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Doença articular induzida por cristal – N Lawrence Edwards

Última revisão: 14/05/2013

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N. Lawrence Edwards, MD, FACP, FACR

Professor and Program Director, Vice Chairman, Department of Medicine, University of Florida College of Medicine, Gainesville, FL

 

 

Artigo original: Edwards NL. Crystal-induced joint disease. ACP Medicine. 2007;1-12.

[The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES INC. Hamilton, Ontario, Canada. Copyright © 2011 Decker Intellectual Properties Inc. All Rights Reserved.]

Tradução: Soraya Imon de Oliveira

Revisão técnica: Dr. Euclides Furtado de Albuquerque Cavalcanti

 

  

         A presença de cristais precipitados na sinóvia ou no líquido sinovial pode estar associada a uma resposta inflamatória que geralmente se manifesta como artrite aguda associada à leucocitose no líquido sinovial. A identificação dos cristais de urato monossódico mono-hidratado (UMM ou UM) no líquido sinovial de pacientes com gota aguda em 1961, por McCarty e Hollander, representou o reconhecimento inicial da artrite associada à deposição articular de cristais.1 Este avanço foi seguido, em 1962, ao reconhecimento da conhecida pseudogota, que está associada aos cristais de pirofosfato de cálcio di-hidratado (PFCD ou PFC).2 Desde então, muito foi aprendido acerca destes 2 tipos comuns de artrite. Além disso, o papel dos cristais na patogênese da osteoartrose e outras artropatias também pode ser explorado. O diagnóstico de artrite induzida por cristais requer a identificação dos cristais no líquido ou tecido sinovial. Na maioria dos casos, esta artrite aguda é autolimitada. Entretanto, a gota em particular tem o potencial de causar artrite destrutiva crônica em muitos pacientes.

 

Gota

Definições e classificação

         A gota é definida por uma artrite associada à presença de cristais de UMM no líquido ou tecido sinovial.3,4 A gota muitas vezes é classificada como primária ou secundária [Tabela 1], e ambas as formas estão associadas à hiperuricemia. A gota associada a um erro inato do metabolismo ou à diminuição da excreção renal na ausência de outra doença renal é referida como gota primária, enquanto a gota associada a uma doença adquirida ou ao uso de um fármaco é denominada gota secundária. Em ambas as formas de gota, primária e secundária, a hiperuricemia crônica pode ser resultante de uma superprodução de ácido úrico decorrente do aumento da ingesta, síntese ou quebra de purinas, podendo, ainda, ser resultante da baixa excreção renal de urato.

 

Tabela 1. Classificação da hiperuricemia e gota

Hiperuricemia primária e gota sem condições associadas

Hiperuricemia secundária e gota com condições associadas identificáveis

Subsecreção de ácido úrico (80 a 90%)

Idiopática

Superprodução de urato (10 a 20%)

Idiopática

Deficiência de HGPRT

Hiperatividade de PRPP sintase

Subsecreção de ácido úrico

Insuficiência renal (causas diversas)

Rins policísticos

Nefropatia por chumbo

Fármacos

Diuréticos

Salicilatos (dose baixa)

Pirazinamida

Etambutol

Niacina

Ciclosporina

Didanosina

Superprodução de urato

Doenças mieloproliferativas

Doenças linfoproliferativas

Anemias hemolíticas

Policitemia vera

Outras malignidades

Psoríase

Doença do armazenamento de glicose

Mecanismo duplo

Obesidade

Consumo de etanol

Hipoxemia e hipoperfusão tecidual

HGPRT = hipoxantina-guanina fosforribosiltransferase; PRPP = fosforribosilpirofosfato.

 

Epidemiologia

         A gota é predominantemente uma doença de homens de meia-idade. Entretanto, existe uma prevalência gradualmente aumentada entre homens e mulheres de faixas etárias mais avançadas. Na maioria dos estudos, a incidência anual de gota entre os homens está na faixa de 1 a 3 a cada 1.000 indivíduos. Esta incidência é significativamente menor entre as mulheres. No estudo Framingham, por exemplo, a incidência de gota de 2 anos foi de 3,2 a cada 1.000 homens vs. 0,5 a cada 1.000 mulheres.5 Estudos epidemiológicos recentes sugeriram que a incidência e prevalência da gota aumentaram no decorrer dos últimos 10 a 30 anos, na maioria dos países.6-8 A prevalência geral dos autorrelatos de gota na população geral é de 1 a 2% entre os homens e 0,5 a 0,6% entre as mulheres. Contudo, em indivíduos com mais de 65 anos de idade, a prevalência aumenta para mais de 7% entre os homens e para 2 a 3% na população feminina.9 Nas populações masculinas, a prevalência da gota atinge níveis impressionantes ao redor da 5ª década da vida. Em um estudo envolvendo estudantes de medicina do sexo masculino, a prevalência da gota chegou a 5,8% entre os brancos, e a 10,9% entre os afrodescendentes que participaram da pesquisa durante um período médio de 28 anos após a graduação.10 Entre os pacientes nos quais a gota se manifesta após os 60 anos de idade, a prevalência entre homens e entre mulheres é quase a mesma. Entre os pacientes que desenvolvem gota após 80 anos de idade, a prevalência é maior entre as mulheres.11

         A incidência e prevalência da gota estão paralelas com a incidência e prevalência da hiperuricemia na população em geral. Os níveis séricos de urato sofrem um aumento de 1 a 2 mg/dL nos indivíduos do sexo masculino, no momento da puberdade. Contudo, as mulheres sofrem poucas alterações dos níveis de urato até a menopausa, quando, então, as concentrações se aproximam das concentrações detectadas nos homens. A maioria dos pacientes com níveis altos de ácido úrico no soro não apresenta gota, entretanto a hiperuricemia está nitidamente associada ao risco de gota aumentado.12 Exemplificando, em indivíduos com níveis séricos de urato acima de 10 mg/dL, a incidência anual de gota é de 70 em cada 1.000 indivíduos, e a prevalência de 5 anos é de 30%. Em indivíduos com níveis abaixo de 7 mg/dL, a incidência anual é de apenas 0,9 em cada 1.000 indivíduos, e a prevalência de 5 anos é de 0,6%. Os fatores que estão fortemente correlacionados aos níveis séricos de urato e a prevalência da gota na população em geral incluem os níveis séricos de creatinina, peso corporal, ganho de peso, resistência à insulina, altura e pressão arterial. Há muito tempo, o consumo de álcool é associado à gota e precipita ataques em pacientes suscetíveis. Estudos recentes demonstraram que o consumo de cerveja aumenta o risco de gota mais que o consumo de destilados. Entretanto, o consumo de vinho não está associado à gota.13,14 Estudos sobre fatores da dieta demonstraram que os pacientes com ingesta maior de carnes e frutos do mar tem risco aumentado de desenvolvimento de gota, enquanto os pacientes com ingesta maior de derivados do leite apresentam risco menor.14,15 Em contraste com os estudos mais antigos, o consumo de vegetais ricos em purina e a ingesta proteica geral aparentemente não constituem fatores de risco para o desenvolvimento de gota.14,15

 

Patogênese e etiologia

         O desenvolvimento da gota tende a estar associado a níveis séricos de ácido úrico cronicamente aumentados.16 Na maioria dos animais, o ácido úrico é metabolizado pela uricase em alantoína, que é prontamente excretada na urina. Os seres humanos são uma das poucas espécies de primatas dotadas do gene da uricase inativo. A ausência deste gene resulta em níveis sanguíneos de ácido úrico 10 vezes maiores do que na maioria dos outros mamíferos. Foi proposto que algumas propriedades fisiológicas do ácido úrico (p. ex., sua condição de antioxidante, seu papel na imunidade inata e seus efeitos sobre a função renal, incluindo a promoção de retenção de sais e a manutenção da pressão arterial) podem conferir proteção contra diversas condições patológicas.17,18 O urato, quando em níveis altos e sob determinadas condições, precipita como cristais de UMM. A deposição destes cristais na sinóvia ou no líquido sinovial pode levar ao desenvolvimento de gota (ver adiante).

         A gota é reconhecida como distúrbio familiar desde a época de sir Alfred Garrod. Cerca de 40% dos pacientes envolvidos na maioria das séries relataram uma história familiar de gota, tendo sido estimado um componente hereditário dos níveis séricos de ácido úrico na população em geral de aproximadamente 40%.19 Os mecanismos desta associação ainda não são compreendidos, porém a maioria dos dados disponíveis sugere que os níveis séricos de ácido úrico são controlados por múltiplos genes envolvendo tanto a produção como a excreção de ácido úrico.

 

Hiperuricemia

         A concentração plasmática de ácido úrico é mantida em um nível relativamente constante nos seres humanos, graças ao equilíbrio entre produção e excreção. O ácido úrico deriva de fontes exógenas e endógenas: é o produto final do metabolismo das purinas da dieta e resulta da quebra das purinas a partir dos ácidos nucleicos durante a renovação celular. Uma quantidade mínima de ácido úrico é passivamente eliminada através do trato gastrintestinal. Quase todo o ácido úrico plasmático é filtrado no glomérulo, e 80% é reabsorvido no túbulo proximal. Uma parte deste ácido úrico plasmático é subsequentemente secretada dentro do lúmen, e uma pequena parte sofre reabsorção distal.16

         A hiperuricemia pode resultar da diminuição da excreção renal ou do aumento da produção de ácido úrico. Em 80 a 90% dos pacientes com gota primária, a hiperuricemia é causada pela subexcreção renal de ácido úrico, mesmo quando a função renal está normal. Até mesmo pacientes com altos níveis de excreção de urato (superprodutores) apresentam relativa diminuição da depuração de urato, se comparados aos pacientes com níveis normais de produção de ácido úrico.20 Os papéis de numerosas moléculas transportadoras de urato renal foram definidos. O trocador de ânion urato renal, URAT-1, é responsável pela reabsorção de urato junto ao túbulo proximal.21 A maioria dos fármacos que alteram a excreção de urato parece produzir efeitos sobre esta enzima, cujos polimorfismos genéticos afetam a excreção de urato. Estes achados sugerem um papel decisivo da URAT-1 na manutenção da hemostasia do urato e no desenvolvimento da hiperuricemia.16,21-23

         Pode haver desenvolvimento de hiperuricemia secundário a numerosas condições (p. ex., insuficiência renal, doenças mieloproliferativas, obesidade, consumo de álcool e uso de drogas) [Tabela 1]. Os pacientes com gota secundária relacionada à doença renal são hiperuricêmicos, por causa da reduzida carga filtrada de ácido úrico, embora a secreção tubular diminuída possa exercer algum papel em certos pacientes. Os pacientes com nefropatia por chumbo parecem ser particularmente suscetíveis ao desenvolvimento de gota. Além disso, estudos sugeriram que a exposição subclínica ao chumbo ambiental pode contribuir para uma parte dos casos de hiperuricemia e gota encontrados na população em geral.24,25 A hiperuricemia associada à terapia diurética resulta da depleção de volume que, por sua vez, leva à diminuição da carga filtrada, bem como da reabsorção tubular intensificada.26 Um mecanismo renal é a causa da maioria dos demais casos de hiperuricemia associada a fármaco. Doses baixas de aspirina podem causar alterações significativas na excreção renal do urato dentro de um período de 1 semana após o início da terapia, particularmente em pacientes idosos.27 A hiperuricemia e a gota podem estar associadas à terapia com ciclosporina em casos de pacientes de transplantes renal e cardíaco, sendo aparentemente resultantes do efeito combinado da ciclosporina sobre o fluxo renal e a função tubular.28

         A superprodução de ácido úrico, decorrente da síntese aumentada de purina, é observada em cerca de 10 a 20% dos pacientes com gota primária. Além disso, foram identificados 4 defeitos hereditários específicos de síntese de purinas: superatividade da fosforribosilpirofosfato sintetase; deficiência de glicose-6-fosfatase; deficiência de frutose-1-fosfato aldolase; e deficiência de hipoxantina-guanina fosforribosiltransferase (HGPRT). Destes defeitos hereditários, o mais bem conhecido é a deficiência de HGPRT. A deficiência total desta enzima está associada ao desenvolvimento da síndrome de Lesch-Nyhan em crianças, enquanto a deficiência parcial foi associada ao aparecimento precoce de gota e nefrolitíase.

         A maioria das doenças causadoras de hiperuricemia secundária caracterizadas pela superprodução de ácido úrico está associada à renovação aumentada de ácido nucleico. Estas doenças incluem o mieloma múltiplo, policitemia, anemia perniciosa, hemoglobinopatias, talassemia, outras anemias hemolíticas, outros distúrbios mielo e linfoproliferativos, além de outras neoplasias. Além disso, alguns pacientes com doenças graves podem desenvolver hiperuricemia resultante da quebra acelerada de trifosfato de adenosina (ATP).

 

Precipitação de ácido úrico e inflamação induzida por cristal

         O ácido úrico dissocia-se quase completamente para formar o ânion urato em um pH de 7,4. A concentrações acima de 6,5 a 7 mg/dL, o urato precipita sob a forma de cristais de UMM. As condições locais teciduais responsáveis pela precipitação e deposição dos cristais são a temperatura mais baixa (como aquela encontrada nas articulações periféricas), níveis de pH mais baixos no líquido extracelular e a diminuição da ligação do urato às proteínas plasmáticas. Outros fatores locais que contribuem para a precipitação e deposição dos cristais são o traumatismo e a elevação rápida da concentração de urato local, como resultado da mobilização de água a partir dos tecidos periféricos (como ocorre quando os pés edemaciados ficam elevados durante o sono).

         Os fatores responsáveis pela resposta inflamatória aos cristais não são totalmente compreendidos.29,30 As propriedades flogísticas dos cristais parecem estar ligadas à habilidade destes de se ligarem às imunoglobulinas e outras proteínas, em particular ao complemento e às lipoproteínas. Estes complexos ligam-se aos receptores de superfície (isto é, fator de diferenciação mieloide 88 [MyD88], receptores toll-like [TLRs] e receptor deflagrador expresso na célula mieloide-1 [TREM-1]) presentes em macrófagos e mastócitos, levando à ativação e liberação de citocinas pró-inflamatórias, fatores quimiotáticos e outros mediadores. Em seguida, observa-se um influxo de células fagocíticas – particularmente neutrófilos. Os cristais são internalizados, e o rompimento subsequente dos lisossomos libera metabólitos do araquidonato, colagenases e radicais de oxigênio. Os fatores que contribuem para o autotérmino dos ataques incluem a digestão dos cristais pela mieloperoxidase; o aumento do calor e fluxo sanguíneo com consequente dissolução e remoção dos cristais da articulação; a alteração das propriedades dos cristais por macrófagos mais maduros; e a liberação tardia de NH-kappa-B durante o ataque.31,32

 

Estágios clínicos

Artrite gotosa aguda

         A artrite gotosa é tipicamente caracterizada pela manifestação repentina e dramática de dor e inchaço, em geral em uma única articulação. Esta condição ocorre com maior frequência nas articulações dos membros inferiores e evolui no decorrer de algumas horas, originando um inchaço marcante, calor e sensibilidade. O processo frequentemente se estende para além da articulação afetada e pode mimetizar uma celulite. A dor da gota costuma ser severa o bastante para tornar intolerável até mesmo a leve pressão exercida pelo lençol, enquanto a sustentação de peso geralmente é bastante dificultada. Mesmo sem tratamento, é comum os ataques de gota desaparecerem em poucos dias, embora alguns ataques possam durar poucas semanas. No início do curso da gota, as articulações afetadas geralmente voltam ao normal após os ataques.

         O ataque inicial de gota é monoarticular em 85 a 90% dos pacientes. Pelo menos metade dos ataques iniciais ocorre nas primeiras articulações metatarsofalângicas (uma condição conhecida como podagra), porém as outras articulações do pé podem ser envolvidas de modo simultâneo ou em ataques subsequentes. Outras articulações de membros inferiores, incluindo os tornozelos e joelhos, são afetadas com frequência. Na gota em estágio mais avançado, os ataques podem ocorrer nas articulações dos membros superiores, como o cotovelo, punho e pequenas articulações dos dedos da mão. Particularmente, em mulheres de idade mais avançada, o envolvimento das pequenas articulações dos dedos da mão (já afetadas pela osteoartrose) é observado com maior frequência no início do curso da doença.33 Os episódios agudos também podem envolver as bursas, em particular no olécrano ou nas áreas patelares. A gota poliarticular ocorre como manifestação inicial em cerca de 10 a 15% dos pacientes e pode estar associada a febre.

         Quase todo o líquido sinovial aspirado no início de um ataque agudo contém cristais em forma de agulha típicos com birrefringência negativa, podendo ser extracelular ou ocorrer junto aos leucócitos polimorfonucleares [Figura 1]. A contagem de leucócitos na maioria dos líquidos sinoviais gotosos atinge uma faixa de 10.000 a 60.000/mm3, embora possa chegar a níveis significativamente mais altos em alguns pacientes.

 

 

Figura 1. A gota pode ser diagnosticada pela demonstração dos cristais de urato monossódico (UMM) de birrefringência negativa no líquido sinovial examinado por microscopia de luz polarizada, sejam livres (a) ou dentro de leucócitos polimorfonucleares (b).

 

Gota intercrítica

         Depois que o ataque de gota inicial desaparece, o curso clínico da gota pode seguir um dentre vários padrões. Uma minoria dos pacientes jamais sofrerá outro ataque de gota, e alguns podem permanecer vários anos sem sofrer outro ataque. Entretanto, a maioria dos pacientes apresenta ataques recorrentes ao longo de um período de vários anos. Em um estudo conduzido antes do uso dos agentes hipouricêmicos, 78% dos pacientes sofreram um 2º ataque em um período de 2 anos, e 93% dos pacientes sofreram um 2º ataque dentro de 10 anos.34 Em muitos pacientes, os intervalos livres de sintoma entre os ataques vão se tornando progressivamente mais curtos, à medida que aumenta a frequência dos episódios de artrite aguda. Na doença crônica, o inchaço de partes moles e as efusões articulares persistem durante períodos mais longos após cada ataque. Após 10 a 20 anos de ataques recorrentes de gota, os pacientes tipicamente desenvolvem gota tofácea crônica.

 

Gota tofácea crônica

         A hiperuricemia persistente com ataques cada vez mais frequentes de gota eventualmente leva ao envolvimento articular de distribuição mais ampla e destruição articular crônica resultante da deposição de quantidades maciças de urato dentro e ao redor das articulações [Figura 2a]. Sem a terapia para abaixar os níveis séricos de ácido úrico, o intervalo médio decorrido entre o 1º ataque gotoso e o desenvolvimento de artrite crônica ou tofos é de aproximadamente 12 anos.35 Após 20 anos, 75% dos pacientes apresentam tofos. Os pacientes com níveis de urato mais altos apresentam maior risco. Em pacientes idosos, sobretudo do sexo feminino, os tofos podem surgir mais cedo durante o curso da doença, às vezes em pacientes sem história de ataques gotosos.

 

 

Figura 2. Gota tofácea, com inchaço crônico na região articular e periarticular da mão, consequente à destruição óssea e deposição tofácea nas mãos (a). Os tofos também podem ser encontrados em áreas extra-articulares, como na orelha (b).

 

         Os tofos subcutâneos começam a surgir nos tecidos periarticulares e bursais, especialmente ao redor dos joelhos e cotovelos, ao longo dos tendões das mãos e pés, bem como em torno das articulações interfalângicas e metacarpofalângicas das mãos. Os depósitos tofáceos geralmente são firmes e móveis, enquanto a pele sobrejacente pode ser normal ou delgada e avermelhada. Quando localizados próximos da superfície, os depósitos exibem um aspecto calcário e podem ter coloração de creme ou amarelada. Os tofos também podem ocorrer em áreas não associadas às articulações, como a aurícula da orelha [Figura 2b], e em localizações viscerais incomuns, como o miocárdio, pericárdio, valvas aórticas e regiões espinais extradurais.

         A destruição da cartilagem auricular e osso subcondral eventualmente ocorre em pacientes com envolvimento articular crônico [Figura 3]. As lesões ósseas erosivas podem ser observadas por radiografias, bem como as lesões salientes e bem definidas junto ao osso periarticular, frequentemente associadas a bordas ósseas projetadas.36 Estas erosões geralmente medem 5 mm ou mais de diâmetro e são maiores do aquelas observadas na artrite reumatoide. A mineralização óssea em geral parece ser normal na gota tofácea crônica, enquanto a osteopenia periarticular, que é observada na artrite reumatoide, costuma estar ausente. A distribuição da doença articular destrutiva na gota frequentemente é assimétrica e irregular.

 

 

Figura 3. Aparência microscópica dos depósitos de urato de sódio causadores de defeito na cartilagem articular e inflamação crônica no osso subcondral.

 

Condições associadas

         Existem doenças crônicas que podem estar associadas à gota e à hiperuricemia, seja na forma primária ou na forma secundária. As associações mais bem conhecidas são com a doença renal e a hipertensão, que frequentemente ocorrem em pacientes com gota.37

         Acredita-se que a maioria dos casos de doença renal em pacientes com formas primárias de gota resulte da nefrosclerose relacionada à hipertensão. Entretanto, os modelos animais e estudos observacionais realizados com seres humanos sugerem que a hiperuricemia, mediante seus efeitos sobre os vasos glomerulares, pode exercer um papel patogênico direto no desenvolvimento da doença renal e da hipertensão.38,39 Além disso, a presença de depósitos intrarrenais de urato associada a uma reação inflamatória em alguns pacientes e a melhora da função renal associada ao controle dos níveis de ácido úrico sugerem que o urato exerce papel causal na doença renal observada em pacientes com gota tofácea crônica.40

         Os cálculos renais formam-se em 10 a 40% dos pacientes com gota.41,42 A maioria dos cálculos encontrados em pacientes com gota é constituída por ácido úrico. Entretanto, alguns são compostos de oxalato de cálcio e outros constituintes, e a hiperuricemia parece contribuir também para a formação destes cálculos.43

         Uma nefropatia aguda por urato associada ao desenvolvimento da síndrome de lise tumoral pode ocorrer em pacientes com leucemia ou linfoma, submetidos à quimioterapia.44 Esta condição está associada à oligúria aguda e a uma alta proporção urinária urato-creatinina (> 1), sendo habitualmente tratada de modo profilático com alopurinol e hidratação vigorosa. A gota saturnina consiste na associação da gota com doença renal e intoxicação crônica pelo chumbo. Esta condição já foi observada em algumas populações.45 Nos Estados Unidos, esta associação é mais frequentemente atribuída ao consumo de uísque ilegal produzido em alambiques revestidos com chumbo, mas também foi atribuída à exposição ocupacional ao chumbo.

         A gota é há muito tempo associada à obesidade, ao diabetes melito, à hiperlipidemia e à doença cardiovascular aterosclerótica. Nos distúrbios lipídicos, a gota está principalmente associada à hipertrigliceridemia, que, por sua vez, pode estar associada ao consumo de bebidas alcoólicas ou a um efeito de certos subtipos de lipoproteínas sobre a excreção de ácido úrico.46,47 Além disso, foi encontrada uma correlação entre hiperuricemia e síndrome de resistência à insulina (também referida como síndrome metabólica), possivelmente associada à distribuição do tecido adiposo corporal e aos níveis de triglicerídeos.48,49 A associação da gota e hiperuricemia com a doença cardiovascular foi atribuída a fatores como obesidade, resistência à insulina e hipertensão, embora muitos estudos tenham sugerido que a hiperuricemia constitui um fator de risco independente para o desenvolvimento de doença cardiovascular.50-53

         O hipotireoidismo é mais prevalente entre pacientes com gota. Foi demonstrado que os níveis de urato diminuem com a instituição da terapia de reposição tireóidea, provavelmente via um mecanismo renal.54

 

Diagnóstico

         Um diagnóstico de gota pode ser estabelecido com certeza somente mediante a confirmação da presença de cristais de UMM no tecido ou líquido sinovial. Os elementos relativos ao paciente que podem ser bastante úteis no diagnóstico da gota são: história, exame físico e exames laboratoriais [Tabela 2].55 Uma manifestação típica da podagra em homens de meia-idade com hiperuricemia conhecida pode ser suficiente para uma tentativa inicial de diagnosticar a gota, particularmente quando a condição responde bem à colchicina. Deve ser procurada a presença de depósitos nodulares sobre os processos do olécrano, aspectos dorsais dos dedos da mão ou coxins dos dedos da mão, sobretudo em pacientes com história de problemas articulares. Os pacientes com gota podem apresentar níveis séricos de urato normais no momento de um ataque. Com a maioria dos pacientes, todavia, uma revisão dos registros antigos mostra uma história de hiperuricemia crônica. As radiografias raramente são úteis durante um ataque agudo, a menos que tenham ocorrido ataques prévios na área examinada e exceto quando é possível observar, após anos de doença, a presença de erosões bem definidas nas articulações ou ao seu redor apresentando bordas caracteristicamente salientes.

 

Tabela 2. Diagnóstico de gota

Teste

Sensibilidade

Especificidade

Comentários

Exame microscópico do líquido sinovial por luz polarizada

Alta, durante os ataques agudos; algum potencial entre os ataques

100% específico

A presença de cristais de urato com formato de agulha e birrefringência negativa é diagnóstica

Níveis séricos de ácido úrico

Pouco confiável, até mesmo durante os ataques (níveis altos constituem um fator de risco, mas não são diagnósticos de gota)

Baixa, para pacientes não selecionados (apenas 30% dos indivíduos com níveis de ácido úrico > 10 mg/dL desenvolvem gota em 5 anos)

Em alguns estudos, os níveis séricos são mais baixos durante os ataques. Níveis séricos seriados no decorrer de vários meses e anos podem ser sugestivos da existência de risco de gota e do grau de severidade

Radiografia

Moderada, somente em casos de pacientes com doença crônica; pode ser difícil diferenciar até mesmo entre erosões típicas e outros tipos de erosões (p. ex., erosões observadas na artrite reumatoide)

Moderada, dependendo da natureza das alterações; caso contrário, pode ser difícil distinguir das outras formas

Pode ser útil em casos de pacientes com doença crônica, quando interpretado atentamente (consultar o texto)

 

         A detecção de cristais de urato com birrefringência negativa e formato de agulha no líquido sinovial examinado ao microscópio de luz polarizada constitui um achado diagnóstico definitivo de gota. Embora o melhor modo de realizar este teste seja utilizando o líquido obtido durante um ataque agudo, a aspiração de líquido sinovial a partir das articulações previamente afetadas ou a aspiração de um nódulo subcutâneo com suspeita de tofo podem ser úteis.55,56 O líquido sinovial deve ser examinado por um profissional com experiência na identificação de cristais, caso contrário um observador inexperiente pode não detectar a presença destas estruturas.

         Os diagnósticos alternativos devem ser considerados em todos os casos de pacientes com suspeita de gota. A artrite aguda pode ser causada por infecção, outras artropatias induzidas por cristal ou outras doenças. Uma coloração de Gram e cultura de líquido sinovial, além da obtenção de radiografias, podem ser necessárias em alguns casos, para excluir a hipótese destes distúrbios. A gota pode ser acompanhada de febre, em particular durante os ataques poliarticulares, e deve ser considerada em pacientes com suspeita de artrite bacteriana aguda cujas culturas tenham resultado negativas. Além disso, gota e infecção podem coexistir nas mesmas articulações, dificultando a tomada de decisões em casos individuais.57 Assim, as culturas de líquido sinovial são essenciais em qualquer caso de paciente com suspeita de gota e que tenha febre ou líquido sinovial com aspecto purulento. A pseudogota [ver Pseudogota (doença da deposição de pirofosfato de cálcio di-hidratado [PFCD]), adiante] pode causar uma mono ou oligoartrite aguda semelhante à gota. As radiografias obtidas destes pacientes podem apresentar condrocalcinose, e os cristais de PFCD presentes no líquido sinovial geralmente podem ser distinguidos com facilidade dos cristais de urato. Entretanto, alguns pacientes podem apresentar gota e pseudogota na mesma articulação.

 

Tratamento

         As metas da terapia para os pacientes com gota incluem a resolução dos ataques agudos, prevenção de novos ataques durante o período intercrítico, avaliação de fatores associados e contribuidores e consideração de uma terapia hipouricêmica de longa duração.58,59 Cada aspecto da terapia deve ser considerado separadamente; além disso, não deve haver confusão entre as tentativas de suprimir a inflamação em casos de ataque agudo e os esforços para reduzir os níveis séricos de urato, diminuir a frequência dos ataques e evitar complicações futuras.

 

Gota aguda

         O tratamento da gota aguda deve ser iniciado o quanto antes, logo no início do ataque. Os agentes disponíveis para resolver o ataque agudo incluem a colchicina, fármacos anti-inflamatórios não hormonais (AINH), hormônio adenocorticotrófico (ACTH) e os corticosteroides [Tabela 3]. Cada agente apresenta um perfil de toxicidade, com vantagens e desvantagens aplicáveis às circunstâncias individuais. A saúde geral do paciente e os problemas médicos coexistentes, particularmente a doença renal e a doença gastrintestinal, muitas vezes determinam a escolha destas abordagens. Nos últimos anos, os corticosteroides e o ACTH têm sido usados com mais frequência em casos de pacientes com múltiplas comorbidades, por apresentarem um perfil de toxicidade relativamente baixo quando usados por curto período.

 

Tabela 3. Tratamento farmacológico da gota aguda

Fármaco

Dosagem

Eficácia relativa

Comentários

Colchicina

Inicialmente 0,6 a 1,2 mg VO, seguida de 0,6 mg VO, a cada 2 h

Eficácia moderada em dose alta, porém com baixo limiar de toxicidade

Os efeitos colaterais comuns são náusea, vômitos, câimbras e diarreia; usar com cautela para pacientes idosos; evitar o uso por pacientes com insuficiência renal ou hepática e por aqueles já tratados com colchicina por tempo prolongado

Razoavelmente efetiva quando usada em dose baixa (1 a 2 x/dia), como medida profilática contra futuros ataques

AINH

 

Moderadamente efetivo; a maioria apresenta eficácia comparável

Os AINH estão associados ao risco de ulceração gástrica, gastrite, insuficiência renal aguda ou crônica, retenção de líquido e interferência de insuficiência cardíaca congestiva com terapia anti-hipertensiva; risco de problemas de atividade mental em idosos

Os agentes específicos para COX-2 diminuem apenas o risco de complicações gastrintestinais

Indometacina

50 a 75 mg 2 x/dia, 3 x/dia

Ibuprofeno

600 a 800 mg 3 x/dia, 4 x/dia

Naproxeno

500 mg 2 x/dia, 3 x/dia

Diclofenaco

75 mg, 2 x/dia

Piroxicam

20 mg, 1 x/dia

Meloxicam

15 mg, 1 x/dia

Nabumetona

1.500 mg, 1 x/dia

Inibidor de COX-2 Celecoxibe

200 mg, 1x/dia, 2x/dia

Corticosteroides

 

Moderada a extremamente eficaz

Ter cautela em casos de pacientes com diabetes lábil. Os pacientes que apresentam retenção de líquido ou hipertensão requerem certo grau de cautela. De um modo geral, são mais seguros do que os AINH ou a colchicina para estes pacientes

Triamcinolona acetonida (e outros)

Intra-articular

5 a 10 mg para articulações pequenas; 40 a 60 mg para articulações maiores

Intramuscular

40 a 60 mg

Prednisona (VO)

Começar com 40 a 60 mg/dia, VO; afunilar no decorrer de 5 a 14 dias

ACTH intramuscular

40 a 60 mg (dose única)

 

ACTH = hormônio adrenocorticotrófico; AINH = fármacos anti-inflamatórios não hormonais; COX-2 = ciclo-oxigenase-2; VO = via oral.

 

         A colchicina tem sido usada há séculos no tratamento dos ataques de gota. Administrada inicialmente em doses orais de 0,6 a 1,2 mg, seguidas de 0,6 mg a cada 2 horas, a colchicina começa a aliviar a maioria dos sintomas de gota dentro de 12 a 24 horas. No entanto, estas dosagens causam náusea, vômitos, cólicas abdominais e diarreia na maioria dos pacientes. A colchicina deve ser administrada com mais cautela aos pacientes idosos, devendo ser evitada por pacientes com insuficiência renal ou hepática e em casos de indivíduos que já tenham sido tratados com colchicina por tempo prolongado.60 A administração de colchicina por via endovenosa tem sido usada em casos de ataque agudo, porém o reconhecimento do potencial de supressão da medula óssea e de outras toxicidades sistêmicas resultou em diretrizes para restrição das dosagens e até na indisponibilização do fármaco em alguns países.61

         Os AINH são úteis para a maioria dos pacientes com gota aguda e continuam sendo os agentes de escolha para pacientes jovens, saudáveis e sem comorbidades. A indometacina tem sido o agente mais amplamente utilizado no decorrer de vários anos. Sua ação geralmente promove alívio em algumas horas após a administração da dose oral inicial. Na maioria dos casos, os AINH são comparáveis em termos de eficácia, embora haja poucos estudos comparativos de fármacos AINH na gota aguda. O uso de todos os AINH é limitado pelos riscos de ulceração gástrica e gastrite, insuficiência renal aguda, retenção de líquidos, interferência na terapia anti-hipertensiva e, em pacientes de idade mais avançada, problemas de confusão mental. Costuma-se evitar a aspirina por seu efeito dose-associado e variável sobre a excreção do urato. Os AINH com alta especificidade para ciclo-oxigenase-2 (p. ex., celecoxibe) podem ser úteis no tratamento da gota aguda em pacientes com risco de toxicidade gastrintestinal pelo uso dos AINH atualmente disponíveis.62

         Os corticosteroides tornaram-se mais amplamente utilizados no tratamento da gota aguda, nos últimos anos.63 Os esteroides intra-articulares, quando usados após a artrocentese, são extremamente úteis para a promoção de alívio, em particular diante de efusões amplas, quando a aspiração inicial do líquido resulta no alívio rápido da dor e rigidez na articulação afetada. A dosagem do esteroide triamcinolona depende do tamanho da articulação, podendo variar de 5 a 10 mg (para as pequenas articulações das mãos e ou pés) a 40 a 60 mg (para as articulações maiores, como as do joelho). O uso sistêmico de corticosteroides também pode ser útil no caso dos pacientes para os quais a colchicina ou os AINH não são recomendáveis, bem como para os pacientes com ataques poliarticulares. A administração oral de prednisona, em doses afuniladas a partir de 40 a 60 mg/dia, bem como as injeções intramusculares isoladas de ACTH (40 unidades) ou triamcinolona (40 a 60 mg) mostraram-se todas efetivas como os AINH no tratamento da gota aguda. Na maioria dos estudos sobre o uso de esteroides sistêmicos no tratamento da gota aguda, somente uma pequena proporção de pacientes necessitou de terapia repetida para os ataques de rebote durante os primeiros dias subsequentes à terapia.

 

Acompanhamento após um ataque de gota

         Os pacientes continuam apresentando risco aumentado de outro ataque de gota durante um período de várias semanas após a resolução do ataque inicial. A profilaxia com pequenas doses de colchicina ou AINH deve ser adotada para a maioria dos pacientes. A colchicina (0,6 mg; 1 a 2 vezes/dia) previne os ataques em mais de 80% dos pacientes.64 A profilaxia deve ser mantida por 1 a 2 meses após um ataque agudo. No caso de pacientes com história de ataques frequentes, a profilaxia deve ser mantida por vários meses. A profilaxia também deve ser empregada com o início de cursos de fármacos redutores de urato. A dose de colchicina deve ser reduzida, ou a terapia, abreviada em casos de pacientes com função renal diminuída, devido aos relatos de supressão da medula óssea e mioneuropatia em pacientes com depuração de creatinina abaixo de 50 mL/minuto que foram submetidos à terapia prolongada com baixas doses de colchicina.65

         Após um ataque agudo de gota, é possível monitorar o paciente quanto à ocorrência de ataques recorrentes e avaliá-lo quanto às potenciais causas subjacentes de hiperuricemia. A obtenção de uma amostra isolada de urina no meio da manhã para determinar a proporção de ácido úrico urinário por decilitro de filtrado glomerular (urato urinário vs. creatinina plasmática/creatinina urinária) ou uma coleta de urina de 24 horas ajuda a classificar o paciente como superprodutor ou subexcretor de urato. Isso é útil para identificar o tratamento farmacológico ideal para diminuição dos níveis séricos de urato, quando indicado [ver quadro a seguir].1,66 Para os casos em que a excreção de urato urinário excede 0,6 mg/dL de filtrado glomerular ou 600 a 700 mg/dia, o alopurinol é o agente mais apropriado para redução dos níveis de urato. O alopurinol diminui a produção de urato. Para os casos com níveis de excreção mais baixos, um agente uricosúrico pode ser útil.

 

         Determinação de superprodutores e subexcretores de ácido úrico

         Urato urinário vs. creatinina plasmática/creatinina urinária

         > 0,6 altamente sugestiva de superprodutor

         < 0,6 sugestiva de subexcretor

         Urato presente na coleta de urina de 24 horas

         > 600 a 700 mg confirma a condição de superprodutor

         < 600 mg evidencia o subexcretor diante de níveis séricos elevados

 

         O tratamento subsequente a um ataque agudo deve incluir uma revisão da saúde geral do paciente, que pode revelar a coexistência de doenças importantes, bem como medicamentos e hábitos capazes de contribuir para a hiperuricemia. Em particular, o consumo de álcool deve ser discutido como fator importante na hiperuricemia e na precipitação dos ataques. Uma revisão da dieta do paciente pode revelar o consumo pesado de alimentos ricos em proteína (p. ex., carne e frutos do mar), que foi associada ao desenvolvimento de gota.14 Além disso, o período intercrítico é um momento excelente para avaliar o paciente quanto a obesidade, hiperlipidemia e hipertensão, que frequentemente acompanham a gota e representam fatores de risco corrigíveis de mortalidade cardiovascular precoce. Embora o conteúdo de purina da dieta geralmente contribua somente para cerca de 1 mg/dL da concentração sérica de urato, uma dieta que enfatize a redução calórica, o consumo de carboidratos complexos e ácidos graxos insaturados diminui os níveis de urato e melhora os perfis de lipoproteína dos pacientes com gota.58,59,67 A perda de peso e a atividade física são estratégias importantes para diminuir o risco cardiovascular em pacientes obesos. Contudo, evidências sugerem que o aumento da atividade física é o tratamento preferido.58,59,67 Os pacientes sedentários e obesos que já sofreram um ataque agudo de gota devem ser firmemente incentivados a aumentar o nível de atividade física.

 

Hiperuricemia crônica

         Em geral, os pacientes com hiperuricemia assintomática não devem ser tratados com agentes hipouricêmicos. Contudo, os pacientes com hiperuricemia acentuada persistente (níveis > 10 mg/dL) ou hiperuricosúria (níveis > 1.000 mg/24 h) devem ser acompanhados atentamente quanto às manifestações de gota ou cálculos renais. A terapia farmacológica para diminuição dos níveis de urato deve ser considerada para pacientes que apresentam ataques recorrentes de gota comprovadamente induzida por cristal e hiperuricemia persistente, apesar das tentativas de identificar e corrigir os fatores contribuidores [Tabela 4]. Os pacientes que sofreram mais de 2 a 3 ataques, que apresentam tofos ou evidências radiográficas de dano articular, ou aqueles com insuficiência renal crônica e gota recorrente devem receber tratamento hipouricêmico, desde que estejam dispostos a aderir a um regime prolongado. A diminuição dos níveis de urato para dentro da faixa da normal (isto é, < 6 mg/dL) eventualmente leva à prevenção de novos ataques e à reabsorção dos tofos.50 Baixas doses de colchicina ou AINH devem ser utilizadas para prevenir os ataques que ainda podem ocorrer por vários meses após o início da terapia hipouricêmica.64

 

Tabela 4. Tratamento farmacológico da gota crônica (agentes redutores de urato)

Fármaco

Dosagem

Eficácia relativa

Comentários

Probenecida

1 a 2 g/dia, em doses divididas

Modesta

Benefícios limitados para pacientes com função renal diminuída; risco de formação de cálculos renais

Sulfinpirazona

Até 400 a 800 mg/dia, em doses divididas

Modesta

Benefícios limitados para pacientes com função renal diminuída; risco de formação de cálculos renais

Alopurinol

300 a 600 mg/dia; 200 mg para pacientes com TFG < 60 mL/min; 100 mg para pacientes com TFG < 30 mL/min

Extremamente efetivo para diminuição dos níveis séricos de urato

Inibe o metabolismo da azatioprina e outros fármacos. A dosagem deve ser titulada para promover a diminuição dos níveis de ácido úrico < 6,5 mg/dL, quando possível. Pode causar reação de hipersensibilidade (neste caso, suspender o uso imediatamente se o paciente desenvolver erupções)

TFG = taxa de filtração glomerular.

 

         Os agentes que aumentam a excreção renal de urato (isto é, fármacos uricosúricos) podem ser usados por pacientes com função renal normal e sem história de nefrolitíase, bem como por aqueles cuja excreção de 24 horas de urato seja inferior a 700 mg/dia. A probenecida (1 a 2 g/dia) é o agente mais comumente usado desta classe, embora a sulfinpirazona (até 400 a 800 mg/dia) também possa ser usada. Estes 2 agentes apresentam limitações de uso em casos de pacientes com função renal diminuída e risco de formação de cálculos renais. Este risco pode ser diminuído com um volume de urina alto aliado à alcalinização pela ingesta de bicarbonato. Os níveis de urato de até 25% dos pacientes não são bem controlados pela terapia com fármaco uricosúrico.

         O alopurinol, sendo o único inibidor de xantina oxidase disponível, diminui os níveis séricos de urato em quase todos os pacientes complacentes e pode ser usado por superprodutores ou subexcretores. Uma dose diária de 300 mg é a dose-padrão para os pacientes com função renal normal, embora alguns indivíduos possam necessitar de até 600 mg para alcançar os níveis séricos de urato ideais.68 A dose deve ser diminuída para 200 mg em casos de pacientes com taxa de filtração glomerular (TFG) inferior a 60 mL/minuto e para 100 mg nos pacientes com TFG inferior a 30 mL/minuto. A dose de alguns fármacos diferentes, em particular a azatioprina, deve ser reduzida em casos de pacientes tratados com alopurinol, que é um fármaco inibidor do metabolismo. Cerca de 2% dos pacientes que tomam alopurinol desenvolvem erupções de hipersensibilidade que evoluem para dermatite exfoliativa severa.69 Este distúrbio é mais provável em pacientes que tomam ampicilina ou indivíduos com insuficiência renal. As erupções severas podem ser acompanhadas de uma síndrome de vasculite, hepatite e doença renal intersticial, com um risco de mortalidade de 25% relatado em alguns casos.69 Por causa deste risco, o uso de alopurinol deve ser suspendido para qualquer paciente que apresente erupção. O alopurinol pode ser reinstituído nestes pacientes, desde que a erupção seja leve. O reinício da terapia com alopurinol deve ser gradual, começando com doses orais de 50 mcg/dia e aumentando para 100 mg/dia no decorrer de um período de 4 semanas. Esta estratégia promove a dessensibilização efetiva da maioria dos pacientes que apresentaram reações de hipersensibilidade prévias à terapia com alopurinol.70 A maioria dos pacientes com gota crônica que apresentam resposta satisfatória e tolerância à terapia com alopurinol deve ser tratada com o fármaco indefinidamente para a obtenção de melhores resultados a longo prazo. No entanto, a suspensão da terapia com alopurinol pode ser uma opção para determinados pacientes. Os pacientes que apresentam níveis séricos de urato abaixo de 5 mg/dL durante a terapia crônica com alopurinol e níveis séricos de urato abaixo de 8,75 mg/dL após a retirada do fármaco talvez consigam permanecer livres de recidiva por até 5 anos, após a suspensão do alopurinol.71

         Diversas terapias novas e alternativas estão emergindo como opções de tratamento para hiperuricemia. Foi demonstrado que o febuxostate, um inibidor seletivo não purina da xantina oxidase, é pelo menos tão efetivo quanto o alopurinol em termos de promoção da diminuição dos níveis de ácido úrico, trazendo-os para dentro da faixa normal. Além disso, o febuxostate aparentemente não requer ajuste de dose em casos de pacientes com insuficiência renal.72,73 A uricase recombinante (rasburicase), que é usada principalmente no tratamento da hiperuricemia associada à malignidade, tem sido usada com sucesso por pacientes com gota intolerantes ao alopurinol.74,75 Uma uricase polietileno glicol modificada também foi investigada como forma de tratamento da gota tofácea refratária.76 Outras terapias que produzem efeitos modestos sobre os níveis séricos de ácido úrico incluem o fenofibrato, a losartana e a vitamina C.77,80 Foi demonstrado que o sevelamer, um agente ligador de fosfato sem cálcio, diminui os níveis de urato em paciente com doença renal em estágio terminal.81

 

Pseudogota (doença da deposição de pirofosfato de cálcio di-hidratado [PFCD])

Definição e classificação

         Os cristais de PFCD podem ser encontrados em depósitos localizados dentro ou ao redor das articulações, sendo caracterizados pela calcificação da cartilagem articular, meniscos, sinóvia e outros tecidos periarticulares. McCarty et al. descreveram os cristais de PFCD pela 1ª vez no líquido sinovial de pacientes que sofriam ataques semelhantes à gota, em 1962.2 Estes pesquisadores empregaram o termo “pseudogota” para designar a nova artropatia descoberta, que se caracteriza por calcificações intra-articulares (condrocalcinoses), presença de cristais no líquido sinovial e artropatia aguda. Desde então, outras manifestações clínicas e uma variedade de processos patológicos foram associados aos cristais de PFCD. Assim, o termo “doença da deposição de PFCD” passou a incluir diversas manifestações clínicas como parte de uma mesma síndrome clínica geral.

 

Epidemiologia

         A doença de deposição de PFCD geralmente é uma doença de idosos. A média da idade dos pacientes afetados gira em torno de 70 anos. A prevalência da condrocalcinose articular é bastante baixa em indivíduos com menos de 40 anos, mas aumenta com o avanço da idade e é bastante comum nas populações idosas. Quando múltiplos exames radiológicos são obtidos, a prevalência documentada na população geral é de 10 a 15% entre os indivíduos com 65 a 75 anos de idade e de 40% entre os pacientes com mais de 80 anos.82,83 A deposição de PFCD ocorre em indivíduos de ambos os sexos com distribuições variáveis em diferentes estudos, mas aparentemente não há uma predominância sexual significativa. Foi relatada uma prevalência aumentada da deposição de PFCD em certas doenças e grupos familiares. Exemplificando, na China, foi observada uma menor prevalência da condrocalcinose entre os pacientes chineses do aquela encontrada na população branca dos Estados Unidos.84 Além disso, as mutações no gene ANKH foram ligadas aos casos familiares e esporádicos de deposição de PFCD.85,86

 

Patogênese e etiologia

         A base metabólica da formação e deposição de PFCD é menos conhecida do que no caso dos cristais de urato. A formação de cristais de PFCD ocorre quase exclusivamente no tecido articular e periarticular, mais frequentemente próximo da superfície dos condrócitos.87 A formação de cristais é intensificada diante de níveis elevados de cálcio ou pirofosfato inorgânico (PFi) junto aos tecidos locais ou pelos fatores localmente encontrados na matriz cartilaginosa, que promovem a formação de cristais. Um substrato anormal de proteoglicanas e colágeno da matriz, bem como as variações do conteúdo mineral, podem promover a deposição de cristais. As elevações locais dos níveis de PFi parecem estar relacionadas a 2 fatores: a superatividade de uma enzima de superfície celular (ectoenzima) conhecida como nucleosídeo trifosfato pirofosfo-hidrolase (NTPPH –, que catalisa a hidrólise extracelular de ATP) e o transporte extracelular de PFi pela proteína de membrana ANK.88 Além disso, parte do excesso de produção de PFi pode ocorrer ao nível intracelular, por ação da NTPPH ou como derivado da síntese de proteína e proteoglicana celular. Outros fatores que podem contribuir para o excesso de PFi e a formação de cristais incluem a diminuição da atividade da pirofosfatase, os debris celulares degenerativos, o colágeno de matriz anormal e até mesmo a influência local dos fatores de crescimento (isto é, o fator transformador do crescimento e o fator de crescimento insulina-símile). Acredita-se que os mecanismos pelos quais os cristais de PFCD induzem inflamação sejam similares àqueles observados na gota.

 

Variantes clínicas

         A maioria das articulações com condrocalcinose observada por radiografia é assintomática, embora a manifestação de sintomas articulares mínimos seja mais comum em pacientes com condrocalcinose do que em indivíduos sem estes achados.89 A doença da deposição de PFCD clinicamente assintomática pode assumir qualquer uma dentre as diversas formas que tendem a se manifestar de forma aguda ou crônica, mimetizando outras artropatias.

 

Pseudogota aguda

         A pseudogota aguda é discretamente mais comum em indivíduos do sexo masculino do que nas mulheres. Os ataques desta forma de doença de deposição de PFCD costumam ser agudos, aumentam de intensidade no decorrer de 12 a 36 horas e duram alguns dias ou semanas. A maioria dos ataques agudos de pseudogota é menos intensa do que os ataques de gota. A articulação mais comumente envolvida é o joelho (mais da metade dos pacientes), seguida do punho e tornozelo. Em casos raros, é possível que os ataques envolvam a 1ª articulação metatarsofalângica.69 As articulações previamente afetadas são mais propensas ao envolvimento em ataques subsequentes. Os ataques podem ocorrer de forma agrupada durante períodos curtos, enquanto os ataques poliarticulares afetam um número menor de pacientes. É comum haver uma leucocitose moderada no líquido sinovial. Elevações marcantes da contagem de leucócitos, mimetizando uma articulação séptica, podem ser observadas em alguns pacientes. Há relatos de febre baixa e leucocitose, porém não tão frequentes quanto na gota.90 Entre os ataques, a articulação é em geral assintomática, exceto diante da coexistência de osteoartrose. Assim como na gota, os ataques de pseudogota parecem ser precipitados em alguns pacientes por eventos estressantes, como cirurgia, traumatismo e doença médica aguda. Também foi relatado que a injeção intra-articular de hialuronato para o tratamento sintomático da osteoartrose deflagra os ataques de pseudogota aguda.91

 

Artrite crônica semelhante à artrite reumatoide

         Cerca de 5 a 10% dos pacientes com doença de deposição de PFCD desenvolvem um processo poliarticular semelhante à artrite reumatoide. A doença é indolente, apresenta distribuição simétrica e é caracterizada por inflamação. Inchaço crônico, rigidez matinal e envolvimento predominante do punho e joelho são observados neste grupo de paciente. Devido à frequência relativamente alta de condrocalcinose incidental e aos achados de positividade para fator reumatoide em idosos, torna-se difícil diferenciar entre deposição de PFCD e artrite reumatoide. A obtenção de uma história de exacerbações agudas nestes pacientes pode ajudar a sugerir a ocorrência de deposição de PFCD, enquanto a presença de nódulos subcutâneos e títulos bastante altos de fator reumatoide favorece o diagnóstico de artrite reumatoide.

 

Osteoartrose e deposição de pirofosfato de cálcio di-hidratado (PFCD)

         Cerca de metade dos pacientes com deposição de PFCD apresentam artrite degenerativa crônica envolvendo múltiplas articulações, geralmente segundo um padrão simétrico. As mulheres predominam neste grupo de pacientes. Os joelhos são as articulações mais comumente envolvidas, seguidos dos punhos, articulações metacarpofalângicas, quadris, coluna vertebral e ombros. A osteoartrose associada à deposição de PFCD pode ser diferenciada da osteoartrose típica pela presença de alterações em articulações atípicas, como os punhos, cotovelos e ombros. Alguns pacientes deste grupo podem não apresentar condrocalcinose, porém os cristais de PFCD podem ser encontrados no líquido sinovial da maioria dos pacientes que não possuem achados radiográficos. Além disso, os aspectos radiográficos do envolvimento predominantemente patelofemoral e das erosões corticais femorais no joelho sugerem a deposição de PFCD.92

 

Condições associadas à doença de deposição de pirofosfato de cálcio di-hidratado (PFCD)

         A maioria dos casos de doença de deposição de PFCD é esporádica. Entretanto, há relatos de certo número de parentes apresentando as formas familiares da doença e também de associações com doenças metabólicas. A maioria das formas familiares apresenta transmissão autossômica dominante, entretanto exibem uma variedade de manifestações clínicas, e a maior parte parece estar associada à ocorrência de mutações em genes isolados.93,94 Foram relatadas associações com diversas condições endócrinas e metabólicas, muitas das quais provavelmente representam no máximo um evento ao acaso de ocorrência de condições comuns relacionadas à idade [Tabela 5].

 

Tabela 5. Condições associadas à doença de deposição de PFCD*

Associação definida

Hemocromatose

Hiperparatireoidismo

Hipofosfatasia

Hipomagnesemia

Associação provável

Hipotireoidismo

Associação possível ou duvidosa

Gota

Hipocalcemia hipocalciúrica familiar

Acromegalia

Riquétsias hipofosfatêmicas ligadas ao X

Articulações neuropáticas

Amiloidose

Traumatismo

Consultar a referência 62.

*Como pseudogota ou condrocalcinose radiográfica.

PFCD = pirofosfato de cálcio di-hidratado.

 

         Existem associações definidas entre a doença da deposição de PFCD e a hemocromatose, hiperparatireoidismo, hipofosfatasia e hipomagnesemia. Uma forma distinta de artrite associada à hemocromatose foi descrita pela 1ª vez em 1964.95 Esta artropatia é similar à osteoartrose e à artrite reumatoide, podendo ser o aspecto inicialmente observado em alguns pacientes. As articulações mais frequentemente envolvidas são as articulações metacarpofalângicas (sobretudo a 2ª e a 3ª), punhos e quadris. As alterações radiológicas que consistem em osteófitos semelhantes a ganchos nas cabeças metacarpais constituem um achado característico. A deposição de PFCD foi descrita em 20 a 30% dos pacientes com hiperparatireoidismo primário, mais frequentemente em pacientes de idade mais avançada. Foram descritos ataques de pseudogota subsequentes à paratireoidectomia que, em muitos casos, representam a 1ª manifestação da deposição de PFCD nestes pacientes.96 Os relatos descrevem a ocorrência de pseudogota em pacientes com hipomagnesemia após o transplante hepático, possivelmente relacionada à terapia com tacrolimo.97

 

Diagnóstico

         A aspiração e o exame do líquido sinovial para pesquisa de cristais são essenciais ao diagnóstico. O líquido sinovial dos pacientes com pseudogota geralmente é inflamatório, mas também pode ser hemorrágico. Uma contagem de leucócitos aproximada de 10.000 a 20.000/mm3 é a regra, contudo as articulações pequenas (p. ex., punho) podem apresentar contagens bastante altas. O líquido sinovial deve ser examinado em especial sob microscopia regular, uma vez que os cristais de PFCD apresentam birrefringência fraca ao microscópio de luz polarizada. Os cristais são romboides ou em forma de bastão e podem ser intra ou extracelulares [Figura 4]. Por causa da birrefringência fraca, os cristais de PFCD podem não ser detectados durante o exame inicial. Por isso, é essencial que o líquido seja examinado por um profissional com experiência na identificação de cristais.

 

 

Figura 4. Os cristais de pirofosfato de cálcio di-hidratado (PFCD) típicos da pseudogota são romboides e apresentam birrefringência fracamente positiva sob luz polarizada.

 

         Os exames radiográficos das articulações afetadas frequentemente revelam a ocorrência de condrocalcinose na cartilagem articular. A fibrocartilagem dos meniscos dos joelhos [Figura 5a] ou o ligamento triangular da articulação radioulnar no punho [Figura 5b] podem apresentar calcificações pontilhadas ou lineares. Alterações similares podem ser observadas na sínfise pubiana, nos ombros, quadris e discos intervertebrais. A calcificação linear da cartilagem hialina nestas articulações também pode ser observada. Outros aspectos podem incluir o estreitamento e a esclerose das articulações radiocarpais e patelofemorais, erosões corticais femorais acima do joelho e calcificações extra-articulares envolvendo os tendões ou ligamentos.

 

 

Figura 5. Radiografias de condrocalcinose observadas na doença de deposição de pirofosfato de cálcio di-hidratado (PFCD), com evidências de calcificação intra-articular no menisco e na cartilagem hialina do joelho (a), bem como na cartilagem triangular do punho (b).

 

Tratamento

         O tratamento do paciente com pseudogota é similar ao tratamento do paciente com gota aguda. O principal objetivo da terapia é controlar a reação inflamatória aguda.59 O repouso da(s) articulação(ões) inflamada(s) e a administração de AINH ou preparações de corticosteroides intra-articulares constituem a base da terapia. A aspiração da articulação é suficiente para aliviar de modo significativo a dor e o desconforto em alguns pacientes. A colchicina é efetiva no tratamento de pacientes com pseudogota aguda, mas deve ser usada com cautela por pacientes idosos. Usada em doses mais baixas (0,6 mg; 1 a 2 vezes/dia), a colchicina pode ser útil na prevenção de novos ataques.98 Em alguns pacientes, a administração por via intramuscular ou subcutânea de ACTH (40 unidades) ou a administração intramuscular de triamcinolona (60 mg) podem controlar a reação inflamatória aguda.99 No caso dos pacientes com inflamação e dor crônica, as alternativas existentes para fins de tratamento incluem fisioterapia, analgésicos e AINH. Nestes casos, deve ser considerada a realização de uma avaliação do paciente para se detectarem anormalidades metabólicas subjacentes, em particular hemocromatose e hiperparatireoidismo. Contudo, não foi demonstrado que o tratamento bem-sucedido destas condições associadas altere o curso radiográfico ou clínico da doença de deposição de PFCD.

 

Outras formas de artrite associada a cristais

Deposição de fosfato básico de cálcio

         Um grupo de cristais do tipo apatita (fosfato básico de cálcio) foi identificado em líquidos sinoviais patológicos, bem como nos tecidos articular e periarticular, em uma variedade de distúrbios musculoesqueléticos. Estes cristais podem ser encontrados em 30 a 60% dos líquidos sinoviais de pacientes com osteoartrose, podendo contribuir para o processo inflamatório leve e para a destruição de cartilagem observados na osteoartrose típica.87,100 Uma severa artropatia destrutiva do ombro e do joelho – conhecida como síndrome do ombro-joelho de Milwaukee – afeta predominantemente as mulheres de idade mais avançada.101 Este processo está associado a ruptura e degeneração do manguito rotador, estabilidade articular e calcificação periarticular. O aspecto do líquido sinovial pode ser serossanguinolento, com presença de algumas células. Os cristais de hidroxiapatita podem surgir como agrupamentos ou parecerem moedas brilhantes no interior das células, mas não apresentam birrefringência ao microscópio de luz polarizada. O tratamento desta condição é difícil, porém a aspiração articular e as injeções de corticosteroides são úteis em alguns casos.

         Os cristais de fosfato básico de cálcio também estão associados à periartrite calcificada aguda, que pode afetar o ombro e outras áreas articulares localizadas em estruturas periarticulares. Nos pacientes com esta condição, os depósitos calcíficos periarticulares podem ser encontrados nos ombros; próximos do trocânter lateral do quadril; ao redor dos punhos, dedos das mãos ou joelhos; ou nos tornozelos e pés. Tais depósitos podem ser radiograficamente bem definidos no início dos ataques, mas com frequência desaparecem no decorrer de várias semanas. Os AINH e as injeções de corticosteroide costumam ser úteis no tratamento desta condição.

 

Outros cristais encontrados no líquido sinovial

         Foi descrita uma variedade de cristais presentes no líquido sinovial. Os cristais de colesterol podem ser observados em efusões crônicas e estão mais comumente associados às efusões bursais reumatoides crônicas.102 Outros cristais lipídicos foram descritos após episódios de traumatismo articular. Também foi descrito outro tipo de cristal lipídico, parecido com uma cruz de Malta, que em casos raros pode ser responsável pelo desenvolvimento de reação inflamatória aguda. Além disso, foram encontrados cristais de oxalato de cálcio no líquido sinovial de pacientes com doença renal em estágio terminal e nas partes moles de pacientes com hiperoxalúria primária, capazes de produzir sintomas articulares. A importância patogenética de cada um desses tipos de cristais é incerta e é mais provável que estas estruturas representem um fenômeno secundário incidental.

 

         O autor recebeu apoio financeiro para realização de pesquisas clínicas das empresas Amgen Inc., Abbott Laboratories Inc., Bristol-Myers Squibb Company, Centocor, Inc. e Roche Pharmaceuticals.

         Os fármacos rasburicase, losartana e sevelamer não foram aprovados pelo FDA para os usos descritos neste capítulo. O febuxostate é um fármaco experimental.

 

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