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Câncer de próstata – Jonathan E Rosenberg Philip W Kantoff

Última revisão: 22/02/2013

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Jonathan E. Rosenberg, MD

Assistant Professor of Medicine, Dana-Farber Cancer Institute, Harvard Medical School, Boston, MA

 

Philip W. Kantoff, MD

Professor of Medicine, Dana-Faber Cancer Institute, Harvard Medical School, Boston, MA

 

 

Artigo original: Rosenberg JE, Kantoff PW. Prostate cancer. ACP Medicine. 2011;1-16.

[The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES INC. Hamilton, Ontario, Canada. Copyright © 2011 Decker Intellectual Properties Inc. All Rights Reserved.]

Tradução: Soraya Imon de Oliveira

Revisão técnica: Dr. Euclides Furtado de Albuquerque Cavalcanti

 

 

Epidemiologia

O câncer de próstata é a malignidade não cutânea mais comumente diagnosticada em homens, nos Estados Unidos. Espera-se que, ao final de 2010, 217.730 homens sejam diagnosticados com esta doença no país. Deste total, estima-se que 32.025 homens morram em decorrência do câncer.1 A incidência varia amplamente, com os afro-americanos apresentando a maior incidência ao nível mundial (231 casos por cada população de 100.000 indivíduos). A incidência do câncer de próstata entre os afro-americanos é maior do que entre os norte-americanos brancos (146 em 100.000 indivíduos), latinos (39,6 em 100.000 indivíduos), japoneses (8,5 em 100.000 indivíduos) e chineses (1,1 em 100.000 indivíduos) [Figura 1].1

 

 

Figura 1. Incidência do câncer de próstata por raça.1

 

Ao longo da 2ª metade do século XX, a incidência anual do câncer de próstata nos Estados Unidos aumentou de forma lenta e estável, provavelmente devido ao aumento da expectativa de vida e, portanto, da população de homens dentro da faixa etária suscetível (acima de 50 anos). Todavia, é possível que outros fatores também tenham contribuído – em particular, a introdução e disseminação do uso do teste sanguíneo de detecção do antígeno específico da próstata (PSA – em inglês, prostate-specific antigen). O teste de PSA identificou um grande número de homens assintomáticos com câncer de próstata (os conhecidos casos de prevalência). Desde de 1993, quando atingiu o pico de mais de 350.000 casos, a taxa de incidência do câncer de próstata a princípio sofreu uma queda, provavelmente porque a maioria dos casos de prevalência já havia sido diagnosticada. No período de 2000 a 2006, houve um declínio da incidência do câncer de próstata, possivelmente como resultado da estabilização do teste de PSA, com consequente diminuição da detecção de casos ou diminuição do número de casos [Figura 2]. Nos Estados Unidos, a mortalidade associada ao câncer de próstata tem declinado de forma lenta e estável.2

 

 

Figura 2. Risco de ser diagnosticado com câncer de próstata (invasivo) em 20 anos, tido como vivo e livre de câncer na idade atual, entre 2004 e 2006, de acordo com a raça/etnia.2

 

Fatores de risco

Embora a etiologia do câncer de próstata seja desconhecida, vários fatores aumentam o risco de desenvolvê-lo. Tais fatores são: idade, raça, história familiar, dieta e níveis hormonais.

 

Idade e doença latente vs. doença clínica

A idade avançada constitui o fator de risco mais evidente para o desenvolvimento de câncer de próstata. É provável que não exista nenhum outro tipo de câncer idade-dependente. Ao nível celular, contudo, o aparecimento do câncer de próstata parece ocorrer mais cedo na vida: o câncer de próstata foi detectado durante a autópsia, na próstata de homens na faixa etária dos 20 aos 30 anos, aproximadamente.3,4 O câncer de próstata latente – ou câncer de próstata de autópsia – é definido como sendo quantidades microscópicas de câncer de baixo grau incidentalmente encontradas na próstata durante o exame postmortem. Em um estudo, 20% dos homens com menos de 40 anos de idade apresentaram evidências histológicas de câncer de próstata.5 Em contraste, o câncer de próstata clinicamente detectado é raro entre homens com menos de 40 anos de idade. A prevalência tanto do câncer de próstata latente como do câncer de próstata clinicamente detectado aumenta de maneira importante com o avanço da idade: 20 a 30% dos homens com mais de 50 anos e, talvez, 50% dos homens com mais de 80 anos podem abrigar um câncer de próstata latente [Figura 3]. A maioria dos cânceres de próstata clinicamente detectados é diagnosticada na 7a e 8a décadas de vida. A relação existente entre as formas latente e clinicamente detectada de câncer de próstata é incerta. Se ambos representam 2 doenças diferentes ou se o câncer de próstata latente é um precursor do câncer de próstata clinicamente detectado continuam sendo perguntas sem respostas. Parece que esta última alternativa é a correta, e, sendo assim, a distinção entre o câncer de próstata clinicamente significativo e o câncer de próstata clinicamente insignificante passou a ser um aspecto relevante. Existe um consenso crescente de que talvez a maioria dos cânceres (exceto os de grau avançado) detectados por varredura com teste de PSA não apresenta risco de evolução para canceres letais e, portanto, são candidatos a uma vigilância ativa (VA) (ver adiante).

 

 

Figura 3. Taxas de incidência de câncer de próstata (invasivo) ajustadas de acordo com a idade, no período de 1975 a 2006.2

 

Variabilidade racial e ambiental

As maiores taxas de incidência do câncer de próstata são observadas entre os afro-americanos, enquanto as menores ocorrem no Japão e na China [ver Epidemiologia, anteriormente] [Figuras 1 e 2]. Quando os membros de um grupo racial se mudam de regiões geográficas de baixa incidência de câncer de próstata para regiões de maior incidência, a incidência do câncer do próstata aumenta entre os membros do grupo na nova localidade. Estes estudos sobre migração demonstram a relativa importância dos fatores ambientais. Os fatores genéticos, por sua vez, também são nitidamente importantes. Exemplificando, o gene do receptor de androgênios (localizado no cromossomo X) contém uma sequência de repetição citosina-adenina-guanina (CAG) polimórfica. Vários estudos indicam que os indivíduos que possuem menos repetições CAG nos genes codificadores do receptor de androgênios apresentam maior risco de desenvolver câncer de próstata.6–9 Foi constatado que os afro-americanos possuem menos repetições CAG do que os hispânicos, os brancos não hispânicos e os asiáticos. Parte do risco aumentado de câncer de próstata observado entre os afro-americanos pode ser atribuída a este fator. Somando-se a isto, uma variante genética na região 8q24 foi associada ao câncer de próstata em indivíduos afro-americanos.10,11 Embora esta variante por si só não confira um risco relativo aumentado de câncer de próstata, o risco atribuível aos afro-americanos é bastante elevado. Além disso, as variantes genéticas existentes neste locus poderiam aumentar o risco de desenvolvimento de câncer agressivo em homens afro-americanos.12 Outros fatores genéticos ainda indefinidos provavelmente também podem estar envolvidos. Indivíduos afro-americanos podem desenvolver uma forma mais virulenta de câncer de próstata, que conduz a uma mortalidade mais alta.13 Vários fatores, incluindo genética, dieta, condição socioeconômica e acesso à assistência de saúde, foram propostos para explicar esta observação.14–16

 

História familiar

A incidência do câncer de próstata é maior entre homens que possuem parentes afetados por esta mesma doença. O risco aumenta conforme seja maior o número de parentes afetados. Parentes de 1º grau de homens com câncer de próstata apresentam risco 2 a 3 vezes maior. Homens com 2 ou mais parentes afetados pelo câncer de próstata apresentam um risco 5 vezes maior.13 Estudos envolvendo gêmeos sugeriram que mais de 40% do risco de desenvolvimento de câncer de próstata é hereditário, embora apenas cerca de 10% de todos os cânceres de próstata possam ser atribuídos a um único gene dominante.17–21 De forma geral, homens com parentes afetados por outros tipos de câncer, incluindo o câncer de mama, aparentemente não apresentam risco aumentado de desenvolvimento de câncer de próstata.

 

 

Figura 4. Taxas de incidência de câncer de próstata (invasivo) idade-ajustadas e idade-específicas, no período de 2002 a 2006.2

 

Dieta

A relação entre dieta e desenvolvimento de câncer de próstata é provavelmente bastante significativa. Entretanto, é também difícil de comprovar, uma vez que a maioria dos dados que a sustentam são oriundos de estudos epidemiológicos, em vez de estudos de intervenção prospectivos. Mesmo assim, as dramáticas diferenças existentes entre as dietas asiáticas e ocidentais podem contribuir para uma diferença significativa em termos de risco. Dados fornecidos por amplos estudos de coorte e estudos de caso-controle sustentam a hipótese de que carne vermelha, gordura animal e maior consumo de gordura total aumentam o risco.22 Outros fatores relacionados à dieta também podem ser importantes. O risco pode ser diminuído pelo maior consumo de licopeno, um carotenoide encontrado em tomates e beterrabas, embora isto ainda seja controverso.23,24 Dados retrospectivos também sugerem que certos micronutrientes, como o selênio e a vitamina E, diminuem o risco de desenvolvimento de câncer de próstata. Um estudo prospectivo maior, sobre qumioprevenção, o Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SE-LECT), não encontrou nenhum benefício proporcionado por estes nutrientes na prevenção ao câncer de próstata.25 Entretanto, a variação genética associada ao metabolismo do selênio pode contribuir para as discrepâncias observadas entre os dados retrospectivos e prospectivos.26 Até o momento, nenhum micronutriente pode ser recomendado para a prevenção do câncer de próstata.

 

Hormônios e fatores de crescimento

Os níveis séricos de hormônios e fatores de crescimento influenciam o risco de câncer de próstata. A relação existente entre níveis séricos de androgênios e risco de desenvolvimento de câncer de próstata é controversa. É necessário que a próstata seja exposta aos androgênios tanto para aumentar de tamanho como para desenvolver câncer. Além disso, indivíduos com níveis significativamente baixos de androgênios, como os eunucos, raramente desenvolvem câncer de próstata. Contudo, ainda é discutido se as variações dos níveis séricos de androgênios dentro da faixa normal estão associadas às diferenças de risco. De acordo com um estudo prospectivo maior (conduzido como parte do Physicians’ Health Study), quanto mais altos eram os níveis de testosterona livre, maior era o risco de desenvolvimento subsequente de câncer de próstata.27 No Health Professionals Follow-up Study, os homens com níveis de testosterona mais baixos que subsequentemente desenvolveram câncer de próstata mostraram-se mais propensos a desenvolver câncer de próstata de grau mais alto, enquanto aqueles cujos níveis de testosterona eram mais elevados tenderam a desenvolver cânceres de próstata de grau inferior.28 Entretanto, uma ampla análise colaborativa de múltiplos estudos falhou em encontrar qualquer associação entre os níveis hormonais e o risco de câncer de próstata, embora os níveis de globulina ligadora de hormônios sexuais tenham apresentado uma associação inversa com o risco de desenvolvimento de câncer de próstata.29 Outras vias, como a via do fator de crescimento análogo da insulina-1 (IGF-1 – em inglês, insulinlike growth factor-1), podem estar correlacionadas a um risco aumentado de câncer de próstata. Níveis mais altos de IGF-1 estão associadas ao risco de desenvolvimento de câncer.30

Em adição à possível diminuição do risco por meio de alterações dietéticas (ver anteriormente), a quimioprevenção do câncer de próstata também tem sido explorada. Os inibidores de 5-alfarredutase podem interferir no desenvolvimento ou progressão do câncer de próstata. Com o uso atualmente aprovado para o tratamento da hiperplasia prostática benigna (HPB), estes fármacos diminuem a conversão da testosterona no androgênio mais potente di-hidrotestosterona, com consequente diminuição do tamanho da próstata. Dois amplos estudos duplo-cegos, controlados com placebo, foram conduzidos: o Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT) e o Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events (REDUCE). O PCPT demonstrou a ocorrência de uma diminuição de 24,4% na incidência de câncer de próstata com o uso de finasterida, um inibidor de 5-alfarredutase de tipo 2.31 Embora os resultados iniciais tenham sugerido que a finasterida intensificou o risco de desenvolvimento de cânceres de alto grau, posteriormente se concluiu que esta constatação na verdade era devida a um artefato – ou seja, um tamanho diminuído de glândula prostática foi o responsável pela detecção de cânceres de alto grau menores.32 No REDUCE, o teste de avaliação com dutasterida, que inibe a 5-alfarredutase de tipos 1 e 2, detectou uma redução similar (22,8%) da incidência de câncer de próstata, com uma mudança semelhante para o diagnóstico de cânceres de alto grau, provavelmente por motivos semelhantes àqueles envolvidos no teste com finasterida.33 Neste estudo, foi observado um pequeno aumento da incidência de insuficiência cardíaca congestiva em relação ao grupo tratado com placebo (0,07% vs. 0,04%, p = 0,03). Apesar da dramática redução dos cânceres de próstata detectada quando do uso destes agentes, o Food and Drug Administration (FDA) preferiu não aprovar o uso da finasterida ou da dutasterida para fins de quimioprevenção, provavelmente devido à falta de seguimento a longo prazo.

 

Patogênese

O câncer de próstata é uma doença complexa e heterogênea, que possivelmente resulta de uma série de eventos genéticos ocorridos na célula epitelial prostática. Estes eventos genéticos e muitos dos fatores ambientais que promovem o desenvolvimento ou progressão do câncer continuam precariamente definidos.

Um pequeno subconjunto de cânceres de próstata pode resultar da herança de 1 ou vários genes predisponentes, que conferem alto risco de desenvolvimento de câncer de próstata. O câncer de próstata familiar corresponde a estimados 5 a 10% de todos os casos de câncer de próstata e, talvez, até 50% dos cânceres de próstata em homens com menos de 55 anos de idade.34 Estudos envolvendo gêmeos demonstraram de forma consistente a existência de um forte componente hereditário. No entanto, até pouco tempo atrás, havia uma ampla concordância quanto aos loci de suscetibilidade serem difíceis de identificar. A maioria dos estudos contou com a análise de linkage (ligação) para identificar possíveis loci de suscetibilidade. Múltiplas regiões cromossômicas foram implicadas, porém os resultados obtidos por meio dos estudos foram inconsistentes.

Dentre estas regiões de risco putativas, o cromossomo 8q24 parece ser a mais importante na população em geral. Múltiplos estudos independentes demonstraram que várias regiões localizadas neste cromossomo conferem um forte risco de desenvolvimento de câncer de próstata esporádico.10,11,35 A frequência dos alelos de risco varia de acordo com a população estudada. As estimativas de frequência alélica da variante de 8q24 inicialmente reconhecida em europeus e euro-americanos variam ente 12,7 e 16,9%. Nos homens afro-americanos, a frequência alélica foi estimada em 34,4%. Entre os indivíduos euro-americanos (comparativamente aos homozigotos de tipo selvagem), portadores com uma cópia do alelo de risco apresentaram relação de probabilidade (RP) igual a 1,34 (intervalo de confiança [IC] de 99% igual a 1,1 a 1,5), enquanto os portadores com 2 cópias de alelos de risco apresentaram RP igual a 1,86 (IC de 99% igual a 1,3 a 2,67). Entre os afro-americanos, somente os homens diagnosticados com câncer de próstata antes dos 65 anos de idade e com 2 cópias do alelo de risco apresentaram risco aumentado (RP igual a 2,63 e IC de 99% igual a 1,14 a 6,05), enquanto aqueles diagnosticados aos 65 anos de idade ou mais e aqueles com apenas 1 cópia do alelo de risco não apresentaram risco aumentado. Aparentemente, os loci associados ao risco de desenvolvimento de câncer de próstata são intensificadores que atuam via c-myc, um proto-oncogene, de forma tecido-específica.36 Até o momento, mais de 30 regiões determinantes de risco semelhantes foram identificadas. Como estas regiões de risco se encontram principalmente em regiões não codificadoras do genoma e conferem riscos relativos baixos, a biologia por trás de sua habilidade de aumentar o risco, bem como a utilidade clínica destas regiões ainda não são totalmente conhecidas.

Assim, a procura por genes de alta penetrância por meio de estudos de linkage tem sido desapontadora. O primeiro gene encontrado, o HCP1, também conhecido como RNaseL (ribonuclease 2,5A-dependente induzida por interferon), codifica uma proteína implicada nas respostas a infecções virais. As alterações de linhagem germinativa envolvendo o RNaseL, particularmente aquelas relacionadas a um polimorfismo de nucleotídeo único não sinônimo que leva à produção de uma variante proteica R426Q, foram recentemente estudadas em detalhe. Esta variante possui uma atividade enzimática 3 vezes menor do que a atividade da proteína selvagem. A presença de R426Q em um alelo aumenta o risco de câncer de próstata em aproximadamente 50%, enquanto a presença nos 2 alelos duplica este risco.37,38

Considerando o papel antiviral do RNaseL, pesquisadores analisaram as porções cancerosas de amostras de prostatectomia radical e encontraram sequências virais na maioria das amostras homozigotas para R426Q. Entretanto, estas sequências não foram encontradas nas amostras oriundas de pacientes com RNaseL normal. A clonagem e o sequenciamento subsequentes indicaram a existência de um novo retrovírus humano que, embora fosse distinto, estava fortemente relacionado ao vírus da leucemia murina, previamente descrito. Este retrovírus foi denominado vírus relacionado ao vírus da leucemia murina xenotrópico (XMRV – em inglês, xenotropic murine leukemia virus–related virus).39 No tecido tumoral derivado de pacientes portadores da variante R462Q, a presença do XMRV foi detectada junto às células estromais localizadas nas adjacências de focos tumorais. Dados mais recentes sugeriram que o XMRV também está associado a uma doença mais agressiva e é encontrado junto às próprias células tumorais, embora não esteja associado aos polimorfismos da RNaseL.40 Embora o exato papel etiológico do XMRV permaneça controverso, estes dados fornecem uma hipótese desafiadora para a carcinogênese prostática e ajudam a explicar por que os estudos genéticos realizados em diversas populações não identificaram de forma consistente o RNaseL como fator de suscetibilidade ao câncer de próstata.

Um exemplo de interação gene-ambiente potencialmente importante que afeta o risco de câncer de próstata é evidenciado por estudos sobre uma enzima antioxidante mitocondrial essencial – a manganês superóxido dismutase (MnSOD). As variantes AA existentes no códon 16 da sequência direcionadora mitocondrial da MnSOD são consideradas como tendo maior atividade enzimática do que as variantes VV. Quando estas variações genéticas foram examinadas em um estudo de casos-controle agrupados, não foi detectada nenhuma relação entre este polimorfismo e o risco de desenvolvimento de câncer. Entretanto, considerando o genótipo da MnSOD em relação aos escores de antioxidante plasmático (uma combinação de níveis plasmáticos de selênio, alfatocoferol e licopeno), tornou-se evidente a existência de uma forte relação entre genótipo e risco de desenvolvimento de câncer de próstata, particularmente no caso de pacientes com doença de alto grau/estágio avançado.26,41

Os eventos de mutação somática iniciais associados ao câncer de próstata são a translocação/deleções envolvendo a família TMPRSS2/ETS.42 Detectadas em mais de 50% dos tumores primários, estas séries de deleções ou translocações causam aposição geralmente de um promotor regulado por androgênio a um dos fatores de transcrição da família ETS. Ainda está sendo investigado como estes eventos genéticos iniciais atuam no desenvolvimento do câncer de próstata e os distintos fenótipos que conferem (se houver algum).

Outros eventos iniciais que ocorrem no desenvolvimento do câncer de próstata incluem a metilação de GSTP1.43 O GSTP1 codifica a glutationa-S-transferase, que desintoxica muitos compostos conjugando um grupo sulfidril a vários substratos. A metilação de GSTP1 ocorre em 90% de todos os cânceres de próstata. Vários genes distintos que participam na regulação do ciclo celular e na sinalização de fatores de crescimento (p. ex., PTEN e p53) foram implicados no desenvolvimento e progressão do câncer de próstata. A prevalência das mutações nestes genes varia entre estudos diferentes, sendo que o papel exercido por estes genes no desenvolvimento e progressão do câncer de próstata ainda precisa ser definido.

O gene supressor tumoral PTEN (phosphatase and tensin homologue deleted from chromosome 10) codifica uma fosfatase de especificidade dupla. A perda da região cromossômica 10q, que contém o gene PTEN, constitui um achado comum no câncer de próstata primário e metastático, embora não tenham sido encontradas mutações em PTEN nas síndromes de câncer de próstata familiares.44,45 A perda da função de PTEN resulta na intensificação da sinalização da via da fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K). A perda de PTEN pode estar associada à progressão da doença, em vez de a um evento inicial no desenvolvimento do câncer de próstata.

O gene p53 codifica uma fosfoproteína nuclear – a proteína p53 – que ativa a apoptose e a parada do ciclo celular, entre outros processos. As mutações em p53 são comuns no câncer de próstata avançado, mas são menos frequentes na doença em estágio inicial, podendo estar associadas a um prognóstico mais precário. 46,47

 

Rastreamento para câncer de próstata

O objetivo do rastreamento do câncer de próstata é detectar casos de câncer de próstata confinado ao órgão, que é uma condição potencialmente curável com a instituição de uma terapia local definitiva, resultando na diminuição da mortalidade pela doença. Historicamente, o exame de toque retal (ETR) era empregado no rastreamento de casos de câncer de próstata. Entretanto, o ETR é um método inadequado pelos seguintes motivos: sua interpretação é altamente variável; muitos cânceres não são palpáveis; e a maioria dos cânceres detectáveis por ETR não está confinada à próstata, sendo, portanto, incurável. A quantificação dos níveis séricos de fosfatase ácida também é um teste precário por motivos similares.

A avaliação por teste de PSA intensifica significativamente a detecção do câncer de próstata confinado ao órgão. Sendo um membro da família da calicreína, o PSA é uma glicoproteína com atividade de serina protease. É abundante no sêmen, onde dissolve o coágulo seminal.48 A PSA é produzida por células epiteliais prostáticas tanto normais como malignas. A produção, na verdade, pode ser mais alta nas células normais do que nas células malignas. Sendo assim, condições como HPB, prostatite aguda, ejaculação seminal e instrumentação geniturinária aumentam os níveis séricos de PSA. Quando o câncer de próstata se desenvolve, os níveis séricos de PSA com frequência aumentam, devido ao aumento absoluto do volume das células epiteliais e, possivelmente, em decorrência do vazamento de PSA do tecido para o soro.

O rastreamento considerado ideal para o câncer de próstata combina o uso do teste de PSA ao ETR, pois a maioria dos cânceres não é palpável e alguns não produzem PSA em quantidade suficiente para elevar os níveis séricos deste antígeno.49 Em estudos baseados na população realizados antes da década de 1990, quando o rastreamento com teste de PSA ainda não havia sido amplamente disseminada, menos de 50% dos cânceres diagnosticados estavam confinados ao órgão. Em contraste, a maioria dos cânceres detectados atualmente por meio do uso combinado do teste de PSA e do ETR no rastreamento é de cânceres confinados ao órgão.50 O teste sanguíneo de PSA é capaz de detectar o câncer de próstata, em média, em 5,5 anos antes de a detecção clínica se tornar possível.51 Hoje em dia, a maioria dos cânceres detectados pelo rastreamento com teste de PSA corresponde a cânceres não palpáveis e assintomáticos, que são potencialmente curáveis. Embora estas observações talvez não representem mais do que um viés de tempo de vida ganho e viés de duração da doença, é possível que a evidência mais atraente a sustentar o rastreamento com teste de PSA seja a diminuição da mortalidade anual associada ao câncer de próstata observada nos últimos 15 anos [Figura 5].

Dois estudos randomizados que relataram resultados preliminares testaram o valor do rastreamento com teste de PSA: o European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer Study (ERSPC) e o Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Screening Study (PLCO).52,53 Contudo, tais estudos ainda não esclareceram estes aspectos.

O ERSPC envolveu 182.000 homens com idades entre 55 e 69 anos, oriundos de 7 países europeus. Do total de homens randomizados para o rastreamento, 82% foram submetidos ao rastreamento pelo menos 1 vez. Após o seguimento por um período médio de 9 anos, a incidência do câncer nas coortes submetida e não submetida ao rastreamento, respectivamente, foi de 8,2% vs. 4,8%. A taxa de risco de mortalidade específica para o câncer de próstata foi igual a 0,80 (p = 0,04).53 Outro estudo de fase III, baseado na população, que foi conduzido na Suíça com um período médio de seguimento de 14 anos, em que um subgrupo dos participantes também havia participado do ERSPC, submeteu os homens ao teste de PSA apenas a cada 2 anos. Neste estudo, o risco relativo de morte por câncer de próstata foi de 0,56 para os pacientes submetidos ao rastreamento, em comparação ao observado no grupo controle (p = 0,002), sendo que a redução do risco absoluto de morte por câncer de próstata observada foi igual a 0,4 em um período de 14 anos. De forma geral, 293 homens tiveram de passar pelo rastreamento, e 12 homens foram diagnosticados com câncer de próstata para prevenir 1 caso de morte por esta doença.54

O PLCO envolveu um número menor de homens (76.693) e um tempo de seguimento mais curto (7 anos).52 O PLCO não encontrou diferenças significativas de incidência de câncer entre os grupos submetido e não submetido ao rastreamento (7,4% vs. 6%, respectivamente). Entretanto, enquanto 85% dos pacientes submetidos ao rastreamento pertenciam ao ramo do rastreamento do estudo, no ramo controle do estudo 52% dos pacientes foram submetidos ao rastreamento com teste de PSA. Dada a alta frequência de rastreamentos no ramo controle (sem rastreamento), como era de se esperar, não foi observado nenhum benefício proporcionado pelo rastreamento neste estudo.

Resumindo, esses resultados preliminares fornecidos por estudos randomizados sugerem que o benefício proporcionado pela varredura com teste de PSA é modesto e tende a ser útil em casos de homens com alta expectativa de vida. Atualmente, a American Cancer Society recomenda que homens assintomáticos com expectativa de vida de 10 anos recebam aconselhamento sobre os riscos e benefícios do rastreamento de PSA e que o rastreamento do câncer de próstata somente seja realizado se estiver incluído em um processo de tomada de decisão informada.55 Homens que apresentam risco médio devem receber estas informações aos 50 anos de idade. Homens com risco aumentado de desenvolvimento de câncer de próstata (afro-americanos e parentes em 1º grau de homens diagnosticados com câncer de próstata antes dos 65 anos de idade) devem receber aconselhamento a partir dos 45 anos, sendo que os homens com múltiplos familiares diagnosticados com este câncer devem ser aconselhados a iniciar o rastreamento aos 40 anos. A U.S. Preventive Services Task Force não recomenda a realização do rastreamento para detecção do câncer de próstata em homens com mais de 75 anos de idade.56

 

Nota dos Editores do MedicinaNET – a indicação ou não de rastreamento para o câncer de próstata continua motivo de debate e controvérsia. Recentemente, a U.S. Preventive Services Task Force, que é uma das organizações mais respeitadas dedicadas a recomendações sobre exames preventivos, recomendou CONTRA a realização do PSA de rotina para pacientes sem fatores de risco (The USPSTF recommends against PSA-based screening for prostate câncer. Grade: D Recommendation).

 

 

Figura 5. A taxa de sobrevida de 5 anos após o diagnóstico de câncer de próstata aumentou significativamente após 1990.2

 

Existem aspectos preocupantes relacionados ao rastreamento com base na detecção de PSA. Em primeiro lugar, o desempenho do PSA como teste de rastreamento é subótimo. Em um estudo envolvendo homens com níveis de PSA da ordem de 4 ng/mL ou menos, que geralmente são considerados como estando dentro da faixa normal, 15,2% dos pacientes submetidos ao exame de biópsia tinham câncer de próstata. Nestes pacientes, 14,9% dos cânceres eram de grau elevado.57 Neste estudo – que até agora é o maior estudo já realizado sobre o desempenho do teste de PSA e valores de corte (cutoff) ideais (curvas de receptor/operador) –, a área geral sob a curva foi igual a 0,68.58 Ainda é controverso se seria prudente diminuir o limiar de PSA para exames de biópsia. Embora o número de cânceres detectados aumentasse, as taxas de biópsia e as taxas diagnóstico exagerado e tratamento excessivo também aumentariam.58

Em termos práticos, níveis de PSA elevados são pouco específicos. Embora haja maior probabilidade de haver câncer de próstata em homens com níveis séricos de PSA moderadamente altos (4 a 10 ng/mL), o exame de biópsia nestes casos costuma revelar HPB, em vez do câncer de próstata. Apesar de a maioria dos homens com níveis séricos de PSA acima de 10 ng/mL ter câncer de próstata, seus cânceres são altamente propensos a não estarem confinados ao órgão.

Esses problemas relacionados à sensibilidade e especificidade levaram pesquisadores a explorar outras formas de intensificar o desempenho do teste de PSA. A determinação da proporção de PSA livre (isto é, a proporção de PSA no sangue que não está ligado à proteína) é útil para pacientes com níveis de PSA na faixa de 4 a 10 ng/mL. Um valor de corte inferior a 25% para PSA livre em pacientes com níveis de PSA de 4 a 10 ng/mL e ETR normal detectaram 95% dos cânceres e pouparam 20% dos pacientes da realização de biópsias desnecessárias.59 Indivíduos que apresentam alterações mais rápidas nos níveis de PSA são mais propensos a ter câncer de próstata e, além disso, um câncer de próstata mais agressivo.60 A utilidade ótima das alterações dos níveis de PSA ainda precisa ser estabelecida. Dados iniciais sugerem que as alterações de PSA detectadas em homens com menos de 40 anos de idade são mais significativas, pois nesta população a interpretação das elevações da produção de PSA não é confundida pela possibilidade de que tais aumentos sejam resultantes de uma HPB. Isto levou à noção de que os níveis basais de PSA devem ser determinados aos 40 anos de idade.61

Outro aspecto preocupante significativo relacionado deão rastreamento com PSA consiste na detecção de cânceres clinicamente insignificantes. Isto pode levar à instituição de um tratamento desnecessário para muitos pacientes.

 

Diagnóstico

Biópsia de próstata

Uma biópsia de próstata geralmente é realizada quando há suspeita de câncer devido à detecção de níveis séricos elevados de PSA, ETR anormal ou ambos. As biópsias são realizadas de modo transretal: uma sonda de ultrassonografia transretal (SUTR) é inserida no reto para visualização da próstata durante a obtenção da amostra de biópsia. A própria SUTR, além de ser inadequada para o teste de rastreamento, não é considerada um meio confiável para visualização de cânceres não palpáveis. Sua principal contribuição consiste em garantir a obtenção de uma amostra espacialmente correta a partir da glândula prostática. A SUTR também é útil para estimar o volume da glândula – uma informação que pode ser útil na tomada de decisões acerca do tratamento. Tradicionalmente, as amostras de biópsia eram obtidas segundo um padrão em sextante (base bilateral, porção média da glândula e ápice). Esta abordagem, todavia, frequentemente resultava na não detecção do câncer, em particular no ápice (isto é, a porção mais próxima da borda anal) e menos frequentemente na base (a porção mais próxima da bexiga). O aumento do número de amostras obtidas por sessão melhora a detecção do câncer.62,63 A maioria dos profissionais obtém ao menos 12 amostras de biópsia. Esta prática, embora seja preferida em função da maior taxa de detecção, pode favorecer a morbidade e aumentar a possibilidade de se detectarem cânceres clinicamente insignificantes, em relação aos métodos antigos, nos quais as biópsias em sextante eram o padrão.

 

Achados patológicos

A vasta maioria dos cânceres de próstata são adenocarcinomas. Carcinomas de pequenas células ou de células de transição e sarcomas são observados ocasionalmente. Os adenocarcinomas surgem no epitélio glandular da próstata e com frequência são multifocais. Em muitos casos, o diagnóstico é estabelecido com base em uma quantidade limitada de patologia glandular, devido às limitações para obtenção de amostras da glândula. A alteração patológica mais sutil associada ao carcinoma é a perda da camada basal junto ao epitélio glandular. A invasão do interior do tecido estromal circundante é um achado comum e facilita o diagnóstico.

 

Gradação histológica

O sistema de gradação mais comumente utilizado é o sistema de Gleason, que classifica os tumores de acordo com o grau de desorganização das estruturas glandulares. Os tumores são classificados em tumores de grau 1 (que são os menos malignos) a grau 5 (tumores mais malignos), com base nos padrões arquitetônicos observados no tecido examinado. Os graus que refletem os 2 padrões de arquitetura mais comuns são, então, somados para gerar o escore de Gleason (p. ex., 4 + 3 = 7). O escore de Gleason está correlacionado com o prognóstico clínico e, portanto, é empregado na estratificação dos pacientes. Contudo, a maioria dos tumores é classificada com escores de Gleason 6 ou 7, e isto limita a utilidade clínica deste sistema de gradação.

Uma condição conhecida como neoplasia intraepitelial prostática, que representa um estado pré-maligno, parece preceder o carcinoma verdadeiro e muitas vezes coexiste com o carcinoma na glândula prostática.64 Quando o exame de biópsia revela uma neoplasia intraepitelial prostática, contudo sem um câncer verdadeiro, justifica-se a obtenção de biópsias adicionais. De modo similar, o achado de uma pequena proliferação acinar atípica constitui uma lesão pré-maligna, e, com frequência, o exame de biópsias adicionais oriundas destas regiões mostra a presença de células malignas.65,66

 

Estadiamento

No câncer de próstata, o estadiamento tenta determinar quais cânceres estão confinados ao órgão (e, portanto, são passíveis de cura com uma terapia local, apenas) e quais não estão confinados. O câncer de próstata apresenta uma propensão à disseminação para os linfonodos e ossos. Embora a disseminação para os órgãos viscerais, como fígado ou pulmão, seja um achado comum na autópsia, sua importância clínica não costuma ser significativa.

 

Estadiamento clínico

O estágio clínico baseia-se na extensão da doença avaliada por apalpação (isto é, ETR). A classificação de Marshall Jewett (em que os estágios são denominados pelas letras A, B, C ou D) foi amplamente substituída pela classificação TNM [Tabela 1].67 O estadiamento clínico dos tumores de próstata diferencia os tumores localizados (T1 e T2) dos tumores localmente avançados (T3 e T4). Tumores de próstata T1a e T1b (tumores de estágio A pelo sistema de Marshall Jewett) são detectados por ressecção transuretral. Estes tumores, que provavelmente se originam na zona de transição da próstata, em geral são indolentes. Atualmente, a maioria dos cânceres de próstata detectados é de cânceres não apalpáveis (T1c). Embora os tumores T1c e T2 geralmente se comportem de modo similar, é fundamental diferenciá-los dos tumores T3 e T4, pois estes raramente são curados apenas com terapia cirúrgica ou radioterapia. Logo, o estadiamento clínico possui utilidade limitada no julgamento da curabilidade e extensão da doença, bem como na determinação do tratamento adequado.

 

Estadiamento multifatorial

A maneira mais clinicamente útil de estratificar os pacientes de acordo com prognóstico é por meio dos normogramas ou do uso do estadiamento multifatorial [Tabela 2]. Seja qual for o caso, o estágio clínico, os níveis séricos de PSA e o escore de Gleason são utilizados de modo combinado para se estimar a probabilidade de recorrência do PSA após a terapia.68,69 Outros fatores clínicos que podem ser importantes incluem a proporção de biópsias positivas para câncer45 e a taxa de alteração de PSA no ano anterior ao diagnóstico.60 Foram desenvolvidos normogramas que incorporam estes e outros fatores e que, às vezes, são empregados para estimar a probabilidade de doença confinada ao órgão e a liberdade em relação a uma recidiva bioquímica. Marcadores moleculares têm sido explorados, mas seu uso ainda não foi introduzido na rotina. A maioria destes esquemas de estratificação usa a recidiva do PSA como desfecho clínico. Esta prática é problemática, porque a maioria dos pacientes que apresentam recidiva não morre por causa de sua doença. Portanto, os esquemas de estratificação são mais úteis quando estabelecem uma ligação entre os fatores pré-terapêuticos e a mortalidade geral ou específica do câncer de próstata. Embora estas classificações tenham se mostrado úteis para distinguir os pacientes com câncer confinado ao órgão daqueles com câncer não confinado e, assim, tenham facilitado a tomada de decisão clínica, não permitem discriminar os cânceres indolentes (que não requerem tratamento) dos tumores clinicamente relevantes.

 

Tabela 1. Definições de estadiamento clínico

Malignidade

Estágio

Características

Tumor primário (T)

TX

O tumor primário não pode ser acessado

T0

Sem evidências de tumor primário

T1

Tumor clinicamente não evidente, não apalpável nem visível por análise de imagem

T1a

Achados histológicos tumorais incidentais em = 5% do corte tecidual

T1b

Achados histológicos tumorais incidentais em > 5% do corte tecidual

T1c

Tumor identificado em biópsia de agulha (p. ex., devido a níveis elevados de PSA)

T2

Tumor apalpável confinado junto à próstata*

T2a

O tumor envolve metade de um lobo

T2b

O tumor envolve mais da metade de um lobo, sem afetar ambos os lobos

T2c

O tumor envolve ambos os lobos

T3

O tumor estende-se pela cápsula prostática

T3a

Extensão extracapsular (uni ou bilateral)

T3b

O tumor invade vesícula(s) seminal(is)

T4

O tumor está fixo ou invade estruturas adjacentes, exceto a vesícula seminal, o colo da bexiga, o esfíncter externo, o músculo levantador do reto e/ou a parede pélvica

Tumor primário patológico (pT)

pT2

Confinado ao órgão

pT2a

Unilateral, envolvendo menos da metade de um lobo

pT2b

Unilateral, envolvendo mais de metade de um lobo, sem afetar ambos os lobos

pT2b

Bilateral

pT3

Extensão extraprostática

pT3a

Extensão extraprostática ou invasão microscópica do colo da bexiga

pT3b

Invasão da vesícula seminal

pT4

Invasão da bexiga, reto, músculos levantadores ou parede pélvica

Metástases para linfonodo regional

NX

O linfonodo regional não pode ser acessado

N0

Ausência de metástase para linfonodo regional

N1

Metástases para um ou mais linfonodos regionais

Metástases distantes§

MX

Não é possível avaliar as metástases distantes

M0

Ausência de metástases distantes

M1

Metástases distantes

M1a

Linfonodos não regionais

M1b

Osso(s)

M1c

Outro(s) sítio(s)

PSA = antígeno específico da próstata (em inglês, prostate-specific antigen).

*Um tumor detectado em um ou ambos os lobos ao exame de biópsia de agulha, mas que não seja apalpável nem visível com segurança na análise de imagens, é classificado como T1c.

A invasão do ápice da próstata ou do interior da cápsula prostática (sem ultrapassá-la) é classificada como T2, em vez de T3.

Não há classificação T1 patológica.

§Havendo mais de um sítio de metástase, utiliza-se categoria mais avançada.

 

Tabela 2. Abordagem de estadiamento com combinação de modalidades

Risco

Sobrevida de 5 anos livre de recidivas no teste de PSA (%)

Características

Baixo

> 85

T1c, T2a

e

PSA = 10 ng/mL

e

Escore de Gleason = 6

Intermediário

50

T2b

Ou

PSA > 10 e = 20 ng/mL

Ou

Escore de Gleason = 7

Alto

33

T2c

Ou

PSA > 20 ng/mL

Ou

Escore de Gleason = 8

PSA = antígeno específico da próstata (em inglês, prostate-specific antigen).

 

Estadiamento baseado em análise de imagens

Atualmente, o câncer de próstata é quase sempre diagnosticado em homens que não apresentam evidências radiográficas de metástase. São poucos (< 10%) os pacientes que procuram atendimento médico em decorrência de sintomas de doença metastática. Estes sintomas mais frequentemente consistem em uma dor resultante de metástases ósseas osteoblásticas. Por este motivo, os métodos radiográficos e cintilográficos de estadiamento não são úteis para a vasta maioria dos pacientes.70 Entretanto, a realização de varreduras ósseas para avaliar o envolvimento esquelético, bem como de imagens por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (RM), podem ser úteis em casos de pacientes com cânceres de próstata cujos níveis séricos de PSA estejam acima de 10 ng/mL ou que apresentem escore de Gleason igual a 8 a 10, ou, ainda, em casos de pacientes com câncer localmente avançado (T3 ou T4). As imagens de ressonância magnética com bobina endorretal (erIRM) proporcionam melhor definição da glândula prostática do que a SUTR, apesar de serem mais úteis no estadiamento de apenas uma pequena fração de pacientes (ou seja, aqueles com níveis séricos de PSA da ordem de 10 a 20 ng/mL, escore de Gleason < 8 e mais de 50% das biópsias de agulha grossa positivas). No caso destes pacientes, que clinicamente parecem ter uma doença confinada a um órgão, a erIRM apresenta acurácia de 78% e 90%, respectivamente, na predição da doença extracapsular e do envolvimento vesical seminal.71 A cintigrafia com 111In-capromabe pendetida (ProstaScint), um anticorpo monoclonal murino radiomarcado dirigido contra um antígeno de membrana próstata-específico, também apresenta utilidade limitada para fins de estadiamento.72

 

História natural de câncer de próstata não tratado

No Connecticut Tumor Registry existem dados disponíveis sobre o resultado apresentado por mais de 3.000 pacientes identificados com câncer de próstata não tratado, que optaram por não receber tratamento ou foram aconselhados por seus médicos a não receber tratamento.73 Estes pacientes foram seguidos por um período mínimo de 15 anos ou até a morte. Os principais fatores determinantes de morte por câncer de próstata foram o grau do tumor e a idade em que o diagnóstico foi estabelecido. De acordo com os achados do estudo, homens com câncer de próstata com escore de Gleason = 7 e idade inferior a 74 anos enfrentam uma significativa taxa de mortalidade associada a este tumor. Ao contrário, homens de todas as idades com escore de Gleason = 6 apresentam risco mínimo a moderado de morte por câncer de próstata. Este estudo resultou em 2 observações importantes: os tumores com escore de Gleason igual a 7 devem ser considerados tumores de alto grau (ao lado dos tumores com escore de Gleason entre 8 e 10); e a idade do paciente no momento do diagnóstico parece exercer pouco impacto sobre a mortalidade câncer-específica após 15 anos, em pacientes com tumores tanto de baixo grau como de alto grau. A idade é um fator mais determinante para homens com tumores moderadamente diferenciados. Estes achados são confirmados por um seguimento de 20 anos de duração, no qual a taxa de morte associada a cânceres de baixo grau continuou sendo bastante baixa.74

 

Tratamento

Câncer de próstata localizado

Quando o câncer de próstata está confinado ao órgão, a terapia cirúrgica ou a radioterapia comumente são utilizadas de forma muito bem-sucedida. Entretanto, a redução da morbidade associada ao tratamento continua sendo um desafio, no caso destes pacientes. Em homens com câncer não confinado ao órgão que abrigam doença metastática oculta, a terapia à base de cirurgia ou a radioterapia provavelmente são benéficas apenas para o controle da doença local, possivelmente prevenindo os sintomas obstrutivos, mas nitidamente expondo o paciente ao risco de toxicidade mais aguda e crônica.

Em um estudo prospectivo, no qual pacientes com câncer de próstata localizado foram randomizados para serem submetidos a uma prostatectomia radical ou para permanecerem apenas sob observação, constatou-se que a cirurgia estava associada a uma melhora estatisticamente significativa da sobrevida câncer-específica e da sobrevida geral [Figura 6].75 Em 12 anos, observou-se um benefício absoluto de 5,4% em termos de sobrevida câncer de próstata-específica (índice de risco = 0,65 [IC 95% = 0,45 a 0,94; p = 0,03]). Este estudo envolveu pacientes com doença apalpável em uma população não submetida ao rastreamento com PSA. Tal aspecto limita um pouco a possibilidade de generalização desses resultados para populações submetidas ao rastreamento com PSA.

 

 

Figura 6. Taxa de sobrevida de homens com câncer de próstata em estágio inicial tratados com observação ou prostatectomia radical. 75

 

Na falta de estudos randomizados que mostrem a superioridade terapêutica da cirurgia em relação à radioterapia, as decisões referentes ao tratamento são tomadas em grande parte pelos próprios pacientes, após a consulta ao médico. Uma mistura de tendenciosidade médica, prioridades e medos do paciente em relação ao câncer, atitudes diante dos efeitos colaterais e comorbidades influencia esta decisão.

 

Prostatectomia radical

Nos Estados Unidos, a prostatectomia radical tem sido o tratamento-padrão e pode proporcionar maiores chances de controle do câncer para pacientes com câncer de próstata confinado ao órgão. O procedimento é mais comumente realizado por via retropúbica, embora uma abordagem transperineal às vezes seja utilizada. As abordagens mais modernas e menos invasivas de prostatectomia laparoscópica ou assistida por robô ganharam popularidade e podem diminuir o tempo de recuperação. Não há dados comparativos coletados de maneira prospectiva que delineiem a eficácia relativa destes procedimentos, ou o perfil de seus efeitos colaterais. A prostatectomia assistida por robô evoluiu dramaticamente ao longo dos últimos 10 anos, estando associada a tempos de internação menores e menos complicações a curto prazo (necessidade de transfusão, dor pós-operatória), porém os resultados obtidos a longo prazo ainda são obscuros.76–78

 

Radioterapia

Os sistemas de planejamento assistidos por computador, como simulação por TC, planejamento conformacional tridimensional, radioterapia guiada por imagem (em que uma imagem da próstata é obtida após a administração de cada dose de radiação) e radioterapia de intensidade modulada (RTIM – em que a radiação se ajusta aos contornos da glândula), permitem que a radioterapia seja administrada de forma a produzir menos efeitos colaterais e a doses mais altas do que os tradicionais 7.000 cGy. A braquiterapia (isto é, implantação de sementes de 125I ou 103Pd radioativos diretamente dentro do tumor) constitui uma alternativa bastante popular de estratégia terapêutica, devido à relativa facilidade de administração, bem como ao perfil de toxicidade aparentemente favorável e às taxas de controle de câncer promissoras observadas em pacientes seletos após um período de 10 anos de seguimento.

 

Efeitos colaterais associados ao tratamento

A prostatectomia radical pode resultar em incontinência urinária e disfunção erétil. A frequência e severidade destes efeitos colaterais foram discutidas.78–80 Os relatos de baixas frequências destes efeitos adversos podem refletir a escolha feita pelo paciente, a maior experiência cirúrgica ou ambas, embora a falta de acurácia na obtenção de dados sobre os sintomas possa ser uma explicação mais realista.78–81 Uma revisão do banco de dados do National Cancer Institute’s Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) sugere que as taxas de incidência de complicações pós-operatórias e de complicações urinárias tardias em homens submetidos à prostatectomia radical são significativamente menores quando o procedimento é realizado em um hospital de grande capacidade e por um cirurgião que realiza um grande número de procedimentos desse tipo.82,83 Tais aspectos da curva de aprendizado continuam sendo válidos na era da prostatectomia robotizada.

O estresse da incontinência urinária é relatado por 5 a 35% dos pacientes após a realização de uma prostatectomia radical.80 A disfunção erétil ocorre com frequência após a realização deste procedimento, tornando muitos pacientes impotentes, mesmo quando os nervos controladores da função erétil são poupados.79,80 Em séries selecionadas, todavia, mais da metade dos pacientes relataram a manutenção da potência.82,83

A radioterapia por feixe externo costuma ser bem tolerada, porém a disfunção erétil é observada na maioria dos pacientes, enquanto a minoria apresenta lesões retais que resultam na alteração dos hábitos intestinais ou em sangramentos retais menores.49 Os dados existentes são insuficientes para se fazer qualquer tipo de avaliação das sequelas produzidas a longo prazo pela braquiterapia.

A comparação dos efeitos colaterais da prostatectomia radical e da radioterapia por feixe externo revelou que os homens submetidos ao primeiro procedimento são mais propensos a desenvolver incontinência urinária ou impotência (embora declínios significativos da função sexual tenham resultado de ambos os tratamentos). Contudo, homens submetidos à radioterapia por feixe externo são mais propensos a apresentar alterações na função intestinal.79,84 Sanda et al. conduziram um estudo prospectivo sobre os resultados de qualidade de vida associada à saúde relatados pelos pacientes e por seus parceiros, após a braquiterapia, radioterapia por feixe externo ou prostatectomia.85 Vários achados foram notáveis. Primeiro, os pacientes submetidos à prostatectomia poupadora de nervos apresentaram melhor recuperação da função sexual do que aqueles submetidos aos procedimentos não poupadores de nervos, além de terem desenvolvido menos obstrução urinária e sintomas de irritação. Segundo, a função sexual foi afetada em todos os grupos de tratamento, tendo sido mais frequente nos homens submetidos à prostatectomia. Terceiro, os pacientes submetidos à braquiterapia apresentaram significativa irritação urinária, obstrução urinária ou incontinência, em comparação aos níveis basais. De forma geral, os fatores preditivos dos piores resultados relatados pelos pacientes foram a obesidade, idade avançada, níveis de PSA mais altos no pré-tratamento e raça negra. Como a preocupação com determinados efeitos colaterais em particular pode variar individualmente, para cada paciente, esta informação pode ser útil para orientar as decisões referentes ao tratamento.

 

Vigilância ativa (VA)

Com a crescente consciência em relação à história natural de câncer de próstata e aos graus de diagnóstico exagerado e de tratamento excessivo (ex., para cânceres presentes porém que jamais se manifestariam), a VA tem-se tornado uma opção cada vez mais viável para homens com câncer de próstata, em particular para aqueles com doença de baixo risco. A VA envolve uma vigilância atenta com teste de PSA e ETR para detecção de alterações, embora a forma ideal de seguimento para estes pacientes ainda seja controversa, assim como os fatores desencadeantes do tratamento. Apesar de o PSA e o ETR continuarem fazendo parte do plano de VA, a maioria dos clínicos envia biópsias de próstata periodicamente para exame, a fim de determinar o grau de progressão. De maneira similar, aquilo que é considerado progressão ao exame de biópsia continua sendo discutido.

 

Escolha do tratamento baseada no risco de recorrência

Pacientes de baixo risco. Os pacientes de baixo risco apresentam alta probabilidade de desenvolver câncer confinado ao órgão [Tabela 2]. As opções de tratamento incluem prostatectomia radical, braquiterapia, radioterapia por feixe externo ou VA. Os resultados obtidos em geral são excelentes, independentemente da terapia, neste subgrupo de pacientes. Embora a prostatectomia radical continue sendo a abordagem-padrão, dados não aleatorizados sugerem uma equivalência entre as opções de tratamento disponíveis para este subgrupo. Um significativo subconjunto de pacientes com câncer de próstata de baixo risco provavelmente dispensa tratamento e pode ser manejado por VA. De fato, a National Comprehensive Cancer Network recomenda que os pacientes de baixo risco com expectativa de vida inferior a 10 anos, bem como aqueles com doença de risco muito baixo (PSA < 10, escore de Gleason < 7, menos de 3 biópsias de agulha grossa positivas e densidade de PSA < 0,15), sejam manejados por VA.

 

Pacientes de risco intermediário. Os pacientes de risco intermediário geralmente apresentam um volume de câncer maior e maior probabilidade de doença metastática oculta. A prostatectomia radical pode ser oferecida a estes pacientes, contudo muitos necessitarão de terapia adicional, seja por causa de um câncer local persistente ou recorrente, seja por causa de um câncer com metástases distantes, indicado pela elevação recorrente ou persistente dos níveis de PSA após o tratamento. Mesmo assim, a cirurgia é curativa em cerca de 50% destes casos. As tentativas de melhorar os resultados proporcionados pela cirurgia por meio da diminuição do volume tumoral via ablação de androgênios (isto é, castração química ou cirúrgica) antes da cirurgia foram malsucedidas.86 A consistência com que a radioterapia por feixe externo é capaz de erradicar todas as células tumorais, mesmo no câncer confinado ao órgão, tem sido questionada. Uma estratégia para lidar com este aspecto consiste em aumentar a dose de radiação. Esta abordagem foi testada no contexto de estudos randomizados. Nestes estudos, foi demonstrado um benefício relacionado à recorrência bioquímica, porém nenhum benefício associado à sobrevida foi observado. Como alternativa, as doses de radiação podem ser aumentadas combinando-se a radioterapia por feixe externo à braquiterapia87,88 ou à administração de prótons (gerados por um cíclotron).89 Vários estudos randomizados sugeriram que a combinação da radioterapia por feixe externo à terapia de privação de androgênios (TPA) para pacientes de risco intermediário melhora o controle do câncer, a sobrevida ou ambos. Entretanto, o momento ideal e a duração da TPA ainda estão sendo investigados. Dois estudos randomizados descobriram que um período de 6 meses de TPA concomitante à radioterapia foi benéfico para esta população de pacientes, em termos de sobrevida.90,91

 

Pacientes de alto risco. Os pacientes de alto risco (aqueles com câncer de alto grau), incluindo aqueles com câncer de próstata localmente avançado (T3 e T4), apresentam maiores chances de ter doença metastática oculta. Embora alguns pacientes com câncer de próstata localizado de alto grau sejam curados apenas com terapia local (cirurgia ou radiação), muitos pacientes preferem uma abordagem de combinação de modalidades. Para aqueles com doença localmente avançada (T3 e T4), a terapia local isolada raramente é curativa, tornando a morbidade associada à prostatectomia radical difícil de justificar. O tratamento-padrão consiste em TPA e radioterapia por feixe externo. Também neste contexto, a duração ideal da TPA e a dose adequada de radiação ainda estão sendo investigadas.

 

Terapia adjuvante para câncer de próstata localizado

As tentativas de melhorar a sobrevida em casos de alto risco incluem instituir um tratamento adicional (adjuvante), tão logo o tratamento local tenha sido concluído. Após a cirurgia, a radioterapia pode ser oferecida a pacientes com certos achados adversos patológicos, tais como envolvimento das margens da ressecção pelo tumor, penetração capsular ou envolvimento vesical seminal. Estudos randomizados sugeriram uma menor taxa de recidivas com o uso da terapia adjuvante,92,93 sendo que um estudo demonstrou uma vantagem em termos de sobrevida geral.94 O tratamento à base de radiação de todos os pacientes de alto risco implica no fato de que muitos pacientes já curados por uma prostatectomia isolada terão de se submeter desnecessariamente a uma radioterapia. Considerando que a radioterapia de salvamento é curativa para alguns homens (ver adiante), a importância de uma terapia adjuvante comparada à importância da radioterapia de salvamento ainda é discutida. A TPA também tem sido utilizada tanto após a cirurgia como após a radioterapia. Um período de 3 anos de TPA resultou em um aumento estatisticamente significativo da sobrevida em um estudo randomizado europeu, do qual participaram 415 homens com câncer de próstata localmente avançado ou de alto grau, os quais haviam sido tratados com radioterapia por feixe externo.95 Não foi concluído nenhum estudo que tenha documentado algum papel para a TPA após a cirurgia ou para a quimioterapia concomitante ou adjuvante após a terapia local.

 

Câncer de próstata avançado

O espectro do câncer de próstata avançado tem sofrido alterações dramáticas desde o final da década de 1980, em grande parte devido ao uso do teste de PSA. A maioria dos casos está sendo diagnosticada mais precocemente, assim como a falha do tratamento é reconhecida mais cedo. Em consequência, os pacientes com câncer de próstata avançado passaram a incluir muitos homens submetidos à terapia cirúrgica ou radioterapia e que, subsequentemente, apresentaram progressão sorológica (isto é, elevação dos níveis séricos de PSA). Alguns destes pacientes podem ser curados com o tratamento local adicional da próstata, porém a maioria acaba precisando de uma terapia sistêmica ao final.

 

Tratamento de salvamento

Pacientes submetidos a uma prostatectomia radical e aqueles que subsequentemente apresentam recidiva com níveis séricos de PSA detectáveis e crescentes podem ser tratados de forma bem-sucedida com radioterapia, em certos casos. Os fatores que parecem predizer a curabilidade nestas condições incluem a detecção de um câncer de próstata confinado ao órgão no momento da instituição do tratamento inicial, tempo mais prolongado para a ocorrência de recidiva da doença (> 2 anos, para uma elevação dos níveis de PSA) e níveis séricos de PSA abaixo de 1 ng/mL no momento da instituição da radioterapia de salvamento. Esta, por sua vez, geralmente pode ser instituída com mínima morbidade. Em contraste, a recorrência da doença após a radioterapia inicial impõe um problema significativamente mais difícil, pois a prostatectomia radical de salvamento está associada a uma morbidade bastante elevada. Se um tratamento de salvamento tiver sido planejado, é apropriado repetir o estadiamento do câncer por meio da realização de varreduras ósseas por TC e RM.

 

Terapia de privação de androgênios (TPA)

O tratamento-padrão inicial para pacientes com câncer de próstata avançado é a TPA, uma estratégia terapêutica que envolve a redução da produção de testosterona ou o bloqueio da ligação desse hormônio ao receptor de androgênio. As células do câncer de próstata precisam de androgênios para crescer e possivelmente sobreviver. Deste modo, a remoção dos androgênios resulta na dormência ou apoptose destas células. Os níveis séricos de PSA, por sua vez, geralmente caem de forma imediata e dramática. Para a vasta maioria dos pacientes, os sintomas produzidos pelas metástases diminuem ou desaparecem. Radiograficamente, as metástases podem diminuir ou permanecer inalteradas. Respostas radiográficas completas são incomuns. No caso dos pacientes assintomáticos, a única evidência de uma resposta à ablação de androgênios é a diminuição dos níveis séricos de PSA.

A TPA é realizada por meio de várias estratégias. A castração ou diminuição da produção de testosterona pode ser produzida cirurgicamente (ou seja, por orquiectomia, que envolve a remoção dos órgãos secretores de testosterona) ou quimicamente (ou seja, via utilização de agonistas do hormônio liberador de hormônio luteinizante [LHRH] – que diminui os níveis de hormônio luteinizante e, consequentemente, a produção de testosterona pelos testículos – ou de antagonistas do LHRH – que bloqueiam o hormônio luteinizante ao nível dos testículos). A permanência da orquiectomia, bem como o estigma emocional associado à castração cirúrgica, tem popularizado o uso de agonistas de LHRH (p. ex., leuprolida e goserelina). Estes agentes são administrados, na maioria dos casos, mensalmente ou a cada 3 a 4 meses. Outras modalidades incluem o uso de antiandrogênios (p. ex., flutamida, bicalutamida e nilutamida), que são fármacos que se ligam ao receptor de androgênios de maneira competitiva. Estes fármacos têm sido utilizados principalmente de forma conjunta com agentes químicos ou castração cirúrgica, em uma tentativa de produzir um bloqueio de androgênios combinado (BAC) completo ou máximo. A utilidade dos antiandrogênios como agentes únicos ainda não está totalmente estabelecida. Para a rápida iniciação da castração em um homem que tenha procurado atendimento apresentando uma emergência oncológica (p. ex., compressão da medula espinhal), uma orquiectomia ou o uso de cetoconazol (um inibidor da síntese de testosterona) ou antagonista de LHRH conduzem rapidamente aos níveis de testosterona de castração.

A TPA está associada à produção de efeitos colaterais significativos, incluindo doença cardiovascular, ataques de calor, perda da libido, impotência, ganho de tecido adiposo e perda de massa muscular e óssea.96 Apesar destes efeitos colaterais, a maioria dos homens tolera a TPA razoavelmente bem.

O câncer de próstata tipicamente retorna após a TPA nos pacientes com câncer de próstata em estágio avançado. Um aumento dos níveis séricos de PSA geralmente constitui o primeiro sinal de recidiva, precedendo em 2 a 3 anos a observação de evidências clínicas de progressão. A duração da resposta à TPA é altamente variável, refletindo o grau de sensibilidade do tumor aos androgênios. Em pacientes com doença metastática evidente, a duração da resposta é de aproximadamente 12 a 18 meses. Em pacientes sem evidência de metástase, a resposta dura muitos anos.

 

Momento da instituição da terapia de privação de androgênios (TPA). É melhor iniciar a TPA ao constatar que os níveis de PSA estão aumentando ou aguardar o aparecimento da doença metastática sintomática? Esta é uma questão controversa, pois a TPA é paliativa e raramente curativa, e seu efeito sobre a sobrevida é incerto. Embora evidências indiretas sugiram que a instituição do tratamento mais cedo seja provavelmente melhor, com relação aos resultados a longo prazo, o quão precocemente iniciar este tratamento (ou seja, diante de que níveis de PSA) constitui uma informação obscura. Outros aspectos que precisam ser considerados são o tempo da doença (isto é, a taxa de aumento dos níveis de PSA), que afeta diretamente o momento do aparecimento das metástases, bem como os efeitos colaterais produzidos pelo tratamento.

 

Seleção de um regime de terapia de privação de androgênios (TPA). Na maioria dos casos, a eficácia não representa um fator a ser considerado na escolha de um regime de TPA. Comparações randomizadas de monoterapias (isto é, orquiectomia, agonistas de LHRH e estrogênios) demonstraram que, embora estas modalidades sejam diferentes quanto aos efeitos colaterais produzidos, parecem exercer um impacto equivalente na sobrevida do paciente.99

Os androgênios suprarrenais são relativamente mais fracos do que a testosterona em termos de estimulação de crescimento do câncer de próstata, sendo que seu papel na sustentação do crescimento da célula deste tumor em pacientes TPA-naive é duvidoso. Ainda assim, os regimes têm sido delineados para promover a supressão da produção dos androgênios testiculares e suprarrenais. Três metanálises de estudos sobre TPA concluíram que, se a TPA realmente beneficia os pacientes com metástases já estabelecidas, este benefício é extremamente modesto.100–102 Sua importância no início da doença ainda precisa ser avaliada.

 

Terapia hormonal secundária. Pacientes com doença progressiva, mesmo que tenham sido submetidos à TPA, frequentemente respondem a outras manipulações hormonais dirigidas ao receptor de androgênios, androgênios suprarrenais ou produção intrácrina de androgênios. O cetoconazol atua sobre a produção suprarrenal de androgênios, estando associado às quedas dos níveis de PSA e à resposta à doença mensurável em uma minoria dos pacientes, sem no entanto melhorar a sobrevida.103 A abiraterona, um inibidor oral da CYP17 hidroxilase, constitui um inibidor bem mais potente da produção suprarrenal e intrácrina do androgênio testosterona.104,105 Foi demonstrado que este fármaco melhora a sobrevida de homens com câncer de próstata refratário à quimioterapia e a hormônios.106

 

Quimioterapia

A quimioterapia exerce um papel evidente no tratamento de pacientes com câncer de próstata refratário a hormônios. Dois estudos randomizados, que utilizaram mitoxantrona mais um corticosteroide, documentaram a ocorrência de melhoria na qualidade de vida (mas sem melhoria da sobrevida) com o uso de mitoxantrona.107,108 Esses 2 estudos levaram à aprovação pelo FDA do uso da mitoxantrona no tratamento do câncer de próstata hormônio-refratário.

As taxanas (isto é, paclitaxel, docetaxel e cabazitaxel) são ativas contra o câncer de próstata. Estes fármacos inibem a mitose nas células epiteliais da próstata, interferindo na montagem microtubular dentro do núcleo. Dois estudos randomizados demonstraram que homens tratados com docetaxel apresentaram sobrevida maior do que aqueles tratados com mitoxantrona mais prednisona.109,110 O uso de docetaxel mais prednisona atualmente constitui a quimioterapia-padrão para homens com câncer de próstata metastático. Constatou-se que o cabazitaxel melhora a sobrevida de homens previamente tratados com docetaxel; seu uso atualmente está sendo aprovado FDA para o tratamento de pacientes pós-docetaxel.111

 

Imunoterapia

Estudos-piloto indicaram que o câncer de próstata pode ser suscetível à terapia imunodirigida.112 Desde então, outros agentes terapêuticos de base imunológica apresentaram benefícios clínicos significativos. O sipuleucel-T é um tratamento autólogo e celular destinado a pacientes com câncer de próstata, derivado de células dendríticas obtidas por leucaférese do paciente, modificado com o antígeno do câncer de próstata e uma molécula imunoestimulatória, e infundido de volta no paciente. Embora o sipuleucel-T não promova respostas objetivas nem queda dos níveis de PSA após o tratamento, foi demonstrado que este agente prolonga a sobrevida de homens com câncer de próstata hormônio-refratário. Em consequência, o FDA aprovou seu uso.

 

Amenização da dor óssea

Como o câncer de próstata tende a se disseminar para os ossos, a dor óssea constitui uma importante fonte de morbidade entre pacientes com doença em estágio avançado. As bases do tratamento da dor óssea são a administração de analgésicos (isto é, fármacos anti-inflamatórios não hormonais e narcóticos) e a radioterapia por feixe externo. A radioterapia é efetiva na redução ou eliminação da dor junto a sítios específicos em mais de 90% dos pacientes, dentro de 2 semanas de tratamento. Os radiofármacos, como o etilenodiaminatetrametileno-fosfato (EDTMP) marcado com 153Sm e 89Sr, às vezes são úteis em casos de pacientes com múltiplos sítios de dor.113 Estes isótopos injetáveis acumulam-se no tecido ósseo. É comum a obtenção de alívio da dor em algumas semanas após tratamento, embora 15% dos pacientes apresentem exacerbação da dor durante as primeiras 2 semanas. Estes agentes costumam ser bem tolerados, contudo pode haver supressão progressiva da medula óssea com dosagens repetidas. O mecanismo de sua atividade é incerto, mas o alívio da dor nos pacientes tratados com estes agentes raramente está acoplado à queda dos níveis séricos de PSA.

O uso de bisfosfonados de alta potência, como o ácido zoledrônico, promoveu uma diminuição na incidência de complicações esqueléticas e da dor óssea em homens com câncer de próstata refratário a hormônios.114,115 O denosumabe, um inibidor de RANK-ligante, promoveu uma diminuição modesta (porém estatisticamente significativa) na incidência de complicações esqueléticas, em comparação aos efeitos produzidos pelo ácido zoledrônico, em homens com câncer de próstata resistente à castração.116 Em raras ocasiões, ambos os agentes podem causar osteonecrose mandibular.

 

Jonathan Rosenberg, MD, é consultor junto à Johnson & Johnson.

Philip W. Kantoff, MD, é consultor da Progenics Pharmaceuticals, Amgen, Tokai, BN Immunotheraputics, Ortho Biotech, Bellicum, Genetech e Johnson & Johnson. Também atuou junto ao conselho científico da Bind Biosciences.

 

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