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Câncer colorretal – Bernard Levin

Última revisão: 14/03/2013

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Bernard Levin, M.D., F.A.C.P.

University of Texas M. D. Anderson Cancer Center

 

 

Artigo original: Levin B. Colorectal cancer. ACP Medicine. 2006;1-16.

[The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES INC. Hamilton, Ontario, Canada. Copyright © 2011 Decker Intellectual Properties Inc. All Rights Reserved.]

Tradução: Soraya Imon de Oliveira

Revisão técnica: Dr. Euclides Furtado de Albuquerque Cavalcanti

 

  

Epidemiologia

O câncer colorretal é o 2º dentre os cânceres mais comuns e causas mais frequentes de morte por câncer nos Estados Unidos.1 Estima-se que 145.000 casos novos e 56.000 casos de morte por câncer colorretal tenham sido registrados em 2005. Em termos mundiais, a mortalidade anual associada a este tumor foi estimada em 500.000. As taxas de incidência e de mortalidade por câncer colorretal aumentam com o avanço da idade, sobretudo após os 60 anos. A probabilidade ao longo da vida (magnitude do risco absoluto) de desenvolvimento de câncer colorretal, nos Estados Unidos, é de aproximadamente 6%. Neste mesmo país, a taxa de mortalidade geral sofreu um declínio de 1,8% ao ano no período de 1992 a 1998, embora a mortalidade entre os afro-americanos continue maior do que a observada nos outros grupos étnicos e raciais.2

 

Patogênese

Pólipos adenomatosos (adenomas)

Acredita-se que a maioria dos cânceres colorretais surja de adenomas preexistentes. Estas lesões potencialmente pré-malignas devem ser distinguidas dos pólipos juvenis, hamartomas e pólipos inflamatórios, que aparentemente não progridem para câncer colorretal. Os adenomas serrados, pólipos hiperplásicos e pólipos admistos podem surgir por uma via diferente daquela que leva ao aparecimento dos pólipos adenomatosos convencionais – ou seja, através de anormalidades decorrentes de um reparo de pareamento incorreto.3

Os pólipos adenomatosos são protrusões mucosas formadoras de glândulas, grosseiramente visíveis, que podem ser pedunculadas (fixas por uma base estreita e um pedúnculo longo) ou sésseis (presas por uma base ampla e achatada, sem pedúnculo)4 [Figura 1]. Histologicamente, os pólipos adenomatosos podem ser tubulares (compostos por glândulas tubulares que se estendem para baixo da superfície externa do pólipo), vilosos (constituídos por projeções epiteliais digitiformes, que se estendem para fora da superfície da mucosa intestinal) ou ambos (tubulovilosos).4 Quanto maior for o adenoma, maior será a probabilidade de haver um componente viloso. Os pólipos vilosos são mais propensos a conter carcinomas invasivos do que os pólipos tubulares de mesmo tamanho.5,6 Independentemente da classe histológica, os pólipos grandes – em especial aqueles com diâmetro maior que 1 cm – tendem mais a conter carcinomas invasivos.5,7

 

 

Figura 1. Considera-se que a maioria dos cânceres colorretais surja de pólipos adenomatosos, que podem ser tubulares (pedunculados ou sésseis [a]), vilosos (b) ou tubulovilosos.

 

Existem 5 linhas de evidências sugerindo que os cânceres de cólon se desenvolvem a partir de pólipos adenomatosos pré-malignos:

 

1.    Nos países em que o câncer de cólon é prevalente, há também uma alta prevalência de pólipos adenomatosos colônicos. Ao contrário, uma baixa prevalência de câncer de cólon está correlacionada a uma baixa prevalência destes adenomas.

2.    Os pacientes submetidos à resseção de pólipos adenomatosos apresentam risco aumentado de desenvolvimento subsequente de câncer colorretal.8

3.    Os pólipos adenomatosos ocorrem em indivíduos mais jovens do que aqueles afetados por carcinomas.9 Este achado é consistente com a sugestão de que os adenomas sejam lesões precursoras.

4.    A suscetibilidade ao desenvolvimento de pólipos adenomatosos e câncer colorretal comumente é herdada.

5.    A polipectomia colonoscópica diminui a incidência esperada de câncer colorretal.10

 

Os pólipos adenomatosos são comuns: estudos de autópsia demonstraram que estas lesões estão presentes em mais de 30% dos indivíduos com mais de 50 anos de idade e que sua prevalência aumenta com o avanço da idade.11 Entretanto, menos de 1% dos pólipos adenomatosos se tornam malignos com o tempo.9 Depois que um pólipo adenomatoso é detectado, todo o intestino grosso deve ser visualizado por endoscopia, uma vez que lesões simultâneas são encontradas em cerca de 33% dos casos. Desta forma, a colonoscopia deve ser repetida periodicamente, mesmo na ausência de um câncer documentado, porque os pacientes em que um pólipo adenomatoso é detectado estão sujeitos a um risco de 30 a 50% de desenvolvimento de outro adenoma, além de apresentarem risco acima da média para o desenvolvimento de câncer colorretal.12 O risco de desenvolvimento subsequente de câncer de cólon parece depender do tipo histológico, tamanho e número de adenomas encontrados no momento do exame inicial.13,14 Acredita-se que a maioria dos pólipos adenomatosos requer mais de 5 anos para se desenvolver, antes de se tornarem clinicamente significativos.

 

Alterações genéticas

O câncer colorretal é uma doença heterogênea, que surge a partir de uma série complexa de alterações moleculares.15 A evolução sucessiva da mucosa colônica normal para um adenoma benigno, então, deste para um pólipo adenomatoso contendo câncer, e deste para um câncer invasivo potencialmente prejudicial à vida está associada à ocorrência de uma série de eventos genéticos no decorrer de um longo período. O modelo originalmente proposto há uma década envolve desorganizações-chave de vários genes, tais como APC (em pacientes com pólipos adenomatosos familiares [PAF]), K-ras, DCC e p53. As mutações no gene APC alteram a adesão celular, afetando a ligação da betacaderina. Estas mutações também afetam a via de sinalização WnT. O C-myc, um fator de transcrição, é ativado por uma sinalização WnT anormal, distorcendo o equilíbrio entre proliferação e apoptose. A perda de APC influencia a iniciação tumoral, enquanto a inativação da E-caderina, que forma um complexo com a betacaderina, atua na progressão tumoral.

As mutações do gene K-ras induzem proliferação através da via EGFR-RAS­RAF-ERK-JUN/FOS e inibem a apoptose ao fosforilarem a pró-caspase. Outros genes podem ser afetados, incluindo SMAD4 e SMAD2, que, por sua vez, podem interferir na sinalização da transformação do fator de crescimento-beta. Alterações genéticas adicionais (p. ex., aneuploidia de DNA, superexpressão de p53), bem como outras anormalidades, foram descritas na transformação maligna subsequente. Os cânceres originados através destes mecanismos são denominados microssatélites estáveis.

Uma via diferente envolve a deficiência do reparo de pareamento incorreto, que é exemplificada pelo câncer colorretal hereditário não polipóide (CCHNP). A herança dominante de uma mutação na linhagem germinativa envolvendo hMLH1, hMLH2 ou hMSH6 acoplada à perda somática do 2º alelo resulta na deficiência do reparo de paramento incorreto. Este fenótipo de mutação é caracterizado pela existência de múltiplas mutações somáticas envolvendo repetições de microssatélite, denominadas instabilidades de microssatélite (IMS). A IMS também é encontrada em cerca de 15% dos cânceres colorretais esporádicos e geralmente resulta da perda adquirida de hMLH1, via hipermetilação do promotor do gene. Agregados densos de sequências dinucleotídicas de citosina-guanina (dinucleotídeos CpG) podem se formar nas regiões promotoras de vários genes, sendo denominados ilhas de CpG. A metilação extensiva das bases de citosina está associada ao silenciamento do promotor. Os cânceres em que múltiplos genes apresentam metilação são descritos como positivos para CIMP (do inglês, CpG island methylation phenotype [fenótipo de metilação da ilha de CpG]).

 

Etiologia

Assim como em diversos cânceres, o desenvolvimento do câncer colorretal tipicamente resulta de uma interação complexa entre influências genéticas e ambientais.

 

Síndromes hereditárias e condições predisponentes

Até 25% dos pacientes com câncer colorretal apresentam história familiar da doença, sugerindo o envolvimento de um fator genético. Estes cânceres de cólon hereditários podem ser classificados em 2 tipos principais: a SPAF, que foi bem estudada e é rara, representando cerca de 1% dos casos de câncer de cólon anuais; e o CCHNP, uma doença mais comum, cada vez mais bem-caracterizada e que representa 5 a 10% dos casos.16

 

Polipose adenomatosa familiar (PAF)

A polipose adenomatosa familiar (PAF) é um distúrbio autossômico dominante, caracterizado pelo aparecimento de milhares de pólipos adenomatosos, cada um deles com diâmetro tipicamente menor que 1 cm, ao longo de todo o intestino grosso. Estes pólipos ocasionalmente podem ser acompanhados de achados extracolônicos, como osteomas, tumores desmoides, cistos epidermoides e sebáceos, lesões retinais pigmentadas, pólipos no trato gastrintestinal superior e cânceres periampola (síndrome de Gardner) ou tumores cerebrais (síndrome de Turcot).16 Os indivíduos que apresentam PAF apresentam mucosa colônica aparentemente normal ao nascimento, sendo que os pólipos se desenvolvem durante a 2ª e 3ª décadas da vida. Se o tratamento cirúrgico não for instituído, o desenvolvimento de câncer colorretal quase sempre ocorre ao redor dos 40 anos de idade.

A PAF está associada à deleção cromossômica 5q21 (conhecido como gene APC)17 nas células neoplásicas (mutação somática) e nas células normais (mutação na linhagem germinativa). Esta deleção parece conduzir ao desenvolvimento de padrões anormais de proliferação na mucosa colônica.18 As mutações na terminação 5’ (primeiros 5 éxons), no éxon 9 e na terminação 3’ distal do gene APC resultam em uma forma atenuada de PAF, caracterizada por menos adenomas, distribuição colônica proximal dos pólipos, desenvolvimento um pouco tardio de adenomas e câncer, além de menor risco de desenvolvimento de câncer de cólon.19

O teste genético atualmente constitui o padrão para o cuidado dos pacientes com PAF e seus familiares. Apesar do detalhado conhecimento genético que hoje se tem sobre a PAF, o teste genético muitas vezes é interpretado de forma equivocada. Em consequência, o aconselhamento genético torna-se parte integral da abordagem e deve preceder a realização do teste genético.20 O teste para detecção de PAF em uma dada família é mais informativo quando realizado primeiro em um membro afetado, para identificar a mutação responsável pela condição na família em questão. Uma vez identificada a mutação causal em um indivíduo afetado, os exames preditivos podem ser realizados para identificar outros membros da família que corram risco de desenvolver a condição.21 O teste de DNA para detectar mutações em APC possui uma sensibilidade de 70 a 90% e uma especificidade de 100%. Se o teste resultar positivo ou se este teste estiver indisponível, uma sigmoidoscopia flexível deve ser realizada entre os 10 e 12 anos de idade. Durante a execução do procedimento, amostras de biópsia de mucosa são coletadas para identificar alterações adenomatosas sutis. A colonoscopia com biópsias de mucosa é recomendada para indivíduos na faixa etária de 18 a 20 anos. Se os adenomas forem detectados, a profilaxia cirúrgica deve ser considerada. A vigilância gastroduodenoscópica de rotina também é recomendada para pacientes com PAF, pois eles apresentam alto risco de desenvolvimento de adenomas duodenais e gástricos potencialmente pré-cancerígenos.22

O MYH é um gene de reparo de extração de bases, que está envolvido no reparo do dano oxidativo ao DNA. A perda deste gene está associada a transversões G:C em T:A em APC, com consequente formação de pólipos e carcinoma. As 2 mutações mais comuns em MYH, G382D e Y165C, são responsáveis por cerca de 85% dos casos de polipose MYH-associada. Os candidatos compatíveis para o teste de análise mutacional são os pacientes com adenomas múltiplos ou PAF, pacientes com história familiar consistente com um padrão recessivo de herança (isto é, cânceres de cólon ou adenomas múltiplos em uma única geração ou em gerações alternadas) e aqueles para os quais o teste tenha falhado em mostrar a existência de uma mutação de linhagem germinativa em APC.

A profilaxia cirúrgica para PAF consiste na resseção de todo o intestino grosso, com o objetivo de prevenir a transformação maligna. No passado, as alternativas cirúrgicas incluíam a colectomia total com ileostomia permanente, e a colectomia subtotal com anastomose ileorretal. Este último procedimento é complicado pelo aparecimento de pólipos retais, que em muitos casos necessitam de uma proctectomia subsequente. Hoje em dia, a proctocolectomia com anastomose ileoanal em bolsa J é defendida como medida de profilaxia cirúrgica.

Em um estudo randomizado prospectivo, envolvendo 83 pacientes com PAF, foi demonstrado que um regime à base de celecoxibe com duração de 6 meses promoveu, em média, uma diminuição de 28% do número de adenomas colorretais, contra uma redução de 5% observada no grupo tratado com placebo (P = 0,003).23 Com base neste estudo, o Food and Drug Administration aprovou o uso do celecoxibe como terapia adjuvante oral para adultos com PAF. Mesmo assim, a vigilância endoscópica e a realização de uma colectomia conforme a indicação continuam sendo o tratamento-padrão.

 

Câncer colorretal hereditário não polipóide (CCHNP)

O CCHNP, assim como a PAF, é um distúrbio autossômico dominante. Em média, o aparecimento dos adenocarcinomas em pacientes com CCHNP ocorre antes dos 50 anos de idade, que corresponde a 10 a 15 anos a menos do que a idade média em que estes adenocarcinomas surgem na população em geral.24,25 Em contraste com a PAF, por outro lado, o CCHNP está associado a uma frequência inusitadamente alta de cânceres no intestino grosso proximal. Do mesmo modo, as famílias com CCHNP muitas vezes incluem indivíduos que apresentam múltiplos cânceres primários. Entre as mulheres, observa-se uma associação especialmente proeminente entre o câncer colorretal e o carcinoma endometrial ou ovariano.

Vários conjuntos de critérios de seleção foram desenvolvidos para identificar pacientes com esta síndrome. Os critérios Amsterdam-2 são: câncer colorretal (ou outro tumor relacionado ao CCHNP) histologicamente comprovado em pelo menos 3 parentes, 1 dos quais sendo parente em 1º grau dos outros 2; história familiar de 1 ou mais casos de câncer colorretal diagnosticado antes dos 50 anos de idade; e casos de câncer colorretal em no mínimo 2 gerações sucessivas da família. Os parentes afetados devem pertencer ao mesmo ramo da família (materno ou paterno), a possibilidade de PAF deve ter sido excluída dos casos de câncer colorretal, e os tumores devem ter sido patologicamente examinados. Outro conjunto de critérios, denominado critérios Bethesda, é mais sensível do que os critérios Amsterdam, contudo é menos específico. Estes critérios de seleção foram desenvolvidos para identificar pacientes cujos tumores deveriam ser testados quanto a aspectos consistentes com CCHNP, como a existência de IMS.26,27 Para os casos de tumores com fenótipo IMS-H, recomenda-se a realização de análises mutacionais para hMLH1 e hMSH2 de linhagem germinativa.

Além dos testes para detecção de IMS, existem testes genéticos disponíveis para análise de 3 genes de reparo de pareamento incorreto – hMSH2, hMLH1 e hMLH6 – que contribuem para cerca de 90% de todos os casos de CCHNP. Contudo, os testes para detecção de mutações nestes genes não apresentam uma sensibilidade perfeita, e o sequenciamento genético é caro. A descoberta de uma mutação em determinada família justifica a realização de testes preditivos para avaliação de todos os familiares que apresentem risco, embora estes testes possam causar preocupações desnecessárias aos indivíduos não afetados e levar à realização de procedimentos de avaliação inúteis.28

Se o CCHNP for confirmado, os familiares afetados deverão ser submetidos à colonoscopia entre 20 e 25 anos de idade ou com uma idade que corresponda a 10 anos a menos em relação à idade mais precoce em que o diagnóstico foi estabelecido na família (o que ocorrer primeiro). Este procedimento deve ser repetido a cada 1 a 2 anos. Os exames iniciais recomendados para mulheres incluem a realização anual de uma ultrassonografia transvaginal ou aspiração endometrial, começando aos 25 a 35 anos de idade.29

Caso seja identificado um adenoma ou adenocarcinoma de cólon, recomenda-se que seja feita uma colectomia abdominal total com anastomose ileorretal. No caso das mulheres, uma histerectomia abdominal total e uma salpingo-ooforectomia bilateral são frequentemente consideradas, em particular quando a paciente não planeja engravidar no futuro, devido ao alto risco de carcinoma ovariano e endometrial.

 

Enteropatia inflamatória

Uma enteropatia inflamatória extensiva, que inclua tanto uma retocolite ulcerativa como uma doença de Crohn, aumenta o risco de desenvolvimento de câncer de cólon. A realização de uma colonoscopia de vigilância com exame de múltiplas biópsias de todo o cólon deve ser considerada a cada 1 a 2 anos, após 8 anos de doença em pacientes com pancolite, ou após 12 a 15 anos de doença em indivíduos com colite de lado esquerdo. A colectomia deve ser cuidadosamente considerada em cada caso, dependendo dos resultados dos exames de biópsia.29

 

Fatores ambientais

Foram identificados fatores específicos que aumentam e que diminuem o risco de desenvolvimento de câncer colorretal [Tabela 1].

 

Tabela 1. Fatores de risco para o desenvolvimento de câncer colorretal

Média de risco

50 anos de idade ou mais

Risco diminuído

Alto consumo de vegetais

Uso de anticoncepcionais orais

Reposição de estrogênios

Multivitamínicos contendo ácido fólico

Uso prolongado de aspirina e outros fármacos AINH

Risco aumentado

História familiar: câncer colorretal; adenomas colorretais

História pessoal: adenomas colorretais; câncer uterino, ovariano

PAF

CCHNP

Síndrome de Peutz-Jegher

Polipose juvenil

Enteropatia inflamatória de longa duração

Inatividade física (< 3 horas de exercícios por semana)

Obesidade

Tabagismo

Álcool (> 1 bebida/dia)

AINH = anti-inflamatórios não hormonais; CCHNP = câncer colorretal hereditário não polipóide; PAF = polipose adenomatosa familiar.

 

Dieta

A dieta exerce papel complexo na etiologia do câncer colorretal [Tabela 2].30 Tanto a ingesta calórica total como os componentes individuais da dieta foram implicados.

 

Tabela 2. Alimentos e nutrição vs. risco de desenvolvimento de câncer colorretal

Força da evidência

Diminui o risco

Ausência de relação

Aumenta o risco

Convincente

Vegetais (sem incluir frutas)

Provável

Carne vermelha

Álcool

Possível

Fibras

Amido

Carotenoides

Cálcio

Selênio

Peixe

Alto índice de massa corporal*

Maior altura do indivíduo adulto

Comer com frequência

Açúcar

Gordura total

Gordura saturada/de origem animal

Carne processada

Ovos

Carne intensamente cozida

Insuficiente

Amido resistente

Vitamina C

Vitamina D

Vitamina E

Folato

Metionina

Cereais

Café

Ferro

*Apenas câncer de cólon.

 

A relação existente entre ingesta calórica total e risco de desenvolvimento de câncer colorretal não é simples. Os possíveis mecanismos biológicos incluem níveis aumentados de hormônios endógenos (p. ex., esteroides sexuais, insulina e fator de crescimento insulínico).30 Mesmo assim, um estudo prospectivo envolvendo uma ampla coorte, nos Estados Unidos sugeriu que a obesidade (ou seja, um índice de massa corporal [IMC] elevado) constitui um fator de risco significativo para o desenvolvimento de câncer colorretal.31 Os riscos relativos associados a IMC de 25 a 29,9, de 30 a 34,9 e de 35 a 35,9 foram, respectivamente, iguais a 1,2, a 1,47 e a 1,84. Estes dados são consistentes com estudos anteriores de caso-controle e coorte.

 

Gordura da dieta. Muitos estudos experimentais mostraram que a tumorigênese intestinal é intensificada quando o conteúdo de gordura da dieta aumenta. Acredita-se que a gordura dietética aumenta a concentração de ácidos biliares no intestino ou promove a formação excessiva de diacilglicerol intraluminal, como resultado da interação entre gordura, ácidos biliares e bactérias.32 O efeito do diacilglicerol pode ser o de amplificar os sinais de replicação celular.33 Estudos iniciais sustentaram a relação entre gordura dietética e câncer colorretal. Estes estudos mostraram que as taxas de câncer de cólon eram altas na população com alta ingesta de gorduras total (com relação de probabilidades da ordem de 1,3 a 2,2) e menores entre aqueles que consumiam menos gordura.34 Entretanto, muitos destes estudos iniciais falharam em realizar os devidos ajustes para ingesta calórica total. Os estudos de coortes e uma metanálise de 13 estudos caso-controle de câncer colorretal falharam em encontrar evidências claras da existência da associação entre câncer colorretal e ingesta dietética de gordura.32 Tomadas em conjunto, as evidências epidemiológicas e experimentais sugerem que as dietas com alto teor de gordura total podem aumentar o risco de desenvolvimento de câncer colorretal.30 Uma revisão dos dados sobre gorduras saturadas concluiu que as dietas ricas em gordura possivelmente aumentaram o risco de desenvolvimento de câncer colorretal, sendo que as evidências relacionadas ao risco associado à ingesta de gorduras mono e poli-insaturadas não eram consistentes. Também foi demonstrado que a elevada ingesta de gorduras aumenta o risco de recidivas de adenomas após a polipectomia.35

 

Carne. Uma revisão concluiu que a ingesta de carne vermelha está associada a um risco aumentado de desenvolvimento de câncer colorretal e que a carne processada possivelmente aumenta este risco.30 Entretanto, os dados referentes ao consumo de carne vermelha não são totalmente consistentes. O Nurses’ Health Study relatou que os indivíduos que consumiam carnes vermelhas frequentemente apresentavam risco maior de desenvolvimento de câncer de cólon (risco relativo = 2,5), em comparação àqueles que raramente consumiam carnes vermelhas.36 Contudo, nenhum aumento do risco foi observado com o consumo de carne ou gordura em outros 2 estudos prospectivos amplos: American Cancer So­ciety’s Cancer Prevention Study II e Iowa Women’s Health Study.37,38 Hipotetizou-se que as aminas heterocíclicas formadas com o cozimento da carne de peixe ou da carne vermelha a altas temperaturas poderiam aumentar o risco, mas nem todos os mecanismos são bem compreendidos.

 

Fibras da dieta. O termo “fibra” é empregado para descrever uma mistura complexa de compostos, que inclui fibras insolúveis (exemplificadas pelo farelo de trigo) e fibras solúveis (farelo de aveia). A ingesta de fibras pode modificar a carcinogênese junto ao intestino grosso, via numerosos mecanismos em potencial.39 Uma metanálise de 13 estudos caso-controle realizados em 9 países concluiu que a ingesta de alimentos ricos em fibras está inversamente relacionada à incidência dos cânceres de cólon e de reto.40 Apesar das evidências que apontam um possível efeito protetor, a partir dos estudos caso-controle, os resultados de um amplo estudo prospectivo envolvendo mulheres (Nurses’ Health Study) não demonstraram diferenças significativas em termos de risco de desenvolvimento de câncer colorretal entre os grupos de quintil mais alto e mais baixo de conteúdo de fibras da dieta.41 Em um estudo controlado, randomizado e multicêntrico, uma dieta pobre em gorduras (20% do total de calorias) e rica em fibras, frutas e vegetais não diminuiu o risco de recorrência de adenomas colorretais.42 Os suplementos de cereais ricos em fibras também falharam em influenciar a taxa de recorrência dos adenomas colorretais.43

 

Vegetais e frutas. Muitos estudos epidemiológicos investigaram a relação existente entre a ingesta de frutas e vegetais e a incidência de câncer de cólon ou retal e fizeram descobertas consideravelmente variáveis. Um estudo prospectivo aplicou questionários de frequência alimentar para avaliar a ingesta dietética em 88.764 mulheres e 47.325 homens. Nenhuma associação foi encontrada, nem nos homens nem nas mulheres, entre o consumo geral de frutas e vegetais e o risco de desenvolvimento de câncer de cólon ou câncer retal.44

 

Cálcio. O cálcio pode indiretamente inibir o desenvolvimento de câncer colorretal, ligando-se aos ácidos biliares nas sopas insolúveis e, assim, bloqueando o contato com o epitélio luminal. O cálcio também pode modular a desestabilização das membranas celulares induzida pelos ácidos graxos e proteína quinase C. Estudos experimentais e estudos epidemiológicos45 relataram a existência de uma relação inversa entre a ingesta de cálcio e o risco de desenvolvimento de câncer. Um estudo randomizado e controlado por placebo avaliou o efeito da suplementação de cálcio (3 g/dia de carbonato de cálcio, que equivalem a 1.200 mg de cálcio elementar) sobre o risco de adenomas recorrentes.46 O efeito observado foi modesto. A suplementação de cálcio diminuiu o risco de recidivas em 19%. Este efeito pode ser dose-dependente.

 

Antioxidantes. Postulou-se que os antioxidantes, como os retinoides, carotenoides, ácido ascórbico, alfatocoferol e selênio, previnem a formação de carcinogênicos ao neutralizarem os radicais livres. É difícil confirmar as evidências epidemiológicas dos benefícios proporcionados por estes compostos, pois tanto os antioxidantes como outros agentes putativos de prevenção ao câncer se encontram misturados nos alimentos comuns (p. ex., frutas, verduras). O betacaroteno pode diminuir o risco de recorrência de adenomas em indivíduos não fumantes, porém aumenta o risco naqueles que consomem cigarros e bebidas alcoólicas.

 

Folato e metionina. Frutas frescas e verduras de folhas verdes são ricas em folato, enquanto a carne vermelha, aves e peixes contêm concentrações relativamente altas de metionina. Tanto o folato quanto a metionina suprem as necessidades de grupos metil para a realização dos processos celulares, como síntese de nucleotídeos e regulação gênica. Estudos retrospectivos e prospectivos sustentam a existência de uma associação inversa entre ingesta dietética de folatos e metionina e risco de desenvolvimento de adenomas e carcinomas colorretais.47 Tanto os níveis como a duração da ingesta são fatores importantes. Entre os indivíduos com quintil mais alto de folato e metionina, observou-se um risco aproximadamente 35% menor de desenvolvimento de adenomas colorretais distais entre os participantes do Health Professionals Follow-Up Study, bem como risco 25% menor entre os participantes do Nurses’ Health Study.48 Entre as mulheres, o uso prolongado (= 15 anos) de multivitamínicos contendo folato proporcionou um benefício preventivo marcante (75% de redução do risco), ao passo que o uso destes multivitamínicos durante 4 anos não promoveu nenhum benefício.49 Atualmente, estão sendo realizados estudos prospectivos sobre o papel do folato em pacientes submetidos à resseção de adenomas.

 

Medicamentos

A habilidade de certos compostos químicos específicos de reduzir a incidência do câncer colorretal foi demonstrada por estudos epidemiológicos e atualmente está sendo avaliada por testes clínicos [Tabela 3]. Os avanços tecnológicos, incluindo os progressos alcançados nas áreas de proteômica e genômica, facilitarão a identificação de novos alvos moleculares para fins de quimioprevenção.

 

Tabela 3. Agentes selecionados sob investigação para uso na prevenção do câncer colorretal em seres humanos124

Fármacos AINH inespecíficos: aspirina, piroxicam, sulindaco

AINH seletivo para ciclo-oxigenase-2: celecoxibe

Diversos: ácido fólico, sulindaco sulfona, ácido ursodesoxicólico, DFMO

Combinações: sulindaco + DFMO, aspirina + ácido fólico, piroxicam + cálcio, celecoxibe + DFMO, celecoxibe + selênio

DFMO = difluorometilomitina; AINH = anti-inflamatórios não hormonais.

 

Terapia hormonal pós-menopausa. Muitos estudos epidemiológicos investigaram as possíveis associações existentes entre os estrogênios exógenos e o risco de desenvolvimento de neoplasia colorretal. Em uma metanálise de 18 estudos epidemiológicos, a terapia hormonal (TH) pós-menopausa foi associada a uma redução de 33% dos risco de desenvolvimento de câncer de cólon em usuárias recentes. Um risco relativo de 0,67 foi observado, em comparação ao risco de 0,92 encontrado entre as mulheres que haviam usado a TH há mais de 1 ano.50 De modo semelhante, a TH também pode proteger contra a formação de adenomas. No estudo Women’s Health Initiative, que incluiu mais de 16.000 mulheres em fase de pós-menopausa, a combinação de estrogênio e progesterona foi associada à diminuição do risco de desenvolvimento de câncer colorretal (razão de perigo = 0,56; intervalo de confiança de 95% = 0,38 a 0,81; P = 0,003).51 Os cânceres colorretais invasivos encontrados no grupo de mulheres tratadas com hormônio eram semelhantes, em termos de aspectos histológicos e grau, aos tumores observados no grupo tratado com placebo. Entretanto, nas pacientes submetidas à TH, o número de linfonodos positivos foi discretamente maior, sendo que os cânceres estavam em estágio mais avançado regional ou metastaticamente.

 

Fármacos anti-inflamatórios não hormonais (AINH). A maioria dos estudos epidemiológicos relatou a ocorrência de reduções na incidência de adenomas colorretais, câncer colorretal e mortalidade por câncer de cólon associados ao uso de fármacos anti-inflamatórios não hormonais (AINH), incluindo a aspirina. Por exemplo, um estudo prospectivo envolvendo mais de 660.000 pacientes adultos constatou que a mortalidade associada aos cânceres de cólon e de reto era aproximadamente 40% menor entre os usuários regulares de aspirina.52 O Health Professionals Follow-Up Study, que envolveu 47.000 homens, constatou que o uso regular de aspirina (pelo menos 2 vezes/semana) estava associado a uma redução geral de 30% na incidência de câncer colorretal.53 Entretanto, no Physicians’ Health Study, não houve redução na incidência de cânceres invasivos ou adenomas durante um período médio de seguimento de 4,5 anos, em que os pacientes tomaram uma dose de 325 mg de aspirina em dias alternados.54 Um estudo envolvendo pacientes com história de câncer colorretal anterior, que haviam sido submetidos a uma resseção curativa, constatou que, em comparação ao grupo placebo, a administração de 325 mg/dia de aspirina ao longo de 13 meses estava associada a uma redução de 35% do risco de adenomas recorrentes e ao retardo da detecção do 1º adenoma.55 Em um estudo envolvendo pacientes com história recente de adenomas, que haviam sido submetidos à resseção cirúrgica por polipectomia colonoscópica, a ingesta de 81 mg/dia de aspirina durante um período médio de quase 3 anos diminuiu em 19% o risco de recorrência de quaisquer adenomas.56 Nos casos de neoplasias em estágio avançado (isto é, adenomas com diâmetro de no mínimo 1 cm ou apresentando aspecto tubuloviloso ou viloso, displasia severa ou câncer invasivo), esta redução foi de 41%. Notavelmente, a dose de 325 mg de aspirina pareceu produzir um efeito mínimo. O motivo desta discrepância na relação dose-efeito é obscuro. Os efeitos colaterais do tratamento incluíram hemorragia na porção superior do trato gastrintestinal e acidente vascular cerebral hemorrágico. O potencial valor de outros AINH na prevenção primária da neoplasia colorretal está sendo investigado. Embora o uso de rofecoxibe tenha sido associado a uma diminuição das recidivas de pólipos esporádicas em um estudo placebo-controlado randomizado, este fármaco foi retirado do mercado, devido ao risco aumentado de eventos cardiovasculares sérios com o uso prolongado.57 Os estudos similares que utilizaram celecoxibe foram finalizados, devido à preocupação com o risco cardiovascular aumentado.58 As análises de eficácia ainda estão sendo conduzidas, para determinar se há diminuição da recorrência dos pólipos.

 

Fármacos na polipose adenomatosa familiar (PAF). Vários medicamentos podem diminuir o risco de desenvolvimento de câncer colorretal na PAF. O sulindaco diminui o tamanho e o número de adenomas.59 Um estudo placebo-controlado, duplo-cego e randomizado, envolvendo 83 pacientes com PAF constatou que os indivíduos tratados com 2 doses diárias de 400 mg de celecoxibe apresentaram redução de 28% do número médio de adenomas colorretais e diminuição de 30,7% na carga de pólipos (isto é, a soma dos diâmetros dos pólipos), em comparação ao grupo tratado com placebo. Uma dose menor (100 mg, 2 vezes/dia) foi associada à obtenção de uma redução estatisticamente não significativa.23

 

Fatores relacionados ao estilo de vida

Atividade física. A maioria dos estudos demonstra a existência de uma relação inversa entre a atividade física e a incidência de câncer de cólon.60 A média da diminuição do risco relativo proporcionada pela prática regular de atividades físicas é igual a 40%. Entre os homens, a prática de atividade física durante pelo menos 2 horas/semana foi mais fortemente associada à diminuição do risco de desenvolvimento de adenomas em estágio avançado do que à redução do risco de aparecimento de adenomas em estágio inicial.61 O mecanismo pelo qual a atividade física confere proteção é desconhecido, mas pode estar ligado aos efeitos produzidos sobre os níveis de prostaglandinas junto à mucosa colônica.

 

Tabagismo. A maioria dos estudos caso-controle sobre a exposição ao cigarro e o desenvolvimento de adenomas encontrou um alto risco entre os fumantes.62 Além disso, um risco significativamente maior de recorrência dos adenomas após a polipectomia estava associado ao tabagismo, igualmente em homens e mulheres.63 Segundo o Nurses’ Health Study, o período mínimo de indução de câncer parece ser de 35 anos.64 No Cancer Prevention Study II, um amplo estudo de coorte nacional norte-americano, a mortalidade foi mais alta entre os fumantes, intermediária entre os pacientes que deixaram de fumar e menor entre os indivíduos que nunca foram fumantes. Um risco aumentado foi observado em homens e mulheres que fumavam há 20 anos ou mais.63

 

Rastreamento

O rastreamento e detecção precoce (prevenção secundária) são importantes como fatores influenciadores do resultado obtido pelos pacientes com neoplasia colorretal. É provável que muitas mortes poderiam ser evitadas pelo uso adequado do rastreamento.65 Apesar dos reconhecidos benefícios proporcionados pelo rastreamento, nos Estados Unidos, a maioria dos indivíduos sujeitos a um risco mediano não passa por testes para detecção do câncer colorretal. Dados fornecidos pela 1999 Behavioral Risk Factor Surveillance System Survey mostram que apenas 21% dos participantes passaram por um exame de sangue oculto nas fezes (ESOF) no ano anterior, enquanto aproximadamente 34% dos indivíduos haviam se submetido a uma sigmoidoscopia ou colonoscopia nos últimos 5 anos.66 Melhorar os índices de rastreamento entre estes pacientes continua sendo uma tarefa bastante desafiadora.

Um exame de rastreamento destina-se a identificar os indivíduos mais propensos ao desenvolvimento de uma lesão neoplásica, distinguindo-os dos indivíduos com menor propensão. Os pacientes que apresentam resultados anormais são aconselhados a se submeterem a exames diagnósticos para confirmar a presença ou ausência do câncer. A justificativa lógica da realização de um exame para detecção de câncer colorretal baseia-se em 2 aspectos: 1º, a detecção dos adenomas e sua remoção constituem formas de prevenir o desenvolvimento subsequente de câncer colorretal; 2º, a detecção de tumores localizados em indivíduos assintomáticos aumenta a taxa de cura cirúrgica.

Dentre os 4 testes atualmente utilizados na rotina, o ESOF é sustentado pelas evidências mais fortes. A sigmoidoscopia flexível está associada à existência de evidências intermediárias. Por fim, o uso da colonoscopia e do enema com contraste de bário duplo (ECBD) é sustentado apenas por evidências indiretas [Tabela 4].

 

Tabela 4. Evidências que sustentam a efetividade dos testes de avaliação de câncer colorretal125

Teste

Qualidade da evidência*

Comentários

ESOF

I

Redução de 33% na mortalidade associada ao câncer colorretal, com um ESOF reidratado anual; redução de 15 a 18% na mortalidade associada ao câncer colorretal com um ESOF sem reidratação bianual

Sigmoidoscopia

I

Diminuição de 80% da incidência de câncer colorretal, com a sigmoidoscopia flexível

II

Redução de 60 a 95% na mortalidade em casos de câncer colorretal distal

Colonoscopia

III

Sensibilidade 27 a 47% maior do que a da sigmoidoscopia flexível de 60 cm para os casos de adenoma em estágio avançado

ECBD

III

Sensibilidade para pólipos adenomatosos menor do que a da colonoscopia, porém maior do que a do ESOF

*I = estudo controlado randomizado; II = estudo controlado observacional (caso-controle ou coorte); III = estudo descritivo.

ECBD = enema com contraste de bário duplo; ESOF = exame de sangue oculto nas fezes.

 

Exame de sangue oculto nas fezes (ESOF)

A justificativa para a procura de sangue nas fezes reside no fato de os adenomas maiores e a maioria dos cânceres sangrarem de forma intermitente. Os adenomas pequenos raramente sangram. Recomenda-se que o ESOF seja feito anualmente, porque estudos randomizados demonstraram que a realização do teste a cada 2 anos é menos efetiva. O exame anual pode permitir a detecção de uma doença que, embora não tenha sido detectada em exames anteriores, ainda não atingiu um estágio avançado e talvez incurável. Uma metanálise dos resultados de mortalidade obtidos por estudos controlados randomizados mostrou que entre os pacientes submetidos à avaliação com ESOF houve uma diminuição de 16% da mortalidade associada ao câncer colorretal (risco relativo = 0,84). Quando os devidos ajustes para comparecimento à avaliação foram feitos nos estudos individuais, a redução da mortalidade observada foi de 23% (risco relativo = 0,77).67

As estimativas da sensibilidade do ESOF variam de 25% a mais de 90%. Nos estudos que mostram uma sensibilidade maior, a avaliação geralmente se refere à sensibilidade do programa como um todo, que consiste na efetividade de repetidos ESOF ao longo de vários anos. O aspecto mais preocupante, com relação à baixa sensibilidade, reside na possibilidade de os pacientes com resultados falso-negativos serem erroneamente tranquilizados. Uma taxa elevada de resultados falso-positivos também é preocupante, porque resulta em indivíduos sem neoplasia colorretal sendo submetidos à avaliação colonoscópica de seguimento, que está associada a riscos e gastos. Estima-se que, se 10.000 pessoas forem incluídas em um programa de avaliação de ESOF bianual e 2/3 destes indivíduos se submeterem a pelo menos um exame, 8,5 mortes por câncer colorretal seriam evitadas ao longo de 10 anos. Dados fornecidos pelo estudo de Minnesota sugerem que um processo de avaliação também resultaria em 2.800 participantes sendo submetidos a pelo menos 1 colonoscopia e em 3,4 casos de complicações de colonoscopia (perfuração ou hemorragia).67 Em comparação aos exames endoscópicos, o ESOF detecta uma quantidade relativamente menor de adenomas; o principal benefício proporcionado por um programa de ESOF seria o aumento da detecção de cânceres em estágio inicial.

Dois tipos de ESOF são utilizados: químico (à base de guaiaco) e imunoquímico [Tabelas 5 e 6]. Os testes à base de guaiaco, que detectam a atividade de peroxidase, são mais comumente utilizados para avaliação populacional. Tipicamente, os pacientes recebem cartões de teste em casa e coletam 2 amostras a partir de 3 amostras consecutivas obtidas. Estes testes estão sujeitos aos resultados falso-positivos produzidos por substâncias presentes na dieta ou fármacos. Os ESOF mais modernos contam com reagentes de guaiaco aprimorados, que melhoram a sensibilidade do teste em detrimento de uma pequena perda de especificidade, desde que as medidas dietéticas recomendadas sejam seguidas. A sensibilidade dos ESOF imunoquímicos é melhor do que a sensibilidade do teste à base de guaiaco, sem apresentar um declínio inaceitável de especificidade.68 Os ESOF imunoquímicos mais modernos são mais acessíveis ao usuário e podem ser lidos com a utilização de técnicas automatizadas.69 Os testes imunoquímicos dispensam quaisquer alterações na dieta ou no regime de medicação.

 

Tabela 5. Principais aspectos dos diferentes tipos de ESOF65

Tipo de ESOF

Base

Método de amostragem das fezes

Ponto terminal

Químico

Guaiaco; detecta peroxidase

Espátula de madeira e esfregaço fecal, na maioria dos casos

Cor azul no cartão de papel

Imunoquímico

Anticorpo anti-hemoglobina

Escova, colher ou espátula de madeira

Aglutinação de hemácias ou do látex

Imunocromatografia em fase sólida

Ensaio imunossorvente ligado à enzima

ESOF = exame de sangue oculto nas fezes.

 

Tabela 6. Aspectos relacionados ao uso dos diferentes tipos de ESOF65

Tipo de ESOF

Restrições dietéticas

Interferência farmacológica

Sítio de sangramento detectável

Desfecho do resultado do teste

Químico

Requer que o paciente evite o consumo de carnes vermelhas; possivelmente, evitar certos alimentos à base de vegetais crus*

Vitamina C; possivelmente, fármacos AINH

Reto > cólon > estômago (em ordem decrescente de sensibilidade)

Subjetivo e transiente

Imunoquímico

Nenhuma

Nenhuma

Cólon e reto

Testes de aglutinação – a leitura pode ser difícil

Imunocromatografia – fácil de ler

ELISA – leitura feita por leitor automatizado

*Um atraso de 72 horas no desenvolvimento do teste minimiza as interferências dos alimentos à base de vegetais e evita a necessidade de restringir seu consumo.

Doses baixas de aspirina não são problemáticas, porém as doses terapêuticas utilizadas em casos de distúrbios reumáticos podem influenciar o teste.

Os testes geralmente fornecem resultados qualitativos, porém os testes imunocromatográficos podem ser quantificáveis.

AINH = anti-inflamatórios não hormonais; ELISA = ensaio imunossorvente ligado à enzima; ESOF = exame de sangue oculto nas fezes.

 

Testes de avaliação endoscópicos

O exame do intestino grosso por sigmoidoscopia flexível ou colonoscopia permite a visualização direta da mucosa e viabiliza a fotodocumentação, o exame de biópsia de lesões suspeitas e a polipectomia endoscópica.

 

Sigmoidoscopia flexível

Um estudo caso-controle demonstrou que é possível alcançar uma redução de 70% no risco de morte por cânceres com o uso da sigmoidoscopia. Os dados sugeriram que o benefício proporcionado por este exame pode durar até 10 anos.70 Um estudo prospectivo mostrou que a avaliação (primariamente via sigmoidoscopia flexível) estava associada a uma redução de 60% na incidência do câncer colorretal distal.71 Em um estudo prospectivo e randomizado conduzido na Noruega, 400 paciente foram submetidos à avaliação por sigmoidoscopia flexível. Os pacientes em que foram detectados pólipos passaram por uma colonoscopia. Este protocolo promoveu uma redução de 80% na incidência de câncer colorretal, em comparação aos resultados obtidos no grupo controle, de pacientes não submetidos à avaliação.72 Dois estudos de ampla escala, prospectivos, randomizados e controlados estão investigando a eficácia da sigmoidoscopia flexível. Nos Estados Unidos, o estudo PLCO (Prostate [próstata], Lung [pulmão], Colo­rectal [colorretal], Ovary [ovário]) contou com a participação de 154.000 pacientes na faixa etária de 55 a 74 anos. Os resultados finais não serão divulgados ainda por vários anos.73 No Reino Unido, os achados basais de um estudo multicêntrico mostrou que, dentre os cerca de 40.000 pacientes submetidos à avaliação, 12% foram detectados com adenomas distais e 0,3% apresentaram cânceres distais.74 Os adenomas proximais foram detectados em 19% dos pacientes submetidos à colonoscopia, enquanto o câncer proximal foi detectado em 0,4% dos casos, sendo que 62% dos cânceres estavam em estágio inicial (estágio de Dukes A). Houve 1 caso de perfuração após a realização da sigmoidoscopia flexível, e 4 casos de perfuração após a realização da colonoscopia.75

A sigmoidoscopia detecta 70 a 85% das lesões em estágio avançado localizadas em qualquer parte do cólon.76 Os pacientes com adenoma distal em estágio avançado apresentam 6 a 10% de chances de terem um adenoma proximal em estágio avançado. Quando um adenoma que ainda não tenha atingido o estágio avançado é encontrado durante a sigmoidoscopia, a probabilidade de haver uma lesão proximal em estágio avançado é menor (4,7%). Estudos sobre avaliação por colonoscopia sugeriram que os pacientes com resultados aparentemente normais de sigmoidoscopia estão sujeitos a um risco de 1 a 2% de terem uma lesão proximal em estágio avançado.77 Em contraste, entre os pacientes com pólipos distais em estágio avançado, a prevalência da neoplasia proximal em estágio avançado foi de 11,5%.

Os obstáculos ao uso mais amplo da sigmoidoscopia flexível incluem a falta de treinamento e as taxas de reembolso relativamente baixas. O treinamento de profissionais não médicos para execução da sigmoidoscopia flexível pode facilitar o uso mais disseminado desta técnica, em especial nos centros com volume significativo de exames.

O uso combinado de ESOF e sigmoidoscopia flexível é uma abordagem de avaliação reconhecida, porém os dados relacionados ao impacto desta abordagem sobre a mortalidade são limitados. Em um estudo envolvendo 2.885 veteranos (97% homens; média da idade igual a 63 anos), a prevalência do adenoma em estágio avançado na avaliação por colonoscopia foi de 10,6%. Utilizando o exame do reto e do sigmoide durante a colonoscopia em substituição à sigmoidoscopia, esses pesquisadores estimaram que a avaliação combinada empregando ESOF uma única vez e sigmoidoscopia seria capaz de detectar 75,8% dos casos de neoplasia em estágio avançado. Isso representou um aumento estatisticamente insignificante da taxa de detecção de neoplasias em estágio avançado, em comparação à taxa de detecção obtida apenas com a sigmoidoscopia flexível isolada (70,3%).77 Na avaliação deste estudo, é importante notar que os pesquisadores, ao calcularem a taxa de detecção, consideraram que todos os pacientes com adenoma no cólon distal seriam submetidos à colonoscopia. Também é importante observar que o uso do ESOF uma única vez neste estudo diferiu significativamente do método anual ou bienal adotado pelos estudos de larga escala.

 

Colonoscopia

Diversos estudos demonstraram a efetividade da colonoscopia. Estudos observacionais, caso-controle e prospectivos randomizados demonstraram que a polipectomia colonoscópica diminui a incidência de cânceres colorretais em 50 a 90%.77,81

Três estudos não randomizados relataram os resultados basais de uma avaliação por colonoscopia. Em um estudo envolvendo 3.212 veteranos dos Estados Unidos (quase todos homens), cuja média da idade era 63 anos, foi relatada uma taxa de incidência de adenomas da ordem de 37%.76 A incidência dos casos de adenoma em estágio avançado (definidos como adenomas com diâmetro mínimo de 10 mm, aspecto viloso e alto grau de displasia ou câncer) foi de 10,5%. Um estudo envolvendo 1.322 mulheres relatou uma incidência de adenomas de 21% e uma incidência de adenomas em estágio avançado igual a 3%.81 Não foi realizado nenhum estudo randomizado sobre avaliação colonoscópica que tivesse como objetivo a avaliação da eficácia. Porém, atualmente há um estudo-piloto em curso.82

A American Cancer Society atualmente recomenda que a colonoscopia seja realizada a cada 10 anos, a partir dos 50 anos de idade, em casos de pacientes adultos sujeitos a um risco mediano de desenvolvimento de câncer colorretal. A repetição dos exames a intervalos mais frequentes é recomendada para pacientes que apresentam risco aumentado ou alto [ver Implementação da avaliação, adiante].

 

Enema com contraste de bário duplo (ECBD)

Ainda não foi realizado nenhum estudo formal sobre o uso do ECBD como teste inicial para detecção de neoplasias colorretais na população em geral. Um estudo comparativo, envolvendo pacientes submetidos à polipectomia colonoscópica, constatou que a colonoscopia é um método mais efetivo de vigilância do que o ECBD.83 A proporção de exames em que os pólipos adenomatosos foram detectados por ECBD, em comparação à colonoscopia, estava significativamente relacionada ao tamanho dos adenomas: o ECBD apresentou taxas de detecção de 53% para lesões medindo 0,6 a 1 cm e de 48% para lesões com tamanho superior a 1 cm. Apesar de as atuais recomendações para avaliação do câncer colorretal incluírem o ECBD, é provável que futuramente seu uso seja limitado pela diminuição estável do treinamento de novos radiologistas para execução desta técnica e pelo desenvolvimento de outras técnicas de análise de imagens (p. ex., colonoscopia virtual).

 

Tecnologias de avaliação emergentes

Métodos de detecção molecular

A detecção de mutações genéticas em amostras de fezes tornou-se possível há mais de uma década.84 É tecnicamente viável detectar mutações nos genes APC, p53 e K-ras, bem como no DNA longo.85-87 Além disso, as lesões de lado direito podem ser detectadas via identificação de mutações em BAT-26. Em um estudo realizado em 2004, envolvendo mais de 2.500 pessoas, um painel de mutações no DNA fecal detectou 29 dentre 71 (41%) cânceres invasivos e adenomas com displasia de alto grau. A especificidade foi de 94%. Esta área está evoluindo rápido, e é provável que os avanços tecnológicos melhorem a sensibilidade da detecção.88 O custo destas técnicas é alto, todavia, ainda é preciso avaliar se sua utilização será custo-efetiva em relação às outras técnicas disponíveis, incluindo os exames imunoquímicos mais modernos para detecção de sangue oculto nas fezes.

 

Colonoscopia virtual (colonografia por tomografia computadorizada [TC])

A colonografia por tomografia computadorizada (TC) conta com um sofisticado software gráfico para criar, a partir de uma varredura de TC rápida, uma imagem endoluminal que inclua características de superfície e volume.89 Dados fornecidos por centros especializados sugerem uma sensibilidade de 90% para lesões maiores que 1 cm. Esta técnica tem evoluído rápido, e, entre os avanços ocorridos, está a possibilidade de os pacientes não precisarem passar por uma extensiva preparação intestinal. A efetividade da técnica para fins de avaliação ainda precisa ser estabelecida. Atualmente, estudos multicêntricos de larga escala estão sendo realizados para comparar a colonoscopia convencional com a colonoscopia virtual. Uma análise de custo sugeriu ser improvável que a colonografia por TC seja custo-efetiva em relação à colonoscopia ou a outras modalidades de avaliação.90

 

Implementação da avaliação

O processo de avaliação começa pela identificação dos pacientes-alvo, que apresentam risco de desenvolver câncer colorretal. Indivíduos adultos com 50 anos de idade ou mais e sem outros fatores de risco são considerados como sujeitos a um risco mediano. As recomendações para avaliação publicadas apoiam a avaliação regular desta população [Tabela 7].28,91,92 Os esquemas e métodos de avaliação variam para os pacientes que apresentam maior ou menor risco [Tabela 8]. O seguimento constitui uma etapa importante do processo de avaliação [Tabela 9].

 

Tabela 7. Recomendações da American Cancer Society para detecção precoce do câncer colorretal em homens e mulheres sujeitos a um risco mediano126

ESOF anual, a partir dos 50 anos de idade

Ou

Sigmoidoscopia flexível a cada 5 anos, a partir dos 50 anos de idade

Ou

ESOF* anual e sigmoidoscopia flexível a cada 5 anos, a partir dos 50 anos de idade

Ou

ECBDa cada 5 anos, a partir dos 50 anos de idade

E

Colonoscopia a cada 10 anos, a partir dos 50 anos de idade

*O ESOF, da forma como é realizado em alguns consultórios médicos, utilizando uma única amostra de fezes coletada com a ponta do dedo durante um exame de toque retal, não é um substituto adequado para o procedimento recomendado de coleta feita em casa de 2 amostras dentre 3 amostras coletadas consecutivamente. O ESOF com amostra coletada no vaso sanitário também não é recomendado. Em comparação aos exames à base de guaiaco para detecção de sangue oculto, os testes imunoquímicos são mais acessíveis aos usuários e provavelmente apresentam sensibilidade e especificidade iguais ou melhores. Não há justificativa para a repetição do ESOF em resposta a um achado positivo inicial. A sigmoidoscopia flexível aliada ao ESOF é preferível à realização isolada de cada um destes exames.

ECBD = enema com contraste de bário duplo; ESOF = exame de sangue oculto nas fezes.

 

Tabela 8. Diretrizes da American Cancer Society para avaliação e vigilância para detecção precoce de adenomas colorretais e cânceres, destinadas a mulheres e homens com risco aumentado ou alto de desenvolver estas condições

Categoria de risco

Descrição

Idade para iniciar a avaliação

Método de avaliação recomendado

Comentários

Risco aumentado

Indivíduos com um único adenoma pequeno (< 1 cm)

3 a 6 anos após a polipectomia inicial

Colonoscopia*

Se o exame resultar normal, o paciente pode ser submetido a uma avaliação conforme as diretrizes para risco mediano

Indivíduos com um adenoma grande (= 1 cm), adenomas múltiplos ou adenomas com displasia de alto grau ou alterações vilosas

Dentro de 3 anos após a polipectomia inicial

Colonoscopia*

Diante de um resultado normal, repetir os exames em 3 anos. Se os resultados da repetição forem normais, o paciente pode ser submetido a uma avaliação conforme as diretrizes para risco mediano

Indivíduos com história de resseção de intenção curativa de câncer colorretal

Dentro de 1 ano após a resseção tumoral

Colonoscopia*

Diante de um resultado normal, repetir os exames em 3 anos. Se os resultados da repetição forem normais, repetir os exames a cada 5 anos

Câncer colorretal ou pólipos em parente de qualquer grau com menos de 60 anos de idade ou em 2 ou mais parentes de 1º grau com qualquer idade (caso não seja uma síndrome hereditária)

Aos 40 anos de idade ou com antecedência de 10 anos em relação à idade do paciente mais jovem acometido na família imediata

Colonoscopia*

A cada 5 a 10 anos; a existência de parentes distantes (de 2º grau em diante) afetados pelo câncer colorretal não eleva o risco substancialmente acima do risco observado no grupo de risco mediano

Alto risco

História familiar de PAF

Puberdade

Vigilância precoce com endoscopia; aconselhamento para consideração de um teste genético

Se os testes genéticos resultarem positivos, a colectomia é indicada. É melhor que estes pacientes sejam encaminhados a um centro com experiência no tratamento de casos de PAF

História familiar de CCHNP

Aos 21 anos de idade

Colonoscopia; aconselhamento para considerar o teste genético

Se o teste genético resultar positivo ou o paciente não tiver passado por um teste genético, os exames devem ser realizados a cada 1 a 2 anos até o paciente completar 40 anos de idade e, então, anualmente. É melhor que este paciente seja encaminhado a um centro com experiência no tratamento de casos de CCHNP

Enteropatia inflamatória (colite ulcerativa crônica, doença de Crohn)

O risco de câncer passa a ser significativo decorridos 8 anos do aparecimento da pancolite, ou após 12 a 15 anos do aparecimento da colite de lado esquerdo

Colonoscopia com exame de biópsias para detecção de displasia

A avaliação patológica por um especialista é essencial

A cada 1 a 2 anos. É melhor que estes pacientes sejam encaminhados a um centro com experiência em vigilância e no tratamento de casos de enteropatia inflamatória

*Se a colonoscopia estiver indisponível, for inviável ou indesejada pelo paciente, as alternativas aceitáveis são o ECBD isolado ou combinado à sigmoidoscopia flexível. A adição da sigmoidoscopia flexível ao ECBD pode proporcionar uma avaliação diagnóstica mais abrangente do que o uso isolado do ECBD, na busca por lesões significativas. Pode ser necessário realizar um ECBD suplementar, caso um exame colonoscópico falhe em atingir o ceco. Do mesmo modo, pode ser necessário realizar uma colonoscopia suplementar, se um ECBD identificar uma possível lesão ou não proporcionar a visualização adequada de todo o cólon e reto.

CCHNP = câncer colorretal hereditário não polipóide; ECBD = enema com contraste de bário duplo; PAF = polipose adenomatosa familiar.

 

Tabela 9. Processo de avaliação do câncer colorretal65

Identifique os pacientes-alvo que apresentam risco de desenvolvimento de câncer colorretal

Convide estes pacientes para participar do programa de avaliação

Identifique as circunstâncias especiais (p. ex., sintomas, história familiar) no início do processo, para que as ações adequadas possam ser recomendadas

Faça o teste de avaliação

Use o resultado para identificar pacientes que devem passar pelo processo diagnóstico (de preferência, colonoscopia)

Garanta a complacência, estabelecendo um seguimento diagnóstico apropriado

Forneça tratamento subsequente adequado

Ofereça ao paciente a repetição da avaliação nos devidos intervalos

Monitore os resultados do programa

 

Custo-efetividade da avaliação do câncer colorretal

Análises da custo-efetividade dos programas de avaliação do câncer colorretal foram realizadas para fornecer uma base para a tomada de decisões legislativas e criar planos de saúde. A custo-efetividade da avaliação do câncer colorretal foi estimada em aproximadamente U$ 20.000 a 40.000,00 por ano de vida ganho. Estes valores são favoravelmente comparáveis aos custos de outros serviços preventivos geralmente aceitos, como a diálise em pacientes com doença renal em estágio terminal ou a mamografia.93

 

Diagnóstico

Manifestações clínicas

Os sintomas que se manifestam e levam os pacientes com câncer colorretal a procurarem atendimento médico variam de acordo com a localização anatômica da lesão. Como as fezes estão relativamente líquidas ao passarem pelo lado direito do cólon, através da válvula ileocecal, os tumores localizados no ceco e no cólon ascendente podem se tornar amplos e estreitar acentuadamente o lúmen intestinal, sem produzir sintomas obstrutivos nem alterações perceptíveis dos hábitos intestinais. As lesões situadas no cólon ascendente frequentemente ulceram, e isto leva à perda crônica de sangue com as fezes. Entretanto, as fezes retêm uma cor grosseiramente normal. Por isso, os pacientes apresentam sintomas relacionados com anemia, como fadiga, palpitações e até angina de peito, além de serem descobertos como tendo uma anemia microcítica hipocrômica indicativa de deficiência de ferro. Como o tumor pode sangrar de modo apenas intermitente, um ESOF (ver anteriormente) nem sempre revela a presença de sangue oculto fecal. Por este motivo, a colonoscopia deve ser realizada sempre que um paciente adulto desenvolver anemia ferropriva, talvez exceto no caso de mulheres jovens que menstruam.

As fezes tornam-se mais concentradas conforme passam no cólon transversal. Os cânceres que surgem nesta seção do intestino grosso causam cólicas abdominais, obstrução ocasional e até perfuração. Os tumores que estreitam acentuadamente o lúmen intestinal (conhecidos como lesões “em anel de guardanapo”) ao nível do cólon transverso com frequência são menores do que aqueles localizados em regiões mais proximais do intestino, porque a duração curta e o padrão localizado dos sintomas conduzem a um diagnóstico mais precoce.

Os cânceres que se desenvolvem junto ao retossigmoide estão associados ao tenesmo, adelgaçamento das fezes e hematoquezia. É incomum haver anemia, apesar da passagem daquilo que, para o paciente, pode parecer quantidades abundantes de sangue vermelho-brilhante oriundo do reto. Pacientes e médicos podem atribuir estes sintomas à existência de hemorroida. O desenvolvimento de hábitos intestinais alterados, sangramento retal ou ambos exige a realização de um exame de toque retal e de colonoscopia.

 

Estadiamento e prognóstico

O prognóstico para pacientes com adenocarcinoma de colo-reto está intimamente associado à profundidade da penetração do tumor na parede intestinal e à presença ou ausência de envolvimento de linfonodos regionais, bem como de metástases distantes. O sistema de estadiamento utilizado com mais frequência, que incorpora estas variáveis prognósticas, foi introduzido por Dukes e posteriormente modificado por Kirklin, Astler e Cooler, entre outros. Mais recentemente, o sistema de Duke foi aplicado ao método da classificação TNM, em que “T” representa a profundidade da penetração do tumor; “N” refere-se à presença ou ausência de envolvimento de linfonodos; e “M” representa a presença ou ausência de metástases distantes. Além disso, o American Joint Committee on Cancer e a Union Internationale Contre le Cancer (AJCC/UICC) desenvolveram um sistema que, grosso modo, é paralelo ao sistema de Astler-Coller modificado, mas designa os estágios como sendo I a IV, em vez de A a D [Figura 2 e Tabela 10]. Estes sistemas de estadiamento classificam o câncer colorretal nas seguintes categorias:94

 

1.    Estágio A (T1N0M0). As lesões deste estágio não penetram a camada muscular e não envolvem os linfonodos regionais.

2.    Estágio B. Os tumores deste estágio penetram mais profundamente a parede intestinal, mas sem envolvimento dos linfonodos regionais. O estágio B é subdividido em estágio B1 (T2N0M0), em que o tumor está restrito à camada muscular; estágio B2 (T3N0M0); e estágio B3 (T4N0M0), em que o tumor penetra ou atravessa a serosa.

3.    Estágio C. Classifica os tumores que envolvem os linfonodos regionais. Pelo sistema AJCC/UICC, estes tumores são designados como sendo de estágio III e são subclassificados em estágio IIIA (T1/2N1), estágio IIIB (T3/4N1) e estágio IIIC (qualquer T, N2).

4.    Estágio D. Os tumores deste estágio metastatizaram para o fígado, pulmões, ossos ou outras localizações anatomicamente distantes (TXNXM1).

 

 

Estágio TNM

Descrição

T1N0M0

Infiltração menos profunda, que não atinge a camada submucosa

T2N0M0

Infiltração da camada muscular; não atravessa a parede colônica; sem envolvimento de linfonodo

T3-4N0M0

Estende-se atravessando a parede colônica; sem envolvimento de linfonodo

T2NIM0

Infiltração da camada muscular; não atravessa a parede colônica; há envolvimento de linfonodo

T3-4N1M0

Atravessa a parede colônica; há envolvimento de linfonodo

TXNXM1

Metástases distantes

Figura 2. No sistema de estadiamento TNM (tumor-nodo-metástase) de câncer colorretal, um tumor é classificado de acordo com a extensão da infiltração da parede intestinal e conforme a presença ou ausência de disseminação para os linfonodos ou órgãos distantes, como o fígado e os pulmões.

 

Tabela 10. Estadiamento do câncer colorretal

AJCC/UICC

TNM

Astler-Coller modificado

Dukes

Estágio I

T1

N0

M0

Estágio A

A

T2

N0

M0

Estágio B1

A

Estágio IIA

T3

N0

M0

Estágio B2

B

Estágio IIB

T4

N0

M0

Estágio B3

B

Estágio IIIA

T1, T2

N1*

M0*

Estágio C1

C

Estágio IIIB

T3, T4

N1*

M0*

Estágio C2, C3

C

Estágio IIIC

Qualquer T

N2

M0

Estágio C1, C2, C3

C

Estágio IV

Qualquer T

Qualquer N

M1

Estágio D

*N1 = envolvimento de 1 a 3 linfonodos.

N2 = envolvimento de 4 ou mais linfonodos.

AJCC/UICC = American Joint Committee on Cancer e o Union Internationale Contre le Cancer; TNM = penetração tumoral, envolvimento de linfonodo, metástases distantes [Figura 2].

 

Na ausência de evidências claras de doença metastática, o estágio da doença pode ser determinado corretamente somente após a resseção e análise histológica de uma amostra.

Como a maioria das recidivas subsequentes à resseção ocorre dentro de 3 a 4 anos, a taxa de cura é razoavelmente estimada por meio das taxas de sobrevida de 5 anos. Uma sobrevida de 5 anos está estreitamente ligada ao estágio da doença [Figura 3]. Por motivos incertos, as taxas de sobrevida de 5 anos têm melhorado para os pacientes em quase todos os estágios, ao longo das últimas décadas. Esta melhora aparente tem sido relatada por instituições isoladas95 e por grupos multi-institucionais,96 representando a experiência de hospitais afiliados a universidades e comunitários.96 Parece improvável que as modificações de técnicas cirúrgicas ou alterações em fatores etiológicos que levam ao desenvolvimento tumoral possam explicar esta melhora. Em vez disso, esta mudança pode ser mais bem-compreendida como sendo resultante de procedimentos de estadiamento mais abrangentes, que envolvem uma cuidadosa inspeção intraoperatória do fígado e da cavidade peritoneal, bem como uma dissecação meticulosa da amostra excisada, incluindo a identificação e o exame de cada um dos linfonodos que circundam o tumor. O aprimoramento da terapia adjuvante também pode contribuir para a promoção da melhora da sobrevida.

 

 

Figura 3. Relação existente entre o estágio TNM e a sobrevida no carcinoma colorretal.127

 

Uma atenção mais minuciosa aos detalhes patológicos revelou que o prognóstico após a resseção não só está relacionado ao envolvimento dos linfonodos regionais como também pode ser mais precisamente definido pelo número de linfonodos envolvidos. Os pacientes com câncer colorretal apresentam um prognóstico mais favorável quando as amostras de tumor revelam o envolvimento de 1 a 3 linofonodos do que quando mostram o envolvimento de 4 ou mais linfonodos. O impacto do grau de penetração local e do número de linfonodos é ilustrado pelas taxas de sobrevida de 5 anos para 3 subcategorias: 59,8% para o estágio IIIA; 42% para o estágio IIIB; e 27,3% para o estágio IIIC. Outros indicadores de prognóstico ruim para pacientes submetidos a uma extirpação completa incluem um tipo histológico pouco diferenciado, a aderência do tumor em órgãos adjacentes, perfuração intestinal, obstrução colônica no momento do diagnóstico e invasão venosa pelo tumor. A elevação pré-operatória dos níveis de antígeno carcinoembrionário (CEA) (ver adiante) sugere que o tumor apresentará recidivas, independentemente do estágio clinicopatológico da amostra excisada.97,98 O prognóstico também é menos favorável, particularmente para indivíduos submetidos à resseção de tumores em estágio B2, quando o conteúdo de DNA das células malignas (isto é, ploidia) e o percentual de células proliferantes estão aumentados,99 ou quando há perda alélica do cromossomo 18q.100 Em contraste com o prognóstico para os pacientes com a maioria dos outros tipos de tumores sólidos, o prognóstico para aqueles com câncer colorretal não é influenciado pelo tamanho da lesão primária, quando corrigido para o envolvimento nodal e diferenciação histológica.101

O câncer colorretal inicialmente se dissemina para os linfonodos regionais e, então, através da circulação venosa portal para o fígado, que representa o sítio visceral mais comum de metástases: o fígado constitui o sítio inicial de espalhamento distante em 1/3 dos pacientes que apresentam recidivas, sendo que o envolvimento hepático é observado em mais de 2/3 dos pacientes moribundos. Como regra geral, o câncer colorretal raramente se dissemina para os sítios supradiafragmáticos, como pulmões ou nodos supraclaviculares, ou para áreas menos comuns, como ossos ou o cérebro, sem que haja envolvimento prévio do fígado. A principal exceção a esta generalização ocorre em pacientes cujo tumor primário está localizado no reto distal – as células tumorais desprendidas destas lesões podem escapar do sistema venoso portal e se disseminar pelo plexo venoso paravertebral até os pulmões ou nodos supraclaviculares.102 A média do tempo de sobrevida dos pacientes após a detecção de metástases distantes (estágio D) é de 6 a 12 meses, sem tratamento.

 

Antígeno carcinoembrionário (CEA)

Embora seja um marcador tumoral imperfeito, o CEA pode fornecer informações úteis para o tratamento de pacientes com câncer colorretal, desde que suas limitações e seus atributos sejam conhecidos103 [Tabela 11]. O CEA é uma glicoproteína que, a princípio, foi descoberta associada apenas ao câncer colorretal, bem como aos tecidos intestinais fetais e embrionários. Subsequentemente, foi demonstrado que os níveis plasmáticos de CEA, mensuráveis por radioimunoensaio, estão elevados em pacientes com diversas malignidades (p. ex., cânceres de estômago, pâncreas, mama e pulmão) e apresentando várias condições não malignas (p. ex., doença hepática alcoólica, enteropatia inflamatória, tabagismo intenso, bronquite crônica e pancreatite). Os níveis plasmáticos de CEA geralmente sobem apenas depois que as células tumorais colorretais atravessam a parede intestinal (isto é, no câncer em estágio B2, no mínimo). Portanto, o ensaio para CEA não tem utilidade como teste de rastreamento, mesmo quando aplicado a pacientes que apresentam sinais e sintomas gastrintestinais. O teste de CEA é errático como medida quantitativa da massa tumoral, porque os níveis de CEA são mais altos diante do envolvimento hepático, mesmo quando insignificante, e podem estar apenas um pouco aumentados em pacientes com recorrência intrabdominal volumosa [Tabela 12].

 

Tabela 11. Indicadores de mal prognóstico do câncer colorretal

Envolvimento de linfonodo regional

= 4 linfonodos regionais envolvidos

Penetração tumoral através da parede intestinal

Achados histológicos pouco diferenciados

Adesão do tumor a órgãos adjacentes

Perfuração intestinal

Obstrução

Invasão venosa

Elevação pré-operatória dos níveis de CEA > 5 ng/mL

Aumento do conteúdo de DNA (aneuploidia) de células malignas

Perda alélica de cromossomo 18q

ACE = antígeno carcinoembrionário.

 

Tabela 12. Níveis de CEA como marcador de câncer colorretal

Usos

Indicador prognóstico pré-operatório

Medida pós-operatória da completude da resseção tumoral

Monitoramento da resposta da doença metastática ao tratamento

Monitoramento mais sensível da recorrência

Limitações

Inespecífico: os níveis estão elevados em muitas doenças malignas e benignas

Insatisfatório como teste de rastreamento

Errático como monitoramento da massa tumoral

Não é produzido por tumores pouco diferenciados

CEA = antígeno carcinoembrionário.

 

Apesar destes inconvenientes, existem vários papéis definidos para o ensaio do CEA:

 

1.    Durante o pré-operatório, os níveis de CEA estão relacionados ao estágio da doença e podem ser úteis como preditor da incurabilidade cirúrgica: valores pré-opeatórios de CEA > 5 ng/mL foram associados a um prognóstico ruim, independentemente do estágio cirúrgico.97,98

2.    Durante o pós-operatório, os níveis de CEA podem servir de medida da completude da excisão tumoral. Se um nível pré-operatório elevado não for reduzido aos níveis normais dentro de 4 semanas (período equivalente ao dobro da meia-vida plasmática do CEA) após a cirurgia, é provável que a resseção tenha sido incompleta ou que existam metástases ocultas.

3.    Os níveis de CEA podem ser úteis para o monitoramento de recidivas tumorais.

4.    O ensaio para CEA pode servir para monitorar a resposta da doença metastática ao tratamento. Valores seriados de CEA são paralelos à regressão ou à progressão tumoral. 104 Uma elevação dos níveis de CEA é incompatível com a regressão do tumor. Contudo, os valores de CEA diminuem na maioria dos pacientes responsivos ao tratamento.

 

Até que reagentes melhores sejam clinicamente disponibilizados, o ensaio para CEA continuará sendo uma fonte de informação sobre a condição tumoral que, de outra forma, não pode ser conhecida. Assim, este ensaio continua a exercer um papel importante no tratamento de pacientes com câncer colorretal selecionados.

 

Tratamento

Abordagem cirúrgica

A resseção cirúrgica oferece o maior potencial de cura em casos de pacientes com câncer colorretal invasivo. Os pacientes considerados para este tipo de cirurgia geralmente são idosos e devem ser avaliados durante o pré-operatório para detecção da doença metastática, por meio de um exame físico abrangente, exames bioquímicos e análises de imagens do tórax e da pelve (quando apropriado). Estes exames são particularmente apropriados para pacientes com comorbidades significativas, que poderiam ser fracos como candidatos à cirurgia, e também para pacientes com sintomas sugestivos de disseminação hepática, como perda de peso, anorexia e febre. A identificação de metástases não constitui uma contraindicação absoluta à cirurgia no caso de pacientes que apresentam obstrução ou sangramento gastrintestinal tumor-induzido, mas com frequência resulta em um procedimento operatório mais conservador destinado primariamente a aliviar os sintomas. Antes da cirurgia, o título de CEA deve ser determinado, e, se possível, a mucosa intestinal inteira deve ser visualizada por colonoscopia para detectar neoplasias ou pólipos sincrônicos.

O adjuvante mais útil para a avaliação pré-operatória das lesões retais (além do exame de toque retal) é a ultrassonografia endorretal. Este exame proporciona a visualização nítida das camadas da parede retal e, assim, permite determinar com precisão a profundidade da invasão. A ultrassonografia endorretal apresenta acurácia de 82 a 93% para determinação da profundidade da invasão. A avaliação do envolvimento dos linfonodos é menos confiável, apresentando uma acurácia relatada de 65 a 81%.

A cirurgia para câncer colorretal baseia-se no padrão de disseminação da doença local e na anatomia vascular do intestino. As extirpações limitadas e em forma de cunha são inadequadas. Os linfonodos regionais que drenam um determinado segmento do intestino grosso devem ser removidos, assim como os vasos sanguíneos associados. Margens cirúrgicas de pelo menos 5 cm devem ser obtidas. Durante a laparotomia, o cirurgião deve examinar totalmente o abdome inteiro – incluindo o fígado, hemidiafragmas e pelve – e palpar o intestino grosso em toda sua extensão.

A abordagem cirúrgica dos cânceres que surgem no reto distal é particularmente problemática, porque o procedimento cirúrgico tradicional para estas lesões – a ressecação abdominal-peritoneal – requer que os pacientes sejam submetidos a uma colonoscopia sigmoide permanente. Embora este tipo de operação continue sendo inevitável na maioria dos casos em que o câncer surge a 5 a 6 cm da borda anal, o uso de grampeadores permite que cirurgiões oncologistas experientes construam anastomoses de ponta-a-ponta em muitos pacientes com lesões médio-retais. Estas anastomoses, que não aumentam o risco de desenvolvimento de complicações nem de recidivas do tumor, permitem que o esfíncter anal seja preservado. A preservação do esfíncter anal também tem sido conseguida por meio da realização de uma resseção transanal ou transcoccígea em pacientes selecionados, cujos tumores são superficiais, não ulcerados e localizados perto demais da borda anal para possibilitar a criação de uma anastomose grampeada.105 A margem ideal para a realização da resseção do câncer retal é a 2 cm ou mais distalmente e a 5 cm ou mais proximalmente. A resseção linfovascular do reto deve incluir uma ampla resseção anatômica do mesorreto.106

 

Colectomia laparoscópica

As técnicas laparoscópicas passaram a ser amplamente utilizadas no tratamento do câncer colorretal. Estas técnicas podem ser seguras e bem-sucedidas quando executadas por um cirurgião experiente. Um internação um pouco mais curta e um período de recuperação pós-operatória mais rápido também são potenciais benefícios. Em um estudo multicêntrico, que excluiu os cânceres de cólon transverso e retal, as taxas de recorrência e de sobrevida geral foram equivalentes para pacientes submetidos, respectivamente, a uma colectomia aberta e a uma colectomia laparoscópica.107 Ambos os grupos apresentaram taxas de recorrência da ferida menores que 1%. Em um estudo hospitalar isolado, a resseção laparoscópica esteve associada a uma menor mortalidade por câncer, menor mortalidade geral e taxa de recorrência menor.108

 

Vigilância pós-operatória

Colonoscopia. Antes de serem submetidos a uma resseção curativa de câncer colorretal planejada, os pacientes devem passar por uma colonoscopia pré-operatória para excluir a existência de uma neoplasia sincrônica. Se o cólon estiver obstruído durante o pré-operatório, a colonoscopia pode ser realizada em aproximadamente 3 a 6 meses após a cirurgia. Se este exame ou um exame pré-operatório completo resultar normal, uma colonoscopia subsequente deve ser oferecida após 1 ano. Se os resultados desta colonoscopia forem normais, novas colonoscopias devem ser realizadas a cada 3 a 5 anos, subsequentemente. Estes exames são realizados com o objetivo de detectar pólipos adenomatosos recorrentes e novos cânceres primários.28 As recidivas anastomóticas, que ocorrem apenas em cerca de 2% dos casos de câncer de cólon, costumam estar associadas a uma recorrência intrabdominal que não pode ser extirpada. Os tumores recorrentes podem ser perdidos, conforme demonstrou um estudo em que a incidência de cânceres colorretais secundários aumentou mesmo sob vigilância intensiva. A incidência cumulativa da recorrência foi de 1,5% aos 5 anos em pacientes tratados para câncer de cólon localizado.109

 

História e exame físico. Não existem dados que tratem diretamente da contribuição da história e do exame físico em termos de resultados da vigilância em casos de câncer colorretal. No entanto, a obtenção da história clínica e um exame físico pertinente devem ser realizados a cada 3 a 6 meses, durante os primeiros 3 anos e, subsequentemente, 1 vez por ano.110

 

Hemograma completo. Os hemogramas de rotina não são recomendados.

 

Antígeno carcinoembrionário (CEA). Quando houver indicação clínica para resseção de metástases hepáticas e o paciente não apresentar comorbidades sérias, é recomendável que os testes pós-operatórios de detecção de CEA sérico sejam realizados a cada 3 meses em casos de pacientes com doença em estágios II ou III, durante 2 anos após o diagnóstico. Níveis de CEA elevados, quando confirmados pela repetição dos testes, justificam a realização de avaliações adicionais para investigação de doença metastática, mas não justificam a instituição de uma terapia sistêmica para uma provável doença metastática.

 

Enzimas hepáticas. Não é recomendado o monitoramento regular dos níveis de enzimas hepáticas após a instituição da terapia primária para cânceres de cólon e reto.

 

Exame de sangue oculto nas fezes (ESOF). Não é recomendada a realização de ESOF periódicos.

 

Radiografia. Não é recomendada a obtenção anual de radiografias torácicas de rotina. As radiografias torácicas podem ser solicitadas em casos de pacientes com níveis de CEA elevados ou sintomas sugestivos de metástase pulmonar.

 

Tomografia computadorizada (TC). A realização de varreduras de TC de rotina não é recomendada para o seguimento de pacientes com câncer colorretal.

 

Tomografia por emissão de pósitrons (PET). A tomografia por emissão de pósitrons (PET) com marcação de fluorina-18-desoxiglicose consiste em um método de estadiamento complementar que melhora a abordagem dos pacientes com metástases hepáticas, em especial por meio da detecção de doenças extra-hepáticas não suspeitas.111 A combinação de PET com TC atualmente está em uso e pode fornecer informações complementares no tratamento de pacientes sob quimio ou radioterapia.112

 

Proctossigmoidoscopia flexível. A vigilância com uma protossigmoidoscopia flexível é apropriada para pacientes com câncer retal selecionados. O uso combinado da quimioterapia com a radioterapia pélvica representa o tratamento-padrão para câncer retal de estágios II ou III (ver adiante). Para os pacientes que não foram submetidos à irradiação pélvica, é sugerida a visualização direta do reto a intervalos periódicos. Alguns cirurgiões costumam inspecionar o reto de todos os pacientes submetidos a uma resseção anterior baixa, realizando uma protossigmoidoscopia aos 6 e 12 meses após a excisão.

 

Radioterapia

A radioterapia exerce papel importante no tratamento de pacientes com tumores retais em estágios B2 ou C. O câncer ressurge local ou regionalmente em 20 a 40% destes pacientes após a resseção total.113 Esta frequência inusitadamente alta de recidivas provavelmente é causada por 2 fatores: a perda da integridade da serosa do intestino grosso ao nível da entrada na pelve facilita a infiltração tumoral; e o rico suprimento linfático da parede lateral pélvica, imediatamente adjacente ao reto, intensifica a rápida disseminação das células malignas para dentro de tecidos cirurgicamente inacessíveis. Portanto, a radioterapia adjuvante foi introduzida para remover as células tumorais do tecido perirretal e aumentar as chances de cura.

A lógica da utilização da radioterapia adjuvante para diminuir a recorrência pélvica parece ser forte, porém ainda é incerto se este tratamento deveria ser administrado antes ou após a cirurgia. Os pacientes com cânceres de reto potencialmente não passíveis de excisão podem necessitar de irradiação pré-operatória para produzir um colapso tumoral que seja suficiente para torná-lo estirpável.

Estudos prospectivos randomizados demonstraram que a irradiação isolada, seja pré114 ou pós-operatória,116 não afeta de modo significativo a sobrevida geral, embora ambas as formas promovam uma redução significativa da taxa de recorrência local. A sobrevida é prolongada, todavia, quando esta radioterapia adjuvante é combinada a uma quimioterapia concomitante (ver adiante).

A radioterapia pós-operatória, quando administrada em doses de 4.500 a 5.000 cGy, produz diarreia transiente, cistite e irritação cutânea perianal. É incomum haver danos ao intestino delgado ou à bexiga, a longo prazo.114 Em casos de pacientes com tumor disseminado através da parede intestinal ou apresentando metástases para linfonodo demonstradas por ultrassonografia endorretal, a quimiorradiação pré-operatória tem resultado no aumento do percentual de procedimentos poupadores de esfíncter que podem ser realizados, proporcionando maior satisfação aos pacientes. Constatou-se que a condiçãopós-operatória do linfonodo é importante como fator preditor de recorrência e de sobrevida.116

 

Quimioterapia

Após décadas em que o único agente quimioterápico disponível era a fluorouracila (5-FU), a descoberta de agentes novos e mais efetivos transformou completamente o tratamento do câncer colorretal. Embora a 5-FU continue sendo a espinha dorsal da maioria dos regimes, novos agentes quimioterápicos (isto é, irinotecano, oxaliplatina e capecitabina) e novos agentes biológicos (isto é, os anticorpos monoclonais cetuximabe e bevacizumabe) proporcionam benefícios adicionais. Os regimes com múltiplos agentes, que incluem oxaliplatina ou irinotecano combinados aos anticorpos monoclonais, passaram a ser amplamente utilizados.

 

Fluorouracila

Sintetizada em 1952, a 5-FU continua sendo um fármaco importante no tratamento do câncer de cólon em estágio avançado. A 5-FU pode ser administrada como injeção de bolo semanal ou diariamente, durante 5 dias, a cada 4 semanas. As taxas de resposta parcial associadas a estes regimes são de aproximadamente 10 a 15%. O desenvolvimento de dispositivos de acesso venoso permanente e bombas de infusão portáteis possibilitou a infusão contínua da 5-FU no cenário ambulatorial. O uso de uma infusão contínua aumenta as chances de a 5-FU estar presente durante a fase S do ciclo celular tumoral, quando este agente é mais efetivo.

A 5-FU é modulada pela leucovorina, que aumenta os níveis de 5,10-metilenotetra-hidrofolato e resulta na formação de um complexo ternário estável, constituído pela coenzima do folato – timidilato sintase – e a 5-FU na forma de seu principal metabólito – a fluorodesoxiuridina. O uso da 5-FU com leucovorina resulta em uma taxa de resposta mais alta do que aquela obtida com o uso apenas de 5-FU.

 

Capecitabina

A capecitabina é uma fluoropirimidina – especificamente, um pró-fármaco da 5-FU – que mimetiza a 5-FU de infusão contínua. Apresenta a vantagem da administração oral. Em 2 estudos que compararam a capecitabina com a 5-FU no tratamento de pacientes com doença em estágio avançado, a terapia à base de capecitabina foi associada à melhora da taxa de resposta (26% vs. 17%) e a uma menor toxicidade, mas não proporcionou benefícios em termos de sobrevida.117 Diarreia e toxicidade microcutânea (p. ex., síndrome da mão-pé) são efeitos colaterais comuns.

 

Irinotecano

O irinotecano é um novo inibidor de topoisomerase, dotado de uma significativa atividade terapêutica para câncer colorretal metastático. É utilizado em casos de recorrência tumoral ou diante da disseminação do tumor subsequente à quimioterapia-padrão. As toxicidades primárias são a diarreia e a neutropenia, que podem ser prejudiciais à vida se não forem tratadas imediata e agressivamente.

 

Oxaliplatina

A oxaliplatina difere da cisplatina quanto ao perfil de atividade pré-clínica, além de também apresentar um perfil de toxicidade distinto. Não produz toxicidade renal e produz uma toxicidade hematológica apenas mínima, mas seu uso está associado ao desenvolvimento de uma disestesia relacionada ao frio aguda e reversível, bem como de uma neuropatia sensorial periférica cumulativa e dose-limitante.

 

Cetuximabe

O cetuximabe é um anticorpo monoclonal quimérico, que se liga ao receptor de fator de crescimento externo, comumente expresso nas células de carcinoma colorretal. A desregulação da sinalização celular mediada por este receptor é considerada um fator importante no desenvolvimento de muitas malignidades epiteliais. Os pacientes tratados com combinações de cetuximabe e irinotecano apresentam taxas de respostas maiores e demoram mais a apresentar piora da doença metastática, em comparação aos pacientes tratados com qualquer um destes fármacos isoladamente.118 Os efeitos colaterais produzidos pelo cetuximabe consistem em mal-estar, diarreia e erupção acneiforme.

 

Bevacizumabe

O bevacizumabe é um anticorpo quimérico humano dirigido contra o fator de crescimento do endotélio vascular, estimulador da angiogênese. A formação de novos vasos sanguíneos é importante para o desenvolvimento e a invasão tumorais. Foi demonstrado que a adição do bevacizumabe à terapia combinada à base de irinotecano, leucovorina e 5-FU aumenta a eficácia terapêutica: os pacientes que receberam a combinação de 4 fármacos sobreviveram por cerca de 20 meses – aproximadamente 5 meses a mais do que aqueles tratados com a combinação de 3 fármacos.119 As combinações de bevacizumabe e cetuximabe também estão sendo avaliadas, porque dados pré-clínicos e clínicos iniciais indicaram a existência de uma atividade sinergística.

 

Terapia adjuvante

O uso de 5-FU mais leucovorina é modestamente efetivo na redução da recorrência tumoral, estando associado a uma sobrevida livre de doença aproximada de 60% e a uma sobrevida geral em torno de 65%. A capecitabina mostrou-se tão efetiva quanto o uso combinado de 5-FU mais leucovorina, com menos toxicidade associada e maior conveniência para o paciente. Em casos de pacientes com câncer de cólon em estágio III, a adição da oxaliplatina à combinação de 5-FU mais leucovorina prolongou a sobrevida livre de doença de 3 anos de 73% para 77%.120

 

Tratamento do câncer colorretal em estágio avançado

Numerosas combinações de fármacos quimioterápicos mais anticorpos monoclonais estão sendo avaliadas em estudos clínicos. A melhor escolha para terapia inicial ainda precisa ser determinada. É animador o fato de a sobrevida média dos pacientes com doença em estágio avançado ter aumentado de cerca de 13 meses, com o uso de 5-FU mais ácido folínico (geralmente, por via endovenosa), e para 22 meses, com o uso de 5-FU infusional mais leucovorina e oxaliplatina. Fora dos estudos clínicos, os oncologistas precisarão considerar não só as várias toxicidades produzidas por estes agentes novos e a relação risco-benefício, mas também os custos financeiros para cada paciente.

 

Outros alvos moleculares

Os alvos moleculares para terapia estão se tornando mais amplamente conhecidos. Estes alvos incluem os fatores de crescimento epidérmicos, tirosinas quinases, fator de crescimento do endotélio vascular e vias de sinalização intracelular. Atualmente, estão sendo conduzidos muitos estudos sobre compostos dirigidos a estas vias nas células tumorais e do estroma circundante.

 

Quimiorradioterapia para câncer de reto

O uso concomitante da quimio e da radioterapia diminui a probabilidade de recidivas locais ou regionais após a excisão completa do câncer de reto de estágios B2 ou C, prolongando a sobrevida.121-123 Neste contexto, acredita-se que a quimioterapia torna a radioterapia mais efetiva (um fenômeno conhecido como radiossensibilização). Esta abordagem produziu seu resultado mais bem-sucedido quando uma efusão endovenosa contínua de 5-FU foi administrada através de uma bomba portátil durante o período de 4 a 5 semanas inteiras de radioterapia.123 A capecitabina atualmente está sendo testada combinada à radioterapia pós-operatória.

 

Paliação

A fotoablação a laser ou a colocação de stent em casos de cânceres retais ou retossigmoides obstrutivos devem ser consideradas, quando a descompressão cirúrgica é impossível ou desaconselhável, devido à existência de comorbidade ou doença metastática extensiva.

 

O autor recebeu apoio financeiro da Pfizer/Pharmacia para realização de pesquisa clínica.

 

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