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Doenças pulmonares intersticiais e fibróticas – Lake D Morrison Paul W Noble

Última revisão: 02/04/2013

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Lake D. Morrison, MD

Director, Interstitial Lung Disease Clinic, Duke University Medical Center

 

Paul W. Noble, MD

Professor of Medicine and Chief, Division of Pulmonary, Allergy, and Critical Care Medicine, Duke University Medical Center

 

Artigo original: Morrison LD, Noble PW. Interstitial and fibrotic lung diseases. ACP Medicine. 2008;1-39. Atualização das evidências em 09/08/2010

[The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES INC. Hamilton, Ontario, Canada. Copyright © 2011 Decker Intellectual Properties Inc. All Rights Reserved.]

Agradecimentos: os autores agradecem aos Drs. Thomas Sporn e Santiago Martinez, por terem contribuído com o fornecimento das figuras dos estudos de patologia e radiografia, respectivamente.

Tradução: Soraya Imon de Oliveira

Revisão técnica: Dr. Euclides Furtado de Albuquerque Cavalcanti

 

 

  A doença pulmonar intersticial (DPI) refere-se a qualquer número de condições em que ocorre infiltração das paredes alveolares acompanhada de um processo inflamatório e/ou fibrótico, muitas vezes levando à restrição da função pulmonar e ao comprometimento das trocas gasosas. Nos pulmões normais, os septos alveolares são estruturas delgadas. Macrófagos, fibroblastos e outras células estão presentes em números pequenos. O colágeno e as proteínas extracelulares liberadas não são proeminentes. Nas DPI, ocorre proliferação de fibroblastos e deposição excessiva de colágeno, provavelmente em resposta a algum tipo de lesão. Dependendo de vários fatores que ainda precisam ser totalmente esclarecidos, tais como a causa e o momento em que ocorre a lesão, além de fatores exclusivos de certos indivíduos, o componente inflamatório desta resposta pode ser proeminente ou pouco importantes, e os medicamentos anti-inflamatórios podem ou não ser efetivos. Como a doença das vias aéreas e outras doenças pulmonares também podem afetar o interstício pulmonar, a denominação “doença pulmonar parenquimal difusa” (DPPD) com frequência é preferida. Neste capítulo, será adotado o termo geral.

  Ao abordar um paciente com DPPD, o clínico procura estabelecer uma potencial causa. Como mencionado em outras seções do texto, as DPI e fibróticas podem ser encontradas associadas a diversas condições e exposições. Quando não é possível estabelecer nenhuma associação convincente, o termo “pneumonia intersticial idiopática” (PII) deve ser empregado. Como descrito adiante, as PII podem compartilhar muitos aspectos com as DPPD, os quais são observados em conjunto com entidades clínicas conhecidas. Apesar disso, o curso clínico pode variar significativamente, e é obrigação do médico realizar uma investigação exaustiva para descobrir as causas ou associações conhecidas de uma DPPD, uma vez que o prognóstico e as potenciais terapias podem variar bastante.

  Este capítulo destaca uma abordagem para pacientes com DPPD, além de descrever os principais aspectos das PII individuais. As DPPD associadas a outras condições ou exposições, incluindo a sarcoidose, são descritas em outra seções [ver Distúrbios da parede torácica]. A classificação sugerida pelo International Multidisciplinary Consensus Committee da American Thoracic Society/European Respiratory Society (ATS/ERS), listada na Figura 1, fornece um meio estruturado de abordar pacientes com DPPD.1

 

 

Figura 1. Esquema da classificação da doença pulmonar parenquimal difusa (DPPD) estabelecido na declaração de consenso da American Thoracic Society, de 2001, sobre as pneumonias intersticiais idiopáticas (PII).

BR = bronquiolite respiratória; DPI = doença pulmonar intersticial; DPPD = doença pulmonar parenquimal difusa; FPI = fibrose pulmonar idiopática HCL = histiocitose de células de Langerhans; LAM = linfangioleiomiomatose; PIA = pneumonia intersticial aguda; PID = pneumonia intersticial descamativa; PII = pneumonia intersticial idiopática; PCO = pneumonia criptogênica em organização.

 

Abordagem para o paciente com doença pulmonar parenquimal difusa (DPPD)

  O principal objetivo de uma avaliação detalhada do paciente com DPPD consiste na orientação do tratamento. Dada a natureza e prevalência dessas doenças, a abordagem frequentemente atua como uma forma de refinamento para determinar se o paciente apresenta (a) fibrose pulmonar idiopática (FPI), que é uma doença com opções de tratamento limitadas, ou (b) uma pneumonia intersticial que poderia responder à terapia. Chegar a uma destas conclusões requer a análise abrangente de todos os dados disponíveis, para que nenhum aspecto sobrepuje os demais. Uma história detalhada, exame físico completo, exames laboratoriais adequados, testes de função pulmonar e análise de imagens são todos necessários na avaliação de um paciente com DPPD. Em muitos casos, a interpretação cuidadosa destes dados pode evidenciar a necessidade de se estabelecer um diagnóstico tecidual, como se discute adiante.

 

História e exame físico

  As 2 queixas de maior destaque de pacientes com DPPD são, tipicamente, tosse e dispneia ao esforço. Estes sintomas muitas vezes se desenvolvem de maneira bastante insidiosa, de modo que o paciente (ou pessoas que convivem em proximidade com o paciente), ao refletir com cuidado, percebe que sua tosse ou dispneia já dura alguns meses ou até anos. Do mesmo modo, estes pacientes admitem que ignoraram sua dispneia, geralmente acreditando se tratar apenas do reflexo do “próprio envelhecimento” ou do fato de estarem “ficando fora de forma”. Algumas DPPD, como a pneumonia intersticial aguda (PIA), pneumonite por hipersensibilidade aguda, pneumonia eosinofílica ou pneumonia em criptogênica em organização (PCO), podem se desenvolver no decorrer de algumas semanas, e o clínico precisa saber deste aspecto.

  A dor torácica, especialmente a dor torácica subesternal sugestiva de angina, é pouco comum na maioria dos casos de PII. A dor torácica pleurítica pode surgir em casos de doença vascular colágena, como a artrite reumatoide, quando há efusão pleural inflamatória, ou pode refletir um pneumotórax, às vezes observado em casos de doença pulmonar cística, como a linfangioleiomiomatose (LAM) ou a histiocitose de células de Langerhans (HCL). A existência de sibilos, na DPPD, é sugestiva de doença das vias aéreas. Na ausência de história de asma ou doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), o clínico deve considerar algumas doenças que poderiam afetar as vias aéreas menores, como a pneumonite por hipersensibilidade ou a bronquiolite respiratória (BR). A disseminação linfangítica de tumores, do mesmo modo como a sarcoidose endobronquial, pode acarretar obstrução das vias respiratórias. A hemoptise é incomum em muitas das DPPD e deve levar o médico prontamente a considerar a possibilidade de vasculite, como a síndrome de Wegener ou a síndrome de Goodpasture, ou outra síndrome hemorrágica alveolar. Estas condições são discutidas em outra seção [ver Distúrbios da parede torácica].

  O histórico médico do paciente, assim como uma detalhada revisão dos sintomas em todos os órgãos principais, requer especial atenção. A DPPD observada acompanhando certas condições, como as doenças de tecido conectivo, é mais propensa a ser uma manifestação da referida condição. Perguntar sobre erupções, dificuldades de deglutição, fraqueza muscular e dores articulares muitas vezes pode indicar a um entrevistador atento a necessidade de realizar uma avaliação mais focada. Em alguns casos, os sintomas podem ser insignificantes quando comparados às queixas pulmonares do paciente. Também é bem sabido que as manifestações pulmonares de uma doença do tecido conectivo podem preceder outros sintomas.2-4 Uma apreciação cuidadosa da história médica em um dado intervalo temporal, portanto, se faz necessária todas as vezes que o paciente for entrevistado durante a avaliação.

  A revisão da história social de um paciente com DPPD torna-se especialmente importante, uma vez que algumas condições estão associadas a exposições em casa ou no ambiente de trabalho. O tabagismo geralmente exerce um papel essencial em condições como HCL, pneumonia intersticial descamativa (PID) e BR-DPI, além de exercer papel significativo na FPI e na asbestose, sendo protetor em outros distúrbios, como a pneumonite por hipersensibilidade. Fármacos como amiodarona, metotrexato, ouro, bleomicina e ciclofosfamida podem acarretar pneumonite intersticial, de modo que o médico precisa rever não só as medicações atualmente em uso pelo paciente como também aquelas usadas no passado. A exposição ocupacional a minérios e metais, poeiras, fumaças, gases e compostos químicos pode causar diferentes formas de DPPD, muitas das quais podem não se manifestar em termos de sintomas ou achados físicos durante vários anos. Do mesmo modo, perguntas sobre animais de estimação (p. ex., aves) ou existência de mofo embaixo da pia do banheiro podem conduzir ao diagnóstico de pneumonite por hipersensibilidade crônica em pacientes que, de outro modo, poderiam parecer ter FPI. Diversos medicamentos foram associados ao desenvolvimento de DPPD, conforme se discute em outra seção [ver Distúrbios da parede torácica]. Na internet, existem fontes de informação úteis para identificar possíveis agentes causadores (ver www.pneumotox.com).

  Assim como uma revisão de sistemas poderia apontar um novo diagnóstico de distúrbio envolvendo o tecido conectivo, o exame físico deve ser igualmente abrangente. A existência de uma erupção exibindo padrão em xale ou uma erupção de “mão de mecânico” observada em um funcionário de escritório podem levar a um questionamento sobre a existência de enfraquecimento muscular e, por fim, a um diagnóstico de DPI relacionada à dermatomiosite. A alargamento de linfonodos ou o eritema nodoso podem indicar a existência de sarcoidose. Estertores inspiratórios bibasilares constituem um aspecto importante de muitas PII, sobretudo da FPI. Sua ausência na FPI, contudo, deve conduzir imediatamente à consideração de um diagnóstico diferente de FPI. De modo similar, o baqueteamento digital constitui um aspecto comum nesta condição ou em outras doenças fibróticas em estágio avançado. Entretanto, o baqueteamento digital em um paciente com infiltrados alveolares irregulares pode sugerir a existência de um carcinoma bronquioloalveolar. Achados físicos consistentes com hipertensão pulmonar (HP) podem conduzir a opções de tratamento diferentes, embora a existência de sinais de cor pulmonale possa sugerir uma doença em estágio final com mortalidade iminente.

 

Teste de função pulmonar

  O teste de função pulmonar, em pacientes com DPPD, tipicamente reflete a existência de um defeito restritivo, em que a capacidade vital forçada (CVF) e o volume expiratório forçado no 1º segundo (VEF1) se encontram, ambos, reduzidos. É comum a capacidade pulmonar total (CPT) e o volume residual (VR) estarem diminuídos. Em alguns casos, a proporção VEF1/CPT está aumentada. Um comprometimento de trocas gasosas é observado com frequência, sendo indicado por uma diminuição da capacidade de difusão pulmonar de monóxido de carbono (DLCO – do inglês diffusing capacity of the lung for carbon monoxide ou DCO - difusão de monóxido de carbono), mesmo após os ajustes para anemia (quando presente).

  Em casos de DPPD precoce, os volumes pulmonares podem permanecer normais.5 Uma diminuição isolada na DLCO observada em paciente com DPPD pode representar um sinal inicial de DPPD, mas também pode ser sugestiva da existência de outras entidades, como a HP. Em pacientes com DPOC concomitante, como os fumantes que também desenvolvem DPPD, tanto a CVF, quanto a VEF1 e a CPT podem permanecer normais.6,7 Evidências de franca obstrução das vias aéreas (baixa proporção VEF1/CVF; CPT elevada e VR alto) podem sugerir outras formas de DPPD, tais como HCL, pneumonite por hipersensibilidade crônica ou sarcoidose.8

 

Exames laboratoriais

  Em casos sustentados pela história clínica, mas também quando o diagnóstico é incerto, testar uma bateria de anticorpos associados à doença do tecido conectivo pode ser especialmente útil. Como se discute adiante, o peptídeo natriurético cerebral pode ser útil quando há suspeita de HP. Em nossa instituição, nós costumamos checar qualquer paciente que apresente DPPD de origem desconhecida, quanto aos sintomas destacados na Tabela 1.

 

Tabela 1. Exames e sintomas associados aos pacientes com DPPD

Exame

Associação

VHS

Inflamação geral

Proteína C reativa

Inflamação geral

FAN

Doenças diversas de tecido conectivo

Títulos em geral levemente aumentados na FPI

FR

Artrite reumatoide

ANCA

Vasculite sistêmica

Anti-Jo1

Dermatomiosite/polimiosite

Anti-SCL70

Esclerose sistêmica

Anti-Ro (SSA), anti-La (SSB)

Síndrome de Sjögren

Creatinina quinase, aldolase

Miosite de qualquer causa

Anti-RNP

Doença mista de tecido conectivo

FAN = fator antinúcleo; ANCA = anticorpos anticitoplasma de neutrófilo (em inglês, antineutrophil cytoplasmic antibodies); DPPD = doença pulmonar parenquimal difusa; VHS = velocidade de hemossedimentação; FR = fator reumatoide.

 

  Havendo suspeita clínica de um diagnóstico de síndrome de miosite e um resultado negativo para anti-Jo 1, nós também avaliamos outros anticorpos antissintetases, incluindo anti-Mi2, anti-PL-12, anti-PL-7, anti-EJ, anti-OJ, anti-Ku e anti-U2snRNP.

 

Imagem

  A imagem do tórax constitui um aspecto essencial ao diagnóstico das DPPD. Vários tipos distintos de anormalidades podem ser observados, conforme descrito a seguir. Em um pequeno subgrupo de pacientes com FPI, as radiografias de tórax – e, às vezes, até o exame de tomografia computadorizada (TC) – podem resultar normais.9,10 Contudo, frequentemente, as anormalidades estão presentes no exame de TC, mesmo quando a radiografia resulta normal.11

  O advento da tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR) torácica revolucionou a abordagem diagnóstica das PII. A TCAR possibilita a realização de uma avaliação detalhada do parênquima pulmonar, em cortes de 1 a 2 mm de espessura [Figura 2].12 A técnica não só fornece imagens consideravelmente mais nítidas da anatomia pulmonar, em comparação a radiografia, como também torna desnecessária a necessidade de realizar exames de biópsia pulmonar cirúrgica em diversas condições, incluindo a FPI em sua forma clássica.6 A TCAR também ajudou a estreitar significativamente o diagnóstico diferencial em outras condições. Exemplificando, os pneumologistas acabam modificando seus diagnósticos em mais de 50% dos casos quando os dados de TCAR são adicionados a outras informações clínicas (além da biópsia).13 A TCAR é especialmente útil no diagnóstico de FPI, carcinoma linfangítico, sarcoidose, silicose, pneumonite por hipersensibilidade e proteinosite alveolar pulmonar.6,8 Na maioria das vezes, a TCAR é indicada para todos os casos de pacientes com DPPD.1

 

 

Figura 2. Exemplo de aspecto diferenciador entre a imagem de tomografia computadorizada (TC) “regular” e a imagem de tomografia computadorizada de “alta resolução” (TCAR). A técnica de alta resolução fornece imagens mais nítidas do parênquima pulmonar.

 

  Foram identificados vários padrões nas DPPD, cujo reconhecimento pode ajudar o clínico a estreitar o diagnóstico diferencial. Um padrão intersticial reticular periférico constitui um achado comum em muitas formas de DPPD, incluindo FPI e pneumonia intersticial não específica (PINE), bem como muitas doenças do tecido conectivo e a asbestose. Nas radiografias em vista posteroanterior, existe um padrão em “L reverso L” tipicamente observado, em que a maior parte da doença é observada em uma localização em relação às bordas laterais das costelas, estendendo-se medialmente ao longo dos diafragmas [Figura 3].14 Nas imagens de TC, estas anormalidades são mais facilmente identificadas como linhas reticulares, bronquiectasia por tração e aspecto de alvéolos semelhantes a “favos de mel” (faveolamento). A bronquiectasia por tração refere-se à existência de vias respiratórias dilatadas em áreas fibróticas do pulmão [Figura 4]. O aspecto semelhante a “favos de mel” diz respeito à destruição do parênquima pulmonar, resultando no aparecimento de cistos entre os septos intralobulares espessados [Figura 5].14 O faveolamento constitui um aspecto fundamental para o diagnóstico da FPI e deve ser considerado presente somente em casos inequívocos, avaliados por radiologistas ou pneumologistas experientes. Em geral, as anormalidades radiográficas são mais proeminentes na periferia das bases dos pulmões, tornando-se menos intensa próximo aos ápices.1 Quando uma doença afetando predominantemente o lobo superior é observada, outros diagnósticos (p. ex., pneumonite por hipersensibilidade, sarcoidose, silicose e doenças relacionadas a fármacos) devem ser considerados [ver Distúrbios da parede torácica].

 

 

Figura 3. Distribuição periférica da fibrose observada na radiografia de um paciente com fibrose pulmonar idiopática (FPI). Note-se a aparência em “L reverso L” desta periferia fibrótica, em comparação às áreas centrais relativamente poupadas.

 

 

Figura 4. Bronquiectasia por tração. Na periferia, a fibrose faz as vias respiratórias perderem seu afunilamento normal (a). (b) Imagens coronal e sagital obtidas de um mesmo paciente. (c) Um paciente com fibrose mais extensiva. Em todos os casos, a fibrose periférica conduz à dilatação das vias aéreas.

 

 

Figura 5. Faveolamento, ou aspecto de “favos de mel”, do modo como são observados na fibrose pulmonar idiopática (FPI). Notam-se as áreas de “cistos amontoados” refletindo uma fibrose em estágio avançado.

 

  A perda de volume é outro aspecto típico das doenças pulmonares fibróticas. Quando os volumes pulmonares estão aumentados nas radiografias, o médico deve considerar outras entidades, como LAM, HCL, enfisema e fibrose pulmonar concomitantes ou sarcoidose, por exemplo.

  As opacidades em vidro fosco constituem áreas de transparência aumentada que não obscurecem a vasculatura subjacente [Figura 6]. A opacidade em vidro fosco constitui um achado inespecífico que pode representar anormalidades alveolares ou intersticiais, refletindo um número variado de processos, como infecção, edema, inflamação ou fibrose precoce. Conforme discutido nas seções sobre DPPD específicas (adiante), as opacidades em vidro fosco constituem um achado comum em muitas condições, contudo tipicamente menos comuns na FPI.

 

 

Figura 6. Opacificação em vidro fosco. Note-se que a arquitetura do pulmão normal pode ser observada, porém o parênquima apresenta uma “nebulosidade” difusa quando comparado às áreas de aeração completa (como as vias respiratórias maiores, aqui mostradas). Este exemplo mostra que a opacificação em vidro fosco pode, às vezes, ser mínima.

 

  A consolidação é um achado comum em duas formas de PII, a PIA e a PCO. Nódulos, especialmente ao longo de estruturas broncovasculares, são atípicos em casos de FPI e indicam outros diagnósticos, como sarcoidose, pneumonite por hipersensibilidade crônica, HCL, PID ou BR-DPI. A doença pleural é incomum em todas as formas de PII, e sua presença indicaria a ocorrência de outros processos, como uma doença pulmonar associada a doenças do tecido conectivo. A linfadenopatia mediastinal (> 1 cm de diâmetro) é observada com frequência, em certa extensão, na FPI e em outras formas de PII.15,16

  Um ponto a ser destacado consiste no fato de que a extensão da experiência em interpretação de dados de TCAR pode ser bastante importante. Existem alguns achados inespecíficos que são encontrados com frequência nas imagens obtidas de pacientes com DPPD. Um diagnóstico confiável não pode ser estabelecido apenas com base nos dados radiográficos em 25 a 50% dos casos de pacientes com pneumonia intersticial usual (PIU) histologicamente confirmada.17 Os radiologistas dos centros acadêmicos, provavelmente mais experientes em casos de DPPD, são mais propensos a concordar com um diagnóstico radiográfico do que os radiologistas que atuam na comunidade.18 Do mesmo modo, um diagnóstico radiográfico “final” deve ser estabelecido com cautela.

  A Tabela 2 lista os aspectos radiológicos associados às DPPD. A integração da história clínica, exame físico, teste de função pulmonar, exames laboratoriais e radiografia muitas vezes fornece indícios substanciais para o diagnóstico de doenças específicas semelhantes à DPPD. De uma forma geral, todavia, a maioria das informações é fornecida pela patologia.

 

Tabela 2. Aspectos radiográficos de várias doenças pulmonares parenquimais difusas1

Diagnóstico clínico

Padrão histológico

Achados radiográficos usuais

Distribuição típica na TC

Achados de TC típicos

Diagnóstico diferencial por TC

FPI/AFC

PIU

Anormalidade reticular com predominância basal, acompanhada de perda de volume

Periférica, subpleural, basal

Reticular, faveolamento

Bronquiolectasia/bronquiectasia por tração; distorção arquitetônica

Vidro fosco focal

Asbestose

Doença vascular colágena

Pneumonite por hipersensibilidade

Sarcoidose

PINE, temporária

PINE

Opacidade reticular e em vidro fosco

Periférica, subpleural,basal, simétrica

Atenuação em vidro fosco

Linhas irregulares

Consolidação

PIU, PID, PCO

Pneumonite por hipersensibilidade crônica

PCO

PO

Consolidação bilateral irregular

Subpleural/peribronquial

Consolidação irregular e/ou nódulos

Infecção, vasculite, sarcoidose, carcinoma alveolar, linfoma, pneumonia eosinofílica, PINE

PIA

DAD

Consolidação /densidade em vidro fosco difusa progressiva

Difusa

Consolidação e opacidade em vidro fosco, muitas vezes com preservação lobular

Bronquiectasia por tração, tardiamente

Edema hidrostático

Pneumonia aguda

Pneumonia eosinofílica

PID

PID

Opacidade em vidro fosco

Zona inferior, predominância periférica na maioria dos casos

Atenuação em vidro fosco

Linhas irregulares

BR-DPI

Pneumonite por hipersensibilidade

Sarcoidose

PPJ

BR-DPI

BR

Espessamento da parede bronquial; opacidade em vidro fosco

Difusa

Espessamento da parede bronquial

Nódulos centrilobulares

Opacidade em vidro fosco irregular

PID

PINE

Pneumonite por hipersensibilidade

PIL

PIL

Nódulos, opacidades reticulares

Difusa

Nódulos centrilobulares, atenuação em vidro fosco, espessamento septal e broncovascular, cistos com paredes delgadas

 

Sarcoidose, carcinoma linfangítico, HCL

AFC = alveolite fibrosante criptogênica; BR-DPI = bronquilite respiratória/doença pulmonar intersticial associada; DAD = dano alveolar difuso; FPI = fibrose pulmonar idiopática; HCL = histiocitose de células de Langerhans; PIA = pneumonia intersticial aguda; PID = pneumonia intersticial descamativa; PIL = pneumonia intersticial linfoide; PINE = pneumonia intersticial não específica; PIU = pneumonia intersticial usual; PO = pneumonia em organização; PCO = pneumonia criptogênica em organização; PPJ = pneumonia por Pneumocystisjiroveci; TC = tomografia computadorizada.

 

Broncoscopia com lavado broncoalveolar (LBA)

  O papel da broncoscopia com lavado broncoalveolar (LBA) em casos de DPPD tem sido debatido. A broncoscopia geralmente é um procedimento seguro em termos de execução, que pode ser diagnóstico em alguns casos de DPPD, como nas pneumonias eosinofílicas, infecção, malignidade e proteinose alveolar, entre outras etiologias.8 Nas PII, a contagem diferencial de células podem fornecer alguma informação sobre a doença subjacente e o prognóstico, mas raramente são definitivas. A ausência ou escassez de linfócitos favorecem um diagnóstico de PIU, em relação aos diagnósticos de pneumonite por hipersensibilidade crônica e sarcoidose.19 Infelizmente, a análise do LBA não parece ser útil para fins de distinção entre PIU e PINE fibrosante.20

 

Exames teciduais

Patologia: perspectiva histórica e classificação atual

  As pneumonias intersticiais fibróticas são conhecidas na medicina clínica há mais de um século. Em 1882, Osler descreveu a “cirrose pulmonar” como “uma alteração fibrinoide, que pode surgir no tecido localizado junto aos brônquios e vasos sanguíneos, septos interlobulares, paredes alveolares ou pleura. Tão diversas são as diferentes formas e tão variadas são as condições sob as quais esta alteração ocorre que estabelecer uma classificação apropriada constitui uma tarefa extremamente difícil.”21 Mais tarde, em 1944, Hamman e Rich descreveram 4 casos de doença pulmonar fibrótica de progressão rápida e início agudo, caracterizadas por uma “hiperplasia de tecido conectivo amplamente disseminada ao longo das estruturas intestinais. As paredes alveolares sofrem um notável espessamento, durante os estágios iniciais do processo repleto de fibroblastos.”22 Consequentemente, por algum tempo, o termo síndrome de Hamman-Rich passou a designar qualquer doença pulmonar fibrótica difusa,23 embora nós tenhamos aprendido depois que tais casos representam uma pequena porção das pneumonias intersticiais (a saber, a PIA, descrita adiante).

  Nas décadas posteriores, as causas e associações de muitas pneumonias intersticiais foram identificadas, incluindo as doenças do tecido conectivo, exposições ocupacionais, medicamentos e formas familiares. Mesmo assim, algumas condições permaneceram inexplicadas. Após diversos termos terem sido empregados durante vários anos, um esquema de classificação clínica e patológica combinada foi proposto por Liebow e Carrington, descrevendo 5 subtipos diferentes de PII.24 Este formato era mais desenvolvido e refinado do que aquele descrito por Katzenstein e Myers, em 1998.25 Este esquema de classificação foi adotado pela ATS/ERS em sua declaração de consenso, identificando os principais padrões histopatológicos e suas correlações clínicas.1

  Os principais padrões descritos por Katzenstein e Myers, que foram ampliados pelo ATS/ERS, incluem PIU, PINE e PID, bem como BR relacionada, dano alveolar difuso (DAD), pneumonia intersticial linfoide (PIL) e bronquiolite obliterante com pneumonia em organização (BOOP – do inglês bronchiolitis obliterans with organizing pneumonia). Em muitos casos, o nome do padrão patológico é igual ao nome que a doença tinha quando a patologia foi observada em uma entidade idiopática. Sendo assim, a ATS/ERS recomenda adicionar o termo “padrão” à patologia.1 Exemplificando, um padrão PINE pode ser observado na PINE, uma entidade idiopática, ou na DPI associada a doenças do tecido conectivo, como a artrite reumatoide. Quando os nomes da patologia e da doença diferem, cada um é utilizado conforme seja mais apropriado. Quando um padrão DAD é observado com outros processos, o diagnóstico é a síndrome da angústia respiratória do adulto (SARA). Na falta de uma associação clínica conhecida, o diagnóstico clínico é de PIA.

  Os principais aspectos dos padrões histopatológicos das DPI são discutidos separadamente, logo após cada uma das discussões detalhadas sobre as PII individuais, adiante. É importante reconhecer que vários destes padrões de patologias serão vistos nas pneumonias intersticiais associadas a outras condições, como as diversas doenças do tecido conectivo [ver Distúrbios da parede torácica]. Embora muitos marcadores substitutos forneçam informações importantes na análise das DPPD, a histologia, em especial quando uma PIU é detectada, continua sendo o fator preditor mais importante do prognóstico.26

 

Papel da biópsia de pulmão

  Em muitas DPPD, é necessário realizar o exame de biópsia de pulmão para estabelecer um diagnóstico. As amostras obtidas por meio da técnica transbronquial são tipicamente pequenas, grosseiramente do tamanho de migalhas de pão. As biópsias cirúrgicas caracterizam-se por terem o tamanho de alguns centímetros cúbicos. A Tabela 3 mostra os diagnósticos que podem ser estabelecidos a partir do exame de biópsias transbronquiais.

 

Tabela 3. Doenças que podem ser diagnosticadas por biópsia transbronquial (em vez de biópsia cirúrgica do pulmão)

Frequentemente

Ocasionalmente

Raramente/Nunca

Sarcoidose

PIA (patologia de DAD)

FPI (patologia de PIU)

Disseminação tumoral linfangítica

Vasculite

BR-DPI ou PID

Pneumonia eosinofílica

Amiloidose

PINE

Infecções

HCL

PIL

Proteinose alveolar

LAM

PCO (patologia de BOOP)

BOOP = bronquiolite obliterante com pneumonia em organização; BR-DPI = bronquilite respiratória/doença pulmonar intersticial; DAD = dano alveolar difuso; FPI = fibrose pulmonar idiopática; HCL = histiocitose de células de Langerhans; LAM = linfangioleiomiomatose; PIA = pneumonia intersticial aguda; PID = pneumonia intersticial descamativa; PIL = pneumonia intersticial linfoide; PINE = pneumonia intersticial não específica; PIU = pneumonia intersticial usual; PCO = pneumonia criptogênica em organização.

 

  O papel da biópsia precisa ser cuidadosamente considerado em casos de pacientes com doença funcionalmente severa no momento da apresentação, uma vez que o curso clínico pode não diferir, dependendo de o diagnóstico ser de PIU ou PINE fibrosante.27 O médico também deve observar que os pacientes com doença mais severa apresentam maior risco de necessidade de biópsia cirúrgica de pulmão. A mortalidade aumenta de forma significativa à medida que a DLCO se aproxima de 30% ou atinge valores inferiores.28 Em comparação aos pacientes com PINE, os pacientes com PIU são mais propensos a apresentarem queda da CVF ou aumento da opacidade radiográfica em vidro fosco durante os 6 meses subsequentes à obtenção da biópsia cirúrgica de pulmão. Uma diminuição da CVF também aumenta o valor preditivo.29

  Lettieri et al. relataram baixas taxas de mortalidade em uma coorte submetida a uma avaliação retrospectiva, composta por 83 pacientes que foram submetidos ao exame de biópsia cirúrgica de pulmão para detecção de DPPD.30 A taxa de mortalidade geral foi de 6,1% em 90 dias, sendo que os pacientes definitivamente diagnosticados com FPI apresentaram uma taxa de 9,5%, discretamente maior. Na coorte avaliada, a necessidade de ventilação mecânica e a imunossupressão constituíram os fatores de risco de morte do paciente. Quando estes indivíduos foram excluídos, a taxa de mortalidade geral foi de 1,5%. Dentre estes, 7 pacientes (8,4%) apresentaram complicações pós-operatórias, e apenas 2 pacientes foram finalmente diagnosticados com FPI (4,8%). Em uma coorte à parte, composta por 68 pacientes consecutivos, observou-se uma taxa de mortalidade similar (4,4%), porém a taxa de complicações foi significativamente maior (19,1%), incluindo a necessidade de reinternações frequentes (10,7%) e a necessidade de ventilação mecânica pós-operatória (5,9%).31 Por fim, uma série de 196 pacientes consecutivos, avaliados ao longo de 7 anos em Taiwan, indicou a ausência de mortalidade e uma taxa de morbidade igual a 6,6%. Esta série incluiu 43 pacientes com PII, 34 pacientes com DAD e 60 pacientes com doença infecciosa (principalmente, no contexto de uma imunossupressão subjacente).32

  Há relatos de caso de exacerbações agudas de FPI após a ressecção cirúrgica do pulmão para tratamento de malignidades.33 O impacto disto sobre a obtenção de biópsias diagnósticas em casos de DPPD é obscuro,34 embora 2 em cada 11 exacerbações agudas observadas em uma coorte de 147 pacientes tenham ocorrido imediatamente após a obtenção de uma biópsia cirúrgica de pulmão.35

 

Estabelecimento do diagnóstico final

  Chegar a um diagnóstico final, em qualquer paciente com DPPD, pode ser uma tarefa desafiadora. Todos os aspectos da história, exames, imagens, dados laboratoriais e testes de função pulmonar devem ser considerados. Uma abordagem recomendada pela ATS é esquematizada na Figura 7. Com frequência, os diagnósticos provisórios são estabelecidos em múltiplas etapas, durante o processo. Em alguns casos, um diagnóstico pode sofrer mudanças após meses ou anos do aparecimento dos sintomas em decorrência da obtenção de novos dados, como o desenvolvimento evidente de uma doença do tecido conectivo.

 

 

Figura 7. Abordagem diagnóstica da doença pulmonar parenquimal difusa (DPPD) recomendada pela American Thoracic Society.

LBA = lavado broncoalveolar; BR = bronquiolite respiratória; BTB = biópsia transbronquial; DAD = dano alveolar difuso; DPPD = doença pulmonar parenquimal difusa; FPI = fibrose pulmonar idiopática; HCL = histiocitose de células de Langerhans; PID = pneumonia intersticial descamativa; PII = pneumonia intersticial idiopática; PIL = pneumonia intersticial linfocítica; PINE = pneumonia intersticial não específica; PIU = pneumonia intersticial usual; PO = pneumonia em organização; TC = tomografia computadorizada; TCAR = tomografia computadorizada de alta resolução.

 

  Em um importante estudo conduzido por Flaherty et al., uma abordagem em etapas – na qual o médico a princípio conta apenas com uma TCAR e então segue para a obtenção de dados clínicos e patológicos completos – aliada aos dados fornecidos pelos radiologistas e patologistas, proporcionou o diagnóstico mais acurado.36 Utilizando o padrão histológico da PIU no exame de biópsia, o valor kappa da leitura de TCAR pelo médico foi igual a 0,41, mas aumentou para 0,86 quando todos os dados e consultas pertinentes foram alcançados. Estes achados sustentam uma abordagem multidisciplinar, que conduza a um consenso, para estabelecer o diagnóstico de todos os casos desafiadores de PII.

 

Pneumonias intersticiais idiopáticas (PII)

  Cada uma das PII é discutida separadamente, a seguir. A discussão sobre as DPPD associadas a outras condições pode ser encontrada em Distúrbios da parede torácica.

 

Fibrose pulmonar idiopática (FIP)

Epidemiologia

  Notavelmente, os dados existentes sobre a epidemiologia da FPI são limitados, em parte devido às alterações ocorridas na definição de casos ao longo das últimas décadas. Além disso, a falta de familiaridade da comunidade médica com a FPI e a alta mortalidade dificultaram a caracterização desta doença relativamente incomum, a partir de uma perspectiva populacional. As estimativas de incidência anual parecem ser da ordem de 10 em 100.000, tendo sido relatadas variações entre 6,8 e 16,4.3,37,38 A prevalência geral parece ser da ordem de 20 em 100.000, com variações relatadas entre 14 e 42,7.3,37,38 Tipicamente, a FPI não se manifesta antes da 6ª década de vida,1 sendo que a incidência e prevalência anuais aumentam significativamente entre os idosos. As estimativas da prevalência entre indivíduos com idade de 75 anos ou mais podem chegar a 276,9 em 100.000 homens e 192,1 em 100.000 mulheres.38 Este padrão de predominância masculina é válido nos casos de pacientes com mais de 65 anos de idade, mas pode não ser tão pronunciado entre pacientes mais jovens.38 Em geral, os homens com FPI são mais numerosos do que as mulheres com esta doença, em uma proporção de 1,5 a 1,8:1.3,39 Foi descrita uma predominância da FPI entre brancos, porém esta doença não apresenta uma predileção racial conhecida.3 A FPI não apresenta uma distribuição geográfica distinta.6

  A FPI está associada a uma baixa sobrevida. Em muitos casos, os sintomas estão presentes durante meses ou até anos, antes de um diagnóstico ser estabelecido.1,39 O tempo médio de sobrevida após o diagnóstico é de aproximadamente 3 anos. Em uma coorte de um centro importante, a sobrevida média após o aparecimento dos sintomas foi superior a 6 anos,39 sugerindo que, no caso de alguns pacientes, pode haver uma demora de até 3 anos para que o diagnóstico de FPI seja estabelecido. Estimativas recentes sugerem que a mortalidade associada à FPI aumentou. Neste estudo, que analisou dados oriundos do National Center for Health Statistics, a taxa de mortalidade ajustada de acordo com a idade sofreu um aumento de 28,4% entre os homens e de 41,3% entre as mulheres, no período de 1992 a 2003 (ou seja, de 40,2 a 61 mortes a cada 1 milhão de homens; e de 39 a 55,1 mortes a cada 1 milhão de mulheres).

  Os fatores de risco para desenvolvimento de FPI incluem o tabagismo, antígenos ambientais, infecções, aspiração crônica e fármacos.1 O tabagismo exerce um impacto fascinante sobre a FPI, no sentido de que, paradoxalmente, parece tanto predispor os indivíduos à FPI como protegê-los contra a evolução da doença.39-41 A maioria dos pacientes com FPI possui história de tabagismo.39-41 Em um dos principais centros de referência dos Estados Unidos, observou-se que os pacientes com FPI fumantes apresentam sobrevida estendida, em comparação àqueles que fumaram no passado ou que nunca fumaram.39 De um modo geral, a doença exibida por esses pacientes pareceu ser menos severa do que aquela apresentada pelos indivíduos que nunca fumaram. É interessante notar que, quando uma coorte semelhante de um centro de referência britânico foi analisada e o grau de severidade da doença foi considerado, os indivíduos que nunca fumaram apresentaram uma sobrevida (ajustada de acordo com a severidade) melhor do que aquela observada nos grupos de pacientes fumantes, de pacientes que fumaram no passado ou de uma combinação destes dois últimos.41 Tomados em conjunto, estes dados indicam um possível efeito “fumante saudável”, em que os pacientes param de fumar com a piora da doença. Ainda é preciso esclarecer se o tabagismo pode predispor ao desenvolvimento de fibrose (talvez via indução de estresse oxidativo) e, ao mesmo tempo, atenuar a resposta fibrótica até certo ponto.

  A obesidade foi associada a uma melhor sobrevida em pacientes com FPI.42 Além disso, a depleção nutricional foi associada a uma sobrevida precária em casos de doença pulmonar em estágio terminal de diversas etiologias, incluindo a DPPD.43 Embora este último achado seja intuitivo, o primeiro desafia o raciocínio simples. O estudo em questão foi retrospectivo e precisa ser validado.

 

Histopatologia

  O padrão de PIU constitui a patologia mais frequentemente observada na DPI. Um padrão de PIU é observado na FPI (também conhecida como “alveolite fibrosante criptogênica”, na Europa) e caracteriza-se pela distribuição irregular, não uniforme e variável das alterações intersticiais.25 Em muitos casos, a variabilidade da quantidade de fibrose observada em uma biópsia é evidenciada com o uso da objetiva de varredura do microscópio: áreas de fibrose densa, inflamação intersticial, faveolamento e pulmão normal podem estar presentes ao mesmo tempo, em um mesmo corte [Figura 8]. Até mesmo junto às áreas fibróticas é possível encontrar lesões com idades aparentemente diferentes, contendo algumas zonas de deposição de colágeno acelulares e prováveis áreas de fibrose ativa (“focos fibroblásticos”) [Figura 9]. Este achado é denominado “heterogeneidade temporal”. Quando presente, a inflamação intersticial costuma ser leve, com linfócitos, plasmócitos e histiócitos associados a pneumócitos de tipo II hiperplásicos.1 As amostras de biópsia devem exibir áreas de pulmão relativamente normais, para que um diagnóstico patológico de PIU possa ser estabelecido. Contudo, é possível que o patologista somente consiga diagnosticar casos de “fibrose severa com faveolamento (de etiologia incerta).”1

 

 

Figura 8. Padrão histopatológico da pneumonia intersticial usual (PIU), observado na fibrose pulmonar idiopática (FPI). Note-se a variação da quantidade de fibrose observada na magnificação. Uma fibrose densa é observada nas adjacências da pleura, no lado direito da foto. No lado esquerdo da foto, são observadas áreas de pulmão não afetado (coloração de hematoxilina-eosina; aumento original de 20 vezes).

 

 

Figura 9. Foco fibroblástico adjacente a uma via respiratória, junto a uma área de fibrose ativa, em um paciente com fibrose pulmonar idiopática (FPI) coloração de hematoxilina-eosina; aumento original de 100 vezes.

 

  Além da FPI, um padrão de PIU pode ser observado em alguns quadros clínicos diferentes, entre os quais o de doença vascular colágena, toxicidade farmacológica, pneumonite por hipersensibilidade crônica, asbestose e distúrbios raros (p. ex., síndrome de Hermansky-Pudlak).1 Em certos casos, uma distinção adicional de características por exame de biópsia pode indicar um destes diagnósticos.

 

Patogênese

  Devido à progressão incessante da FPI observada na maioria dos pacientes, nossa falha em compreender a patogênese subjacente tem sido particularmente frustrante. Considerada no passado um processo inflamatório, a FPI hoje é vista como uma interação complexa de células epiteliais, células mesenquimais e diversas citocinas.44 Em decorrência da relativa escassez de células inflamatórias observada ao exame histopatológico, na maioria dos pontos da escala temporal, acreditava-se que a inflamação exercia apenas um papel insignificante (se é que exerceria algum). Este conceito é sustentado pela ineficácia de décadas de terapia anti-inflamatória típica no tratamento da FPI. Entretanto, parece haver um milieu inflamatório na FPI, especialmente porque as citocinas pró-inflamatórias, quimiocinas, antioxidantes e imunoglobulinas estão positivamente reguladas nos pacientes com esta condição.45 O achado comum de linfadenopatia mediastinal leve nas imagens de TC obtidas de pacientes com FPI também sustenta a noção da ocorrência de certo grau de inflamação.16

  Basicamente, a maioria dos pesquisadores concorda quanto a 2 aspectos da FPI: (1) a ocorrência de 1 ou mais lesões iniciadoras; e (2) a produção de resposta anormal e persistente por parte do hospedeiro.46 Ainda é preciso esclarecer se os agentes agressores permanecem, se o insulto é amplo demais para ser superado ou se o hospedeiro apresenta predisposição a uma recuperação anormal.46 Diversos fatores predisponentes foram considerados, tais como tabagismo, aspiração e refluxo gastrintestinal, infecções e exposições ambientais, entre outros.6 Embora uma associação entre estes fatores tenha sido observada em muitos estudos, nenhum papel causativo evidente foi estabelecido até agora.

  Na FPI, as células epiteliais, em especial os pneumócitos de tipo I, são danificados e sofrem apoptose. A exposição da membrana basal ocorre ao nível dos alvéolos, e este dano falha em ser totalmente reparado. As células epiteliais de tipo II tornam-se hiperplásicas, provavelmente em uma tentativa de reparar a membrana basal, todavia não conseguem restabelecer a função alveolar normal. Foi sugerido que este fenômeno resulta da polarização da resposta imune na direção da imunidade T auxiliar de tipo 2 (Th2 – em inglês, T helper 2) que, por sua vez, estimula a liberação de citocinas pró-fibróticas, migração de fibroblastos, proliferação e diferenciação em miofibroblastos.47

  No contexto da lesão às células epiteliais e exposição da membrana basal, há acúmulo de diversos fatores de crescimento, incluindo o fator transformador do crescimento-beta (TGF-beta – em inglês, transforming growth factor-beta), fatores de crescimento derivados de plaquetas (PDGF – em inglês, platelet-derived growth factors) e fator de crescimento de fibroblastos-2, entre outros. A consequência deste acúmulo pode ser o recrutamento de fibroblastos e miofibroblastos, frequentemente através das vias sinalizadoras de tirosina quinase.48

  Os miofibroblastos estão envolvidos na fibrose de praticamente todos os tecidos e exibem um fenótipo intermediário entre o de células musculares e não musculares, com propriedades de contração e secreção de colágeno.49 Expressam actina de músculo liso, que os diferencia dos demais fibroblastos.50 Sua contratilidade é estimulada por algumas citocinas, incluindo a endotelina-1 e o TGF-beta.49 Os miofibroblastos parecem ser um dos principais agentes de fibrose na FPI. Sua origem permanece obscura, e ainda é discutível se estas células são residentes dos pulmões, resultantes da transição de células epiteliais para células mesenquimais em resposta à lesão, ou se são células circulantes derivadas da medula óssea.47 Independentemente da origem, os miofibroblastos estimulados parecem se organizar em agrupamentos celulares conhecidos como focos fibroblásticos. Estes agrupamentos tipicamente se localizam nas adjacências das células epiteliais e muitas vezes podem estar na “ponta da frente” da área de fibrose, perto da região do pulmão com aspecto normal.25 Os focos fibroblásticos constituem um aspecto característico da patologia da PIU, que distingue esta condição das outras patologias observadas na DPPD.6

  Somando-se à desorganização das células epiteliais e à fibrose persistente, diversos aspectos potencialmente patogênicos da FPI também foram descobertos. Na FPI, o remodelamento vascular envolve conexões bastante aberrantes que podem responder pelo desvio da direita para a esquerda observado nos pacientes com esta condição.47 Os fatores promotores de angiogênese (p. ex., fator de crescimento de fibroblastos básicos e fator de crescimento endotelial vascular (VEGF – em inglês, vascular endothelial growth factor), bem como certas quimiocinas CXC e o interferon-gama, que inibem a angiogênese, foram todos implicados na FPI.51 Além disso, pode haver um desequilíbrio entre a produção e a degradação da matriz extracelular em consequência da produção aumentada do inibidor tecidual de metaloproteinases (TIMP – em inglês, tissue inhibitor of metalloproteinases), que inibe a quebra da matriz.

  Devido ao agrupamento familiar da FPI (discutido adiante), foram empreendidas várias tentativas para identificar os polimorfismos genéticos que poderiam estar associados à FPI esporádica. Até hoje, pelo menos 12 publicações falharam em identificar polimorfismos envolvendo os genes associados à FPI, incluindo aqueles associados à inflamação, proteínas surfactantes, cascata da coagulação e vias fibroblásticas.52 Os estudos atualmente em curso, envolvendo coortes familiares, estão voltados para a identificação de novos locos genéticos que poderiam estar associados à fibrose pulmonar familiar (FPF). Se tais estudos forem bem-sucedidos, as associações genéticas existentes na FPI esporádica também poderão ser desvendadas.

  Em resumo, a patogênese da FPI é complexa e pouco conhecida. A lesão epitelial, o dano à membrana basal e o reparo inefetivo com aspectos de fibrose exuberante conduzindo ao desenvolvimento de focos fibroblásticos caracterizam a progressão da doença. Conforme resumido na Figura 10, moléculas de sinalização importantes, incluindo TGF-beta, PDGF e VEGF, interferon-gama, endotelina-1, TIMP e quimiocinas CXC, entre outros, atuam juntos e de maneira orquestrada para acabar com a implacável e incessante perda de função pulmonar observada nesta doença devastadora.

 

 

Figura 10. Patogênese da fibrose pulmonar idiopática (FPI).

PDGF = fatores de crescimento derivados de plaquetas (em inglês, platelet-derived growth factors); TIMP = inibidor tecidual de metaloproteinases (em inglês, tissue inhibitor of metalloproteinases); VEGF = fator de crescimento endotelial vascular (em inglês, vascular endothelial growth factor).

 

Aspectos clínicos

  História e exame físico. O aparecimento insidioso de uma tosse não produtiva e de dispneia costuma ser a forma de apresentação da FPI. Geralmente, estes sintomas persistem por mais de 6 meses.6 Estertores secos, de fase inspiratória final (do tipo “Velcro”), são encontrados em 80% dos pacientes, originando-se, de forma típica, nas bases, bilateralmente.1 O baqueteamento digital é observado em até 50% dos pacientes.1 Sinais de HP e cor pulmonale podem se desenvolver à medida que a doença progride. A observação de cianose também sugere uma doença em estágio mais avançado.6

 

  Imagem. Um diagnóstico confiável de FPI, no contexto clínico apropriado, pode ser estabelecido pelo método radiográfico com base na existência de reticulações basilares e bilaterais, predominantemente subpleurais, com observação de faveolamento e ausência de pequenos nódulos ou extensas opacidades em vidro fosco na radiografia [Figuras 5 e 6].6,16,53 Destes achados, o faveolamento na porção inferior do pulmão [Figura 5] e as linhas irregulares observadas na porção superior do pulmão podem ser os aspectos mais significativos. O uso destes 2 fatores isolados está associado a um valor preditivo positivo para a patologia de PIU igual a 85%.16 Quando radiologistas treinados estão confiantes no diagnóstico de FPI, 95% dos casos são corretamente diagnosticados.53 O diagnóstico diferencial de um padrão de PIU radiográfico inclui a doença vascular colágena, pneumonite por hipersensibilidade crônica e asbestose.54

  Em termos de diferenciação entre FPI e outras PII, a extensão do faveolamento talvez seja o aspecto mais relevante para distinguir a PIU da PINE fibrótica.55 Não surpreende que a extensão da fibrose radiográfica (reticulação e faveolamento) constitua um importante fator preditor da mortalidade e tenha apresentado uma correlação significativa com o comprometimento das trocas gasosas.12 A preservação subpleural é um aspecto mais comumente associado à PINE do que à PIU [Figura 11]. A patologia da PIU pode ser distinguida da BR-DPI ou da PID pela observação de uma opacidade em vidro fosco de menor intensidade, falta de espessamento broncoalveolar e maior extensão da bronquiectasia por tração.55 As faixas de parênquima e a perfusão em mosaico, além das linhas curvilineares e opacidades ramificadas subpleurais parecem ajudar a distinguir a asbestose da PIU [Figura 12].56

 

 

Figura 11. “Preservação subpleural” observada na pneumonia intersticial não específica (PINE), porém tipicamente ausente na fibrose pulmonar idiopática (FPI).

 

 

Figura 12. Asbestose. Os achados que favorecem a asbestose em relação à fibrose pulmonar idiopática (FPI) incluem a linha subpleural (seta preta grande), as projeções similares a pontos (cabeças de seta vermelhas) e a perfusão em mosaico por toda a extensão. Nenhum destes achados, contudo, é patognomônico para a asbestose. As placas pleurais também estão presentes nesta imagem (setas pretas pequenas).

 

  Como se discute, é comum ocorrer deterioração rápida durante uma fase acelerada de FPI. Os achados radiográficos durante estas exacerbações agudas incluem opacificações multifocais e difusas, frequentemente com aspecto em vidro fosco.35,57 É importante reconhecer não só estes como também outros achados potencialmente tratáveis ou significativos em um caso de DPPD, tais como malignidades e infecções atípicas (p. ex., infecções causadas por micobactérias atípicas, Pneumocystis e micetomas atribuíveis a Aspergillus e outros micro-organismos) [Figura 13].58

 

 

Figura 13. Exemplo de desenvolvimento concomitante de um micetoma causado por Aspergillus e uma infecção micobacteriana atípica, em um paciente com fibrose pulmonar idiopática (FPI). (a) Níveis basais do paciente, há 14 meses. (b) Cavidade acomodando um micetoma já formado. (c) Consolidação adjacente que apresentou avidez por fluorodesoxidextrose na tomografia por emissão de pósitrons. As culturas realizadas com lavado broncoalveolar apresentaram crescimento de Arpergillus fumigatus e complexo Mycobacterium avium.

 

Diagnóstico

  Estabelecer corretamente o diagnóstico de FPI requer o achado de PIU ao exame patológico no contexto clínico adequado, ou seja, mediante a exclusão de outras possíveis causas de PIU, como toxicidades farmacológicas, exposições e doenças do tecido conectivo. Exceto na doença em estágio bem inicial, o teste de função pulmonar costuma revelar alterações restritivas com comprometimento de trocas gasosas, bem como a detecção de anormalidades de imagem típicas anteriormente descritas.6 Na ausência de uma biópsia cirúrgica, a ATS/ERS, em sua declaração de consenso de 2000, destacou os critérios mais e menos relevantes para o diagnóstico da FPI. Neste esquema, todos os critérios mais relevantes e pelo menos 3 dos 4 critérios de menor relevância devem estar presentes para estabelecer com segurança o diagnóstico de FPI no caso de um hospedeiro imunocompetente.1

 

  Critérios de maior relevância (todos):

      Exclusão de outras causas conhecidas de DPPD;

      Função pulmonar anormal com evidência de restrição e comprometimento de trocas gasosas;

      Anormalidades reticulares bibasilares, com opacidades em vidro fosco mínimas na TCAR;

      Biópsia transbrônquica de pulmão ou LBA mostrando ausência de características que sustentem um diagnóstico alternativo.

 

  Critérios de menor relevância (pelo menos 3):

      Idade > 50 anos;

      Aparecimento insidioso de uma dispneia ao esforço inexplicável;

      Doença com duração > 3 meses;

      Estertores inspiratórios bibasilares (secos ou “Velcro”-símiles, em termos qualitativos).

 

  Embora a maioria destes critérios seja tipicamente adotada, acredita-se que muitos profissionais da área somente realizam broncoscopias mediante indicação (para avaliar uma infecção possivelmente existente, caso haja suspeita clínica). Um grupo descreveu o potencial papel das biópsias transbronquiais no diagnóstico da patologia da PIU.59 Estes dados ainda não foram validados, e, por enquanto, as recomendações tradicionais para obtenção de biópsia cirúrgica de pulmão devem ser aplicadas.

 

Comorbidades associadas

  Hipertensão pulmonar (HP). Há muito tempo, a HP é conhecida como um agravante da DPI associada a certas doenças do tecido conectivo, como a esclerose sistêmica [ver Distúrbios da parede torácica]. O papel da HP na FPI está começando a ser mais bem compreendido. A prevalência da HP na FPI não é precisamente conhecida, tendo sido relatada uma variação de 32 a 85% em diferentes populações.60-63 As razões para esta ampla discrepância nas taxas são provavelmente numerosas, incluindo a noção de que a prevalência da HP evolui com a doença. Em uma análise retrospectiva de pacientes que aguardavam um transplante de pulmão, a prevalência da HP aumentou de 33% para 85% na análise retrospectiva dos pacientes de um centro que aguardavam transplante de pulmão.64

  A cateterização do lado direito do coração continua sendo o padrão-ouro para diagnóstico da HP, e, infelizmente, nenhum outro teste substituto parece ser capaz de substituí-lo de maneira confiável. A ecocardiografia é relativamente sensível, mas superestimou a HP em metade dos pacientes submetidos ao transplante de pulmão e avaliados em um estudo retrospectivo de coorte.65 A quantificação do peptídeo natriurético cerebral (BNP) poderia ser útil para identificar pacientes com HP.66,67 Evidências radiográficas de HP obtidas com radiografias simples (isto é, alargamento da artéria pulmonar) [Figura 14] foram associadas a uma mortalidade aumentada e, quando detectadas, devem levar imediatamente a investigações adicionais.39 Em contraste, todavia, a observação de uma artéria pulmonar aumentada ao exame de TCAR não apresentou correlação com a HP em um outro estudo.68

 

 

Figura 14. Aumento da artéria pulmonar observado em radiografias (a) e tomografia computadorizada (TC) do tórax (b) de um paciente com fibrose pulmonar idiopática (FPI), enfisema e hipertensão pulmonar (HP). No contexto de uma significativa doença pulmonar fibrótica, pode ser difícil identificar a artéria pulmonar nas radiografias de tórax.

 

  Embora as pressões pulmonares médias pareçam estar correlacionadas com a mortalidade,62,69 as alterações das pressões médias não estão correlacionadas com a CVF, sugerindo que os mecanismos para HP na FPI vão além da mera fibrose e subsequente obstrução da vasculatura. Um marcador melhor da HP pode ser a capacidade de exercício, uma vez que tanto os exercícios como a HP afetaram a sobrevida dos pacientes que estavam nas listas de espera de transplante (embora 2 medidas não tenham sido diretamente comparadas).70 O comprometimento da sobrevida atribuível à HP pode ser mais significativo do que um simples reflexo de doença em estágio avançado, pois os pacientes com HP que recebem transplantes de pulmão apresentam pior desempenho após a cirurgia do que os pacientes sem HP pré-transplante.71

 

  Enfisema. O tabagismo está associado tanto à FPI como ao enfisema. Não surpreende o fato de alguns pacientes desenvolverem ambas as condições [Figura 15]; e, segundo alguns especialistas, o enfisema deveria ser considerado uma entidade à parte.72 Um estudo retrospectivo que identificou evidências radiográficas tanto de enfisema como de fibrose pulmonar nos pacientes sugeriu que esta coorte se caracteriza pela preservação dos volumes pulmonares, comprometimentos significativos das trocas gasosas, hipoxemia ao esforço e HP concomitante em cerca de metade dos pacientes avaliados.72 A vasta maioria dos pacientes que participaram deste estudo eram homens com história atual ou anterior de tabagismo.72 A importância da predominância masculina precisa ser avaliada por outros estudos. Todos os pacientes dispneicos com volumes pulmonares normais e redução isolada das trocas gasosas deveriam ser avaliados quanto à HP e à combinação de enfisema com fibrose pulmonar.73

 

 

Figura 15. Enfisema centrilobular e fibrose pulmonar concomitante. Faveolamento periférico (a) (seta grossa), que pode ser difícil de distinguir de um enfisema parasseptal (b) (seta fina).

 

  Doença do refluxo gastrintestinal. A aspiração dos conteúdos gástricos pode levar ao desenvolvimento de fibrose pulmonar. Em modelos de experimentação em animais, ocorre lesão pulmonar induzida por aspiração; e a ocorrência de fibrose foi descrita em porcos.74 Várias séries pequenas indicam que a aspiração é comum em pacientes com FPI.75,76 Uma pequena série de casos retrospectiva sugeriu que o tratamento da aspiração estava associado à estabilização da função pulmonar em pacientes com FPI.77 A possibilidade de estes resultados refletirem uma promissora perspectiva terapêutica para a FPI ainda precisa ser avaliada em maior escala.

 

  Outras condições. Dados oriundos de um número limitado de estudos pequenos sugerem que outras condições podem coexistir com a FPI a uma frequência maior do que na população em geral, conforme resumido a seguir:

 

      Em uma coorte de pacientes que aguardavam transplante de pulmão em um único centro universitário, um grupo de pacientes com doença pulmonar fibrótica apresentou maior prevalência de doença arterial coronariana do que um grupo de pacientes com doença pulmonar não fibrótica (DPOC, HP primária), após o ajuste referente aos fatores de risco de doença arterial coronariana;78

      Pacientes com DPPD podem apresentar altas taxas de osteoporose e osteopenia, quando comparados à população em geral, mesmo após os devidos ajustes para o uso atual ou anterior de corticosteroides e/ou bisfosfonatos;79

      Pacientes com FPI que recebem transplantes de pulmão podem apresentar risco aumentado de embolismo pulmonar.80 Ainda é preciso esclarecer se isto reflete um risco inerente à FPI.

 

  Os dados obtidos por estes estudos precisam ser confirmados por meio de análises de seguimento. Os clínicos devem estar alertas para estas potenciais associações, ao supervisionarem todos os pacientes com FPI.

 

Curso da doença e previsão de desfechos clínicos

  Diversos pesquisadores tentaram identificar quais variáveis clínicas são mais importantes para prever o curso da doença nos casos de FPI. Quase todos os parâmetros clínicos razoáveis foram explorados, incluindo o uso de ferramentas compostas. Às vezes, os resultados obtidos são conflitantes. Mesmo assim, é importante compreender e identificar estudos úteis, considerando, especialmente, que o transplante de pulmão proporciona a mais bem-sucedida das potenciais terapias. Como o transplante de pulmão requer um limiar mínimo de nível de forma física e capacidade funcional, os pacientes com FPI que apresentam declínio rápido demais podem perder a janela em que o transplante seria considerado.

  Tem sido difícil determinar a importância das características basais. Uma razão simples para isto está relacionada ao efeito combinado da doença pulmonar restritiva com a doença pulmonar obstrutiva concomitante e seu impacto sobre o teste de função pulmonar e a análise de imagens do pulmão. Outro fator gerador de confusão está relacionado às alterações dos critérios diagnósticos para a FPI e outras PII, que dificultam a interpretação dos resultados mais antigos. Apesar destas dificuldades, algumas avaliações funcionais simples (p. ex., dessaturação para menos de 88% em um teste de caminhada de 6 minutos) correspondem a um risco aumentado de morte.81 A quantidade de fibrose observada em uma biópsia também poderia atuar como fator preditor da mortalidade.82-84 Nos casos de pacientes que aguardam um transplante de pulmão, a distância percorrida andando durante 6 minutos pode ser uma informação mais útil do que outras avaliações funcionais.85 A caminhada de 6 minutos, que é um estudo relativamente direto, parece possuir capacidades preditivas e reprodutibilidade superiores aos testes com exercícios mais elaborados.86 Contudo, a utilidade da medida da distância percorrida na caminhada de 6 minutos não foi corroborada em todos os estudos.87 Mesmo assim, a capacidade de exercício provavelmente é o mais útil de todos os dados obtidos em um único momento.62,70,81,87,88

  Em um estudo amplo e multicêntrico, que envolveu pacientes com FPI de graus leve a moderado, a extensão da fibrose observada na DPPD estava associada a uma mortalidade aumentada.12 Notavelmente, a extensão da fibrose demonstrada por radiografia em pacientes com PINE também constitui um fator preditivo da mortalidade, talvez de forma mais acurada do que o diagnóstico patológico subjacente, se comparada à FPI.89

  King et al. e Watters et al. propuseram 2 modelos incorporando os dados clínicos, radiográficos e patológicos (“CRP”) obtidos no momento da apresentação, com o intuito de predizer a sobrevida dos pacientes com FPI.39,90 Seu modelo revisado de 2001 – que incorpora idade, história de tabagismo, baqueteamento, extensão das opacidades intersticiais, existência de HP em radiografias, CPT e tensão de oxigênio arterial (PaO2) durante a prática máxima de exercício – proporciona um modelo de sobrevida prospectivamente validado. Entretanto, os dados obtidos por estes pesquisadores não foram confirmados pelos estudos de seguimento, e o modelo poderia ser inconveniente para ser usado pelo clínico em sua rotina. Um fenômeno interessante, que mais uma vez se mostrou presente neste estudo, relacionado ao efeito “protetor” do tabagismo ativo, em que os pacientes fumantes ativos apresentaram melhor desempenho do que os que jamais foram fumantes, e estes, por sua vez, saíram-se melhores do que aqueles que deixaram de fumar.39 Embora o tabagismo possa retardar a progressão da doença, uma explicação mais provável é a de que os fumantes ativos tinham uma doença em estágio menos avançado.

  Reconhecendo que muitos pacientes com FPI apresentam enfisema concomitante, médicos do Reino Unido desenvolveram um sistema de escores para estes casos. O Composite Physiologic Index (CPI) fornece um ajuste para a extensão do enfisema. Utilizando critérios radiográficos, os autores desenvolveram uma fórmula baseada na extensão da fibrose e do enfisema observada nas varreduras de TC. Então, desenvolveram a fórmula CPI com base na espirometria e nas medidas de trocas gasosas, para refletir ou predizer a extensão da fibrose nas imagens analisadas. Esta fórmula, então, foi avaliada no seguimento longitudinal e mostrou-se mais fielmente preditiva da mortalidade do que qualquer um dos parâmetros clínicos isolados individualmente.91 Este teste pode ser mais útil para fazer predições acerca dos pacientes com FPI e enfisema concomitante.91 Alguns pesquisadores na verdade argumentam que a FPI com enfisema deve ser considerada uma entidade patológica à parte, que muitas vezes apresenta um prognóstico bastante ruim.72

  Embora estes índices algum dia possam vir a se mostrar valiosos, não são amplamente utilizados na prática, atualmente. Além disso, as alterações dos parâmetros clínicos ocorridas ao longo do tempo podem ser mais úteis na previsão da deterioração clínica. Alguns estudos apontaram uma mudança na CVF, com frequência estabelecida em 10%, como sendo clinicamente preditiva da progressão adicional da doença.

  Como já mencionado, a PFI, assim como outras PII, é uma doença heterogênea. Ostensivamente, pacientes similares podem se comportar de forma bastante diferente com o passar o tempo, ao passo que a capacidade de se identificar este aspecto durante uma avaliação inicial é relativamente precária. Vários autores investigaram o poder preditivo das tendências na progressão clínica para prever a mortalidade. Dentre as numerosas variáveis investigadas, poucas permaneceram como preditivas em uma variedade de situações, incluindo um declínio da CVF igual a 10% ou mais em 6 meses.29,92-94 Outras medidas da progressão da doença, como as medidas de oxigenação (gradiente A-a, DLCO, quantidade de dessaturação durante um teste de caminhada de 6 minutos), bem como uma diminuição da distância percorrida no teste de caminhada de 6 minutos, apresentam valor prognóstico.29 De todas estas medidas, uma alteração da CVF igual a 10% pode ser o desfecho mais confiável.95 Infelizmente, contudo, alguns pacientes parecem apresentar um declínio rápido, dentro de uma janela temporal aguda, sem nenhum declínio de 10% registrado anteriormente. Em um amplo estudo multinacional que avaliou o uso de interferon-gama (ver adiante), 43% dos pacientes que morreram durante o período de observação não apresentaram diminuições de 10% na CVF.95 Em geral, as exacerbações agudas da FPI, bem como a admissão na unidade de terapia intensiva (UTI) por causas diversas, pressagiam um prognóstico bastante ruim.93,96

 

Exacerbações agudas

  Um aspecto precariamente compreendido e muitas vezes ominoso da FPI é muitas vezes referido como uma exacerbação aguda. Uma declaração de consenso recente foi proposta pela Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network (IPFnet) em parceria com vários pesquisadores internacionalmente conhecidos.97 Nesta declaração, os critérios diagnósticos propostos foram os seguintes:

 

      Diagnóstico anterior ou atual de FPI;

      Piora inexplicável ou desenvolvimento de dispneia em um período de 30 dias;

      TCAR mostrando uma nova anormalidade em vidro fosco bilateral e/ou consolidação sobreposta em um padrão de fundo reticular ou em faveolamento consistente com um padrão de PIU;

      Ausência de evidências de infecção pulmonar ao exame de aspirado endotraqueal ou LBA;

      Exclusão de causas alternativas, incluindo as seguintes:

-     Insuficiência cardíaca de lado esquerdo;

-     Embolismo pulmonar;

-     Causas identificáveis de lesão pulmonar aguda.

 

  É difícil determinar a incidência das exacerbações agudas. Vários estudos retrospectivos demonstraram uma ampla variação da incidência, desde 5% em 9 meses até 57% em 3 anos.97 A morte é comum durante uma exacerbação aguda, com vários estudos relatando taxas próximas de 80 a 100%.97 Até mesmo em pacientes com doença em estágio inicial, a rápida progressão da FPI é observada com frequência. Em uma análise retrospectiva do grupo controle de um estudo clínico placebo-controlado envolvendo pacientes com FPI de grau leve a moderado, 21% dos indivíduos morreram durante o período de observação de 76 semanas, sendo que mais da metade destes pacientes apresentaram progressão aguda ou subaguda da doença, consistente com as exacerbações agudas [Figura 16].93

 

 

Figura 16. Mudança do panorama da progressão da fibrose pulmonar idiopática (FPI). Considerava-se que os pacientes declinavam de forma mais estável com o passar do tempo. Evidências emergentes sugerem que este declínio ocorre de forma mais gradual, com deteriorações repentinas e imprevisíveis ocorrendo durante o curso da doença.

 

  Não foram identificados outros fatores de risco reconhecíveis, além de, potencialmente, uma biópsia cirúrgica de pulmão, como já mencionado. O risco não parece estar relacionado ao nível de comprometimento do pulmão.97 Os aspectos clínicos típicos incluem a piora da dispneia e da tosse no decorrer do mês anterior.97 Febre e sintomas semelhantes aos da gripe também foram relatados, complicando a noção de exclusão da possibilidade de infecção para definição desta entidade.35,98 É comum as amostras de biópsia de pulmão revelarem a ocorrência de DAD, com ou sem membranas hialinas, em um fundo de PIU.99 Em alguns casos, outros aspectos patológicos, como a pneumonia em organização, podem ser observados.98,100

  O tratamento geralmente é de suporte. Quando ventilados, os pacientes devem ser tratados empregando as mesmas estratégias de proteção pulmonar utilizadas no tratamento de pacientes com SARA [ver Insuficiência respiratória]. Em termos de terapia farmacológica, costumam ser administradas altas doses de glicocorticoides, porém não existem dados de estudos controlados comprovando sua eficácia.97 Em um estudo que avaliou o uso da anticoagulação na FPI, 32 dos 56 pacientes avaliados foram hospitalizados em decorrência de exacerbações agudas (53% destes pacientes morreram).101 Notavelmente, a mortalidade foi menor no grupo de indivíduos tratados do que no grupo de pacientes que não receberam anticoagulação (18% vs. 71%), embora existam preocupações significativas relacionadas a estes dados.102 Dados limitados sugerem que a pirfenidona, um novo agente antifibrótico, poderia conferir proteção contra as exacerbações.103

  A etiologia das exacerbações agudas é desconhecida. Ainda é preciso esclarecer se estas exacerbações refletem um processo intrínseco à patologia subjacente ou uma agressão aguda não diagnosticada, como uma infecção viral ou um refluxo gastresofágico com aspiração, por exemplo.97

 

Considerações sobre o tratamento

  Infelizmente, não há uma terapia comprovada para casos de FPI. A pesquisa clínica tem sido marcada pela mudança das definições do que é um caso, falta de grupos de estudo placebo-controlados, pequenos números de pacientes e períodos relativamente curtos entre o diagnóstico e a morte do paciente. Apesar destas limitações, os pneumologistas e médicos clínicos continuam prescrevendo medicamentos sem benefício comprovado, na esperança de que o paciente individual possa ser responsivo. Felizmente, mais estudos controlados por placebo estão sendo conduzidos ou planejados para um futuro próximo.

 

  Medicações anti-inflamatórias. Com base na crença errônea de que a FPI seria conduzida principalmente pela inflamação, os corticosteroides têm sido utilizados no tratamento desta condição há décadas, embora nunca tenham sido realizados estudos clínicos placebo-controlados que avaliassem seu uso como monoterapia no tratamento de pacientes com FPI.104 Estudos mais antigos sugeriram que 10 a 30% dos pacientes com FPI podem responder aos corticosteroides. No entanto, estes estudos foram realizados antes da criação do esquema de classificação e da definição de caso de FPI atualmente vigentes, podendo, portanto, refletir um diagnóstico incorreto.105,106 Tendo como base várias revisões detalhadas, não há evidências de que o nível de qualidade seja suficiente para justificar o uso rotineiro de corticosteroides isoladamente no tratamento da FPI.106,107 Como discutido adiante, há evidências marginais que justificam seu uso aliado ao uso de outros agentes.106-110 Os esteroides empregados no tratamento da FPI estão associados a uma morbidade significativa.111

 

  Agentes citotóxicos e imunossupressores. A azatioprina bloqueia a síntese de DNA e, assim, compromete a proliferação de muitas linhagens celulares, incluindo neutrófilos e linfócitos. Assim como os corticosteroides, a azatioprina tem sido empregada para modular a resposta imune que parece atuar na FPI. O melhor estudo clínico conduzido até o momento comparou 13 pacientes que receberam altas doses de prednisona e placebo com 14 pacientes tratados com altas doses de prednisona e azatioprina.108 Neste estudo, observou-se um pequeno benefício em termos de sobrevida no grupo tratado com azatioprina, após os devidos ajustes para as diferenças de idade. Apesar do pequeno tamanho deste estudo, a terapia com azatioprina e prednisona transformou-se em lugar-comum, especialmente na Europa, onde um estudo com N-acetilcisteína foi planejado de modo a administrar prednisona e azatioprina ao grupo controle (discutido adiante).109

  A ciclofosfamida é um agente alquilante que suprime a função dos linfócitos. Este agente foi utilizado em diversas condições autoimunes, muitas das quais associadas à DPPD [ver Distúrbios da parede torácica]. Até agora, nenhum estudo apresentou alguma melhora significativa associada à FPI.106,110 Devido aos efeitos colaterais significativos, entre os quais o risco aumentado de desenvolvimento de mielossupressão, hepatotoxicidade, toxicidade para a bexiga e várias formas de malignidade,112 além do risco de DPPD atribuível à ciclofosfamida,113 seu uso não pode ser recomendado para o tratamento da FPI.

  Ciclosporina, micofenolato de mofetil e metotrexato ainda não tiveram sua eficácia demonstrada no tratamento da FPI.114 Embora não seja diretamente comparável, a progressão da fibrose pulmonar nativa em pacientes com FPI que receberam um único transplante de pulmão sugere que um regime de imunossupressão à base de inibidor de calcineurina provavelmente não tem utilidade no tratamento da FPI.115,116

 

  Agentes imunomoduladores e antifibróticos. O interferon-gama-1b é uma citocina que comprovadamente produz vários efeitos inibitórios sobre os fibroblastos. Tendo como base um pequeno estudo preliminar que apresentou resultados promissores,117 um estudo amplo, randomizado e placebo-controlado foi conduzido ao nível mundial para avaliar o uso desta molécula vs. um placebo em 330 pacientes com FPI que se mostraram irresponsivos em prova terapêutica com corticosteroides.118 Embora não tenham sido encontradas diferenças significativas entre estes 2 grupos, observou-se uma tendência a uma melhor sobrevida, sendo que as análises de subgrupos indicaram que os pacientes com doença leve a moderada apresentaram menor mortalidade. Um estudo de seguimento voltado para estes pacientes foi finalizado recentemente, em decorrência da mortalidade aumentada apresentada pelo grupo tratado (http://www.clinicaltrials.gov; #NCT00075998; Press release; InterMune, March 6, 2007). Desde a data desta publicação, o uso do interferon-gama-1b parece não apresentar nenhum papel no tratamento de pacientes com FPI.

  Também foi demonstrado que a endotelina-1, um potente agente vasoconstritor implicado na patogênese da HP, apresenta propriedades pró-fibróticas. A bosentana, um antagonista do receptor da endotelina-1, foi avaliada em um estudo randomizado e placebo-controlado, no tratamento da FPI (BUILD-1).119 Este estudo falhou em demonstrar a existência de uma diferença no desfecho primário de aumento da capacidade de exercício, mas mostrou tendências a um retardo temporal da morte ou da progressão da doença, especialmente em pacientes com doença em estágio inicial, radiograficamente branda e comprovada por biópsia.119 Com base nas análises de subgrupos, o estudo BUILD-3 está sendo conduzido com o objetivo de determinar se os pacientes com FPI que apresentam doença branda ou moderada respondem ao tratamento com bosentana (http://www.clinicaltrials.gov, #NCT00391443).

  Outro estudo, publicado na Arthritis and Rheumatism, em março de 2010, examinou os efeitos da bosentana em pacientes com DPI secundária à esclerose sistêmica.199a Este estudo prospectivo, duplo-cego, randomizado, placebo-controlado e paralelo não observou nenhuma melhora em termos de capacidade de exercício no grupo tratado com bosentana, em comparação ao grupo tratado com placebo. Nenhum efeito terapêutico significativo foi observado em outros desfechos, que incluíram o tempo decorrido até a morte ou a piora dos resultados dos testes de função pulmonar.

  A pirfenidona consiste em um novo agente dotado de propriedades anti-inflamatórias, antioxidantes e antifibróticas. Um estudo randomizado, duplo-cego e placebo-controlado realizado no Japão, com o objetivo de avaliar os efeitos deste medicamento sobre a oxigenação de pacientes com FPI, foi finalizado pelo conselho de monitoramento de dados de segurança, porque o grupo controle apresentou exacerbações agudas a uma taxa significativamente mais alta do que o grupo tratado.103 Com base nestes achados, bem como nas tendências ao benefício da função pulmonar, um estudo randomizado, duplo-cego e placebo-controlado concluiu o recrutamento de 400 pacientes ao redor do mundo, para avaliar indivíduos tratados com doses altas e baixas de pirfenidona (http://www.clinicaltrials.gov, #NCT00287716). (nota dos editores do MedicinaNet – este estudo foi publicado recentemente e demonstrou benefício relacionado à medicação – The Lancet: Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (CAPACITY): two randomised trials)

  A colchicina inibe a síntese de colágeno, bem como numerosos elementos importantes para a proliferação de fibroblastos. Este fármaco foi avaliado em estudos retrospectivos e em um estudo randomizado controlado. Até o momento, não há evidências convincentes para sua utilização em casos de FPI.106,114 A D-penicilamina, outro agente que interrompe a formação de colágeno, foi extensivamente utilizada no passado. Contudo, não foram realizados estudos controlados sobre este fármaco, e seus efeitos colaterais sobrepujam consideravelmente qualquer potencial benefício de seu uso no tratamento da FPI.114

 

  Antioxidantes. A NAc é um composto antioxidante empregado no tratamento da superdosagem de acetaminofeno. Trata-se de um precursor da glutationa, que comprovadamente restaura os níveis depletados desta molécula nos pulmões de pacientes com fibrose pulmonar.120 Um amplo estudo multinacional testou o uso de NAc em altas doses aliado ao uso de prednisona e azatioprina vs. a administração apenas de prednisona e azatioprina no tratamento da FPI.109 Neste estudo (chamado IFIGENIA), os pacientes de ambos os grupos apresentaram um declínio da função pulmonar (CVF e DLCO) após 1 ano de terapia. No entanto, o grupo tratado apenas com NAc apresentou declínios menos severos destes parâmetros. Não houve diferenças em termos de mortalidade entre os grupos estudados.

  Os resultados do estudo IFIGENIA são um pouco difíceis de interpretar. Como não houve um grupo de pacientes tratados com placebo, é impossível afirmar que o uso de prednisona/azatioprina/NAc tenha proporcionado um resultado melhor do que aquele obtido na ausência de tratamento. Postulou-se que a NAc pode ter mitigado alguns dos possíveis efeitos prejudiciais da azatioprina, entre os quais a hepatotoxicidade e a mielotoxicidade.106 Um estudo clínico conduzido pela IFPnet, avaliando o uso de prednisona/azatioprina/NAc vs. a administração apenas de NAc vs. o tratamento com placebo planeja começar a recrutar participantes em futuro próximo (“PANTHER”; http://www.ipfnet.org). Espera-se que os resultados do estudo PANTHER ajudem a esclarecer o papel da NAc quando utilizada individualmente e quando combinada à prednisona e azatioprina.

 

  Anticoagulação. A lesão vascular e uma tendência ao desenvolvimento de trombose podem exercer algum papel na patogênese da FPI. Foi realizado um estudo no Japão, que avaliou o uso de prednisolona ou prednisolona com anticoagulação em casos de pacientes com FPI internados em hospital.101 Neste estudo, observou-se um benefício em termos de sobrevida – em especial, nos casos de pacientes que apresentaram exacerbações agudas. Entretanto, várias falhas metodológicas de planejamento dificultaram a interpretação deste pequeno estudo.106 Ainda é preciso demonstrar se estudos mais amplos podem mostrar algum benefício decorrente da anticoagulação, porém estes resultados são encorajadores. Dada a inexistência de uma terapia efetiva para exacerbações agudas da FPI, talvez houvesse interesse em ponderar os benefícios proporcionados pela anticoagulação empírica diante destes eventos frequentemente terminais.

 

  Agentes destinados ao tratamento da HP. Conforme mencionado em outra seção, a HP vem sendo cada vez mais reconhecida como uma condição de comorbidade em pacientes com FPI. Uma preocupação em particular, com relação ao tratamento da HP em pacientes com FPI, reside no fato de muitos agentes afetarem todo o leito vascular pulmonar de forma indiscriminada, potencialmente mitigando os efeitos protetores da vasoconstrição hipóxica junto a áreas particularmente fibróticas do pulmão. Em alguns casos, todavia, a magnitude da HP parece ser desproporcional ao grau de severidade da doença parenquimal pulmonar, e muitos pesquisadores postularam que o tratamento da HP poderia ser benéfico.

A administração de epoprostenol por via endovenosa, que está bem estabelecida no tratamento da hipertensão arterial pulmonar idiopática, não parece ser efetiva no tratamento da HP associada à FPI. Foi demonstrado que este fármaco diminui a resistência vascular pulmonar e aumenta o débito cardíaco, porém à custa de um agravamento doshunt pulmonar.51,121 A inalação de iloprost pareceu ser promissora, de acordo com dados-piloto,121 e tem sido avaliada em um estudo multicêntrico de fase II, cujos resultados ainda não foram publicados (http://clinicaltrials.gov, #NCT00109681).

  O uso aberto de sildenafil durante 3 meses foi associado à obtenção de melhoras em termos de distância percorrida na caminhada de 6 minutos.122 Dois estudos distintos estão sendo conduzidos, com o objetivo de avaliar o efeito do sildenafil sobre a capacidade de exercício de pacientes com FPI. Um destes estudos consiste em um estudo multicêntrico que está sendo conduzido pela IPFnet (http://www.ipfnet.org; http://clinicaltrials.gov, #NCT00517933); o outro, em um estudo de um único centro patrocinado pela Veterans Administration (http://clinicaltrials.gov, #NCT00359737).

  Os bloqueadores de canais de cálcio são efetivos em um subgrupo de pacientes que apresentam hipertensão arterial pulmonar idiopática, cujo papel em outras formas de HP não foi demonstrado.123 Ainda é preciso esclarecer se o potencial papel da anticoagulação na FPI discutido anteriormente de fato reflete o tratamento da trombose in situ observada na HP.101

 

  Transplante de pulmão. O transplante de pulmão continua sendo a única terapia para pacientes com FPI, que apresenta benefícios comprovados em termos de sobrevida.124 Com o sistema anterior de alocação de órgãos adotado nos Estados Unidos para transplantes de pulmão, o tempo na lista de espera era um fator fundamental a ser considerado para a oferta de um transplante. Neste sistema, o tempo médio na lista de espera era, em geral, de 2 anos. Como em maio de 2006 o sistema de alocações foi revisto, existe agora uma fórmula interativa que compara os benefícios previstos do transplante ao curso clínico esperado na ausência de transplante, determinando a prioridade das alocações de órgãos. Como resultado, o tempo de espera para pacientes com FPI diminuiu consideravelmente.

  Conforme descrito anteriormente, é difícil prever o curso da doença em pacientes com FPI. Quando um fator preditor significativo de resultado precário é encontrado, os pacientes considerados adequados devem ser encaminhados para o transplante. A necessidade de encaminhar os pacientes no momento em que o diagnóstico inicial é estabelecido parece ser desnecessária após a adoção do novo sistema de alocação.

 

  Agentes sob investigação. Quando este texto foi publicado, os resultados de vários estudos concluídos ainda estavam pendentes. Entre os agentes que estão sendo avaliados, estão o etanercepte, o imatinibe, o zileuton e a rapamicina, além de outros. Até agora, os estudos sobre inibidores da enzima conversora de angiotensina e estastinas não têm se mostrado promissores.

 

Pneumonia intersticial não específica (PINE)

  O conceito de PINE evoluiu ao longo do tempo, partindo da descrição de uma patologia de outro modo não classificável, passando para um grupo de DPI com prognóstico favorável em comparação à FPI, até chegar recentemente a uma entidade clínica mais específica. A PINE foi descrita com algumas condições distintas, incluindo colágenas doenças do tecido conectivo, a pneumonite por hipersensibilidade crônica, exposições diversas e, desde da década de 1980, a infecção pelo HIV.1 O conceito de PINE como entidade idiopática é mais desafiador para o médico clínico, especialmente por causa da noção de que as doenças associadas à PINE podem se manifestar somente muito tempo depois de o paciente ter desenvolvido uma doença pulmonar. De fato, argumentou-se que a PINE “idiopática” é meramente uma PINE associada a uma doença de tecido conectivo indiferenciado, manifestando-se primariamente nos pulmões.4

 

Histopatologia

  Em contraste com a PIU, a PINE é um processo temporalmente homogêneo [Figura 17].125 Embora possa haver áreas de pulmão preservadas e áreas densamente inflamadas ou fibróticas, todas as lesões parecem ser, grosso modo, da mesma idade.125 Esta uniformidade temporal distingue a PINE da PIU. Focos fibroblásticos podem ser encontrados na PINE, sem, contudo, serem proeminentes nem apresentarem faveolamento – características estas que sustentariam um diagnóstico de PIU [Figura 9].

 

 

Figura 17. Histopatologia da pneumonia intersticial não específica (PINE). O processo geralmente é descrito como “temporalmente homogêneo”, ou seja, em todas as áreas de lesão, os danos produzidos parecem ter a mesma idade (coloração de hematoxilina-eosina; aumento original de 40 x).

 

  Atualmente, enfoca-se a classificação da PINE baseada em aspectos específicos, em vez de na falta destes (como o nome poderia sugerir). Katzenstein e Fiorelli originalmente descreveram 3 padrões histopatológicos de PINE: um padrão com inflamação primariamente celular; um padrão primariamente fibrótico e com relativa escassez de inflamação; e um terceiro padrão misto.125 No padrão de PINE celular, observa-se uma inflamação intersticial de grau leve a moderado, aliada à hiperplasia de pneumócitos de tipo II.126 A fibrose intersticial está ausente, e não há espessamento septal alveolar.126 No padrão fibrótico de PINE, é observada uma fibrose densa ou frouxa, mas fora do padrão temporalmente heterogêneo da PIU.126 A arquitetura do pulmão geralmente é preservada (pode ser necessário usar uma coloração especial), e pode haver inflamação crônica [Figura 18].1,126

 

 

Figura 18. Variantes celular (a) e fibrosante (b) da pneumonia intersticial não específica (PINE) – coloração de hematoxilina-eosina; aumento original de 100 x.

 

Aspectos clínicos

  Como existem inúmeras condições capazes de levar ao desenvolvimento de PINE, torna-se difícil descrever os aspectos específicos da PINE idiopática, pois é provável que existam vários subgrupos de pacientes agrupados sob esta classificação, muitos dos quais podem manifestar aspectos de uma doença de tecido conectivo não diagnosticada ou indiferenciada. Em geral, os pacientes parecem ser mais jovens quando manifestam a condição, se comparados àqueles com FPI, muitas vezes ao final da 4a ou 5ª décadas de vida, havendo ampla variação da idade.127 Nenhuma predominância associada ao sexo é observada. O papel do tabagismo é incerto e não parece ser importante para o desenvolvimento da doença, diferentemente do que ocorre em outras condições (p. ex., PID ou BR-DPI) [ver adiante]. Assim como na PIU, foram identificadas coortes familiares de PINE, algumas das quais associadas a mutações genéticas específicas (p. ex., proteína surfactante C).128,129

  Assim como em outras formas de DPPD, os pacientes com PINE apresentam tosse e dispneia que tipicamente persistem há mais de 1 ano.127 Broncorreia, febres, dor torácica, perda de peso e mal-estar foram todos observados na PINE.2,127 Os estertores são comumente detectados durante o exame, muitas vezes segundo uma distribuição basilar ou, às vezes, com uma distribuição disseminada.1,2,127 É possível ouvir rangidos inspiratórios, enquanto o baqueteamento digital é observado em quase metade dos casos.127 Devido à forte associação existente com as doenças do tecido conectivo, o exame físico de qualquer paciente com PINE suspeita ou comprovada por biópsia deve ser particularmente detalhado.

  O teste de função pulmonar é semelhante àquele observado em casos de FPI, com restrição e comprometimento da DLCO. Um número equivalente a 2/3 dos pacientes com PINE desenvolverão hipoxemia ao esforço.1 A broncoscopia difere da PIU com o achado de aumento do número de linfócitos no LBA, além de um aumento menos expressivo da concentração de neutrófilos e eosinófilos.1

 

Análise de imagem

  As radiografias torácicas são tipicamente anormais nos casos de PINE, apresentando opacidades alveolares irregulares, bem como alterações intersticiais [Figura 19]. É comum estas radiografias serem inúteis para fins diagnósticos, ao contrário das varreduras de TCAR.1 Diversos pesquisadores tentaram identificar radiograficamente os aspectos salientes associados à PINE.130-135 Os achados mais comuns em casos de PINE, detectados por TCAR, são as áreas de opacidade em vidro fosco e as opacidades reticulares finas [Figura 20]. A reticulação pode causar bronquiectasia por tração e bronquiolectasia, contudo em uma extensão inferior àquela de um franco faveolamento. De fato, é comum observar uma ausência de reticulação ou quaisquer anormalidades radiográficas significativas na periferia dos pulmões de pacientes com PINE (conhecidas como “preservação periférica”) [Figura 11].133,136 Quando observado, o aspecto em faveolamento parece ocorrer exclusivamente em casos de PINE fibrótica.130 A Figura 20 mostra alguns exemplos de PINE celular e fibrótica.

 

 

Figura 19. Radiografia de um paciente com pneumonia intersticial.

 

 

Figura 20. Variantes celular (a) e fibrosante (b) da pneumonia intersticial não específica (PINE) observadas na tomografia. Note as similaridades existentes em termos de extensão de opacificação em vidro fosco e a ausência do faveolamento radiográfico (que seria sugestivo da patologia de uma pneumonia intersticial usual [PIU]). Radiograficamente, não é possível distinguir a PINE celular da PINE fibrosante.

 

  De várias formas, a TCAR em casos de PINE não é tão útil para sugerir o diagnóstico patológico quanto o é para refletir o progresso ou resolução da doença. Nesta doença, as opacificações em vidro fosco são encontradas com frequência nos exames de TC iniciais. Com o tempo, a diminuição destas opacificações sem o desenvolvimento ou progressão de reticulação foi associada à melhora funcional, como se observa com o tratamento bem-sucedido da PINE celular.132 Ao contrário, uma opacidade em vidro fosco diminuída aliada à intensificação da reticulação ao exame de imagem corresponde à existência de quantidades aumentadas de fibrose e menos inflamação.130,133

 

Diagnóstico

  Estabelecer um diagnóstico confiável de PINE idiopática requer o exame de uma biópsia cirúrgica de pulmão.1 Embora a PINE frequentemente seja presumida como uma patologia subjacente em casos de DPPD associadas a doenças de tecido conectivo, não há aspectos radiográficos nem de outra natureza que, no lugar das amostras de tecido, permitam ao médico estabelecer um diagnóstico confiável. Uma predominância de opacidade em vidro fosco sugere um diagnóstico de PINE, no entanto a capacidade dos radiologistas de estabelecer um diagnóstico acurado varia de 41 a 73%.89,130,135,137

  Os resultados obtidos por broncoscopia apresentam alguma utilidade em casos de PINE, mas não podem ser usados para estabelecer um diagnóstico confiável. Como o LBA de pacientes com PINE contém mais linfócitos, pode ser útil para distinguir a PINE da PIU.1 No entanto, muitas das outras condições consideradas no diagnóstico diferencial também podem apresentar predominância de linfócitos no LBA. O exame de biópsias transbronquiais pode ser consistente com a PINE, entretanto a quantidade de tecido obtida costuma ser inadequada.1

  Mesmo com a obtenção de biópsias cirúrgicas de pulmão, ainda pode ser difícil estabelecer o diagnóstico. Todas as amostras de biópsia cirúrgica de pulmão precisam ser totalmente revistas, uma vez que um mesmo paciente pode apresentar diferentes padrões de patologia. Em geral, o padrão predominante é considerado o mais importante, exceto nos casos em que aspectos da PIU são encontrados com outros padrões, como o de PINE. Nestes casos, o curso da doença geralmente espelha o curso seguido pelos pacientes que apresentam apenas PIU.138,139

  Outro problema associado à interpretação do exame de biópsias cirúrgicas de pulmão está relacionado à existência de uma significativa discordância interobservadores quanto ao diagnóstico de DPPD específicas estabelecido por especialistas em patologia,36,138,140 principalmente em torno do diagnóstico de PINE. Por causa dessas incertezas, é essencial que um cirurgião experiente obtenha amostras de biópsia a partir de 3 áreas do pulmão, de modo ideal junto à interface entre o tecido normal e o tecido afetado, para otimizar as chances de estabelecer um diagnóstico correto.1

  Uma vez identificada a patologia da PINE, torna-se essencial redobrar os esforços no sentido de procurar aspectos sugestivos das numerosas condições associadas à PINE, uma vez que o tratamento e o prognóstico variam bastante entre estas entidades diferentes.

 

Tratamento e curso clínico

  O tratamento da PINE idiopática costuma incluir a administração de glicocorticoides e imunossupressão (mais comumente, azatioprina e ciclofosfamida), embora nenhum estudo prospectivo, randomizado e controlado tenha sido realizado.127 Dados retrospectivos indicam que a PINE celular responde melhor à terapia do que a PINE fibrótica. Entretanto, em ambos os casos, é comum haver recidivas.127

  O prognóstico geral, em casos de PINE, é melhor do que o prognóstico da FPI ou PIU decorrente de outras causas. O curso clínico é mais variável, sendo que alguns pacientes melhoram, muitos apresentam estabilização, e alguns evoluem para a morte.1 Em certos casos, o curso clínico da PINE é inexoravelmente progressivo, similar ao observado na FPI.133 Os relatos de exacerbação aguda da PINE – com aspectos similares àqueles observados na FPI – são incomuns.141

  A ideia de que a PINE às vezes se transforma na PIU tem sido debatida há anos. Quando PINE e PIU são observadas em diferentes sítios de biópsia ao mesmo tempo, o curso clínico segue mais estreitamente o curso da FPI, do que um curso de PINE idiopática.138 Nas análises de expressão genética, a PINE esporádica e a PIU parecem ser bastante semelhantes, enquanto as PII esporádicas e familiares diferem consideravelmente.142 Mesmo assim, os perfis de expressão genética foram utilizados com sucesso para distinguir a PIU da PINE,143 sugerindo a existência de algumas diferenças significativas. Por enquanto, provavelmente é prudente alertar os pacientes para o fato de a FPI e a PINE serem entidades realmente distintas, apesar de a PINE poder ocasionalmente apresentar uma progressão bastante parecida com a evolução da FPI.

 

Pneumonia intersticial aguda (PIA)

  A PIA consiste em uma forma rara de DPPD fulminante, que progride rapidamente para insuficiência respiratória e morte. Em retrospecto, agora se sabe que esta foi a doença pulmonar originalmente descrita por Hamman e Rich, referida durante anos como síndrome de Hamman-Rich.22 Talvez seja melhor considerar a PIA como uma SARA idiopática. Esta histopatologia da PIA – a saber, DAD – também é observada em numerosas condições diferentes, incluindo a SARA de causa conhecida, doenças do tecido conectivo, transplante de órgão sólido ou de células-tronco hematopoéticas, reações farmacológicas, pneumonite por radiação, pneumonite por hipersensibilidade, infecção viral e bacteriana, pneumonia eosinofílica aguda e exacerbações agudas da FPI (discutida anteriormente).1,144 Diante da ocorrência de uma destas condições, o diagnóstico de PIA é inadequado.

 

Histopatologia

  O DAD consiste em um padrão de lesão que progride caracteristicamente de um padrão agudo para outro organizado e, às vezes, de estágio final de fibrose [Figura 21]. Em qualquer estágio, as lesões parecem ter a mesma idade, sugerindo a ocorrência de uma única agressão, que tipicamente ocorre em algumas semanas antes da obtenção da biópsia (“homogeneidade temporal”).25 A princípio, a lesão da célula endotelial acarreta desnudamento da parede alveolar, vazamento capilar, edema e formação de membranas hialinas. A inflamação intersticial pode ser proeminente.1 Em uma fase de organização subsequente, ocorre proliferação ativa de fibroblastos e miofibroblastos, com consequente deposição de colágeno.145 Também é possível encontrar trombos de tamanho pequeno a médio no interior das arteríolas pulmonares.145 Quando este processo é mantido por um período suficiente, pode surgir um aspecto do tipo faveolamento, acompanhado de fibrose progressiva e severa.25 Em outras ocasiões, o paciente pode apresentar recuperação completa.1

 

 

Figura 21. Dano alveolar difuso (DAD) observado na pneumonia intersticial aguda (PIA). Membranas hialinas (setas) estão presentes nos espaços alveolares. O interstício contém um infiltrado celular e fibrótico misto (coloração de hematoxilina-eosina; aumento original de 100 x).

 

Aspectos clínicos

  A PIA não apresenta nenhuma predileção por um dos sexos. Também não há nenhuma relação desta doença com o tabagismo.1 A idade do paciente no momento da manifestação varia amplamente, com uma média de idade próxima de 49 anos (podendo variar de 7 a 83 anos).146 O aparecimento da PIA é tipicamente abrupto, com vários dias de sintomas semelhantes aos da gripe, acompanhados de dor de cabeça, mialgias, mal-estar, dor de garganta e tosse produtiva.146,147 Como resultado, o paciente desenvolve uma dispneia ao esforço que frequentemente se torna grave.1 Os pacientes costumam procurar atendimento dentro de 3 semanas após o aparecimento dos sintomas, apresentando uma febre significativa. A febre acomete metade dos pacientes durante a apresentação, porém todas as investigações em busca de etiologias infecciosas resultam, por definição, negativas.146 O exame do paciente pode mostrar evidências de consolidação disseminada ou estertores difusos. O baqueteamento digital está caracteristicamente ausente na PIA, sendo que sua presença pode sugerir um diagnóstico de exacerbação aguda (não diagnosticada) de FPI.144

  O teste de função pulmonar, quando realizado corretamente, revela um padrão restritivo com comprometimento das trocas gasosas, que em muitos casos é severo.148 Há hipoxemia, e os pacientes comumente necessitam de ventilação mecânica.1 De acordo com os critérios clínicos, os pacientes correspondem às definições de SARA, a saber: manifestação aguda; proporção de PaO2 em relação à fração de oxigênio inspirado inferior a 200; opacidades bilaterais difusas na análise de imagens do tórax; e pressão de oclusão arterial pulmonar abaixo de 18 cm H2O.1,148

 

Análise de imagens

  As radiografias torácicas muitas vezes mostram opacificações bilaterais irregulares, com preservação dos ângulos costofrênicos [Figura 22].149 À medida que a doença progride, ocorre consolidação difusa. Durante a fase de organização, há menos consolidação, e podem ser observadas opacidades lineares irregulares.1

 

 

Figura 22. Radiografia torácica de um paciente com pneumonia intersticial aguda (PIA). As opacidades alveolares irregulares são radiograficamente indistinguíveis daquelas observadas na síndrome da angústia respiratória do adulto (SARA).

 

  A TC mostra áreas de atenuação em vidro fosco, dilatação bronquial e distorção arquitetônica, em diferentes padrões observados em diferentes momentos da progressão da doença [Figura 23].149,150 Consolidação e opacidades em vidro fosco podem estar presentes em diversos momentos, ao longo do curso da doença. Bronquiectasia por tração seguida de espessamento septal interlobular tipicamente representam os estágios proliferativo e fibrótico do DAD, tendo sido associados a uma mortalidade mais alta.151,152

 

 

Figura 23. Imagem obtida por tomografia computadorizada (TC) de um paciente com pneumonia intersticial aguda (PIA) em estágio inicial. A opacificação em vidro fosco constitui o aspecto radiograficamente predominante.

 

Tratamento e curso clínico

  Infelizmente, há falta de terapias comprovadas para PIA, enquanto o padrão terapêutico considera indícios oriundos do tratamento da SARA. A terapia de suplementação de oxigênio quase sempre é necessária. Quando a doença evolui ao ponto de o paciente necessitar de ventilação mecânica, a adoção de estratégias de proteção dos pulmões (conforme sugerido pelo estudo da ARDSnet)153 passa a ser uma ação adequada.154 Indica-se o uso de pressão expiratória final positiva para limitar uma potencial toxicidade do oxigênio; sedação para sincronizar a respiração ao ventilador; suplementação nutricional; e de todos os demais aspectos típicos do tratamento respiratório de pacientes de UTI.

  Com relação aos medicamentos, a administração de altas doses de corticosteroides por via parenteral é recomendada com frequência, em parte tendo como base as crenças de que esta terapia é benéfica em termos de melhora da sobrevida em casos de SARA fibroproliferativa.155 Um recente estudo de seguimento sugeriu que a terapia com doses moderadas de corticosteroide pode ser benéfica em termos de melhora da função pulmonar de pacientes com SARA severa em estágio inicial.156 Ainda é preciso comprovar se estes resultados são aplicáveis à PIA. Uma recente série de casos retrospectiva relatou taxas de mortalidade menores associadas à terapia com esteroides utilizando técnicas de ventilação protetoras dos pulmões.154 Outro estudo sugeriu que os pacientes com PIA apresentam melhor desempenho do que aqueles com SARA associada a outras condições.157 Ainda é preciso esclarecer se os resultados desta pequena série de casos exercerão algum impacto sobre o tratamento dos pacientes afligidos pela PIA.

  Historicamente, as taxas de mortalidade associadas à PIA sempre foram elevadas. A proporção caso/fatalidade geral é de aproximadamente 70%, porém estes estudos apresentaram uma variação de 12,5 a mais de 90%.147 Entretanto, os relatos distorcidos e outras falhas nas análises de séries de casos obscurecem significativamente quaisquer conclusões que possam ser deduzidas a partir destes dados. Entre aqueles que sobrevivem, contudo, 4 padrões gerais de recuperação foram observados: (1) recuperação completa da função pulmonar; (2) anormalidades estáveis, porém persistentes, envolvendo a função pulmonar; (3) fibrose pulmonar progressiva; e (4) PIA recorrente.147

 

Bronquilite respiratória/doença pulmonar intersticial (BR-DPI) e pneumonia intersticial descamativa (PID)

  Embora frequentemente sejam classificadas de forma separada, as entidades BR-DPI e PID são DPPD primariamente relacionadas ao tabagismo, que talvez sejam mais bem compreendidas como sendo os extremos de um espectro.1 A confusão existente em torno destas doenças sem dúvida está relacionada à terminologia adotada. A BR consiste em uma lesão patológica detectada em fumantes, em que são encontrados macrófagos intraluminais pigmentados junto aos bronquíolos respiratórios de 1ª e 2ª ordem [Figura 24]. Geralmente, estas lesões são assintomáticas,158 mas há casos raros de ocorrências associadas à manifestação de sintomas significativos, comprometimento da função pulmonar e anormalidades de imagem.1 Em tais casos, emprega-se o termo BR-DPI.

 

 

Figura 24. Histopatologia da bronquiolite respiratória/doença pulmonar intersticial (BR-DPI). Macrófagos intraluminais pigmentados são encontrados junto aos bronquíolos inflamados de 1ª e 2ª ordem (coloração de hematoxilina-eosina; aumento original de 40 x).

 

  No outro extremo deste espectro de PII relacionadas ao tabagismo, os macrófagos pigmentados preenchem os espaços alveolares de maneira mais difusa e em áreas mais disseminadas do pulmão de um paciente com PID. Além disso, uma inflamação é observada com frequência nos septos alveolares, e também pode haver fibrose de grau leve a moderado [Figura 25].126 O termo descamativo foi originalmente adotado porque se acreditava que as células epiteliais do revestimento dos espaços alveolares se desprendiam no interior do lúmen.159 Embora logo tenha sido constatado que estas células eram na verdade macrófagos, a terminologia persistiu, apesar de um grupo internacional recentemente ter considerado a possibilidade de mudar a denominação para “pneumonia por macrófagos alveolares”.1 Complicando ainda mais esta nomenclatura, há o fato de as lesões “do tipo PID” poderem ser observadas em muitas outras DPPD, especialmente em fumantes ativos ou naqueles que pararam de fumar.

 

 

Figura 25. Pneumonia intersticial descamativa (PID). Assim como na bronquiolite respiratória/doença pulmonar intersticial (BR-DPI), há macrófagos pigmentados presentes nas vias aéreas. Na PID, a inflamação é mais difusa, e também há evidências de deposição de colágeno (fibrose) (coloração de hematoxilina-eosina; aumento original de 20 x).

 

Aspectos clínicos

  As séries de casos que descrevem aspectos da BR-DPI e PID indicam que, grosso modo, 90% dos pacientes afligidos são ou já foram fumantes.160,161 Outras associações incluem as exposições farmacológicas, doenças do tecido conectivo, exposições, mutações genéticas associadas às DPPD, entre outras condições, como a hepatite C.162-165 Embora os estudos descrevendo estas doenças sejam limitados a coortes de pacientes relativamente pequenas, a BR-DPI e a PID parecem ser 2 vezes mais frequentes entre os homens do que na população feminina, tipicamente se manifestando entre a 4ª e a 5ª décadas da vida.1 É comum haver histórias de consumo médio de 30 maços de cigarro (ou mais) por ano.1,166

  Assim como em outras PII, são frequentes os relatos de pacientes com BR-DPI ou PID sobre o aparecimento insidioso de uma dispneia gradual e tosse seca.1 Estertores inspiratórios podem ser encontrados durante o exame, e há relatos de baqueteamento digital em até metade dos casos de PID,160-162,167 bem como em até 1/4 dos casos de BR-DPI.161,166 O teste de função pulmonar revela a existência de restrição, obstrução, diminuição das trocas gasosas ou uma combinação destes três fatores.161,165,166,168

 

Análise de imagens

  Em casos de BR-DPI/PID, as radiografias enfatizam a importância do uso da TC sobre as radiografias na avaliação das DPPD, uma vez que a radiografia torácica pode mostrar o espessamento das paredes bronquiais ou opacificações intersticiais fracas, porém em muitos casos permanecem normais.1,159,161,169 As anormalidades comumente observadas por TC incluem os nódulos centrilobulares, a atenuação em vidro fosco e, às vezes, a fibrose [Figura 26].55 Concordando com a noção de que estas doenças se encontram em extremos diferentes de um espectro de doença, foram observadas mais opacidades em vidro fosco e fibrose na PID do que na BR-DPI.169

 

 

Figura 26. Os aspectos de tomografia computadorizada (TC) da bronquiolite respiratória/doença pulmonar intersticial (BR-DPI) podem incluir focos mínimos de opacificação em vidro fosco (a). Na pneumonia intersticial descamativa (PID) (b), pode haver uma opacificação em vidro fosco mais extensiva.

 

Tratamento e curso clínico

  Como a BR-DPI e a PID são doenças relativamente raras, o número de pacientes descrito nas séries de casos não possibilita que se tenha uma compreensão fidedigna da história natural destas doenças. Mesmo assim, algumas observações podem ser feitas:

 

1.    Muitos pacientes, sobretudo quando param de fumar, parecem apresentar um curso relativamente estável.

2.    Apesar da observação anterior, as anormalidades radiográficas e de função pulmonar podem persistir durante vários anos.161,170

3.    As taxas de mortalidade associadas à PID parecem ser bem melhores do que aquelas associadas à FPI, havendo relatos de taxas em torno de 30% durante um período de 9 anos de seguimento.160,162

4.    A BR-DPI pode responder ao abandono do tabagismo individualmente,162 embora 1 relato recente tenha sugerido que a doença progride mesmo quando se evita o consumo de cigarros.166

5.    É bem mais difícil determinar o papel e a resposta à terapia com corticosteroides, devido à falta de estudos controlados. Muitos pacientes com PID relataram a melhora sintomática após a instituição da terapia à base de corticosteroides,160,162 bem como a subsequente resolução dos infiltrados em vidro fosco.171

 

Pneumonia criptogênica em organização (PCO)

  Sendo uma entidade idiopática, a PCO foi descrita pela 1ª vez em 1983, por Davison et al.,172 e em 1985, por Epler et al.173 Epler usou o termo bronquiolite obliterante com pneumonia em organização (BOOP – do inglês bronchiolitis obliterans organizing pneumonia) para descrever a doença clínica e a patologia. A comissão da ATS/ERS recomendou o uso do termo PCO para fazer referência à doença considerada como sendo “BOOP idiopática”,1 especialmente por abranger os aspectos essenciais da entidade e evitar confusão com outras entidades clínicas, como a bronquiolite obliterante constritiva.1

  A pneumonia em organização consiste em um padrão patológico observado em numerosas condições inflamatórias. Em muitos casos, o envolvimento simultâneo dos alvéolos e bronquíolos terminais conduz a um padrão descrito como BOOP. Alguns aspectos da BOOP foram descritos associados a numerosas condições distintas, entre as quais a pós-infecção, o uso de medicamentos, condições reumáticas, imunodeficiências, exposições ambientais e condições diversas (p. ex., enteropatia inflamatória, tireoidite e cirrose biliar primária [Tabela 4].174

 

Tabela 4. Várias condições médicas associadas a BOOP, histopatologicamente demonstrada118

BOOP idiopática

BOOP de progressão rápida

BOOP nodular focal

BOOP pós-infecciosa

                        Chlamydia, Legionella e Mycoplasma

                        Adenovírus, citomegalovírus e vírus influenza

                        Malária e Pneumocystis

            Cryptococcus

BOOP relacionada a fármacos

            Antibióticos: anfotericina B, cefalosporinas, minociclina, nitrofurantoína, sulfassalazina e sulfametoxipiridazina

            Sulfato de bleomicina e metotrexato

            Ouro

            Amiodarona

            Uso ilícito de cocaína

            L-triptofano

            Fenitoína

            Carbamazepina

            Hidrocloreto de ticlopidina

BOOP reumática ou de tecido conectivo

            Lúpus eritematoso

            Artrite reumatoide

            Síndrome de Sjögren e síndrome de Sweet

            Polimiosite/dermatomiosite

            Escleroderma/esclerose sistêmica progressiva

            Espondilite anquilosante

            Polimialgia reumática

            Síndrome de Behçet

BOOP associada a distúrbios imunológicos

            Síndrome da imunodeficiência comum variável

            Crioglobulinemia mista essencial

BOOP associada ao transplante de órgãos

            Medula óssea, pulmão e renal

BOOP associada à radioterapia

Exposições ambientais

            Corantes de impressão têxtil

            Penicillium presente na poeira doméstica

            Incêndio doméstico

Outros tipos de BOOP

            Enteropatia inflamatória

            Linfoma e câncer

            Leucemia linfocítica de células T crônica

            Infecção por HIV

            Síndrome mielodisplásica

            Cistite intersticial de Hunner

            Tireoidite crônica e cirrose alcoólica

            Síndrome sazonal com colestase

            Cirrose biliar primária

            Cirurgia para colocação de enxerto de desvio na artéria coronária

BOOP = bronquiolite obliterante com pneumonia em organização.

 

Histopatologia

  As principais características da pneumonia em organização incluem a proliferação excessiva do tecido de granulação nas pequenas vias aéreas e ductos alveolares, com inflamação crônica no tecido circundante [Figura 27].175,176 Estes brotamentos de tecido de granulação podem estender-se de um ducto alveolar a outro, levando à formação do padrão “em borboleta” de pneumonia fibrótica. Estas lesões ocupam predominantemente os espaços de ar, muitas vezes com uma distribuição irregular ao longo dos feixes broncovasculares. O aspecto das lesões sugere que todas apresentam quase a mesma idade (“homogeneidade temporal”). Macrófagos espumosos são frequentemente encontrados junto aos espaços alveolares. Não há células gigantes, granulomas nem lesões vasculíticas. Uma fibrose em estágio avançado e um faveolamento microscópico não estão presentes no momento do diagnóstico.

 

 

Figura 27. Histopatologia da bronquiolite obliterante com pneumonia em organização (BOOP), observada em caso de pneumonia criptogênica em organização (PCO). Há tecido de granulação nas pequenas vias aéreas, e uma inflamação crônica está presente no tecido pulmonar circundante (coloração de hematoxilina-eosina; aumento original de 40 x).

 

Aspectos clínicos

  Em média, a PCO surge tipicamente durante a 6ª década da vida, porém foi relatada uma faixa de variação que vai de 21 a 80 anos de idade.177 Homens e mulheres parecem ser igualmente afetados, enquanto os indivíduos não fumantes e ex-fumantes são afetados com uma frequência cerca de 2 vezes maior do que os fumantes ativos.178 Diferente dos indivíduos que sofrem de FPI, a maioria dos pacientes com PCO costuma ser capaz de descrever com certeza quando seus sintomas se manifestaram pela 1ª vez, os quais frequentemente incluem uma doença semelhante à gripe, acompanhada de febre, tosse, mal-estar, anorexia com perda de peso e dispneia progressiva.177,178

  Ao exame físico, os pacientes com PCO muitas vezes apresentam estertores inspiratórios secos, embora até 1/4 dos pacientes possam apresentar estado normal ao exame respiratório.178 O baqueteamento digital raramente ocorre.177-179

  Os exames laboratoriais são inespecíficos e podem mimetizar uma infecção. Contagens de leucócitos sanguíneos elevadas, bem como níveis acentuadamente altos de proteína C reativa e VHS (com frequência > 100 mm/h) têm sido relatados.178,179 Na contagem de células do sangue periférico, a concentração de neutrófilos pode estar elevada, enquanto um aumento do número de eosinófilos é atípico178 e indicativo de outros diagnósticos, como o de pneumonia eosinofílica crônica.

 

Análise de imagens

  Foram descritos 3 padrões principais de radiografia torácica associados à PCO: “PCO típica” com múltiplos infiltrados alveolares; “PCO focal” com uma opacidade solitária; e “PCO infiltrativa” com opacidades infiltrantes.178,180,181 Os infiltrados podem ser migratórios.182 Ao exame de TC, com frequência se observa um padrão broncocêntrico no qual as áreas de consolidação, vidro fosco, nódulos e opacidades não septais lineares ou reticulares podem seguir os feixes broncovasculares [Figura 28].178,181,183,184 O faveolamento tipicamente é encontrado apenas na doença progressiva em estágio final.184 Espessamento pleural, efusões pleurais, hiperinsuflação e lesões cavitárias foram todos descritos.177,178

 

 

Figura 28. A tomografia computadorizada (TC) de tórax na pneumonia criptogênica em organização (PCO) mimetiza o aspecto exibido por uma pneumonia multifocal. A consolidação broncocêntrica com nódulos dispersos e opacificações em vidro fosco está presente nesta imagem.

 

Função pulmonar

  O teste de função pulmonar tipicamente revela um defeito ventilatório restritivo, com evidência de comprometimento das trocas gasosas.178 A obstrução é observada em indivíduos com história de tabagismo e DPOC subjacente.177,178 A hipoxemia é um achado comum, em especial durante o esforço.177 Casos severos de hipoxemia com evidência de shunt intralveolar também foram relatados.178

  As amostras de LBA oriundas de pacientes com PCO são parecidas com aquelas obtidas em casos de pneumonite por hipersensibilidade, a saber, com concentração aumentada de neutrófilos e diminuição da proporção de células T CD4/CD8.177,186 É incomum detectar eosinófilos, e sua presença seria sugestiva de um diagnóstico alternativo de pneumonia eosinofílica.177

 

Diagnóstico

  Diagnosticar a PCO exige um alto grau de suspeita clínica. Muitos pacientes inicialmente recebem o diagnóstico equivocado de pneumonia bacteriana e com frequência chegam a ser tratados com 1 ou 2 cursos de antibióticos até a possibilidade de PCO ser considerada. Isso atrasa o diagnóstico correto em 1 a 3 meses.178 O diagnóstico diferencial é amplo e inclui, além da pneumonia bacteriana, pneumonite por hipersensibilidade, SARA/PIA, pneumonia eosinofílica crônica e pneumonia por aspiração, entre outras entidades.

  Radiograficamente, a dilatação bronquial e a presença de opacidades não septais lineares ou reticulares parecem ser mais comuns na PCO do que na pneumonia eosinofílica crônica. Todavia, é difícil estabelecer esta distinção com segurança.181 Em geral, as radiografias isoladas são inúteis para distinguir os casos de PCO das diversas entidades que a mimetizam.

  Para a obtenção de tecidos, recomenda-se realizar uma biópsia cirúrgica de pulmão via toracotomia ou por toracoscopia vídeo-assistida. Foi sugerido um algoritmo para utilização de uma combinação de LBA e biópsias transbronquiais,186 contudo esta abordagem é limitada pela quantidade inadequada de tecido obtida com o broncoscópio flexível.3 Um patologista com experiência em examinar tecido pulmonar deve estar alerta para os achados clínicos e radiográficos, uma vez que a descoberta de uma pneumonia em organização deve conduzir imediatamente a uma investigação em busca das condições correlatas já descritas [Tabela 5]. O diagnóstico de PCO deve ser estabelecido somente quando todas as outras condições associadas à pneumonia em organização forem clínica e histopatologicamente excluídas.

 

Tabela 5. Resumo dos principais aspectos das PII*

Diagnóstico clínico/radiográfico/patológico

FPI

PINE

PCO

PIA

PID, BR-DPI

PIL

Duração da doença

Crônica (> 12 meses)

Subaguda a crônica (meses a anos)

Subaguda (< 3 meses)

Abrupta (1 a 2 semanas)

Subaguda (semanas a meses), em fumantes

Crônica (> 12 meses), em mulheres

Frequência do diagnóstico

47 a 64%

14 a 36%

4 a 12%

Rara (< 2%)

10 a 17%

Rara

TCAR

Periférica, subpleural, predominância basal

Periférica, subpleural, basal, simétrica

Subpleural ou peribronquial

Difusa, bilateral

PID: opacidade em vidro fosco difusa junto às zonas pulmonares intermediária e inferior

Difusa

 

Opacidades reticulares

Atenuação em vidro fosco

Consolidação irregular

Opacidades em vidro fosco, muitas vezes com preservação lobular

BR-DPI: espessamento da parede bronquial, nódulos centrilobulares, opacidade em vidro fosco irregular

Nódulos centrilobulares

 

Faveolamento

Consolidação (incomum)

Nódulos

 

 

Atenuação em vidro fosco

 

Bronquiectasia por tração/bronquiolectasia

Perda de volume no lobo inferior

 

 

 

Espessamento septal e broncoalveolar

 

Distorção arquitetônica

É possível observar preservação subpleural

Cistos de paredes finas

 

 

 

 

Vidro fosco focal (rara)

 

 

 

 

 

Padrões histológicos

PIU

PINE

Pneumonia em organização

DAD

PID, BR-DPI

PIL

Tratamento

Resposta fraca a corticosteroides ou agentes citotóxicos

Responsividade aos corticosteroides

Responsividade aos corticosteroides

A efetividade dos corticosteroides é desconhecida

Abandono do tabagismo; responsividade aos corticosteroides

Responsividade aos corticosteroides

Prognóstico

Mortalidade de 50 a 80% em 5 anos

Incerto; mortalidade < 10% em 5 anos

Casos de morte são raros

Mortalidade de 60% em < 6 anos

Mortalidade de 5% em 5 anos

Mal definido

BR-DPI = bronquiolite respiratória associada à doença pulmonar intersticial; DAD = dano alveolar difuso; FPI = fibrose pulmonar idiopática; PIA = pneumonia intersticial aguda; PID = pneumonia intersticial descamativa; PII = pneumonias intersticiais idiopáticas; PIL = pneumonia intersticial linfocítica; PINE = pneumonia intersticial não específica; PIU = pneumonia intersticial usual; PCO = pneumonia criptogênica em organização; TCAR = tomografia computadorizada de alta resolução.

Adaptado de King TE Jr. Clinical advances in the diagnosis and therapy of the interstitial lung diseases. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:268–79.

 

Tratamento e curso clínico

  Diferente do que ocorre com muitas PII, a PCO muitas vezes pode ser tratada de maneira efetiva, ao menos no início. Os corticosteroides constituem a base da terapia, tipicamente em dosagens moderadas a altas administradas ao longo de vários meses a 1 ano. Ainda não se chegou a um consenso quanto à padronização: um regime típico inclui doses diárias de 1 mg/kg (60 mg/dia) durante 1 a 2 meses, seguidas de 40 mg/dia durante 3 meses, com subsequente desmame até um período total de 1 ano.174,177,178 Contudo, cursos inicialmente mais curtos também foram sugeridos.3 Embora cursos mais breves possam ser efetivos para alguns indivíduos, as recidivas são comuns e costumam ocorrer após 1 a 3 meses de descontinuação dos corticosteroides, ou mesmo durante o afunilamento.173,177,187 A administração parenteral de metilprednisolona a doses de 500 a 1.000 mg/dia (“dosagem em pulsos”) tem sido recomendada particularmente para as formas de PCO de progressão rápida.3 A terapia citotóxica com ciclofosfamida e azatioprina tem sido utilizada.

  Em algumas séries, ocorrem recidivas em até metade dos casos.187 Apesar disso, a maioria dos pacientes responde à repetição do tratamento com corticosteroides, embora alguns necessitem de terapia prolongada. Mesmo nestas circunstâncias, os dados existentes não sugerem morbidade e mortalidade a longo prazo como consequência das recidivas.187 Por causa de seus efeitos anti-inflamatórios, os macrolídeos foram associados a uma terapia de manutenção efetiva no tratamento de alguns pacientes com PCO, bem como de indivíduos com BOOP associada à lesão por radiação.188,189

 

Pneumonia intersticial linfoide (PIL)

  Assim como os demais termos empregados para descrever as DPPD, a PIL sofreu algumas modificações na definição, desde sua introdução em 1969, por Liebow e Carrington.24 A princípio, esta condição era considerada um distúrbio pré-neoplásico e, então, foi sugerido que muitos casos putativos de PIL na verdade eram linfomas de baixo grau desde o começo1 e a transformação maligna da PIL era um evento raro.190,191 A histopatologia da PIL é observada em conjunto com outras condições, e detectá-la em uma biópsia cirúrgica de pulmão justifica a realização de uma investigação detalhada em busca destas condições, que incluem artrite reumatoide, síndrome de Sjögren, tireoidite de Hashimoto, anemia perniciosa, hepatite, lúpus eritematoso sistêmico, anemia hemolítica autoimune, cirrose biliar primária, miastenia grave, hipogamaglobulinemia e estados de imunodeficiência (p. ex., infecção pelo HIV).1

 

Epidemiologia e aspectos clínicos

  A PIL idiopática é incomum. Exemplificando, em uma busca junto ao banco de dados clínicos de pacientes atendidos durante o período de 1985 a 1999, na Interstitial Lung Disease Clinic do National Jewish Medical and Research Center, localizado em Denver (Colorado, Estados Unidos), foram encontrados apenas 15 casos de PIL histologicamente confirmada em meio a 1.167 pacientes submetidos ao exame de biópsia.192 Destes casos de PIL, apenas 3 foram considerados idiopáticos. A PIL é mais frequente entre as mulheres, que muitas vezes são diagnosticadas na 5ª década da vida.1,192 Assim como em outras PII, os sintomas evoluem de modo gradual, com tosse e falta de ar mais proeminentes, além de febre, perda de peso e artralgias, em alguns casos.1

 

Análise de imagens

  A TC geralmente revela opacidades em vidro fosco, nódulos centrilobulares mal definidos e, às vezes, uma franca consolidação [Figura 29].193 Cistos de paredes finas, espessamento broncovascular e espessamento septal interlobular também foram descritos.55,194,195

 

 

Figura 29. Pneumonia intersticial linfoide (PIL). Opacificações em vidro fosco, nódulos e transparências císticas (ou alguma combinação destes aspectos) podem ser observados ao exame de tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR).

 

Patologia

  A histologia da PIL é caracterizada por uma densa infiltração junto aos septos alveolares, contendo linfócitos, plasmócitos e histiócitos, além de hiperplasia de pneumócitos de tipo II e folículos linfoides ao longo da distribuição dos linfáticos.1 Também pode haver distorção arquitetônica (ocasionalmente, a ponto de haver faveolamento), granulomas não necróticos e macrófagos intralveolares [Figura 30].1

 

 

Figura 30. Histopatologia da pneumonia intersticial linfoide (PIL). A densa infiltração de linfócitos acarreta distorção arquitetônica (coloração de hematoxilina/eosina; aumento original de 20 x).

 

Tratamento e curso clínico

  Não existem padrões de tratamento para PIL. Schwartz e King recomendam um tratamento similar ao da PCO: 1 mg/kg/dia de prednisona durante 8 a 12 semanas, com desmame para 0,25 mg/kg/dia de prednisona durante os próximos 1,5 a 3 meses.3 A resolução ou estabilização a longo prazo, subsequentemente à administração apenas de corticosteroides, tem sido relatada em até 50% dos casos.196 Diversos agentes imunossupressores e citotóxicos foram utilizados, entre os quais ciclofosfamida, azatioprina e ciclosporina, além da realização de transplantes.192 Em uma coorte de pacientes com PIL, a sobrevida média foi de 11,5 anos.192 Alguns destes relatos, entretanto, limitaram-se à PIL idiopática, sendo que as novas técnicas moleculares hoje disponíveis proporcionam melhor detecção dos distúrbios linfoproliferativos que poderiam afetar de maneira significativa as estatísticas de mortalidade. Estes dados, portanto, devem ser interpretados com cautela.

 

Fibrose pulmonar familiar (PFP)

  A DPPD foi descrita pela 1ª vez em famílias, há mais de 50 anos.197 A FPF geralmente é definida como a ocorrência de DPPD idiopática em pelo menos 2 membros de uma mesma família. Várias linhas de evidência apontam a existência de um componente genético na FPF, incluindo o agrupamento observado em familiares, em ambientes distintos; herança autossômica dominante (com penetrância variável); fibrose pulmonar em distúrbios comprovadamente genéticos (p. ex., síndrome de Hermansky-Pudlak, neurofibromatose e disceratose congênita); respostas diferenciais a poeiras sabidamente fibrogênicas (p. ex., asbestos); e expressão variável de fibrose pulmonar entre diferentes linhagens de camundongos expostos à bleomicina.198

  Entender a genética da FPF tem sido um desafio. Vários genes candidatos foram explorados,52 mas apenas os genes codificadores de 2 proteínas foram implicados em coortes familiares maiores de FPF.128,163,199 Um relato de caso de uma mutação em SFTPC,163 o gene codificador da proteína surfactante C, ocorrido em mãe e filha, ambas com PII, conduziu à descoberta de uma mutação à parte envolvendo o mesmo gene em várias gerações de parentes.128 Mutações em SFTPC podem levar ao acúmulo de proteínas surfactantes anormais em células de tipo II do pulmão, que resulta em alterações fibróticas nos modelos celulares.129,200-202 Até o presente, pelo menos 12 mutações adicionais envolvendo a proteína surfactante C foram associadas à DPPD.202 Estas mutações, até agora, raramente são observadas em casos de DPPD esporádica.203-205

  Uma abordagem em série similar foi conduzida para avaliar uma coorte quanto à ocorrência de mutações na telomerase, uma enzima que contribui para a estabilização do DNA e do RNA, e que está anormal na disceratose congênita. Esta condição, por sua vez, consiste em uma rara doença hereditária que apresenta alguns aspectos clínicos, como hiperpigmentação da pele, leucoplaquia oral, distrofia da unha e (em 1/5 dos pacientes) fibrose pulmonar.206 Mutações heterozigotas em hTERT e hTR, dois genes codificadores de telomerase, foram identificadas no registro de famílias com fibrose pulmonar.199 A varredura de outro grupo de pacientes com FPF revelou a existência de mutações adicionais em hTERT e também outra mutação em hTERC, que codifica o componente RNA da telomerase.207 Como o tabagismo promove o encurtamento dos telômeros que seria reparado pela telomerase,208 e considerando que o hábito de fumar cigarros constitui um fator de risco para o desenvolvimento de FPF,198 uma explicação mecânica para a relação entre tabagismo e FPF parece ser plausível.

  Clinicamente, a FPF parece apresentar características similares àquelas observadas nas várias formas de PII já descritas. A maioria dos heredogramas é heterogênea, com diferentes manifestações de PII ocorrendo em uma mesma família.198 O tabagismo está fortemente associado ao desenvolvimento da doença,198 sendo que o risco de mortalidade aumenta quanto maior é o número de familiares afetados.209

  O estudo dos detalhes da FPF pode fornecer uma ideia significativa acerca das causas desta condição e também das causas de PII esporádicas.

 

Doença pulmonar fibrótica avançada

  Em certos casos, as radiografias e exames de biópsias cirúrgicas de pulmão revelam uma fibrose tão severa que nenhum diagnóstico subjacente pode ser estabelecido. Mesmo em tais circunstâncias, recomenda-se tentar compreender quais foram as causas precipitadoras e o curso da doença, a fim de aprimorar o provável diagnóstico, uma vez que o desfecho clínico pode diferir substancialmente. Pacientes com asbestose ou sarcoidose em estágio final podem apresentar prognóstico melhor do que aqueles com FPI.

 

Conclusões

  A DPPD pode ser particularmente desafiadora em termos de caracterização e tratamento. Ao longo das últimas décadas, este campo da medicina foi sobrecarregado pelos esquemas de classificação inconstantes, falta de conhecimentos sobre a progressão da doença e uso empírico de numerosos medicamentos, apesar da falta de evidências de suporte. Felizmente, um quadro de especialistas em comum acordo foi reunido, e foram tomadas decisões referentes a esquemas classificatórios de ampla aceitação. Uma melhor compreensão da complexa patofisiologia permitiu considerar uma variedade de terapias novas. A comunidade médica atualmente conhece e identifica melhor estas doenças, sendo que o advento da TCAR permitiu que os diagnósticos passassem a ser estabelecidos mais precocemente.

  Qualquer paciente com DPPD requer uma investigação completa, que inclua a obtenção de uma história detalhada e a realização de um exame físico, exames laboratoriais, testes de função pulmonar, TCAR de tórax e outros exames auxiliares. Com base na revisão cuidadosa destes dados, o médico determina a necessidade da obtenção cirúrgica de uma biópsia de pulmão. As opções diagnósticas precisam ser avaliadas em um contexto no qual se determine se o paciente apresenta FPI, uma doença com opções de tratamento limitadas, ou uma DPPD possivelmente responsiva à terapia. Nossa capacidade de prever o curso clínico da doença geralmente é bastante limitada. Desta forma, os pacientes considerados adequados e que apresentem doenças fibróticas progressivas devem ser encaminhados rapidamente para uma avaliação de transplante de pulmão.

  Nos últimos anos, vários estudos investigativos, randomizados e placebo-controlados foram concluídos ou estão em andamento. Embora um tratamento claro e atraente ainda não tenha surgido, existem vários agentes que parecem ser promissores, ao menos em algumas situações. A identificação mais precoce da doença e a participação dos pacientes em estudos clínicos provavelmente exercerão papel fundamental na obtenção de terapias efetivas. O advento de 2 consórcios importantes – a IPFnet nos Estados Unidos, e a IFP Network (EurIPFnet) europeia – sem dúvida conduzirão à realização de estudos importantes ao longo dos próximos anos. Os dados clínicos, aliados à melhor compreensão da patofisiologia subjacente, algum dia levarão à descoberta de terapias efetivas para estas doenças devastadoras.

 

  Para a realização das pesquisas clínicas, Lake D. Morrison, MD, recebeu financiamento da Actelion, fabricante da bosentana, e da InterMune Pharmaceuticals, fabricante da pirfenidona, bem como do National Institutes of Health.

  Paul W. Noble, MD, atua como consultor junto às empresas InterMune Pharmaceuticals e Actelion.

 

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Por: Ricardo Alberto Schmidt em 01/04/2013 às 07:51:55

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