira

Penicilina G‡‡

Doxiciclina**

Treponema pallidum (sífilis)

Penicilina G‡‡

Doxiciclina,** ceftriaxona

As recomendações aqui mencionadas são de caráter geral; os dados de suscetibilidade devem ser utilizados para guiar a terapia. A terapia empírica deve ser baseada no conhecimento sobre os padrões de suscetibilidade locais, sempre que possível.

*Para as infecções severas causadas por S. aureus suscetíveis à meticilina, são preferíveis a oxacilina ou a nafcilina parenteral. Para as infecções brandas, pode ser utilizada a dicloxacilina oral. Doses altas de penicilina G, ampicilina, amoxicilina, piperacilina ou ticarcilina não vencem a resistência clínica dos estafilococos produtores de penicilinase a estes fármacos. As combinações de ampicilina com sulbactam, amoxilina com clavulanato, ticarcilina com clavulanato e piperacilina com tazobactam são ativas contra S. aureus produtor de betalactamase.

As cefalosporinas são utilizadas, em alguns casos, como alternativas à penicilina em casos de pacientes com suspeita de alergia à penicilina, porém não devem ser utilizadas em pacientes que apresentam reações de hipersensibilidade mediada por IgE severas, como anafilaxia ou urticária.

Para o tratamento das infecções estafilocócicas ou estreptocócicas não enterocócicas, pode ser utilizada uma cefalosporina de 1ª geração, como a cefazolina (endovenosa) ou a cefalexina (oral). A cefoxitina e o cefotetan apresentam atividade anaeróbica aumentada, incluindo B. fragilis. A cetriaxona e a cefotaxima são mais ativas contra S. pneumoniae, enquanto a ceftazidima e a cefepima são ativas contra P. aeruginosa. (Ver maiores detalhes no texto.)

§O imipenem tende a ser mais ativo contra os cocos gram-positivos, enquanto o meropenem e o doripenem tendem a ser mais ativos contra os bacilos gram-negativos. O ertapenem é inativo contra Acinetobacter, Pseudomonas e Enterococcus faecalis. Nenhum carbapenêmico é ativo contra SARM, Enterococcus faecium ou Stenotrophomonas.

||Levofloxacina, gemifloxacina e moxifloxacina apresentam atividade aumentada contra S. pneumonia, incluindo as cepas resistentes à penicilina. Estes fármacos também apresentam atividade satisfatória contra S. aureus, porém é comum haver resistência entre as cepas SARM. A ciprofloxacina é mais ativa contra Pseudomonas. Para M. tuberculosis, é possível usar levofloxacina, ofloxacina, ciprofloxacina ou moxifloxacina. As fluoroquinolonas não são recomendadas para crianças nem gestantes. (Ver maiores detalhes no texto.)

Estas cepas também são resistentes a outros betalactâmicos, incluindo as cefalosporinas e carbapenêmicos.

#Os isolados resistentes à eritromicina e suscetíveis à clindamicina devem ser examinados quanto à possibilidade de resistência induzível à clindamicina, antes da utilização deste agente.

**A tetraciclina não deve ser utilizada por gestantes nem crianças com menos de 9 anos de idade.

††O teste de suscetibilidade fenotípica aos betalactâmicos não é confiável para os estafilococos coagulase-negativos. O teste molecular para detecção do gene mecA (resistência à meticilina) precisa ser feito antes de se afirmar que os isolados são suscetíveis.

‡‡A penicilina G parenteral é utilizada no tratamento de infecções sérias atribuídas a organismos suscetíveis. A penicilina benzatina é utilizada no tratamento da sífilis em estágio inicial e da sífilis em estágio tardio-latente, enquanto a penicilina procaína pode ser utilizada combinada à probanecida oral, como alternativa à penicilina parenteral, em casos de neurossífilis. Para as infecções brandas causadas por estreptococos, a administração de penicilina V por via oral é preferível à penicilina G oral. A resistência à penicilina está aumentando entre as cepas de S. pneumoniae.

§§A resistência aos macrolídeos está aumentando entre as cepas de S. pneumoniae e os estreptococos do grupo A.

||||Vários aminoglicosídeos são utilizados em combinação sinergística com uma penicilina ou com a vancomicina. Devido ao aparecimento de cepas de enterococos resistentes à ação sinergística da estreptomicina (mas não da gentamicina), a gentamicina é preferível para uso nesta combinação.

¶¶A vancomicina oral é preferida em casos de doenças severas ou complicadas causadas por C. difficile.

SARM = S. aureus resistente à meticilina; TMP-SMX = sulfametoxazol-trimetoprima.

 

Antibióticos betalactâmicos

Penicilinas

         As penicilinas são antibióticos bactericidas que impedem a síntese do peptidoglicano da parede celular bacteriana, ligando-se às proteínas localizadas na membrana celular. Estas enzimas são responsáveis pela ligação que mantém juntos os elementos individuais da parede celular bacteriana. As penicilinas e outros antibióticos betalactâmicos apresentam afinidades distintas pelas diversas proteínas ligadoras de penicilina.24

         As penicilinas podem ser classificadas em subgrupos, com base em sua estrutura, suscetibilidade à betalactamase e espectro de cobertura. As dosagens destes agentes variam de acordo com o tipo e a severidade da infecção. As penicilinas em geral são bem toleradas. As reações de hipersensibilidade GI constituem os efeitos colaterais mais comuns, embora também possa haver granulocitopenia, anemia hemolítica, sangramento, nefrite intersticial, hepatite e convulsões. Os efeitos adversos da penicilina geralmente são compartilhados por todos os seus derivados. Entretanto, as penicilinas de amplo espectro são mais propensas a causarem colite associada ao C. difficile, enquanto as penicilinas com substituições betacarboxila, como a ticarcilina, tendem mais a comprometer a função plaquetária. Os pacientes alérgicos a um composto da penicilina tendem a ser alérgicos a outras penicilinas, mas não necessariamente às cefalosporinas [ver Reações alérgicas aos antibióticos betalactâmicos, adiante].

         Penicilinas G e V. A penicilina G, o 1º antibiótico a ser utilizado no tratamento de infecções sistêmicas, continua sendo o fármaco de escolha para certas infecções. Não há relatos de resistência à penicilina entre os estreptococos do grupo A ou Treponema palidum, sendo que a penicilina G ainda é altamente efetiva no tratamento da endocardite bacteriana subaguda causada por bactérias suscetíveis, incluindo os estreptococos do grupo viridans. Novos ares foram trazidos recentemente ao uso da penicilina no tratamento das infecções pneumocócicas. Apesar dos relatos de aumento da resistência à penicilina entre cepas de S. pneumoniae, que transformaram a penicilina em uma opção insatisfatória para uso empírico em casos com suspeita de infecção pneumocócica, as evidências clínicas sustentam o uso deste antibiótico no tratamento das infecções bacterêmicas sem envolvimento do SNC, atribuíveis ao S. pneumoniae. Nestes casos, foram descritas CIM de penicilina inferiores a 8 mcg/mL.25 Além disso, em janeiro de 2008, o Clinical Laboratori Standards Institute revisou seus critérios de resistência à penicilina em infecções sem envolvimento do SNC atribuíveis ao S. pneumoniae, passando de 2 mcg/mL ou mais para 8 mcg/mL ou mais.26 Na dosagem tradicional da penicilina G, os bolos são administrados a cada 4 horas, que é uma frequência altamente inconveniente. Entretanto, esta limitação é superada quando o fármaco é administrado por infusão contínua. A penicilina V (fenoximetil penicilina) apresenta o mesmo espectro de atividade da penicilina G, porém é mais estável em meio ácido e, assim, melhor absorvida a partir do trato GI. Embora todas as formas de penicilina introduzidas desde o lançamento da penicilina G sejam prescritas por peso, a penicilina G continua sendo prescrita para administração parenteral em unidades. Por interconversão, 1 mg de penicilina G equivale a aproximadamente 1.600 unidades. A absorção da penicilina G procaína e da penicilina G benzatina é lenta, e isto possibilita o uso de doses a cada 12 a 24 horas e de doses semanais, respectivamente, para o tratamento de patógenos altamente suscetíveis.

         Penicilinas resistentes à penicilinase. As penicilinas resistentes à penicilinase foram desenvolvidas por suas atividade contra o Stafylococcus aureus produtor de betalactamase. A nafcilina e a oxacilina geralmente são administradas por via parenteral. A oxacilina é disponível em apresentação oral, mas a cloxacilina e, em especial, a dicloxacilina são preferidas para administração oral, por apresentarem uma absorção GI superior. A emergência do Stafylococcus aureus resistente à meticilina (SARM) continua sendo um dos principais problemas de saúde pública, em parte porque o SARM apresenta resistência não só à meticilina como também a todos os antibióticos betalactâmicos atualmente disponíveis, incluindo os antibióticos à base de penicilina e as cefalosporinas. (Entretanto, está sendo desenvolvido um novo grupo de cefalosporinas com atividade contra SARM.)

         Penicilinas de amplo espectro suscetíveis à penicilinase. A ampicilina apresenta um espectro mais amplo de atividade do que a penicilina G. Seu espectro abrange não só a maioria dos pneumococos, meningococos, gonococos e vários estreptococos como também alguns bacilos gram-negativos. Assim como a penicilina G, contudo, a ampicilina é prontamente clivada pela betalactamase e não tem utilidade para o tratamento de infecções causadas por S. aureus ou outros organismos produtos desta enzima. Os plasmídeos que conferem resistência à ampicilina foram encontrados em Salmonela tyfi, Haemofilus influenzae e N. gonorrhoeae. Tem-se observado resistência aumentada em cepas de E. coli, S. pneumoniae, N. gonorrhea e Salmonelae não tifoide.

         A amoxicilina apresenta um amplo espectro de atividade, que é idêntico ao da ampicilina. Contudo, a amoxicilina é mais eficientemente absorvida a partir do trato GI, sendo encontrada na circulação em concentrações efetivas por um período 2 vezes maior.

         Carboxipenicilinas de espectro estendido. A substituição de um grupo amino por uma carboxila na cadeia lateral resulta na conversão da ampicilina em carbenicilina. Esta apresenta um espectro de atividade estendido contra bacilos gram-negativos, entre os quais Pseudomonas, espécies de Proteus (exceto P. mirabilis) e algumas cepas de Enterobacter. O S. aureus produtor de betalactamase é resistente às carboxipenicilinas. O éster de indanil carbenicilina é estável em meio ácido e pode ser administrado por via oral no tratamento das infecções do trato urinário causadas por bacilos gram-negativos suscetíveis, incluindo Pseudomonas. Entretanto, este fármaco atinge níveis séricos baixos demais para uso em outras infecções. A ticarcilina é outra carboxipenicilina, cuja administração é feita por via endovenosa no tratamento de infecções graves causadas por organismos suscetíveis. A ticarcilina apresenta um espectro de atividade estendido contra bacilos gram-negativos, entre os quais Pseudomonas aeruginosa, porém é inefetivo contra Klebsiela. Devido ao uso amplamente disseminado destes antibióticos, todavia, muitas cepas de P. aeruginosa hoje são resistentes às carboxipenicilinas, e a ticarcilina passou a ser disponibilizada somente em combinação com o ácido clavulânico [ver Combinações de penicilina com inibidores de betalactamase, adiante].27

         Ureidopenicilinas de espectro estendido. Assim como as carboxipenicilinas, as ureidopenicilinas (azlocilina, mezlocilina e piperacilina) são derivadas da ampicilina. Estes fármacos são ativos contra a maioria dos organismos suscetíveis à ampicilina, incluindo os pneumococos, a maioria dos estreptococos, Neisseria meningitidis e a maioria das cepas de E. coli e P. mirabilis. Apresentam atividade estendida contra P. aeruginosa, embora a prevalência da resistência esteja aumentando. Os estafilococos produtores de betalactamase e o H. influenzae são resistentes às ureidopenicilinas.

         As carboxipenicilinas e ureidopenicilinas também diferem da ampicilina por apresentarem maior efetividade contra muitos organismos anaeróbios, incluindo cerca de 50% das cepas de Bacterioides fragilis. Entretanto, o principal papel destes fármacos depende de seu espectro de atividade contra os bacilos gram-negativos resistentes, que é um pouco mais amplo para as ureidopenicilinas do que para as carboxipenicilinas. Apesar destas diferenças in vitro, os estudos clínicos falharam em demonstrar que as ureidopenicilinas são superiores às carboxipenicilinas no tratamento de infecções causadas por organismos suscetíveis a ambos os grupos. As cefalosporinas e carbapenêmicos mais modernos, no entanto, parecem ser preferíveis para o tratamento das infecções causadas por cepas resistentes de Klebisiela e Serratia.

         Os níveis séricos, distribuição tecidual, meias-vidas e faixas de dose recomendadas para a piperacilina, mezlocilina e azlocilina são semelhantes àquelas indicadas para a ticarcilina. Diferente do que ocorre com a ticarcilina e a carbenicilina, que são excretadas somente pelos rins, as ureidopenicilinas são excretadas na bile e na urina, requerendo modestos ajustes de dose para pacientes com insuficiência renal. Estes fármacos apresentam toxicidades similares, exceto quanto ao fato de as ureidopenicilinas serem menos propensas a comprometer a função plaquetária ou causar hipocalemia. Como descrito logo adiante, as carboxi e ureidopenicilinas são utilizadas hoje em dia quase exclusivamente combinadas a inibidores de betalactamase.

         Combinações de penicilina com inibidores de betalactamase. O principal mecanismo de resistência às penicilinas consiste na produção bacteriana de enzimas betalactamase, que hidrolisam o anel betalactâmico e inativam a molécula. O clavulanato, sulbactam e tazobactam são compostos betalactâmicos que apresentam pouca atividade antibacteriana intrínseca (exceto o sulbactam nas infecções por Acinetobacter baumannii).28 Entretanto, estes compostos se ligam de modo irreversível às enzimas betalactamase produzidas por muitas bactérias e, assim, inativam estas enzimas e tornam o organismo suscetível às penicilinas.

         O clavulanato é combinado à amoxicilina em uma formulação oral. Ampicilina-sulbactam, ticarcilina-clavulanato e piperaciclina-tazobactam são formulações parenterais. As combinações são ativas contra organismos suscetíveis à ampicilina e também contra vários organismos resistentes à ampicilina, incluindo cepas produtoras de betalactamase de Moraxela catarrhalis, H. influenzae, E. coli, Klebsiela pneumoniae, algumas espécies de Proteus e S. aureus (exceto as cepas SARM). As combinações também são ativas contra muitos organismos anaeróbios, incluindo B. fragilis. Entretanto, P. aeruginosa e muitas cepas de Serratia e Enterobacter são resistentes às combinações amoxilina-clavulanato e ampicilina-sulbactam. Estes agentes não são ativos contra as bactérias resistentes aos derivados da penicilina, quando esta resistência é mediada por mecanismos diferentes da produção de betalactamase. Exemplificando, as cepas de S. pneumoniae resistentes à penicilina possuem proteínas ligadoras de penicilina alteradas e não são afetadas pela adição de inibidores de betalactamase.

         A terapia com amoxilina-clavulanato é utilizada com sucesso no tratamento de infecções dos tratos respiratórios superior e inferior, infecções do trato urinário e mordidas humanas e animais. O regime de administração de 2 doses/dia é efetivo. A combinação ampicilina-sulbactam tem sido utilizada com sucesso no tratamento de infecções ginecológicas e intra-abdominais, bem como de infecções dos tratos respiratórios superior e inferior, trato urinário, pele, tecidos moles, ossos e articulações. Apesar dos relatos sobre a crescente resistência das enterobacteriáceas à ampicilina-sulfabactam, a maioria destes organismos ainda é suscetível. Em consequência, o uso desta medicação continua sendo justificável no tratamento de infecções intra-abdominais não prejudiciais à vida, adquiridas na comunidade, em diversos contextos.29,30 A combinação ticarcilina-clavulanato tem sido utilizada com sucesso no tratamento de infecções pulmonares, de trato urinário, ósseas, de tecido mole e infecções na corrente sanguínea. A combinação piperacilina-tazobactam é bastante similar à combinação ticarcilina-clavulanato quanto ao amplo espectro de atividade, farmacocinética, toxicidades e custos. A dosagem recomendada (3 g de piperacilina e 375 mg de tazobactam a cada 6 horas, para indivíduos adultos com função renal normal) é menor do que a dosagem recomendada unicamente para a piperacilina (18 g/dia), podendo ser insuficiente para o tratamento de algumas infecções graves causadas por P. aeruginosa. Uma dose aumentada (4 g de piperacilina e 500 mg de tazobactam) foi aprovada para o tratamento da pneumonia nosocomial, nos casos em que há preocupação com a ocorrência de infecção por espécies de Pseudomonas.

 

Cefalosporinas

         As cefalosporinas e as cefamicinas, estreitamente correlatas (p. ex., cefoxitina e cefotetan), constituem uma ampla família de antibióticos betalactâmicos. Assim como as penicilinas, as cefalosporinas são antibióticos bactericidas que inibem a síntese da parede celular bacteriana e apresentam baixa toxicidade intrínseca. Os efeitos adversos das cefalosporinas são principalmente as reações de hipersensibilidade, dor local (com o uso intramuscular) e tromboflebite (com o uso endovenoso). As toxicidades menos comuns incluem sintomas GI, níveis elevados de enzimas hepáticas e comprometimento da função renal. As cefalosporinas de 3ª e 4ª geração podem causar convulsões, como a condição epilética não convulsiva, em pacientes com insuficiência renal.31 Também pode haver desenvolvimento de colite pseudomembranosa causada por C. difficile. Como as cefalosporinas compartilham uma reação cruzada imunológica, os pacientes alérgicos a uma cefalosporina tendem a ser alérgicos a outras. Há, ainda, a possibilidade de reação cruzada em pacientes alérgicos à penicilina,32 embora este risco, como já descrito, seja muitas vezes superestimado na literatura.33 As cefalosporinas são agrupadas em gerações, com base em seu espectro antibacteriano [Tabela 4]. Em geral, a atividade contra cocos gram-positivos diminui da 1ª para a 3ª geração, enquanto o espectro de atividade contra organismos gram-negativos aumenta. O único agente de 4ª geração, a cefepima, apresenta um espectro estendido de atividade contra organismos gram-positivos e gram-negativos. Os agentes de cada grupo exibem diferenças farmacológicas em termos de níveis séricos e meias-vidas, com consequente variação substancial da dosagem. A maioria das cefalosporinas é excretada principalmente pelos rins e requer diminuição da dosagem em casos de insuficiência renal, sendo que a exceção notável é a ceftriaxona. As cefalosporinas atravessam a placenta e penetram o pericárdio e as articulações. As cefalosporinas de 3ª e 4ª geração apresentam boa penetração no líquido cerebrospinal (LCE) e são efetivas no tratamento da meningite atribuível a organismos suscetíveis. Contudo, nenhum dos fármacos de 1ª geração e apenas um da geração (cefuroxima) são efetivos no tratamento da meningite.

 

Tabela 4. Propriedades das cefalosporinas antibióticas

 

Agente específico

Comentários*

1ª geração

Oral

 

Cefadroxil

Meia-vida mais longa

Cefalexina

Maior experiência com o uso deste agente

Parenteral

 

Cefazolina

Meia-vida mais longa; disponível como formulação IM

2ª geração

Oral

 

Cefaclor

Moderadamente ativa contra Haemofilus influenzae

Cefuroxima

Ativa contra H. influenzae

Cefprozil

Ativa contra H. influenzae

Cefditoren pivoxil

Ativa contra H. influenzae

Parenteral

 

Cefotetano

Espectro similar ao da cefoxitina; pode causar sangramento

Cefoxitina

Ativa contra organismos anaeróbicos, incluindo Bacteroides fragilis

Cefuroxima

Ativa contra H. influenzae; único antibiótico de 2ª geração aprovado para uso no tratamento da meningite (patógenos selecionados)

3ª e 4ª gerações

Oral

 

Cefixima

Mais ativo dos que as outras cefalosporinas orais contra bacilos gram-negativos, Neisseria gonorrhoeae, Moraxella catarrhalis e H. influenzae, porém bem menos ativo contra Stafylococcus aureus; inativo contra Pseudomonas

Cefdinir

Similar à cefpodoxima, mas administrado como uma dose diária única

Cefpodoxima

Similar à cefixima, porém mais ativa contra S. aureus

Ceftibuteno

Similar à cefixima, exceto quanto à baixa atividade contra Streptococcus pneumoniae e S. aureus

Parenteral

 

Cefepima

Cefalosporina de 4ª geração ativa contra a maioria dos cocos gram-positivos (exceto os enterococos e estafilococos resistentes à meticilina), Neisseria, Haemofilus, bacilos entéricos gram-negativos e Pseudomonas

Cefotaxima

Mais ativa contra cocos gram-positivos

Ceftazidima

Ativa contra Pseudomonas

Ceftriaxona

Ativa contra a maioria dos cocos gram-positivos (com exceção dos enterococos e estafilococos resistentes à meticilina), Neisseria, Haemofilus, bacilos entéricos gram-negativos; inativa contra Pseudomonas

*Os agentes são comparados ao demais membros da mesma geração de cefalosporinas.

Informações detalhadas sobre as diversas cefalosporinas são encontradas no texto.

IM = intramuscular.

 

         Cefalosporinas de 1ª geração. As cefalosporinas de 1ª geração são ativas contra muitas bactérias gram-positivas, incluindo pneumococos suscetíveis à penicilina, S. aureus produtor de penicilinase e a maioria dos estreptococos. No entanto, estes fármacos são inefetivos contra SARM, pneumococos resistentes à penicilina, enterococos, Listeria e a maioria dos estafilococos coagulase-negativos. Embora as cefalosporinas de 1ª geração sejam ativas contra muitas cepas de E. coli, K. pneumoniae e P. mirabilis, são inefetivas contra numerosas espécies gram-negativas diferentes, que produzem betalactamases.

         Cefalosporinas de geração. As cefalosporinas de geração consistem em 2 grupos: as cefalosporinas verdadeiras (como a cefuroxima) e as cefamicinas (como a cefoxitina e o cefotetan). Como não são tão vulneráveis às betalactamases produzidas por muitas bactérias gram-negativas, as cefalosporinas de geração apresentam atividade intensificada com os bacilos gram-negativos, incluindo muitas cepas de E. coli, Klebsiela, Serratia, Haemof­ilus, Moraxela e Proteus resistentes às cefalosporinas de 1ª geração. Todavia, as cefalosporinas de geração são inefetivas contra espécies de Pseudomonas ou Enterobacter. Estes antibióticos retêm alguma atividade contra organismos gram-positivos suscetíveis às cefalosporinas de 1ª geração. As cefamicinas apresenta intensa atividade anaeróbica, incluindo atividade contra B. fragilis, e são efetivas em casos de infecção intra-abdominal e pélvica. No entanto, estes agentes foram amplamente suplantados pela terapia combinada com penicilina e um inibidor de betalactamase, bem como pelos carbapenêmicos.

         Cefalosporinas de 3ª e 4ª gerações. A 3ª geração de cefalosporinas difere das demais cefalosporinas em aspectos importantes. A maior capacidade de resistir à ação hidrolítica das betalactamases de muitos bacilos gram-negativos confere a estas cefalosporinas um espectro antibacteriano expandido. Em termos de farmacologia, estes antibióticos também apresentam uma vantagem importante: diferente das cefalosporinas mais antigas, atingem níveis terapêuticos no LCE e podem ser utilizadas no tratamento da meningite. Contudo, estas vantagens têm um preço alto, uma vez que há uma resistência emergente a estes antibióticos, e seu efeito sobre a flora normal resulta no aumento da colonização por Enterococcus resistente à vancomicina (ERV) e em maior risco de indução de doença associada ao C. difficile.

         Embora os agentes de 3ª geração sejam menos efetivos do que as cefalosporinas mais antigas contra muitos cocos gram-positivos, são ativos contra a maioria dos pneumococos não suscetíveis à penicilina. Assim como as outras cefalosporinas, os agentes de 3ª geração são inativos contra os enterococos, SARM e Listeria. Entretanto, apresentam potência aumentada contra muitos bacilos gram-negativos, incluindo E. coli e Klebsiela. Estes agentes também são bastante efetivos contra cepas de H. influenzae produtoras e não produtoras de penicilinase, além dos gonococos. As cefalosporinas de 3ª geração são ativas contra a maioria das espécies de Salmonela e mostraram-se clinicamente efetivas no tratamento da febre tifoide e de outras infecções causadas por Salmonela. Mesmo assim, cepas resistentes começaram a emergir nos Estados Unidos.34 Embora a maioria das espécies de Serratia, Proteus vulgaris, Citrobacter, Enterobacter e Morganela inicialmente parecesse suscetível às cefalosporinas de 3ª geração, tais espécies podem desenvolver resistência durante a terapia, como resultado de uma betalactamase induzível por AmpC.1 Deste modo, pode ser prudente evitar o uso de uma cefalosporina como terapia única no tratamento de infecções causadas por estes organismos. De modo similar, as espécies de Klebsiela podem parecer suscetíveis no teste de difusão em disco e, contudo, abrigar uma ESBL que anula a efetividade da terapia com uma cefalosporina de 3ª geração.2 Empregando a análise de Kirby-Bauer (difusão em disco), o tamanho aumentado da zona de inibição em torno do disco contendo a combinação ceftazidima-clavulanato em relação ao tamanho da zona apenas de ceftazidima é indicativo da presença das ESBLs.

         Embora as cefalosporinas de 3ª geração exibam alguma atividade contra B. fragilis e outros organismos anaeróbicos, as cefamicinas cefoxitina e cefotetan são mais ativas. A ceftazidima é a única cefalosporina de 3ª geração com atividade antipseudomonas confiável. Outros patógenos gram-negativos nosocomiais resistentes a estes fármacos são Acinetobacter e Stenotrofomonas. Como resultado dos relatos de casos raros descrevendo a complexação da ceftriaxona a medicamentos contendo cálcio e os danos subsequentes observados em bebês prematuros, o Food and Drug Administration (FDA) recomendou recentemente que a ceftriaxona não seja administrada nas 48 horas seguintes à administração endovenosa de fármacos contendo cálcio. Entretanto, esta recomendação gera controvérsias entre muitos especialistas em medicina interna e doenças infecciosas, pois não há relatos da ocorrência deste fenômeno entre adultos, apesar dos milhões de doses administradas a esta população de pacientes.

         A cefepima é uma cefalosporina de 4ª geração que possui ampla atividade antimicrobiana contra bactérias gram-positivas aeróbicas (p. ex., S. pneumoniae não suscetível à penicilina) e S. aureus suscetível à meticilina. A cefepima também é efetiva contra bactérias gram-negativas, tais como H. influenzae, Neisseria e Enterobacteriaceae. Sua atividade contra Pseudomonas é similar à da ceftazidima. Em comparação com as cefalosporinas de 3ª geração, a cefepima é um indutor mais fraco de AmpC-betalactamase, sendo também mais estável na presença desta enzima.35 Entretanto, a importância clínica deste achado ainda precisa ser determinada. Surgiram preocupações quanto à possível ocorrência dos raros casos de danos atribuíveis à neurotoxicidade associada ao uso da cefepima.36 Mas esta hipótese não é aceita de modo irrestrito, tanto que, no início de 2009, o FDA não colocou restrições ao uso deste fármaco. Atualmente, estão sendo desenvolvidas cefalosporinas de 4ª geração, mais modernas, que apresentam a intrigante capacidade de destruir SARM.

 

Carbapenêmicos

         Assim como outros antibióticos betalactâmicos, os carbapenêmicos são agentes bactericidas e atuam inibindo a síntese da parede celular bacteriana.37 Três propriedades são responsáveis pelo espectro antibacteriano extraordinariamente amplo dos carbapenêmicos: a capacidade de penetrar a membrana celular das bactérias gram-negativas; a alta afinidade por proteínas ligadoras de penicilina essenciais; e a resistência à ação hidrolítica das betalactamases.

         No início de 2009, havia 4 carbapenêmicos aprovados pelo FDA para uso nos Estados Unidos: imipenem e meropenem foram os primeiros carbapenêmicos a serem disponibilizados para uso clínico nesse país; um terceiro, o ertapenem, recebeu aprovação do FDA em 2002; em 2008, o FDA aprovou o uso do doripenem. Os carbapenêmicos são administrados exclusivamente por via endovenosa, embora estejam sendo conduzidos estudos para desenvolver agentes carbapenêmicos dosados para via oral.

         O imipenem é extensivamente hidrolisado no túbulo renal, com consequente diminuição dos níveis urinários do fármaco e produção de um metabólito nefrotóxico. A cilastatina previne esta degradação ao inibir a enzima desidropeptidase-1, localizada na borda em escova. A cilastatina e o imipenem são administrados ao mesmo tempo, em doses iguais. O meropenem, doripenem e ertapenem não são suscetíveis à degradação pela desidropeptidase e, portanto, podem ser administrados sem cilastatina. A meia-vida do ertapenem é mais longa do que as meias-vidas dos outros carbapenêmicos, possibilitando a administração de uma única dose diária do fármaco. O imipenem, por outro lado, precisa ser administrado a cada 6 horas. O meropenem e o doripenem devem ser administrados a cada 8 horas.38 Os carbapenêmicos são excretados principalmente na urina. A dosagem destes fármacos deve ser reduzida em casos de pacientes azotêmicos. O doripenem é aprovado para ser infundido durante 1 hora, no tratamento de infecções do trato urinário e intra-abdominais complicadas. Como os tempos de infusão prolongados do imipenem, meropenem e doripenem produzem concentrações continuamente mais altas de antibiótico no sangue e nos tecidos, alguns pesquisadores recomendaram a extensão da duração da infusão para 4 horas. Na teoria, esses tempos de infusão mais longos devem proporcionar uma atividade antibacteriana mais efetiva aliada a um menor consumo de fármaco. Entretanto, esta abordagem continua sendo experimental.39 Os carbapenêmicos apresentam espectro antibacteriano mais amplo do que os outros antibióticos betalactâmicos, sendo efetivos contra as bactérias gram-negativas e gram-positivas de maior importância clínica, incluindo os organismos anaeróbicos. Enquanto o imipenem tende a ser mais ativo contra cocos gram-positivos, o meropenem e o doripenem parecem ser mais ativos contra bacilos gram-negativos. No entanto, nenhum destes fármacos é ativo contra SARM, Enterococcus faecium ou Stenotrofomonas. O ertapenem apresenta um espectro de cobertura igualmente amplo. Contudo, em comparação aos outros carbapenêmicos, o ertapenem apresenta menor atividade contra Pseudomonas, Acinetobacter e Enterococcus faecalis.

         Os carbapenêmicos são bastante ativos contra bactérias gram-negativas. Virtualmente, quase todas as Enterobacteriaceae são suscetíveis. As espécies de Haemofilus e Neisseria também são suscetíveis aos carbapenêmicos, porém em concentrações um pouco maiores do que as concentrações de cefalosporinas de 3ª geração. Acinetobacter, que é resistente à maioria dos outros antibióticos betalactâmicos, costuma ser suscetível ao imipenem, meropenem e doripenem, embora uma resistência crescente pareça estar se desenvolvendo. Os 4 carbapenêmicos conservam atividade contra a maioria das cepas bacterianas que expressam a enzima betalactamase induzível por AmpC (p. ex., Serratia, Citrobacter e Enterobacter), bem como contra os organismos contendo ESBLs. De fato, os carbapenêmicos são os fármacos de escolha para o tratamento das infecções causadas por estes patógenos. Os anaeróbios gram-negativos, incluindo B. fragilis, são suscetíveis. P. aeruginosa geralmente é suscetível a imipenem, meropenem e doripenem, embora a resistência continue a emergir com a maior utilização dos carbapenêmicos.

         A segurança dos carbapenêmicos é comparável à de outros antibióticos betalactâmicos. Náusea, vômitos e hipersensibilidade constituem as reações mais comuns. As convulsões, ainda que infrequentes, são potencialmente preocupantes com o uso do imipenem, tendo sido observadas em 0,9% dos pacientes tratados com o fármaco. Os fatores de risco para convulsões incluem dosagem excessiva, lesões preexistentes no SNC, epilepsia e insuficiência renal. O ertapenem, meropenem e doripenem tendem menos a provocar convulsões. Elevações transientes dos níveis de enzimas hepáticas e leucopenia podem ocorrer em pacientes tratados com carbapenêmicos. A diarreia associada ao uso de antibióticos, inclusive na infecção por C. difficile, foi relatada.

         Como a estrutura dos carbapenêmicos é semelhante à estrutura das penicilinas e cefalosporinas, existe um potencial de reação cruzada em pacientes alérgicos a outros antibióticos betalactâmicos. A experiência clínica em casos deste tipo é limitada, mas aparentemente é sensato evitar o uso dos carbapenêmicos por pacientes que sofreram reações anafiláticas a fármacos betalactâmicos, bem como usá-los com cautela em casos de pacientes que apresentam alergias mais brandas à penicilina ou às cefalosporinas.40

         Os carbapenêmicos são utilizados com sucesso em casos de pacientes com pneumonia, infecções intra-abdominais, infecções complicadas da pele e tecidos moles, infecções complicadas do trato urinário, endocardite, bacteremia, osteomielite e neutropenia febril. O amplo espectro e a toxicidade aparentemente baixa dos carbapenêmicos são impressionantes, mesmo assim estes agentes devem ser utilizados de forma restrita e seletiva. A recente emergência das enzimas carbapenemases encontradas em bactérias gram-negativas, que hidrolisam não só os carbapenêmicos, mas também outros antibióticos betalactâmicos, tem causado grande preocupação.41 Assim como todos os antibióticos, os carbapenêmicos não estão imunes à resistência bacteriana, e seu uso não judicioso certamente acelerará este processo.

 

Monobactâmicos

         Os monobactâmicos são antibióticos betalactâmicos monocíclicos nos quais faltam o anel tiazolidínico encontrado nas penicilinas e o anel di-hidrotiazínico presente nas cefalosporinas. O aztreonam atualmente é o único agente monobactâmico disponível. A atividade antibacteriana do aztreonam depende de sua capacidade de penetrar a membrana externa dos bacilos gram-negativos, bem como de sua alta afinidade pela proteína ligadora de penicilina-3 e sua resistência à ação hidrolítica das betalactamases dos bacilos gram-negativos.

         A atividade antibacteriana do aztreonam é restrita às bactérias gram-negativas aeróbicas facultativas ou aeróbicas. A maioria das cepas de H. influenzae, gonococos e meningococos é suscetível ao aztreonam, assim como a maioria dos bacilos gram-negativos entéricos, incluindo E. coli, Klebsiela, Proteus e Enterobacter. A maioria das cepas de P. aeruginosa também é suscetível, porém concentrações mais altas de aztreonam são necessárias para matar estas bactérias, e, assim como ocorre com todos os antibióticos, pode haver emergência de resistência a este fármaco durante a terapia. Acinetobacter, Stenotrofomonas maltofilia e Burkholderia cepacia geralmente são resistentes ao aztreonam, assim como todas as bactérias gram-positivas e anaeróbicas.

         Excelente níveis séricos são alcançados após a administração por via intramuscular ou endovenosa, sendo que o fármaco é amplamente distribuído nos tecidos e líquidos corporais, incluindo o LCE. A meia-vida do aztreonam no soro é de aproximadamente 90 minutos. A filtração glomerular constitui a principal via de eliminação do fármaco. A dosagem de aztreonam deve ser reduzida em casos de pacientes azotêmicos. O fármaco é suficientemente removido por hemodiálise, mas não por diálise peritoneal.

         O aztreonam é bem tolerado. Suas toxicidades são similares àquelas apresentadas por outros antibióticos betalactâmicos e incluem casos ocasionais de reações locais no sítio de injeção, erupções, diarreia, náusea e vômitos. Não há relatos de nefrotoxicidade nem ototoxicidade associados ao uso de aztreonam. O fármaco não apresenta reações cruzadas com anticorpos séricos de pacientes alérgicos à penicilina, sendo por estes bem tolerado. Isto também é válido para os pacientes alérgicos a cefalosporinas, com exceção da ceftazidima. Devido às similaridades existentes entre o aztreonam e a cadeia lateral da ceftazidima, nenhum destes fármacos deve ser administrado em pacientes com alergia comprovada ao outro medicamento, se houver escolhas alternativas de antibióticos apropriadas.

         O aztreonam tem sido utilizado com sucesso no tratamento de uma ampla gama de infecções causadas por bactérias gram-negativas, incluindo pneumonias, infecções de pele e partes moles, infecções ósseas e articulares, infecções do trato urinário e bacteremias. Embora o aztreonam atinja concentrações terapêuticas no LCE, a experiência com seu uso no tratamento da meningite é bastante limitada.

         Como o aztreonam combina o espectro de atividade dos aminoglicosídeos à baixa toxicidade dos antibióticos betalactâmicos, constitui uma alternativa atraente para o tratamento de muitas infecções causadas por organismos gram-negativos. É possível demonstrar o efeito sinérgico entre o aztreonam e os aminoglicosídeos sobre os bacilos gram-negativos. Entretanto, não há sinergia com outros agentes betalactâmicos. Uma maior experiência clínica se faz necessária para determinar as circunstâncias em que o aztreonam deve ser substituído ou adotado como suplemento aos aminoglicosídeos.

 

Reações alérgicas aos antibióticos betalactâmicos

         A hipersensibilidade constitui a reação adversa mais comum aos antibióticos betalactâmicos. Mais frequentemente, trata-se de uma reação tardia, caracterizada por erupções maculopapulares, febre ou ambas. Também pode haver eosinofilia. Bem menos comum e, todavia, significativamente mais grave é a hipersensibilidade imediata mediada pela IgE. As manifestações desta condição podem incluir urticária de aparecimento precoce, edema de laringe ou anafilaxia. Os imunocomplexos formados podem causar doença do soro em alguns pacientes. A hipersensibilidade aos antibióticos betalactâmicos também pode causar anemia hemolítica ou nefrite intersticial alérgica.

 

Estabelecendo uma alergia farmacológica

         Até 10% de todos os pacientes relatam uma história de alergia à penicilina, mas apenas 10 a 20% dos pacientes que relatam a alergia de fato apresentam risco de desenvolver reações de hipersensibilidade imediata. A obtenção de uma história detalhada constitui a melhor forma de estabelecer a existência de uma alergia farmacológica verdadeira. As recordações do paciente de eventos de erupções, urticária, artralgias, sibilos ou anafilaxia confirmam o diagnóstico de hipersensibilidade. Contudo, eventos de falha terapêutica, diarreia, vaginite ou outras superinfecções, ou, ainda, o relato de sintomas vagos não são confirmatórios. Os testes cutâneos exercem papel limitado na predição de alergias verdadeiras à penicilina, mas podem ajudar a excluir a possibilidade de hipersensibilidade mediada por IgE (anafilática).42 Para documentar uma alergia severa, é preciso injetar no paciente benzilpeniciloil polilisina (um determinante antigênico majoritário) e os conhecidos determinantes antigênicos minoritários. A ocorrência de uma reação do tipo pápula e eritema implica na existência de alergias mediadas por IgE. As reações negativas a ambos os determinantes antigênicos, majoritário e minoritário, tornam a existência de anafilaxia improvável, todavia é aconselhável administrar pequenas doses de teste de penicilina para obter garantias adicionais da segurança. As instalações e os equipamentos necessários ao tratamento da anafilaxia devem ser sempre disponibilizados, quando um teste cutâneo é realizado. Os pacientes com respostas positivas no teste cutâneo apresentam chances de 41 a 67% de desenvolverem uma resposta alérgica significativa à penicilina em um novo desafio com o fármaco. O risco apresentado pelos pacientes com respostas negativas no teste cutâneo é de apenas 1 a 4%, e, neste caso, não há relatos da ocorrência de reações prejudiciais à vida. Mesmo assim, como a benzilpeniciloil polilisina foi retirada do mercado; o uso deste teste diagnóstico é restrito aos centros médicos que são capazes de produzir seus próprios determinantes antigênicos majoritários e minoritários.

 

Técnica de dessensibilização

         Os pacientes com alergia à penicilina, seja documentada pela história ou por teste cutâneo, devem receber outros antibióticos para tratamento de suas infecções. Nos raros casos em que não há nenhuma alternativa aceitável à penicilina (p. ex., sífilis em gestante), pode ser feita uma tentativa de dessensibilização. A dessensibilização é realizada utilizando-se os equipamentos e medicações usados no tratamento de cabeceira da anafilaxia: um laringoscópio, oxigênio, tubo endotraqueal, adrenalina (1:1.000 peso em volume), solução de bicarbonato de sódio e infusão endovenosa contínua. A dessensibilização pode ser feita por via oral ou parenteral, embora a dessensibilização oral seja considerada mais segura. Um protocolo de dessensibilização oral começa com a administração de uma dose equivalente a 1/10.000 da dose normal (0,05 mg), seguida da administração de doses subsequentes que vão sendo dobradas a cada 15 minutos, até que a dose integral seja atingida. Nem os corticosteroides nem os anti-histamínicos previnem a anafilaxia em um indivíduo altamente sensível à penicilina. Por isso, o uso destas substâncias não é indicado para estes pacientes.

 

Alergia à penicilina e hipersensibilidade a outros fármacos

         Os pacientes alérgicos a uma penicilina devem ser considerados alérgicos a todas as penicilinas. Entretanto, esta generalização pode não ser válida para algumas crianças que tenham desenvolvido erupção após terem tomado ampicilina ou amoxicilina, particularmente no contexto da mononucleose infecciosa. Embora os pacientes alérgicos à penicilina sejam historicamente considerados como tendo 8% de probabilidade de desenvolverem reações alérgicas a uma cefalosporina antibiótica,36 dados recentes sugerem que a taxa de reação cruzada é significativamente mais baixa e depende do grau de similaridade da cadeia lateral na posição C-7. Em 23 estudos envolvendo 2.200 pacientes avaliados por teste cutâneo para detecção de alergia à penicilina, o risco atribuível de uma reação alérgica em resposta às cefalosporinas de 1ª geração foi de 0,5%. Nestes casos, a cefazolina não estava associada a um risco aumentado, por possuir apenas uma cadeia lateral. As cefalosporinas de e 3ª geração não estavam associadas ao risco aumentado.36 É melhor evitar o uso das cefalosporinas por pacientes que apresentam hipersensibilidade mediada por IgE (anafilática) à penicilina, embora o risco de anafilaxia às cefalosporinas seja raro (0,1 a 0,0001%) e aparentemente não seja maior entre os pacientes alérgicos à penicilina. De modo semelhante, a ocorrência de reação cruzada com carbapenêmicos também é bem menor (9 a 11%) do que os 50% originalmente relatados. Entretanto, ainda é preciso ter cautela no caso dos pacientes que apresentam reações à penicilina mediadas por IgE. Os monobactâmicos (p. ex., aztreonam) não têm provocado hipersensibilidade por reações cruzadas com a penicilina, embora, como já descrito, a ceftazidima e o aztreonam possuam cadeias laterais similares com potencial de reatividade cruzada. Não há testes cutâneos confiáveis para detecção de alergias a cefalosporinas, carbapenêmicos ou monobactâmicos.

 

Aminoglicosídeos

         Os aminoglicosídeos são fármacos bactericidas que inibem a síntese proteica ligando-se de modo irreversível à subunidade ribossômica 30S de bactérias suscetíveis. Estes fármacos exibem atividade dependente de concentração, além de produzirem um efeito pós-antibiótico. Como o oxigênio é necessário ao transporte dos aminoglicosídeos através da membrana bacteriana externa, estes agentes são inefetivos contra os organismos anaeróbicos e podem apresentar desempenho precário no milieu anaeróbico acídico dos abscessos. Embora vários aminoglicosídeos apresentem atividade contra uma ampla gama de micro-organismos, são utilizados sobretudo no tratamento de infecções causadas por bacilos gram-negativos aeróbicos, entre os quais Pseudomonas. Os aminoglicosídeos também são utilizados combinados a antibióticos com atividade dirigida à parede celular (p. ex., penicilinas e vancomicina) no tratamento de infecções de tecido profundos causadas por enterococos e estafilococos coagulase-negativos. Além disso, a estreptomicina continua sendo usada no tratamento da tuberculose, tularemia e peste.43

         Os aminoglicosídeos não são absorvidos a partir do trato GI e devem ser administrados por via endovenosa ou intramuscular. Os fármacos penetram nos líquidos pleural, ascítico e sinovial na presença de inflamação, porém se difundem precariamente dentro de outros líquidos corporais, como LCE, secreções do trato respiratório e humor aquoso.44 Os aminoglicosídeos são excretados por filtração glomerular, e suas dosagens devem ser reduzidas em casos de azotemia. Os níveis sanguíneos devem ser monitorados para garantir a dosagem apropriada. Os níveis de pico podem ser menores do que o previsto em pacientes febris, pacientes com volume extracelular expandido e vítimas de queimaduras graves. As principais toxicidades dos aminoglicosídeos incluem dano renal e ototoxicidade, que pode ser vestibular ou auditiva, bem como severa e irreversível.45 Outras reações adversas incluem erupção, náusea e vômitos, além de bloqueio neuromuscular, que é raro e pode ocorrer em pacientes com miastenia grave ou naqueles tratados com succinilcolina ou fármacos similares. Há relatos de reações do tipo endotoxina à gentamicina.

 

Aminoglicosídeos específicos

         A gentamicina e a tobramicina possuem espectros de atividade semelhantes, exceto quanto ao fato de a tobramicina ser mais ativa contra P. aeruginosa. A amicacina é utilizada principalmente no tratamento de infecções causadas por bacilos gram-negativos resistentes à gentamicina. A estreptomicina e a capreomicina ocasionalmente são utilizadas no tratamento multifarmacológico da tuberculose e na terapia sinergística das infecções causadas por enterococos resistentes à gentamicina. A espectinomicina é utilizada apenas no tratamento da gonorreia em pacientes alérgicos às cefalosporinas e fluoroquinolonas.

 

Dosagem de intervalo estendido dos aminoglicosídeos

         Em pacientes com função renal normal, os aminoglicosídeos são convencionalmente administrados em doses divididas que são aplicadas a intervalos de 8 a 12 horas. Para diminuir a toxicidade e o custo, os regimes de dosagem a intervalos estendidos (p. ex., 1 vez/dia) foram amplamente adotados.46 Na maioria dos protocolos de 1 dose diária, o total de doses é equivalente ao total de doses utilizado nos regimes de doses divididas. As metanálises destes estudos concluíram que, em casos de pacientes com função renal normal, a dosagem a intervalos estendidos é tão efetiva quando a dosagem dividida, além de apresentar menor risco de toxicidade.47 Embora a maioria dos estudos tenha avaliado indivíduos adultos imunocompetentes, tendências similares foram observadas em crianças e pacientes com neutropenia febril. A dosagem em intervalos estendidos não foi adequadamente estudada em gestantes nem em pacientes com disfunção renal, queimaduras, ascites ou endocardite.

 

A mudança no papel dos aminoglicosídeos

         Os aminoglicosídeos são antibióticos extremamente ativos, que apresentam eficácia clínica contra muitas infecções sérias causadas por bacilos gram-negativos. Além disso, são agentes econômicos. Estas vantagens, contudo, devem ser ponderadas contra o potencial dos aminoglicosídeos de produzir toxicidade renal e otovestibular, que pode ser severa e irreversível. Os novos esforços conduzidos no sentido de melhorar a razão tóxico-terapêutico dos aminoglicosídeos incluem os esquemas de dosagem a intervalos estendidos e as reavaliações das faixas terapêuticas recomendadas. Para alcançar o equilíbrio ideal entre segurança e eficácia com estes antibióticos, é recomendado dosá-los em colaboração estreita com especialistas em farmacologia clínica. A administração por via inalatória da tobramicina ganhou popularidade entre os especialistas que tratam de pacientes com infecção pulmonar crônica causada por P. aeruginosa, incluindo os pacientes com fibrose cística.48 Esta nova abordagem pode reduzir a toxicidade e, ao mesmo tempo, aumentar a concentração de fármaco nas vias aéreas. Entretanto, o potencial de toxicidade persiste, e foram relatados casos de broncoespasmo. Além disso, a experiência clínica em casos que não incluam a doença pulmonar bronquiectásica é limitada. Em consequência, esta prática não é recomendada para uso geral.

 

Polimixinas

         As polimixinas são polipeptídeos catiônicos que rompem a membrana celular bacteriana por meio de um mecanismo com ação do tipo detergente. Após o desenvolvimento de agentes menos tóxicos, como as cefalosporinas e penicilinas de espectro estendido, o uso parenteral da polimixina foi amplamente abandonado, exceto no tratamento de infecções pulmonares com resistência multifarmacológica em pacientes com fibrose cística. Mais recentemente, contudo, a emergência de bactérias gram-negativas resistentes a múltiplos fármacos (p. ex., P. aeruginosa e A. baumannii) aliada a uma falta de novos agentes antimicrobianos efetivos levou à retomada do uso das polimixinas, em particular da colistina (polimixina E) e da polimixina B.49 A colistina exerce ação bactericida contra bacilos gram-negativos, incluindo cepas de Acinetobacter, P. aeruginosa, Klebsiela, Enterobacter, E. coli, Citrobacter, Morganela, H. influenzae e algumas cepas de S. maltofilia. Este antibiótico é inefetivo contra Burkholderia pseudomalei, B. cepacia, Proteus, Providencia ou Serratia. O sulfato de colistina é disponibilizado como formulação oral para uso na descontaminação intestinal. O colistimetato de sódio pode ser administrado por via endovenosa, intramuscular ou por nebulização. A dosagem endovenosa recomendada é 2,5 a 5 mg/kg/dia dividida em 2 a 4 doses iguais. Entretanto, a dosagem deve ser diminuída se o paciente tiver insuficiência renal. No maior estudo já realizado sobre a toxicidade da colistina, que examinou 317 cursos de terapia, a taxas de insuficiência renal e neurotoxicidade foram, respectivamente, de 20,2% e 7,3%.50 Insuficiência respiratória e apneia foram observadas em 2,1% dos pacientes.

         A polimixina B tem sido extensivamente utilizada em soluções oftálmicas e auriculares de uso tópico, porém é mais limitada do que a colistina em termos de experiência com o uso parenteral. Originalmente, o colistimetato de sódio era considerado menos tóxico do que a polimixina B. Entretanto, se doses comparáveis de ambos os fármacos forem administradas, as toxicidades observadas são similares.

         Devido à preocupação com o potencial de toxicidade, e sob influência da confusão em torno da dosagem apropriada, o uso da colistina e da polimixina B precisa ser realizado em colaboração com especialistas em farmacologia, devendo ser considerado um tratamento de último recurso para pacientes que apresentam infecções severas causadas por patógenos gram-negativos com resistência a múltiplos fármacos, diante da inexistência de outras opções terapêuticas.51

 

Tetraciclinas

         As tetraciclinas inibem a síntese de proteínas bacterianas ligando-se de modo reversível à subunidade ribossômica 30S. Originalmente, as tetraciclinas eram bastante utilizadas por apresentarem um amplo espectro de atividade contra bactérias gram-positivas e gram-negativas. Atualmente, estes antibióticos passaram a ser menos utilizados, em decorrência da disponibilização das penicilinas, cefalosporinas e fluoroquinolonas, que apresentam ação bactericida e são mais efetivas. A emergência de resistência entre os bacilos gram-negativos, estreptococos do grupo A e pneumococos, bem como o risco de superinfecção causada por organismos farmacorresistentes também contribuíram à limitação do uso das tetraciclinas.

         As tetraciclinas são os fármacos de escolha para o tratamento das doenças causadas por riquétsias (como a febre maculosa das Montanhas Rochosas), bem como das erliquioses e da febre Q. Estes antibióticos também são ativos contra Francisela, Brucela e espiroquetas.52 As tetraciclinas são úteis no tratamento da pneumonia causada por Mycoplasma pneumoniae ou Clamydia pneumoniae,53 das infecções urogenitais causadas por Clamydia trachomatis e de outras doenças clamidiais, como a psitacose, tracoma e linfogranuloma venéreo. Também podem ser utilizadas no tratamento de infecções do trato urinário causadas por organismos suscetíveis. Em pacientes alérgicos à penicilina, a doxiciclina constitui uma terapia alternativa para sífilis, leptospirose e mordidas de gatos e cães infectados por Pasteurela. Como a emergência de resistência antimicrobiana continua, foi encontrado um novo uso para a doxiciclina e minociclina no tratamento de infecções na pele e no tecido mole causadas por SARM. Além disso, a doxiciclina exerce ação bacteriostática contra algumas cepas de ERV.54 Foi demonstrado que doses submicrobianas de doxociclina e minociclina produzem efeitos anti-inflamatórios benéficos em pacientes com acne vulgar, embora estas doses não devam ser utilizadas no tratamento de doenças infecciosas. Além disso, como estes fármacos são absorvidos a partir da circulação sanguínea de modo bastante eficiente nos tecidos, em geral não são considerados como terapia de 1ª linha para bacteremia.

         A doxiciclina emergiu como tetraciclina favorita. É disponibilizada como formulações oral e endovenosa e possui meia-vida longa, possibilitando a administração de 1 a 2 doses de 100 mg/dia; além disso, não se acumula em caso de insuficiência renal. A minociclina é disponibilizada em formulações oral e endovenosa, sendo administrada a uma dosagem de 100 mg, 2 vezes/dia. O fármaco parental tetraciclina é administrado a uma dosagem de 250 a 500 mg, 4 vezes/dia. A ingesta concomitante de leite e antiácidos compromete a absorção de todas as tetraciclinas. Havendo alternativas viáveis, as tetraciclinas não devem ser administradas em crianças com menos de 9 anos de idade nem em gestantes, porque pode causar descoloração permanente dos dentes. Entre outros potenciais efeitos colaterais, estão a fototoxicidade, hepatotoxicidade, ulceração esofágica e, em raros casos, pseudotumor cerebral. Soma-se a isso o fato de a minociclina ter sido associada à ocorrência de reações vestibulares e descoloração permanente da pele e membranas mucosas.

 

Glicilciclinas

         Em 2005, a tigeciclina tornou-se o 1º membro da família das glicilciclinas a receber aprovação do FDA. A tigeciclina é um derivado semissintético da minociclina. Seu mecanismo de ação é similar ao da minociclina, no sentido de que a tigeciclina inibe a síntese proteica ao se ligar à subunidade ribossômica 30S.55 Contudo, a introdução de uma modificação na posição 9 do anel da tetraciclina permite que a tigeciclina supere 2 das principais formas de resistência à tetraciclina – a saber, a proteção ribossômica e o efluxo farmacológico. A tigeciclina apresenta um amplo espectro de atividade bacteriostática contra bactérias gram-positivas, gram-negativas e atípicas (p. ex., Mycoplasma, Clamydia e algumas micobactérias não tuberculosas), bem como bactérias anaeróbicas. Este antibiótico é ativo contra bactérias resistentes a múltiplos fármacos, tais como S. pneumoniae resistente à penicilina, SARM e ERV, além de E. coli e K. pneumoniae produtoras de ESBLs. A tigeciclina também é ativa contra algumas cepas de Acinetobacter, todavia não apresenta atividade contra Pseudomonas ou Proteus. Seu uso atualmente é indicado para o tratamento de infecções cutâneas, de partes moles e infecções complicadas intra-abdominais. A relatada emergência de resistência à tigeciclina durante a terapia de infecções gram-negativas sérias levou ao questionamento do uso deste medicamento por pacientes com doenças graves.56

         A tigeciclina é disponibilizada apenas em formulações endovenosas, sendo administrada principalmente como uma dose de carga de 100 mg, seguida de 50 mg a cada 12 horas. O fármaco é excretado sobretudo via sistema biliar. Seus efeitos colaterais são semelhantes àqueles produzidos pelas tetraciclinas, sendo que os mais comuns são os distúrbios GI (p. ex., náusea e êmese).

 

Macrolídeos

         Os macrolídeos são compostos por 14, 15 ou 16 átomos de carbono unidos em uma molécula circular, a qual está ligada a várias cadeias laterais. Nos Estados Unidos, são disponibilizadas a eritromicina, a claritromicina e a azitromicina. Os microlídeos inibem a síntese proteica bacteriana ao se ligarem de modo reversível à subunidade ribossômica 50S dos micro-organismos suscetíveis.

 

Eritromicina

         A eritromicina é ativa contra bactérias gram-positivas como S. pneumoniae suscetível à penicilina, Corinebacterium difteriae e, historicamente, os estreptococos do grupo A. No final da década de 1980, os estreptococos do grupo A resistentes aos macrolídeos começaram a emergir em outros países. Na Finlândia, a resistência chegou a 19% no geral e a 42% em uma região. Entretanto, esses níveis caíram para 6 a 8% após a diminuição dos uso dos macrolídeos na terapia ambulatorial.57 Atualmente, 5% dos estreptococos do grupo A são resistentes aos macrolídeos nos Estados Unidos.58 A maioria dos pneumococos não suscetíveis à penicilina também é resistente à eritromicina. Um estudo recente demonstrou que 28% dos isolados de S. pneumoniae são resistentes à eritromicina.59 Esta continua sendo ativa contra M. pneumoniae, C. tra­chomatis e alguns bacilos gram-negativos, entre os quais Legionela pneumofila, Campylobacter e Bordetela pertussis. Neisseria e T. palidum também são suscetíveis à eritromicina.

         A eritromicina é excretada em grande parte na bile e, em menor grau, na urina. Sua dosagem não precisa ser alterada em casos de insuficiência renal. A eritromicina penetra nos líquidos pleural e peritoneal, além de atravessar a placenta. Isso possibilita seu uso no tratamento da sífilis em gestantes alérgicas à penicilina.

         Como a eritromicina é ativa contra espécies de Legionela, Myco­plasma e Clamydia, constitui um tratamento efetivo para pacientes com pneumonia atípica. A eritromicina também é efetiva no tratamento da gastrenterite causada por Campylobacter, no tratamento da difteria e na quimioprofilaxia de portadores de coqueluche. Para os pacientes intolerantes a penicilinas e cefalosporinas, a eritromicina constitui uma alternativa efetiva para o tratamento da sífilis e da faringite estreptocócica, apesar da emergência da resistência. Outros usos da eritromicina incluem o tratamento de granulomas inguinais e cancroides, a profilaxia para cirurgia intestinal eletiva (administrada por via oral com neomicina) e os casos de acne (administração tópica ou oral).

         A eritromicina é administrada por via oral, a uma dose de 250 mg a 1 g, 4 vezes/dia. Os níveis séricos terapêuticos podem ser alcançados apenas com as preparações orais de eritromicina. As preparações endovenosas de eritromicina são disponibilizadas para o tratamento de infecções severas, porém a terapia prolongada é dificultada pela ocorrência frequente de tromboflebite nos sítios de infusão. A intolerância GI é o efeito colateral mais comum. Outras reações adversas compartilhadas pelos macrolídeos incluem erupções, estomatite, colite pseudomembranosa, pancreatite e ototoxicidade. Devido ao desenvolvimento ocasional de hepatite colestática após a administração do estolato, a base ou estearato de eritromicina são preferíveis para pacientes adultos.

 

Claritromicina

         A claritromicina é um macrolídeo semissintético de 14 membros, que é disponibilizado como formulação oral. É estável em meio ácido e bem absorvido a partir do trato GI, independentemente da ingesta alimentar.60 Assim como a eritromicina, a claritromicina alcança ampla penetração tecidual. Entretanto, como possui meia-vida mais longa, a claritromicina pode ser administrada 1 a 2 vezes/dia, em vez de 4 vezes/dia, em doses de 250 a 500 mg. Além disso, a claritromicina produz menos efeitos colaterais GI do que a eritromicina. Há relatos de sabor metálico. A claritromicina e outros macrolídeos podem provocar arritmias ventriculares ao serem administrados com cisaprida, astemizol ou disopiramida.

         A claritromicina é altamente ativa contra organismos sensíveis à eritromicina, tais como estreptococos, pneumococos, estafilococos, Legionela, Campylobacter, Mycoplasma e C. pneumoniae. A claritromicina também exibe uma excelente atividade contra M. catarrhalis e H. influenzae, sendo por isso um agente atraente para o tratamento de infecções do trato respiratório, incluindo sinusite, faringite, bronquite e pneumonia causada por organismos suscetíveis. A claritromicina tem sido utilizada com sucesso em pacientes com doença do legionário, porém a azitromicina é o macrolídeo mais ativo contra Legionela, o agente etiológico desta pneumonia adquirida na comunidade [ver Azitromicina, adiante]. O fármaco assumiu um papel importante nos regimes multifarmacológicos utilizados no tratamento de infecções disseminadas causadas pelo complexo M. avium e também é ativo contra outras micobactérias não tuberculosas, como M. chelonae e M. fortuitum. Este antibiótico também é utilizado como componente de alguns regimes terapêuticos para infecções por Helicobacter pylori.

 

Azitromicina

         A azitromicina, um macrolídeo de 15 membros, é ativa contra a mesma faixa ampla de organismos inibidos pela claritromicina.60 Uma preparação endovenosa é disponibilizada. Assim como os outros macrolídeos, a azitromicina é bem absorvida a partir do trato GI. No entanto, a azitromicina difere da claritromicina, porque sua biodisponibilidade é reduzida pelos alimentos. Em consequência, a azitromicina não deve ser tomada durante um período de 1 hora antes ou de 2 horas após as refeições. A azitromicina é rapidamente depurada do soro e segue logo em seguida para dentro dos compartimentos intersticial e intracelular. Os níveis teciduais são extraordinariamente prolongados, com uma meia-vida terminal média de 68 horas. Por isso, é possível esperar que os níveis teciduais de azitromicina permaneçam na faixa terapêutica durante 4 a 7 dias após um curso de tratamento de 5 dias. Esta farmacocinética única sustenta o programa atual de administração da azitromicina 1 vez/dia por um período de 5 dias. Os níveis plasmáticos e teciduais alcançados, por sua vez, são consideravelmente mais baixos, do que os níveis de claritromicina. Assim como esta, a azitromicina aparentemente é bem tolerada e produz menos efeitos colaterais GI do que a eritromicina.

         A azitromicina é efetiva no tratamento da faringite, sinusite, bronquite e pneumonia, bem como das infecções cutâneas e do tecido mole. Este antibiótico também assumiu um papel importante no tratamento da doença do legionário e de outras pneumonias atípicas e adquiridas na comunidade. Além destas indicações, a azitromicina tem sido utilizada com sucesso como dose única de 1 g no tratamento da uretrite e cervicite causadas por C. trachomatis. Isto confere uma vantagem significativa, pois é o único regime de dose única existente para o tratamento destas infecções. Outro uso importante da azitromicina consiste na profilaxia e tratamento das infecções causadas pelo complexo M. avium em pacientes aidéticos. A azitromicina também tem sido cada vez mais utilizada por proporcionar os benefícios de imunomodulação e anti-sensiquorum de Pseudomonas entre pacientes com fibrose cística.61 Ainda é preciso determinar o efeito desta prática sobre os padrões de resistência antimicrobiana de patógenos do trato respiratório.

 

Cetolídeos

         Os cetolídeos, que derivam da eritromicina, inibem a síntese de proteínas bacterianas ao se ligarem à subunidade ribossômica 50S, de modo semelhante à ação dos macrolídeos. A telitromicina, o 1º membro da classe dos cetolídeos, é predominantemente ativa contra patógenos respiratórios, como S. pneumoniae (incluindo as cepas resistentes às penicilinas e aos macrolídeos), H. influenzae, M. catarrhalis, M. pneumoniae, C. pneumoniae e Legionela. Este antibiótico também apresenta atividade contra Streptococcus pyogenes e S. aureus suscetível à meticilina. Contudo, a telitromicina é inativa contra Enterobacteriaceae.

         A telitromicina foi originalmente aprovada pelo FDA em 2004, para uso no tratamento das exacerbações agudas da bronquite crônica, sinusite bacteriana aguda e pneumonia adquirida na comunidade, com o potencial de ser utilizada como agente poupador de fluoroquinolona nos casos em que a resistência aos macrolídeos representa uma preocupação. Os relatos subsequentes de hepatotoxicidade aguda,62 incluindo casos fatais, levaram à retirada das indicações de uso em casos de exacerbação de bronquite crônica e sinusite bacteriana aguda; também foram responsáveis pela introdução na embalagem de uma tarja preta de alerta para hepatotoxicidade. Entre os eventos adversos graves adicionais, estão o potencial de distúrbios visuais, a perda da consciência e o prolongamento de QTc. A telitromicina também é contraindicada para pacientes com miastenia grave, devido aos relatos de desenvolvimento de insuficiência respiratória prejudicial à vida e até fatal.

 

Clindamicina

         A clindamicina inibe a síntese proteica bacteriana ligando-se à subunidade ribossômica 50S em um sítio que se sobrepõe aos sítios-alvo do cloranfenicol e dos macrolídeos. Por isso, o uso da clindamicina com estes fármacos resulta em antagonismo.63 A clindamicina é rapidamente absorvida e penetra bem na maioria dos tecidos, exceto no SNC e no cérebro. Pode ser administrada por via oral (150 a 450 mg, 4 vezes/dia) ou por via endovenosa (600 a 900 mg a cada 8 horas), dependendo da severidade da infecção. Como a clindamicina é excretada pelo fígado, não há necessidade de ajustar a dose para os pacientes com insuficiência renal. Entretanto, no caso dos pacientes com doença hepática moderada a severa, deve ser administrada a metade da dose habitual de clindamicina. Este fármaco é ativo contra a maioria dos organismos anaeróbicos, embora seja encontrada resistência em 10 a 20% das infecções por B. fragilis, peptoestreptococos e clostrídios (exceto C. perfringens). A clindamicina também é ativa contra a maioria das bactérias gram-positivas aeróbicas, incluindo muitas cepas de S. aureus, S. pneumoniae, estreptococos do grupo A e outros estreptococos (exceto Enterococos). Também apresenta atividade contra o Bacilus antracis, embora a experiência clínica neste caso seja bastante limitada. A emergência da resistência à clindamicina durante a terapia de infecções causadas por S. aureus e estreptococos beta-hemolíticos levou à recomendação da realização do teste de dupla difusão em disco (isto é, o “teste da zona D” de eritromicina-clindamicina) para isolados resistentes à eritromicina, antes de se iniciar o tratamento com clindamicina.64 O teste da zona D pode distinguir as cepas de S. aureus e os estreptococos beta-hemolíticos com potencial de expressão de resistência induzível durante a terapia daqueles organismos totalmente suscetíveis à clindamicina. Ela é indicada para o tratamento de infecções graves causadas por organismos anaeróbios suscetíveis, em particular aqueles originários do trato GI e do trato genital feminino. Contudo, devido à crescente resistência de B. fragilis, a clindamicina em geral não deve ser usada de maneira empírica para cobertura de organismos anaeróbios durante as infecções abdominais. A clindamicina tem se mostrado bastante efetiva no tratamento da pneumonia por aspiração e dos abscessos pulmonares. Graças à sua habilidade de diminuir rapidamente a produção de toxinas e também por sua atividade contra os organismos em fase estática do crescimento, a clindamicina pode ser bastante útil no tratamento da síndrome do choque tóxico estreptocócico e das infecções necrotizantes causadas por C. perfringens e S. pyogenes. A clindamicina também tem sido empregada no tratamento de infecções causadas por protozoários, tais como toxoplasmose e babesiose. Como a clindamicina não penetra imediatamente no SNC, mesmo que haja uma inflamação meníngea marcante, não deve ser utilizada para tratar casos de meningite. Na terapia da acne, a clindamicina deve ser utilizada apenas topicamente.

         Náusea, vômitos e diarreia são os efeitos colaterais mais comumente associados ao uso da clindamicina. Entretanto, com menos frequência, também pode haver reações de hipersensibilidade, neutropenia e trombocitopenia. Embora a colite causada por C. difficile tenha sido descrita com o uso da maioria dos agentes antimicrobianos, a incidência desta condição associada ao uso da clindamicina pode aproximar-se de 10% e deve limitar o uso indiscriminado deste antibiótico.

 

Nitroimidazóis

         Nos Estados Unidos, o FDA aprovou o uso de 2 nitroimidazóis: metronidazol e tinidazol. O metronidazol foi originalmente notado por sua efetividade contra alguns protozoários, como Trichomonas, Giardia e Entamoeba, tendo recebido reconhecimento posterior em função de sua atividade anaeróbica. O metronidazol sofre um processo de redução junto à célula bacteriana, que culmina na promoção de danos ao DNA bacteriano por ação de metabólitos ativados.

         O metronidazol é bactericida contra quase todos os bacilos gram-negativos anaeróbicos e contra a maioria das espécies de Clostridium. Embora os estreptococos anaeróbios verdadeiros em geral sejam suscetíveis ao metronidazol, os estreptococos microaerofílicos, Actinomyces e espécies de Propionibacterium frequentemente são resistentes. O metronidazol tem substituído a penicilina como fármaco de escolha para o tratamento de infecções causadas por B. fragilis e Clostridium tetani. Até pouco tempo atrás, este antibiótico era o agente de 1ª linha preferido para o tratamento de todos os pacientes infectados por C. difficile, tendo como base a eficácia equivalente à da vancomicina oral no tratamento de infecções leves a moderadas causadas por C. difficile na ausência de complicações, o baixo custo e a preocupação com a emergência do ERV. Entretanto, evidências recentes sugerem que a vancomicina produz resultados superiores em pacientes com infecção severa ou complicada causada por C. difficile.65 O metronidazol também é efetivo quando administrado pelas vias oral e vaginal, no tratamento da vaginose bacteriana. Uma preparação tópica foi aprovada para uso no tratamento da acne rosácea.

         Ao ser administrado por via oral, o metronidazol é bem absorvido e amplamente distribuído nos tecidos corporais, inclusive no SNC. Em casos de infecções anaeróbicas severas, o fármaco é administrado por via endovenosa, com uma dose de carga de 15 mg/kg seguida de 7,5 mg/kg a cada 6 horas, até o paciente melhorar o suficiente para conseguir tomar a dosagem oral. Estas doses equivalem, grosso modo, à administração de 500 mg a cada 6 a 8 horas. A dosagem não precisa ser reduzida em casos de azotemia, mas deve ser diminuída para pacientes com insuficiência hepática.

         Os efeitos colaterais do metronidazol incluem boca seca associada a gosto metálico e náuseas. O consumo concomitante de bebidas alcoólicas pode provocar uma reação similar àquela produzida diante do consumo de álcool após a ingesta de dissulfiram. Os sintomas neurológicos, incluindo neuropatia periférica e reações encefalopáticas, e a neutropenia são incomuns. Há relatos de pancreatite. O metronidazol é mutagênico para bactérias e carcinogênico para ratos e camundongos. Embora sua carcinogenicidade em seres humanos não tenha sido demonstrada, continua sendo um aspecto preocupante.

         O metronidazol é efetivo no tratamento várias infecções causadas por organismos anaeróbios, incluindo as infecções do SNC, infecções ósseas e articulares, sepse abdominal e pélvica e endocardite. Há relatos de falhas de tratamento na infecção pleuropulmonar, que podem refletir a natureza polimicrobiana destas infecções.

         O tinidazol é uma molécula estreitamente relacionada ao metronidazol. Apesar dos estudos clínicos com tinidazol nas décadas de 1970 e 1980, a aprovação do FDA foi concedida apenas recentemente para utilização no tratamento da giardíase, tricomoníase e amebíase. O tinidazol apresenta maior atividade contra estes patógenos do que o metronidazol. A indicação de uso do tinidazol para tratamento de infecções bacterianas não foi aprovada pelo FDA, embora os clínicos usem este fármaco com esta finalidade, particularmente para a erradicação das infecções causadas por H. pylori. A frequência das dosagens de tinidazol é menor do que a das dosagens de metronidazol, sendo que o tinidazol pode ser mais bem-tolerado do que o metronidazol em termos de perturbação GI e disgeusia, mesmo apresentando uma considerável associação com a toxicidade GI. Este fármaco é significativamente mais caro do que o metronidazol.

 

Cloranfenicol

         Embora o cloranfenicol continue sendo um antibiótico útil para o tratamento de síndromes infecciosas selecionadas em nível mundial, seu papel foi drasticamente reduzido nos Estados Unidos, em decorrência da disponibilização de fármacos alternativos menos tóxicos. Devido à taxa de ocorrência de anemia aplásica, o uso sistêmico de cloranfenicol foi quase abolido nos Estados Unidos, embora o fármaco ainda seja disponibilizado para administração endovenosa. Em raras circunstâncias, as infecções causadas por micro-organismos resistentes a múltiplos fármacos podem requerer tratamento parenteral com cloranfenicol. Devido ao significativo (embora incomum) potencial tóxico deste fármaco, é fortemente recomendado que seja usado apenas em consulta direta com médicos e farmacologistas especializados em doenças infecciosas. Também é possível utilizar uma preparação ocular com segurança no tratamento de infecções oculares superficiais causadas por bactérias como H. influenzae, N. meningitidis e S. pneumoniae.

 

Vancomicina

         A vancomicina é um glicopeptídeo que impede a síntese da parece celular de bactérias gram-positivas. Seu espectro de atividade inclui estafilococos, estreptococos, pneumococos, enterococos, clostrídios, corinebactérias e outras bactérias gram-positivas.66 Sua ação, geralmente bactericida, é bacteriostática contra algumas cepas de enterococos, estafilococos coagulase-negativos e corinebactérias.

         A vancomicina é precariamente absorvida quando administrada por via oral. Esta via somente é empregada no tratamento da enterocolite estafilocócica e da colite causada por C. difficile, com doses de 125 a 250 mg a cada 6 horas. Em adultos com função renal normal, a vancomicina é administrada por via endovenosa, a uma dose diária total de 30 mg/kg que, na maioria dos casos, equivale a 500 mg a cada 6 horas ou 1 g a cada 12 horas. Para evitar o desenvolvimento de hipotensão e reações do tipo histamínicas, o fármaco deve ser sempre infundido lentamente ao longo de um período de 1 hora. O pré-tratamento com anti-histamínicos pode ajudar a evitar a conhecida síndrome do homem vermelho. Em raros casos, pode ser necessário realizar uma dessensibilização. Outros efeitos colaterais possíveis são a tromboflebite no sítio de infusão, calafrios e febre, ototoxicidade, trombocitopenia e, possivelmente, nefrotoxicidade. É necessário atentar especialmente para a ocorrência de ototoxicidade e nefrotoxicidade quando a vancomicina é administrada com um aminoglicosídeo, como ocorre, por exemplo, no tratamento da endocardite enterocócica.

         A vancomicina não penetra as meninges normais, mas entra no LCE se as meninges estiverem inflamadas. A maior parte do fármaco é eliminada pelos rins. Havendo insuficiência renal, torna-se necessário reduzir a dose. Embora os níveis séricos de vancomicina sejam monitorados com frequência, poucas evidências sustentam a existência de uma relação entre concentrações séricas específicas e eficácia ou toxicidade. Consequentemente, as medidas dos níveis do fármaco são desnecessárias nos casos de rotina.67 Contudo, a determinação dos níveis séricos de vale é importante para guiar a dosagem, quando o fármaco tiver de ser administrado em um indivíduo com função renal comprometida. Nestes casos, as concentrações de vale acima de 10 mcg/mL são tipicamente recomendadas. Nos casos de infecções difíceis de tratar, como a endocardite, osteomielite e pneumonia associada à ventilação,68 algumas autoridades recomendam concentrações de vale de 15 a 20 mcg/mL, com base nas propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas. Entretanto, existem poucos dados clínicos de suporte. Como a vancomicina é um agente antimicrobiano independente da concentração e cuja farmacocinética é previsível (isto é, concentração de pico igual a 15 a 30 mcg/mL acima dos níveis de vale), é desnecessário medir suas concentrações de pico.

         Historicamente, a vancomicina é o fármaco de escolha para o tratamento de infecções graves por SARM. Entretanto, o número crescente de relatos de falha clínica com CIM de vancomicina aumentada tem levado à diminuição do ponto de ruptura da suscetibilidade de S. aureus de 4 mcg/mL para 2 mcg/mL.69 Em pacientes com infecção grave por SARM apresentando uma CIM de 2 mcg/mL e irresponsividade à terapia, pode ser necessário considerar o uso de um agente alternativo. Contudo, nestas circunstâncias, a terapia ideal não é bem definida, uma vez que cada um dos agentes alternativos apresenta limitações, conforme descrito adiante.

 

Estreptograminas

         A quinupristina e a dalfopristina são duas estreptograminas que se ligam a sítios separados, localizados na subunidade ribossômica 50S bacteriana, para inibir a síntese proteica.70 Os fármacos são comercializados juntos, em uma proporção de 30:70. Embora a combinação quinupristina-dalfopristina seja ativa contra uma variedade de bactérias gram-positivas, incluindo S. pneumoniae e estreptococos do grupo A, seu uso principal consiste no tratamento de infecções graves causadas por E. faecium e E. faecalis resistentes à vancomicina, apesar da resistência intrínseca à combinação quinupristina-dalfopristina resultante do efluxo do fármaco. A quinupristina-dalfopristina também pode ser útil em casos ocasionais de pacientes intolerantes à vancomicina com infecções severas causadas por S. aureus de resistência intermediária à vancomicina (SARIV) e contra S. aureus resistente à vancomicina (SARV). Embora a quinupristina-dalfopristina tenha sido comercializada pela 1ª vez em 1999, a resistência já começou a emergir.

         A dosagem habitual de quinupristina-dalfopristina é 7,5 mg/kg, administrada por via endovenosa ao longo de 1 hora, a cada 8 horas. Como esta combinação está associada a uma alta incidência de flebite, deve ser utilizada uma linha central para distribuição endovenosa. Entre outros efeitos adversos estão as artralgias e mialgias, que podem ser severas, e a elevação dos níveis de bilirrubina. O fármaco é metabolizado pelo fígado, por isso a dose não precisa ser reduzida em pacientes azotêmicos. É importante atentar para a possível ocorrência de interações farmacológicas, uma vez que quinupristina-dalfopristina inibe o metabolismo de fármacos como a ciclosporina, atuando através da enzima CYP3A4 do citocromo P-450.

 

Oxazolidinonas

         Em 2000, a linezolida tornou-se o 1º membro da classe das oxazolidinonas a ser aprovado para uso clínico nos Estados Unidos. A linezolida é um antibiótico sintético que inibe a síntese proteica ligando-se a um sítio localizado no RNA ribossômico bacteriano 23S da subunidade 50S e, assim, impedindo a formação do complexo de iniciação 70S, necessário ao funcionamento dos ribossomos.71 Seu mecanismo de ação é único, e não relatos de reação cruzada com outros agentes antimicrobianos.

         A concentrações de 4 mcg/mL ou menos, a linezolida é ativa contra quase todos os cocos gram-positivos aeróbicos, incluindo pneumococos resistentes à penicilina, SARM, SARV e ERV. Entretanto, foram isoladas cepas resistentes. O fármaco é bacteriostático contra estafilococos e estreptococos, mas apresenta ação bactericida contra a maioria dos estreptococos. A linezolida também é ativa contra espécies de Corinebacterium, L. monocytogenes, espécies de Bacilus e algumas espécies de Nocardia e micobactérias. Embora seja ativa contra muitos organismos anaeróbios gram-positivos, a linezolida apresenta atividade limítrofe contra B. fragilis. Os bacilos gram-negativos entéricos e as espécies de Pseudomonas são resistentes à linezolida.

         A linezolida é disponibilizada em preparações para administração endovenosa e oral. A dosagem habitual é 600 mg a cada 12 horas, independentemente da via escolhida. A forma oral é absorvida rápida e completamente, apresentando uma biodisponibilidade de 100% que não é afetada pelas refeições. A linezolida é amplamente distribuída nos tecidos bem perfundidos. Os mecanismos não renais respondem por 65% da depuração do fármaco. Os pacientes com insuficiência renal ou hepática de grau leve a moderado dispensam reduções da dose. A linezolida é eliminada pela hemodiálise.

         A tolerância a curto prazo da linezolida é bastante satisfatória. Os efeitos colaterais mais comuns são náuseas, vômitos e dores de cabeça, mas também pode haver supressão reversível da medula óssea, incluindo trombocitopenia, leucopenia e anemia, em pacientes submetidos à terapia por mais de 2 semanas. Há relatos de casos raros de acidose láctica, neurite óptica e neuropatia periférica em pacientes tratados com linezolida por tempo prolongado. Os pacientes requerem monitoramento cuidadoso durante os cursos terapêuticos prolongados, como precaução contra a ocorrência destas complicações. Como a linezolida é um inibidor reversível da monoamina oxidase, os pacientes que a tomam podem desenvolver uma resposta hipertensiva exagerada aos agentes simpatomiméticos, como a pseudoefedrina. Além de evitar o uso de agentes descongestionantes, os pacientes que tomam linezolida devem evitar consumir alimentos ou bebidas ricos em tiramina, tais como queijos envelhecidos, carne seca, chope, vinho tinto, molho de soja e chucrute. O uso concomitante de antidepressivos adrenérgicos ou serotoninérgicos deve ser evitado.72

         A linezolida é utilizada com sucesso no tratamento de infecções causadas por bactérias gram-positivas resistentes a múltiplos fármacos, incluindo ERV e SARM.73 Contudo, a experiência clínica com infecções profundas, como endocardite e osteomielite, é limitada. Embora seja incomum, pode haver desenvolvimento de resistência durante o tratamento.74 Em consequência, pode ser sensato reservar o uso deste único antibiótico para o tratamento de infecções graves causadas por SARM, ERV ou estafilococos coagulase-negativos, que não respondem à vancomicina. A linezolida também pode ter papel na diminuição do tempo de internação de alguns pacientes infectados por bactérias gram-positivas resistentes,75 mesmo que estes pacientes precisem ser estreitamente monitorados em ambulatório.

 

Daptomicina

         A daptomicina é um lipopeptídeo cíclico produzido naturalmente por Streptomyces roseosporus. Apresenta um único mecanismo de ação: insere-se na membrana citoplasmática, provocando rápida despolarização do potencial de membrana e a consequente morte da bactéria.76 É ativa contra a maioria das bactérias aeróbicas gram-positivas, incluindo ERV, SARM, SARV, estafilococos coagulase-negativos e S. pneumoniae resistente à penicilina. Também apresenta atividade contra S. pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae e Corinebacterium jeikeium. A daptomicina é bactericida, tendo sido demonstrada uma ação sinérgica com a gentamicina contra estafilococos e enterococos. Atualmente, é aprovada para uso no tratamento de infecções cutâneas e de partes moles com complicação, bem como no tratamento da bacteremia por S. aureus (incluindo SARM) e da endocardite de lado direito. Em consequência da ligação pelo surfactante, todavia, a daptomicina não deve ser utilizada no tratamento de infecções pulmonares.

         Uma reduzida suscetibilidade à daptomicina tem emergido durante os cursos terapêuticos prolongados, tendo sido descrita em S. aureus com suscetibilidade reduzida à vancomicina, aparentemente devido ao espessamento da parede celular. Embora os isolados de SARIV (CIM de vancomicina = 4 a 8 mcg/mL) tendam a ser resistentes à daptomicina, resistência de alto nível à vancomicina (CIM = 16 mcg/mL) não foi associada à resistência à daptomicina, uma vez que neste caso o mecanismo de resistência se deve à alteração de um dipeptídeo precursor da parede celular, e não ao espessamento desta.77

         A daptomicina é disponibilizada somente em formulações endovenosas, na dosagem de 4 mg/kg/dia para uso no tratamento de infecções cutâneas e de partes moles, ou na dosagem de 6 mg/kg/dia para tratamento de infecções invasivas (p. ex., bacteremia). O principal evento adverso observado nos estudos iniciais, em que a daptomicina foi administrada a cada 12 horas, foi o desenvolvimento de uma miopatia reversível que afetou a musculatura esquelética. Entretanto, a incidência desta condição aparentemente foi menor nos regimes de uma dose diária. Como a daptomicina é primariamente excretada pelos rins, deve ser dosada a cada 48 horas em pacientes cuja taxa de depuração da creatinina seja inferior a 30 mL/min, incluindo os pacientes sob hemodiálise ou sob diálise peritoneal ambulatorial contínua.

 

Sulfonamidas e trimetoprima

Sulfonamidas

         As sulfonamidas foram a 1ª classe de agentes antimicrobianos a ser descoberta. Inibem a síntese de di-hidropteroato sintetase na via do ácido fólico bacteriano. Embora o papel clínico das sulfonamidas tenha diminuído, estes fármacos ainda são úteis em certas situações. Por serem eficazes e econômicas, as sulfonamidas podem ser úteis no tratamento de infecções do trato urinário causadas por E. coli sem complicações, apesar da crescente resistência. As sulfonamidas também têm utilidade no tratamento de infecções causadas por Nocardia e Toxoplasma. As sulfonamidas de uso tópico ainda são utilizadas em poucas situações. Os colírios à base de sulfacetamida às vezes são empregados para tratar infecções oculares superficiais. O creme de sulfadiazina de prata de uso tópico é aplicado em superfícies queimadas, para suprimir o crescimento bacteriano e prevenir infecções invasivas subsequentes. Ambos os componentes do composto, os íons de prata e a sulfadiazina provavelmente contribuem para a atividade antibacteriana.

 

Trimetoprima

         A trimetoprima inibe a di-hidrofolato redutase na via do ácido fólico bacteriano. A trimetoprima é bem absorvida a partir do trato GI e amplamente distribuída na maioria dos tecidos, incluindo a próstata. A maior parte do fármaco é excretada na urina sem sofrer modificações. Seu espectro antibacteriano abrange numerosos bacilos gram-negativos aeróbicos, porém a trimetoprima não é ativa contra P. aeruginosa. A trimetoprima geralmente é bem tolerada. Os efeitos colaterais incluem erupção cutânea (menos comum do que com as sulfonamidas) e alterações medulares megaloblásticas. A trimetoprima inibe a excreção renal de potássio e pode provocar hipercalemia reversível, quando administrada em altas doses.

         A trimetoprima é aprovada para uso somente no tratamento de infecções do trato urinário na ausência de complicações. Neste caso, a trimetoprima mostrou-se tão efetiva quanto a combinação sulfametoxazol-trimetoprima em regimes de 3 e 7 dias. A dosagem oral é 100 mg, 2 vezes/dia. Em consequência do uso amplamente disseminado da trimetoprima em diversas partes do mundo, houve emergência de resistência em E. coli uropatogênico. Isto tem comprometido a utilidade do fármaco para o tratamento das infecções do trato urinário.

 

Sulfametoxazol-trimetoprima

         O uso da combinação sulfametoxazol-trimetoprima ampliou a lista de situações clínicas em que as sulfonamidas parecem ter valor: infecções do trato urinário, prostatite, otite média aguda, sinusite ou bronquite causada por cepas suscetíveis de H. influenzae e S. pneumoniae, além de certas infecções causadas por SARM. O sulfametoxazol-trimetoprima pode ser utilizado na prevenção ou no tratamento da diarreia do viajante. Trata-se do fármaco de escolha para fins de prevenção71 e tratamento da pneumonia causada por Pneumocystis jiroveci e da nocardiose. Com a ampla disseminação de seu uso, estão surgindo cepas de E. coli resistentes a sulfametoxazol-trimetoprima. Nas áreas em que a prevalência da resistência de E. coli atinge pelo menos 20%, deve ser considerado o uso de um agente alternativo (p. ex., fluoroquinolona) para tratar as infecções do trato urinário.78

         A combinação sinergística sulfametoxazol-trimetoprima é disponibilizada como preparações orais ou endovenosas, na proporção de 1:5 (80 ou 160 mg de trimetoprima e 400 ou 800 mg de sulfametoxazol). Ambos os fármacos são excretados principalmente pelos rins. A dosagem oral de sulfametoxazol-trimetoprima para o tratamento da maioria das infecções, incluindo a infecção do trato urinário, em indivíduos adultos consiste em 2 comprimidos de potência única (ou 1 comprimido de potência dupla) que devem ser tomados a cada 12 horas. Nos casos de infecções sistêmicas graves, a dosagem endovenosa é igual a 8 a 10 mg/kg (com base no componente trimetoprima) em 2 a 4 doses iguais administradas a cada 6 a 12 horas. Para o tratamento da pneumonia causada por Pneumocystis, a dosagem é de 15 a 20 mg/kg (com base no componente trimetoprima) em doses igualmente divididas administradas a cada 6 horas. É necessário diminuir a dosagem se a função renal do paciente estiver comprometida.

         As reações adversas à combinação sulfametoxazol-trimetoprima são similares àquelas observadas com o uso isolado das sulfonamidas, incluindo reações de hipersensibilidade, fotossensibilidade, náusea e vômitos. Hepatite, pancreatite, meningite asséptica e anemia megaloblástica ocorrem com pouca frequência. Embora as reações de hipersensibilidade sejam mais comuns em pacientes infectados pelo HIV, os protocolos de dessensibilização possibilitaram que muitos destes pacientes com reações prévias passassem a tolerar esta medicação.79

 

Fluoroquinolonas

         Desde a introdução da ciprofloxacina, há mais de 2 décadas, esta classe de agentes antimicrobianos continuou a evoluir e agora inclui agentes que diferem significativamente entre si, em termos de atividade e propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas [Tabela 5]. As fluoroquinolonas mais antigas (p. ex., ciprofloxacina e ofloxacina) são essencialmente ativas contra organismos gram-negativos e contra alguns organismos gram-positivos. A levofloxacina foi a 1ª “fluoroquinolona respiratória” com atividade melhorada contra bactérias gram-positivas e bactérias atípicas. As fluoroquinolonas mais modernas (p. ex., gemifloxacina e moxifloxacina) apresentam uma cobertura melhorada de organismos gram-positivos, atípicos e anaeróbicos, contudo são menos ativas contra certas bactérias gram-negativas, como P. aeruginosa.80 Em particular, estes agentes mais modernos parecem ser mais ativos contra S. pneumoniae e podem ter menor potencial para o desenvolvimento de resistência.81

 

Tabela 5. Propriedades selecionadas das fluoroquinolonas antibióticas

Nome genérico

Comentários*

Ciprofloxacina

Dosagem 1 x/dia (VO) ou 2x/dia (VO, IV); a fluoroquinolona mais ativa contra Pseudomonas aeruginosa

Gemifloxacina

Dosagem 1 x/dia (VO); atividade intensificada contra Streptococcus pneumoniae, organismos atípicos, anaeróbicos; relatos de erupção

Levofloxacina

Dosagem 1 x/dia (VO, IV); moderadamente ativa contra S. pneumoniae e P. aeruginosa

Moxifloxacina

Dosagem 1 x/dia (VO, IV); atividade intensificada contra S. pneumoniae, organismos atípicos, anaeróbicos; eliminação hepática; fracamente concentrado na urina

Norfloxacina

Dosagem 2 x/dia (VO); somente utilizada no tratamento de infecções geniturinárias

Ofloxacina

Dosagem 2 x/dia (auricular, oftálmica, IV); espectro idêntico ao da levofloxacina

*Consultar maiores detalhes no texto. Na tabela, foram listadas somente as propriedades distintivas entre as fluoroquinolonas.

IV = endovenoso; VO = via oral.

 

         As fluoroquinolonas são compostos bactericidas que inibem a síntese de DNA e introduzem interrupções na fita dupla de DNA, tendo como alvo a DNA girase e a topoisomerase IV. Nas bactérias gram-negativas, como E. coli, Pseudomonas e N. gonorrhoeae, o alvo primário é a DNA girase e o alvo secundário é a topoisomerase IV. Em bactérias gram-positivas, como S. aureus e S. pneumoniae, os alvos primário e secundário são o inverso. Estas diferenças de alvos primários e secundários são particularmente evidentes nas fluoroquinolonas mais antigas (p. ex., ciprofloxacina e levofloxacina). As fluoroquinolonas mais modernas (p. ex., gemifloxacina e moxifloxacina) ligam-se de modo mais equivalente aos dois alvos. Isto pode implicar a necessidade de ocorrência de mutações concomitantes envolvendo ambas as enzimas-alvo para que haja desenvolvimento de resistência. Entretanto, esta implicação é controversa.

         As fluoroquinolonas apresentam ação dependente da concentração. As proporções de pico de concentração/CIM e de área sob a curva/CIM aparentemente apresentam melhor correlação com a eficácia clínica. Com base nestas proporções, dentre as fluoroquinolonas, a ciprofloxacina é a mais ativa contra Pseudomonas, enquanto a moxifloxacina possui os parâmetros mais favoráveis para S. pneumoniae. Como as fluoroquinolonas mais novas se ligam igualmente à DNA girase e à topoisomerase IV, e como apresentam parâmetros farmacocinéticos e farmacodinâmicos aprimorados para S. pneumoniae, argumenta-se que estes antibióticos são as fluoroquinolonas preferidas para o tratamento de pneumonias adquiridas na comunidade. Argumenta-se que, devido às suas propriedades específicas, as fluoroquinolonas modernas seriam capazes de prevenir a emergência de resistência e manter a atividade antimicrobiana da classe.76 Quando a resistência antimicrobiana se desenvolve, há uma tendência à reatividade cruzada com as outras fluoroquinolonas. Esta resistência geralmente é mediada em nível cromossômico, porém a resistência mediada por plasmídios traz a possibilidade de resistência transferível.

         As fluoroquinolonas são agentes antimicrobianos de amplo espectro. A maioria dos bacilos entéricos gram-negativos, entre os quais E. coli, Proteus, Klebsiela e Enterobacter, é altamente suscetível. A suscetibilidade de Pseudomonas sofreu diminuição nos últimos anos, à medida que o uso das fluoroquinolonas foi aumentando. Os patógenos comuns do trato GI, como as espécies de Salmonela, Shigela e Campylobacter, têm se mostrado tipicamente suscetíveis, embora a resistência de Campylobacter esteja aumentando. Outros organismos gram-negativos que são destruídos por baixas concentrações de fluoroquinolonas são H. influenzae, Pasteurela multocida, M. catarrhalis e Yersinia enterocolitica. Acinetobacter e Serratia são menos suscetíveis. B. cepacia tende a ser resistente às fluoroquinolonas, embora os isolados de S. maltofilia possam ser suscetíveis à moxifloxacina. As fluoroquinolonas já não são mais recomendadas para o tratamento das infecções gonocócicas na ausência de um teste de suscetibilidade, devido à emergência de resistência a estes antibióticos entre N. gonorrhoeae.82 A ciprofloxacina é o fármaco de escolha para o tratamento das infecções causadas por B. antracis, embora outras fluoroquinolonas também sejam ativas in vitro.57 Entre os cocos gram-positivos, as cepas de S. aureus suscetíveis à meticilina e os estafilococos coagulase-negativos geralmente são suscetíveis às fluoroquinolonas. Mesmo assim, houve desenvolvimento de resistência, particularmente entre os SARM, quando as fluoroquinolonas passaram a ser utilizadas como monoterapia. A atividade contra os enterococos é marginal. A ciprofloxacina e a ofloxacina são apenas moderadamente ativas contra S. pneumoniae. As gerações subsequentes de fluoroquinolonas apresentam maior atividade contra pneumococos e, até mesmo, contra pneumococos não suscetíveis à penicilina. Os patógenos intracelulares, como Clamydia, Mycoplasma, Legionela e Mycobacterium tuberculosis, são suscetíveis às fluoroquinolonas. A gemifloxacina e a moxifloxacina são ativas contra os organismos anaeróbios, embora a resistência entre as espécies de Bacteroides esteja aumentando.

         As fluoroquinolonas são rapidamente absorvidas a partir do trato GI e apresentam biodisponibilidade de quase 100%. A penetração nos líquidos e tecidos corporais costumam ser excelente, sendo as concentrações terapêuticas prontamente atingidas na bile, fezes, urina, próstata, trato respiratório, ossos e músculos. Diante de inflamação das meninges, as fluoroquinolonas aparentemente penetram no LCE,83 porém a experiência com o uso destes fármacos no tratamento da meningite é escassa. Embora a ligação de proteínas séricas seja modesta, as fluoroquinolonas apresentam meias-vidas longas no soro, que variam de 3 a 4 horas para a ciprofloxacina a até 12 horas para a moxifloxacina. A maioria das fluoroquinolonas é eliminada por filtração glomerular e secreção tubular; suas dosagens devem ser reduzidas em casos de insuficiência renal severa. A moxifloxacina, contudo, é excretada majoritariamente pelo fígado e atinge baixos níveis na urina. Como resultado, a moxifloxacina não deve ser utilizada no tratamento de infecções do trato urinário.

         As fluoroquinolonas parecem ser muito bem toleradas, produzindo efeitos colaterais GI leves (náusea, vômitos ou anorexia), efeitos colaterais no SNC (delírio, tontura, sonolência ou insônia) ou erupções em menos de 10% dos pacientes tratados.84 O uso da gemifloxacina por mais de 7 dias pode estar associado ao risco aumentado de desenvolvimento de erupções, particularmente em mulheres com menos de 40 anos de idade. A esparfloxacina contém um halido na posição 8 e, em comparação as outras fluoroquinolonas, está associada à ocorrência de reações de fotossensibilidade significativamente mais frequentes. A esparfloxacina e a grepafloxacina foram retiradas de circulação, porque foi demonstrado que estes fármacos prolongam o intervalo QTc (embora este efeito adverso também tenha sido descrito com o uso da levofloxacina e da moxifloxacina). Os fatores de risco incluem a existência de uma doença cardíaca subjacente, idade avançada, hipocalemia, hipomagnesemia e uso concomitante de outros agentes que podem prolongar o intervalo QTc, como os agentes antiarrítmicos, macrolídeos e alguns anti-histamínicos. Hiper ou hipoglicemia foram descritas em menos de 2% dos pacientes tratados com fluoroquinolonas, em particular com gatifloxacina, que foi retirada do mercado.85 Dado o risco de complicações envolvendo a concentração de açúcar no sangue associadas ao uso das fluoroquinolonas, torna-se necessário considerar ajustes de dose em casos de pacientes idosos com diabetes de tipo 2. Tendinite e ruptura de tendão raramente ocorrem. Os efeitos colaterais menos comuns incluem nefrite intersticial alérgica, colite pseudomembranosa e neutropenia. A toxicidade hepática, incluindo a insuficiência hepática fulminante, foi responsável pela retirada da trovafloxacina do mercado. Como as fluoroquinolonas causam artropatia em animais jovens, seu uso deve ser evitado por crianças e mulheres gestantes ou em fase de amamentação.

         As fluoroquinolonas são clinicamente úteis em uma variedade de infecções, incluindo infecções no trato urinário, genitais, próstata, trato GI, trato respiratório, tecido mole e ossos. As fluoroquinolonas são efetivas na minimização de episódios febris, bacteremia e tempo de internação, além de poderem reduzir a mortalidade associada à infecção, quando administradas de forma profilática em pacientes com câncer neutropênicos.86 A ciprofloxacina oral combinada à amoxicilina-clavulanato tem sido utilizada com sucesso em pacientes com baixo risco de desenvolvimento de complicações, que apresentam febre e neutropenia após a quimioterapia. O uso de fluoroquinolonas no tratamento de infecções do trato urinário na ausência de complicações tem aumentado em resposta às preocupações relacionadas ao aumento da resistência à combinação de sulfametoxazol-trimetoprima entre os uropatógenos. As fluoroquinolonas devem ser consideradas a terapia de 1ª linha para casos de pielonefrite e infecções do trato urinário com complicações. Quando administradas em diversos regimes, que variam de uma única dose a 5 dias de terapia, as fluoroquinolonas são efetivas na prevenção e no tratamento da diarreia do viajante e da shigelose. Estes fármacos são altamente efetivos no tratamento da febre tifoide. Contudo, o prolongamento do estado de portador limita seu papel na enterite causada por Salmonela não tifoide, enquanto o desenvolvimento de resistência limite seu papel na enterite produzida por Campylobacter. As fluoroquinolonas podem ser úteis no tratamento empírico da gastrenterite severa adquirida na comunidade, particularmente se o tratamento foi instituído logo no início. O papel das fluoroquinolonas nas unidades de terapia intensiva, em particular como monoterapia, é limitado pela resistência amplamente disseminada a estes agentes que se desenvolveu entre numerosas bactérias gram-negativas responsáveis por infecções nosocomiais (p. ex., Acinetobacter e Pseudomonas).

         Por sua atividade antimicrobiana extraordinariamente ampla, pela farmacocinética favorável e por sua baixa toxicidade, as fluoroquinolonas são fármacos de valor inestimável. Assim como todos os agentes antimicrobianos, todavia, as fluoroquinolonas devem ser utilizadas de maneira judiciosa, tendo em vista, especialmente, a emergência de resistência que acompanha o uso aumentado destes fármacos.87

 

Nitrofurantoína

         A nitrofurantoína tem sido comercializada há mais de 50 anos e continua exercendo um importante papel terapêutico. É prontamente absorvida a partir do trato GI e rapidamente excretada pelos rins. Sua utilidade terapêutica resulta das elevadas concentrações urinárias alcançadas. Como não são alcançados níveis sanguíneos antimicrobianos, este fármaco deve ser empregado somente no tratamento da cistite leve a moderada na ausência de complicações ou na prevenção desta condição.88 O espectro de atividade antibacteriana abrange E. coli, enterococos (incluindo ERV) e algumas cepas de Klebsiela e Enterobacter. As espécies de Proteus e Pseudomonas costumam ser resistentes. A nitrofurantoína é administrada por via oral, a uma dosagem de 50 mg, 4 vezes/dia, ou 2 doses diárias de 100 mg. Este fármaco não deve ser administrado se a função renal estiver significativamente comprometida. Náusea e vômitos são efeitos colaterais comuns, porém sua incidência é reduzida com o uso da formulação macrocristalina e se o fármaco for ingerido com os alimentos. As reações adversas menos frequentes incluem erupção, pneumonite por hipersensibilidade, neuropatia periférica, hepatite e anemia hemolítica em associação com a deficiência de G6PD.

 

Fosfomicina

         A fosfomicina é um antibiótico de amplo espectro que inibe a síntese da parede celular e é ativo contra E. coli, bem como contra muitos patógenos comuns do trato urinário.89 Entretanto, a fosfomicina possui fraca atividade in vitro contra Stafylococcus saprofyticus. Embora na Europa a fosfomicina seja administrada por via parenteral há muitos anos, seu uso foi aprovado nos Estados Unidos apenas como dose oral única utilizada no tratamento de infecções do trato urinário feminino. A dose de 3 g contida em um sachê geralmente é efetiva e bem tolerada, e a diarreia é o efeito colateral mais comum.

 

Rifamicinas

         Desde que foi desenvolvida, na década de 1960, a rifampicina emergiu como um dos principais fármacos antituberculose. A rifampicina também é ativa contra uma variedade de bactérias, entre as quais os estafilococos coagulase-negativos e S. aureus. Entretanto, a resistência desenvolve-se rapidamente como resultado de uma única mutação pontual envolvendo a RNA polimerase dependente de DNA, que ocorre quando o fármaco é utilizado como monoterapia. Porém, quando a rifampicina é combinada a um segundo fármaco, é menos provável que haja desenvolvimento de resistência. É possível combiná-la com a vancomicina para tratar infecções graves causadas por estafilococos coagulase-negativos, como na endocardite valvar protética. A combinação de rifampicina com uma fluoroquinolona tem sido efetiva no tratamento oral de infecções de próteses ortopédicas causadas por Stafylococcus;90 endocardite de lado direito causada por S. aureus em usuários de drogas injetáveis;91 e osteomielite no pé diabético.92 Esta combinação também é efetiva na erradicação do transporte nasofaríngeo de N. meningitidis. São necessários estudos adicionais se para determinar o papel ideal para a rifampicina na terapia antimicrobiana.

         A rifaximina, uma rifamicina fracamente absorvida (< 0,4%), foi aprovada pelo FDA em 2004, para uso no tratamento da diarreia do viajante causada por E. coli não invasiva.93 Neste contexto, foi demonstrado que a rifaximina apresenta efetividade similar à da ciprofloxacina. Devido à fraca biodisponibilidade, a rifaximina não deve ser utilizada se houver preocupações com a possibilidade de uma doença invasiva, evidenciada por febre ou fezes contendo sangue. A rifaximina é bem tolerada quando administrada por via oral, em 3 doses diárias de 200 mg ou em 2 doses diárias de 400 mg, durante 3 dias. Ambas as dosagens atingem concentrações bastante elevadas nas fezes. A rifaximina atualmente está sendo avaliada quanto à eficácia no tratamento de síndromes de supercrescimento do intestino delgado, encefalopatia hepática e infecções recorrentes por C. difficile.

 

Agentes antimicrobianos tópicos

         Os agentes antimicrobianos tópicos são utilizados na profilaxia contra infecções cutâneas, no tratamento de feridas e infecções menores, e para erradicação de S. aureus da cartilagem nasal. Estes agentes atingem concentrações elevadas nos sítios de interesse, produzindo toxicidade mínima.

         A mupirocina inibe a síntese proteica ao impedir a incorporação de isoleucina dentro da proteína em formação. Para tanto, liga-se à RNA sintetase transferidora de isoleucil. É predominantemente ativa contra os cocos gram-positivos aeróbicos, incluindo S. aureus, Stafylococcus epidermidis e estreptococos beta-hemolíticos. A mupirocina intranasal é altamente efetiva na eliminação a curto prazo de S. aureus.94 Foi demonstrado que o fármaco diminui a incidência das infecções causas por esta bactéria entre os pacientes de diálise,95 bem como durante o pós-cirúrgico em pacientes colonizados.96 Embora as populações-alvo possam ser beneficiadas pela mupirocina, a recolonização frequente e o desenvolvimento de resistência requerem cautela quanto ao uso amplamente disseminado deste fármaco.

         A bacitracina é ativa contra uma variedade de organismos gram-positivos e gram-negativos. A neomicina e a polimixina são dirigidas contra organismos gram-negativos, sendo que a polimixina é bactericida para P. aeruginosa. A sulfadiazina de prata é mais comumente utilizada na prevenção da infecção de feridas de pacientes queimados, por apresentar ampla atividade gram-positiva e gram-negativa, incluindo atividade contra S. aureus e P. aeruginosa.

 

Profilaxia antimicrobiana

         O termo profilaxia antimicrobiana refere-se ao uso de agentes antimicrobianos na prevenção de infecções antes ou logo após a introdução de organismos patogênicos (p. ex., antes da produção da incisão cirúrgica, com o objetivo de prevenir infecções no sítio cirúrgico [ISC]). A profilaxia é mais efetiva quando um fármaco específico é selecionado por sua atividade contra determinado organismo, como ocorre na profilaxia pós-exposição ao antraz, em que são utilizadas ciprofloxacina, doxociclina ou amoxicilina. Quando a profilaxia tem o objetivo de prevenir infecções causadas por todos os possíveis organismos, por meio da utilização de antimicrobianos de amplo espectro, o resultado obtido é meramente o aumento da pressão seletiva para a emergência de organismos resistentes em qualquer infecção que possa se desenvolver. A maioria dos usos da profilaxia pode ser compreendida em 3 categorias gerais: prevenção da infecção após a exposição a um patógeno específico; prevenção a tipos específicos de infecção em indivíduos altamente suscetíveis; e prevenção de complicações infecciosas pós-operatórias. Em muitos casos, o uso profilático dos agentes antimicrobianos é amplamente adotado, porém não existem dados convincentes que validem a eficácia desta abordagem.97

 

Profilaxia antimicrobiana para procedimentos cirúrgicos

         O uso da profilaxia antimicrobiana para pacientes cirúrgicos envolve a consideração dos riscos e dos benefícios. Esta consideração varia, dependendo da natureza do procedimento cirúrgico, e constitui apenas um dos numerosos fatores que podem ajudar a prevenir as ISC. Entre os outros fatores, estão a normotermia, o controle da glicose e a remoção adequada de pelos.98 Os antibióticos profiláticos para realização de procedimentos cirúrgicos limpos eletivos devem ser selecionados com base nas diretrizes nacionais para procedimentos específicos. Estes antibióticos devem ser administrados dentro de um período de 60 minutos antes da produção da incisão (120 minutos para vancomicina e fluoroquinolonas) e suspendidos em 24 horas após a conclusão do procedimento (48 horas para cirurgias cardiotorácicas).99 Para que os antibióticos profiláticos sejam efetivos, sua administração deve ser cronometrada, a fim de que os níveis terapêuticos sejam alcançados no momento da incisão, com as redosagens intraoperatórias sendo baseadas na meia-vida do fármaco para procedimentos de longa duração. Para os procedimentos cirúrgicos eletivos limpos (p. ex., cirurgia de mama e herniorrafia sem rede), em que nenhum tecido (além da pele) contendo flora natural é penetrado, a maioria dos especialistas não recomenda a profilaxia antibiótica de rotina, porque os riscos podem superar os possíveis benefícios.

         O uso da vancomicina sem a preocupação com os organismos resistentes à meticilina ainda é controverso e depende das taxas locais de SARM e das potenciais sequelas adversas decorrentes de uma possível infecção, como na cirurgia cardíaca ou nas próteses articulares. A Society of Toracic Surgeons publicou suas diretrizes recentemente, recomendando o uso da vancomicina e da cefazolina em casos de pacientes com risco aumentado de infecção por SARM ou que tenham recebido uma prótese valvar ou enxerto vascular.100

 

         Os autores não possuem relações comerciais com os fabricantes de produtos ou prestadores de serviços mencionados neste capítulo.

 

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