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Câncer de mama – Nancy E Davidson

Última revisão: 19/09/2013

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Nancy E. Davidson, MD

Professor of Oncology and Breast Cancer Research and Chair in Oncology, Johns Hopkins University School of Medicine, and Director, Breast Cancer Program, Te Johns Hopkins Oncology Center

 

 

Artigo original: Davidson NE. Breast cancer. ACP Medicine. 2007;1-16.

[The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES INC. Hamilton, Ontario, Canada. Copyright © 2011 Decker Intellectual Properties Inc. All Rights Reserved.]

Tradução: Soraya Imon de Oliveira

Revisão técnica: Dr. José Paulo Ladeira

 

  

         Segundo as estimativas, o câncer de mama invasivo, que é o câncer não cutâneo mais comum na população feminina dos Estados Unidos, seria diagnosticado em 170.000 mulheres neste país, em 2007, com uma expectativa de 40.000 casos de morte.1 A incidência e mortalidade associadas a esta malignidade atingiram um platô e parecem estar caindo tanto nos Estados Unidos como em algumas partes da Europa Ocidental.2 Este declínio foi atribuído a vários fatores, como a detecção precoce por meio da avaliação com mamografia e o uso apropriado da terapia auxiliar sistêmica,3 bem como a diminuição do uso da terapia de reposição hormonal.4 O tópico sobre o câncer de mama foi revisado recentemente.5

 

Etiologia e epidemiologia

         A incidência do câncer de mama nos Estados Unidos aumentou de modo estável a partir da Segunda Guerra Mundial até a virada do século XXI. Foram identificados múltiplos fatores de risco para o desenvolvimento desta condição. O câncer de mama é predominantemente uma doença feminina, embora também ocorra em homens, com uma incidência aproximada equivalente a 1% da incidência observada entre as mulheres. Entre os principais fatores de risco estão a idade avançada e a história familiar. A incidência aumenta com o avanço da idade, e cerca de 75% dos casos de câncer de mama registrados nos Estados Unidos são diagnosticados em mulheres com mais de 50 anos de idade. O diagnóstico do câncer de mama em parentes de 1º grau com menos de 50 anos de idade está associado a um risco 3 a 4 vezes maior. Cerca de 5 a 8% dos casos de câncer de mama ocorrem em famílias de alto risco. Foram identificadas várias síndromes de câncer de mama familiar e suas respectivas anormalidades moleculares associadas.6 Entre estas, estão a síndrome do câncer de mama-ovário, que é atribuída a mutações envolvendo a linhagem germinativa em qualquer um dos 2 genes determinantes de suscetibilidade ao câncer de mama – BRCA1 e BRCA2. Estas mutações são herdadas como traço autossômico dominante e, portanto, podem ser transmitidas tanto pela linhagem materna como pela linhagem paterna. Os primeiros estudos sobre linkage sugeriram que uma mutação na linhagem germinativa envolvendo qualquer um destes genes estaria associada a um risco vitalício de câncer de mama de até 85%. Entretanto, estudos populacionais adicionais sugeriram que o câncer de mama se desenvolve em 50 a 60% dos indivíduos portadores.7 Outras síndromes de câncer de mama hereditário são a síndrome de Li-Fraumeni, que está associada a mutações na linhagem germinativa envolvendo o gene supressor tumoral p53,8 e a doença de Cowden, que está ligada a mutações herdadas no gene PTEN.9

         Os fatores de risco reprodutivos incluem menarca precoce, menopausa tardia, 1ª gestação tardia e nuliparidade. A ameaça comum a todos estes fatores provavelmente reside na exposição prolongada da mama ao estrogênio.10 Um estudo detalhado demonstrou que certos tipos de patologia da mama, como a hiperplasia atípica e o carcinoma lobular in situ (CLIS), também estão associados ao risco aumentado. Além disso, existem certos fatores ambientais que aumentam o risco de desenvolvimento de câncer de mama. Estes fatores incluem a exposição à radiação ionizante durante a adolescência,11 o uso prolongado da terapia de reposição hormonal12 (exceto a terapia de reposição de estrogênio13), o uso vigente de anticoncepcionais orais14 e o consumo de bebidas alcoólicas.15 Os estudos em larga escala falharam em mostrar a existência de uma ligação convincente entre a exposição a certos pesticidas16 ou uma dieta rica em gorduras17 e o desenvolvimento de câncer de mama. Foi levantada a hipótese de que a aumentada densidade da mama medida por mamografia poderia estar associada ao risco aumentado de câncer de mama.18

 

Prevenção

Quimioprevenção

         Existe um interesse significativo no desenvolvimento de estratégias preventivas do câncer de mama. As abordagens farmacológicas são mais desenvolvidas, atualmente. O tamoxifeno, modulador seletivo de receptor de estrogênio não esteroidal (SERM – nonsteroidal selective estrogen receptor modulator), também foi testado como agente quimiopreventivo. Um amplo estudo conduzido nos Estados Unidos randomizou 13.388 mulheres de alto risco para o recebimento de tamoxifeno ou placebo durante um período de 5 anos.19,20 Os fatores de risco para desenvolvimento de câncer de mama utilizados para determinar a elegibilidade das participantes foram a idade acima de 60 anos, um diagnóstico de CLIS, ou a idade entre 35 e 59 anos aliada a uma constelação de fatores de risco que, quando combinados, resultavam em um risco de desenvolvimento de câncer de mama em 5 anos da ordem de 1,67% ou mais. O uso de tamoxifeno foi associado a uma diminuição aproximada de 50% do número de diagnósticos de câncer de mama, e este benefício foi notado em todas as faixas etárias. Os outros efeitos do tamoxifeno também foram resumidos [Tabela 1]. Como regra geral, um aumento da incidência de eventos adversos graves (p. ex., câncer de endométrio) ou de eventos tromboembólicos foi amplamente restrito às mulheres com mais de 50 anos de idade. Baseando-se nestes dados, o Food and Drug Administration (FDA) aprovou o uso do tamoxifeno para redução da ocorrência do câncer de mama em mulheres de alto risco, conforme definido pelos requisitos de elegibilidade adotados neste estudo sobre prevenção. Outros 2 estudos sobre o uso do tamoxifeno para fins de prevenção, conduzidos no Reino Unido21 e na Itália,22 demonstraram que a vantagem proporcionada por este agente era menor. Esta diferença de achados foi atribuída ao menor tamanho e às variações dos critérios de elegibilidade entre ambos os estudos. Em particular, o tamanho reduzido da amostra e o menor risco basal de câncer de mama podem ter limitado a capacidade destes estudos de detectar um efeito do tamoxifeno. Um quarto estudo, intitulado International Breast Cancer Intervention Study, também demonstrou uma redução do número de diagnósticos de câncer de mama invasivo entre as pacientes tratadas com tamoxifeno.23 Os resultados iniciais destes 4 estudos foram analisados em uma metanálise que confirmou a ocorrência de uma diminuição de 38% na incidência de câncer de mama invasivo associada ao uso do tamoxifeno.24 Os aspectos proeminentes dos estudos relatados estão resumidos na Tabela 2.

 

Tabela 1. Resultados selecionados dos estudos quimiopreventivos P-1 e P-2 do NSABP

Resultado

Placebo (n = 6.599)

Tamoxifeno (n = 6.576)

Proporção de risco (IC 95%)

Tamoxifeno (n = 9.726)

Raloxifeno (n = 9.745)

Proporção de risco (IC 95%)

Câncer de mama invasivo

175

89

0,51 (0,39 a 0,66)

163

168

1,02 (0,82 a 1,28)

Câncer endometrial

15

36

2,53 (1,35 a 4,97)

36

23

0,62 (0,35 a 1,08)

Outros cânceres

97

97

1 (0,75 a 1,35)

185

201

NA

Infarto do miocárdio

28

31

1,11 (0,65 a 1,92)

48

37

0,77 (0,48 a 1,2)

AVC

24

38

1,59 (0,93 a 2,77)

53

51

0,96 (0,64 a 1,43)

Embolia pulmonar

6

18

3,01 (1,15 a 9,27)

54

35

0,64 (0,41 a 1)

Trombose de veia profunda

22

35

1,6 (0,91 a 2,86)

87

65

0,74 (0,53 a 1,03)

Fraturas

137

111

0,81 (0,63 a 1,05)

104

96

0,92 (0,69 a 1,22)

Desenvolvimento de catarata

507

574

1,14 (1,01 a 1,29)

394

313

0,79 (0,68 a 0,92)

AVC = acidente vascular cerebral; IC = intervalo de confiança; NSABP = National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project.

 

Tabela 2. Estudos quimiopreventivos com tamoxifeno para o câncer de mama

Estudo

Número de participantes

Eventos de câncer de mama

Duração média do seguimento

Características dos participantes

Resultados

NSABP P-1

13.388

358

55 meses

Risco de desenvolvimento de câncer de mama em 5 anos = 1,67%

Sem TRH concomitante

76% com parente de 1º grau

39% < 50 anos de idade

49% de redução geral do número de diagnósticos de câncer de mama no grupo tratado com tamoxifeno

Italy

5.408

136

11 anos

Sem requerimentos para risco aumentado

TRH concomitante permitida

12% com parentes de 1º grau

38% < 50 anos de idade

Necessidade de histerectomia

Sem diferença em termos de diagnóstico de câncer de mama, exceto entre as pacientes tratadas com tamoxifeno

Royal Marsden

2.471

186

13 anos

Risco aumentado por causa da história familiar

TRH concomitante em 26%

96% com parentes de 1º grau

62% < 50 anos de idade

22% de redução do número de diagnósticos de câncer de mama invasivo no grupo tratado com tamoxifeno (p = 0,1)

IBIS-1

7.145

337

96 meses

Risco aumentado por causa da história familiar ou CLIS

48% tinham um parente de 1º grau que desenvolveu câncer de mama antes dos 50 anos de idade

Média da idade = 51

27% de redução do câncer de mama no grupo tratado com tamoxifeno (p = 0,004)

CLIS = carcinoma lobular in situ; TRH = terapia de reposição hormonal.

 

         Outros SERM foram estudados como agentes quimiopreventivos. Um destes agentes, o raloxifeno, foi originalmente aprovado para uso na prevenção da osteoporose em mulheres em pós-menopausa. Contudo, os resultados iniciais fornecidos pelos estudos sobre osteoporose sugeriram que o raloxifeno também pode diminuir o risco de desenvolvimento de câncer de mama. Um estudo em que as pacientes foram randomizadas para receberem raloxifeno ou placebo demonstrou que a incidência do câncer de mama diminuiu entre as mulheres em pós-menopausa que apresentavam risco mediano de câncer de mama, bem como entre as pacientes que apresentavam risco aumentado de doença cardiovascular. O raloxifeno não exerceu efeito significativo sobre o risco de doença arterial, porém seu uso foi associado ao risco aumentado de acidente vascular cerebral (AVC) fatal e tromboembolia venosa.25 Um 2º estudo mostrou que o raloxifeno é tão efetivo quanto o tamoxifeno em termos de prevenção do câncer de mama invasivo em mulheres em pós-menopausa que apresentam risco aumentado de desenvolvimento desta malignidade. Além disso, o raloxifeno foi associado a um número menor de casos de câncer uterino, em comparação ao tamoxifeno26 [Tabela 1]. Por fim, um derivado da vitamina A – a fenretinida – foi avaliado como agente quimiopreventivo do câncer de mama em um estudo italiano que envolveu 3.000 sobreviventes de câncer de mama. Neste estudo, a fenretinida exerceu algum impacto sobre as mulheres em pós-menopausa após um período de 5 anos de tratamento.27

 

Modificações do estilo de vida

         Foram propostas estratégias preventivas que envolvem alterações no estilo de vida. A Women’s Health Initiative não mostrou nenhuma vantagem nítida associada à adoção de uma dieta pobre em gordura como forma de prevenção do câncer de mama.17 O exercício regular, especialmente durante a adolescência, pode estar associado a um risco menor de desenvolvimento de câncer de mama. Por inferência a partir dos estudos epidemiológicos anteriormente mencionados, a abstinência do álcool pode promover uma discreta redução do risco de câncer de mama.

 

Mastectomia e ooforectomia profiláticas

         A mastectomia profilática é considerada uma forma de diminuir o risco de câncer de mama, em particular no caso das mulheres que apresentam alto risco em decorrência de história familiar ou estado de portador de genes mutantes determinantes de suscetibilidade ao câncer de mama. Estudos baseados em bancos de dados sugeriram que a mastectomia bilateral profilática pode diminuir em até 90% os casos de desenvolvimento de câncer de mama.28 Essencialmente, as mulheres que estejam considerando a adoção deste tipo de abordagem devem estar atentas para os relatos de desenvolvimento de câncer a partir do tecido mamário que permanece após a cirurgia profilática. Não se sabe se a cirurgia profilática é superior a uma abordagem agressiva acoplada ao tratamento apropriado de qualquer câncer de mama diagnosticado. Foi demonstrado que a ooforectomia profilática em mulheres portadoras de mutação diminui a incidência do câncer de mama em até 50%, provavelmente devido à ablação dos esteroides ovarianos.29

 

Avaliação

         As estratégias de avaliação para câncer de mama incluem a tríade de autoexame das mamas (AEM), exame clínico das mamas por um profissional da saúde e avaliação por mamografia. Embora seja amplamente divulgada como sendo um importante componente de detecção precoce, o AEM tem valor incerto. Um amplo estudo randomizado, que comparou o AEM convencional à observação simples em mais de 260.000 mulheres chinesas trabalhadoras do setor têxtil falhou em demonstrar qualquer tipo de vantagem clínica associada ao AEM.30 Como consequência, alguns especialistas, incluindo a American Cancer Society, passaram a promover a atenção para com as mamas no lugar da prática regular de AEM.

         Em contraste, a avaliação regular por mamografia31 e o exame clínico das mamas parecem diminuir em 25 a 30% a mortalidade associada ao câncer de mama entre mulheres com mais de 50 anos de idade. Continua havendo uma considerável controvérsia em relação ao valor da avaliação por mamografia e do exame clínico das mamas para as mulheres na faixa etária de 40 a 50 anos.32,33 Ao mesmo tempo, a American Cancer Society e o National Cancer Institute recomendam a realização de uma avaliação por mamografia anual para as mulheres com mais de 40 anos de idade que apresentem risco-padrão de desenvolvimento de câncer de mama. Uma segunda área de controvérsias é a idade em que a avaliação por mamografia pode ser suspendida. Nenhum estudo randomizado avaliou o papel da mamografia nas mulheres com mais de 70 anos de idade. Entretanto, parece razoável continuar a realizar a mamografia nas mulheres de idade mais avançada com expectativa de vida superior a 5 anos. É improvável que as mulheres com sobrevida limitada por outras condições médicas sejam beneficiadas. Não foram realizados estudos sobre estratégias mamográficas dirigidas explicitamente às mulheres de alto risco, em particular àquelas com mutações em BRCA1 e BRCA2. Na ausência de dados relevantes, uma abordagem razoável seria iniciar a avaliação mamográfica aos 25 anos de idade ou 5 anos da paciente completar a idade que uma parente (próxima ou não) tinha ao ser diagnosticada pela 1ª vez com câncer de mama. Um estudo realizado em 2005, comparando a mamografia digital à avaliação com exame de mamografia convencional, falhou em demonstrar qualquer tipo de vantagem proporcionada pela mamografia digital em geral, porém sugeriu que esta técnica pode ser mais efetiva para mulheres com mamas densas.34

         Há muitos trabalhos que enfocam o valor da ultrassonografia, imagem de ressonância magnética (IRM) e imagem com tecnéscio-99m-sestamibi na realização do estudo. O teste destas modalidades como ferramentas de avaliação é dirigido em parte pelo conhecimento de que 10 a 15% dos cânceres de mama não são detectados por mamografia. A avaliação destas modalidades como ferramentas de avaliação é particularmente interessante para as mulheres de alto risco, como as portadoras de mutação nos genes BRCA1 e BRCA2, para as quais a IRM foi sugerida como técnica efetiva de avaliação do câncer de mama.35 Além disso, foi demonstrado que a IRM detecta o câncer de mama na mama contralateral em 3% das mulheres recém-diagnosticadas com câncer de mama e cujo mamograma contralateral não tenha demonstrado nenhuma anormalidade.36 A American Cancer Society recomenda considerar a avaliação por IRM em casos de mulheres que apresentem um risco previsto de desenvolvimento de câncer de mama acima de 20%.37 O uso da IRM é limitado pelo fato de que, embora seja altamente sensível, apresenta baixa especificidade. As informações existentes sobre as outras modalidades de exame de imagem da mama são insuficientes para garantir seu uso na avaliação.

 

Estadiamento e prognóstico

         A classificação TNM de estadiamento clínico baseia-se na avaliação clínica do tamanho tumoral, condição nodal e evidências de doença metastática. No entanto, o estadiamento patológico é preferível, pois fornece a estimativa mais acurada do grau de envolvimento tumoral e do prognóstico. O sistema de estadiamento do câncer de mama é revisado regularmente.38 A maioria das pacientes com câncer de mama apresenta doença em estágio I ou II. Para estas pacientes, uma avaliação laboratorial extensiva tem pouca utilidade. Os exames a serem realizados na paciente assintomática com câncer de mama aparentemente em estágio I ou II podem ser limitados ao hemograma, painel bioquímico e radiografia de tórax. Um estadiamento laboratorial ou radiológico mais sofisticado não é garantido, devido ao baixo rendimento. Entretanto, as pacientes com sintomas sugestivos de doença metastática ou as mulheres com evidências clínicas de câncer de mama em estágio III ou IV devem ser submetidas a uma avaliação mais intensiva dos sítios comuns de metástase, tais como os ossos, fígado e pulmão, por meio da utilização de varredura com radionuclídeo e tomografia computadorizada (TC). As diretrizes de estadiamento em vigor são listadas nas Tabelas 3 e 4.

 

Tabela 3. Sistema de estadiamento TNM para o câncer de mama38

Tumor primário (T)

TX = o tumor primário não pode ser acessado

T0 = sem evidências de tumor

Tis = carcinoma in situ

Tis (CDIS) = carcinoma ductal in situ

Tis (CLIS) = carcinoma lobular in situ

Tis (Paget) = doença de Paget do mamilo sem tumor*

T1 = tumor = 2 cm

Tímico = 0,1 cm

T1a > 0,1 a 0,5 cm

T1b > 0,5 a 1 cm

T1c > 1 a 2 cm

T2 = tumor > 2 a 5 cm

T3 = tumor > 5 cm

T4 = tumor de qualquer tamanho com extensão direta para a (a) parede torácica ou para a (b) pele, somente como descrito adiante

T4a = extensão para a parede torácica, sem incluir o músculo peitoral

T4b = edema (incluindo a “casca de laranja”) ou ulceração da pele do seio, ou nódulos cutâneos confinados à mesma mama

T4c = T4a e T4b

T4d = carcinoma inflamatório

Linfonodos regionais (N)

NX = os linfonodos regionais não podem ser acessados (p. ex., previamente removidos)

N0 = sem metástases em linfonodo regional

N1 = metástases em nódulos ou linfonodo axilar ipsilateral móvel

N2 = metástases em linfonodos axilares ipsilaterais ou em nódulos mamários internos ipsilaterais clinicamente evidentes,1 na ausência de metástases clinicamente evidentes em linfonodo

N2a = metástases em linfonodos axilares ipsilaterais fixos entre si (entrelaçados) ou em outras estruturas

N2b = metástases somente em nódulos mamários internos ipsilaterais clinicamente evidentes‡ e na ausência de metástases em linfonodos axilares clinicamente evidentes

N3 = metástases em nódulos ou linfonodo infraclavicular ipsilateral ou em nódulos ou linfonodos mamários ipsilaterais clinicamente evidentes† e na presença de metástases em linfonodos axilares clinicamente evidentes; ou metástases em nódulos ou linfonodos supraclaviculares ipsilaterais, com ou sem envolvimento de linfonodos mamários internos ou axilares

N3a = metástases em nódulos ou linfonodos infraclaviculares ipsilaterais e em nódulos ou linfonodos axilares

N3b = metástases em nódulos ou linfonodos mamários internos ipsilaterais e em nódulos ou linfonodos axilares

N3c = metástases em nódulos ou linfonodos supraclaviculares ipsilaterais

Linfonodos regionais (pN)‡

pNX = os linfonodos regionais não podem ser acessados (p. ex., previamente removidos)

pN0 = histologicamente sem metástases em linfonodo regional; sem exames adicional para células tumorais isoladas§

pN0(i-) = histologicamente sem metástases em linfonodo regional; IHQ negativa

pN0(i+) = histologicamente sem metástases em linfonodo regional; IHQ positiva, sem agrupamento IHQ > 0,2 mm

pN0(mol-) = histologicamente sem metástases em linfonodo regional; achados moleculares negativos (RT-PCR)

pN0(mol+) = histologicamente sem metástases em linfonodo regional; achados moleculares positivos (RT-PCR)

pN1mi = micrometástases (> 0,2 mm; nenhuma > 2 mm)

pN1 = metástases para 1 a 3 linfonodos axilares e/ou nódulos mamários internos, com doença microscópica detectada por dissecação de linfonodo sentinela, porém não clinicamente evidente¦

pN1a = metástases apenas em 1 a 3 linfonodos axilares

pN1b = metástases em nódulos mamários internos com doença microscópica detectada por dissecação de linfonodo sentinela, porém não clinicamente evidente¦

pN1c = metástases para 1 a 3 linfonodos axilares e nódulos mamários internos, com doença microscópica detectada por dissecação de linfonodo sentinela, porém não clinicamente evidente¦

pN2 = metástases para 4 a 9 linfonodos ou em linfonodos mamários internos clinicamente evidentes,¦¶ na ausência de metástases em linfonodo axilar

pN2a = metástases para 4 a 9 linfonodos (pelo menos um depósito tumoral > 2 mm)

pN2b = metástases em linfonodos mamários internos clinicamente evidentes,† na ausência de metástases em linfonodo axilar

pN3 = metástases em 10 ou mais linfonodos axilares, em linfonodos infraclaviculares ou em linfonodos mamários internos ipsilaterais clinicamente evidentes,† na presença de 1 ou mais linfonodos axilares positivos; ou em mais de 3 linfonodos axilares com metástases microscópicas clinicamente negativas em linfonodos mamários internos; ou em linfonodos ipsilaterais

pN3a = metástases em 10 ou mais linfonodos axilares (pelo menos um depósito tumoral > 2 mm), ou metástases para os linfonodos infraclaviculares

pN3b = metástases em linfonodos mamários internos ipsilaterais clinicamente evidentes,† na presença de um ou mais linfonodos axilares positivos; ou em mais de 3 linfonodos axilares e em linfonodos mamários internos com doença microscópica detectada por dissecação de linfonodo sentinela, mas não clinicamente evidente¦

pN3c = metástases em linfonodos supraclaviculares ipsilaterais

Metástases (M)

MX = as metástases distantes não podem ser acessadas

M0 = sem metástases distantes

M1 = metástases distantes

IHQ = imuno-histoquímica; RT-PCR = reação em cadeia da polimerase com transcriptase reversa.

*A doença de Paget associada a um tumor é classificada de acordo com o tamanho do tumor.

†Clinicamente evidente é definido como sendo detectável por exames de imagem (exceto a linfocintigrafia) ou exames clínicos.

‡A classificação baseia-se na dissecação do linfonodo axilar, com ou sem dissecação do linfonodo sentinela. A classificação baseada unicamente na dissecação do linfonodo sentinela e dissecação subsequente do linfonodo axilar é designada “sn”, que significa “nódulo sentinela” (p. ex., pN0[i+][sn]).

§As células tumorais isoladas são definidas como células tumorais únicas ou agrupamentos celulares pequenos (até 0,2 mm) geralmente detectados apenas por métodos imuno-histoquímicos ou moleculares, que podem ser examinados com o uso de colorações de hematoxilina e eosina.

¦ “Não clinicamente evidente” é definido pela não detecção por exames de imagem (exceto a linfocintigrafia) nem por exame clínico.

¶Quando associado a mais de 3 linfonodos axilares positivos, os nódulos mamários internos são classificados como pN2b, para refletir a aumentada carga tumoral.

 

Tabela 4. Agrupamentos de estadiamento TNM para câncer de mama38

 

T

N

M

Estágio 0

Tis

N0

M0

Estágio I

T1

N0

M0

Estágio IIA

T0

N1

M0

T1

N1

T2

N0

Estágio IIB

T2

N1

M0

T3

N0

Estágio IIIA

T0

N2

M0

T1

N2

T2

N2

T3

N1, N2

Estágio IIIB

T4

Qualquer N

M0

Qualquer T

N3

Estágio IIIC

Qualquer T

N3

M0

Estágio IV

Qualquer T

Qualquer N

M1

 

         O estadiamento é o componente mais importante para o estabelecimento do prognóstico. De fato, a condição do linfonodo axilar e o tamanho do tumor representam os 2 determinantes mais importantes do resultado a ser alcançado pelas pacientes com câncer de mama em estágio inicial. Outros fatores estabelecidos que também ajudam a definir o prognóstico são o alfarreceptor de estrogênio (alfa-RE), o receptor de progesterona (RP) e o conteúdo HER-2/neu/c-erbB2 da massa tumoral primária, bem como o grau histológico tumoral. Os fatores biológicos que estão sendo avaliados para fins de determinação do prognóstico incluem outros genes (p. ex., p53 e c-myc) e diversas medidas de proliferação celular (p. ex., fração de fase S ou Ki67). Os fatores associados ao prognóstico mais precário são o envolvimento do linfonodo, o tamanho tumoral aumentado, o grau histológico alto, a ausência de expressão de RE e RP e a superexpressão de HER-2. Além disso, a superexpressão de outros oncogenes, bem como as medidas de proliferação celular aumentadas podem estar associadas a um resultado clínico adverso. Uma nova área de pesquisa é a dos fatores preditivos – ou seja, a identificação de aspectos biológicos correlacionados com a sensibilidade ou resistência de um tumor a uma determinada terapia em particular. Existem 3 fatores preditivos estabelecidos para o câncer de mama: RE, RP e HER-2/neu. A maioria dos tumores que expressam RE, RP ou ambos inicialmente é sensível às terapias endócrinas, enquanto os tumores em falta de RE e RP raramente respondem a este tipo de tratamento. De modo semelhante, a superexpressão da proteína HER-2/neu ou a amplificação do gene codificador desta proteína estão associadas à resposta ao anticorpo monoclonal dirigido contra HER-2/neu – o trastuzumabe – ou ao pequeno inibidor molecular de HER-1 e HER-2 – o lapatinibe. Pesquisadores estão investigando a possibilidade de a superexpressão da proteína HER-2 apontar a necessidade de quimioterapia à base de doxorrubicina. A superexpressão de HER-2 também pode predizer a resistência relativa a certas terapias hormonais, como a terapia com tamoxifeno.

         Os avanços biológicos e técnicos permitiram o desenvolvimento de ensaios multigenes. Estes ensaios estão começando a ser introduzidos na investigação clínica e, em alguns casos, na prática clínica. Um destes ensaios, OncotypeDx, pode auxiliar na identificação de mulheres com câncer de mama negativo para linfonodo axilar e positivo para receptor de esteroide, que poderiam ser beneficiadas pela adição da quimioterapia ao tamoxifeno.39 Um segundo ensaio, Mammaprint, parece ser útil como meio de identificação de mulheres jovens com câncer de mama associado a um prognóstico especialmente ruim.40 Estão sendo desenvolvidos vários ensaios. É provável que os perfis genômico e proteômico venham a integrar a prática de rotina, contudo ainda há muito trabalho pela frente no sentido de estabelecer o papel preciso destes tipos de ensaio.

 

Câncer de mama em estágio inicial (estágios I e II)

Diagnóstico

         Muitos casos de câncer de mama clinicamente oculto, ainda em estágio inicial, são diagnosticados com base nas alterações arquitetônicas ou na microcalcificação observada no mamograma. Mulheres com câncer de mama clinicamente evidente em geral apresentam queixas mamárias específicas, como a presença de uma massa apalpável, uma alteração do contorno da mama ou alterações na pele ou no mamilo. Em ambos os cânceres, ocultos e evidentes do ponto de vista clínico, a avaliação patológica é obrigatória para estabelecer um diagnóstico. No passado, as biópsias incisionais ou excisionais eram obtidas de forma rotineira para este propósito. Hoje, a biópsia obtida por aspiração com agulha fina ou a biópsia obtida com agulha grossa constituem as modalidades diagnósticas padrão. No próprio consultório, estes procedimentos podem ser realizados nas pacientes que apresentam lesões apalpáveis suspeitas. No caso das mulheres com lesões não apalpáveis, as biópsias guiadas por mamografia, ultrassonografia ou IRM atualmente são os procedimentos de rotina. Estas tecnologias permitem estabelecer um diagnóstico preciso, que pode ser seguido por planejamento terapêutico definitivo. Em consequência, torna-se necessário realizar apenas um único procedimento cirúrgico. Como alternativa, as mulheres cujos diagnósticos sejam de fato negativos podem ser poupadas da obtenção de uma biópsia cirúrgica aberta. Entretanto, é axiomático que avaliações adicionais sejam conduzidas para lesões suspeitas que forneçam um diagnóstico duvidoso após a obtenção de biópsia por aspiração com agulha fina ou com agulha grossa. Além disso, é necessário realizar o exame de imagem mamário bilateral para identificar quaisquer lesões não suspeitas existentes na mama contralateral que também possam exigir avaliação adicional.

 

Tratamento local do câncer de mama em estágio inicial

Carcinoma in situ

         Devido ao uso aumentado da avaliação por mamografia e da maior conscientização acerca do câncer de mama, os carcinomas in situ agora representam cerca de 20% dos novos casos de câncer de mama diagnosticados. A maioria destes carcinomas é de carcinomas ductais in situ (CDIS).41 Estas lesões estão associadas a um risco aproximado de 30% de aparecimento de um câncer de mama invasivo subsequente na mama ipsilateral. O risco de câncer de mama metastático é pequeno no CDIS, e, em consequência, a avaliação do linfonodo axilar não é realizada de forma rotineira. Desta forma, as decisões relativas ao tratamento são amplamente centralizadas em torno da mama envolvida. A mastectomia total, que constitui a terapia tradicional, está associada a uma alta probabilidade de cura. Estudos sugeriram que a conservação da mama é adequada em muitos casos de mulheres com CDIS. As contraindicações existentes são a cosmesis ou a doença multifocal. Vários modelos empregando fatores patológicos para predizer o resultado foram projetados para orientar as decisões acerca da terapia local. Os fatores decisivos são o tamanho e o grau da lesão, bem como a condição das margens cirúrgicas. Quando o objetivo é a conservação da mama, então é importante realizar uma incisão correta para obter margens isentas de tumor. O exame mamográfico detalhado da amostra e a mamografia pós-excisão da mama são essenciais para garantir que a lesão tenha sido completamente removida. Um amplo estudo randomizado demonstrou que a radioterapia aliada à lumpectomia, em comparação ao uso apenas da lumpectomia, diminui a probabilidade de recorrência do câncer de mama invasivo ou in situ.42 Mesmo assim, algumas mulheres com lesões favoráveis e dispostas a se submeterem a uma vigilância estreita são candidatas à excisão local isolada. Em um estudo, foi demonstrado um pequeno benefício proporcionado por um regime de 5 anos de tamoxifeno em mulheres com CDIS submetidas à excisão e radioterapia.42 A recorrência do câncer de mama tanto ipsilateral como contralateral e o desenvolvimento de câncer de mama foram reduzidos em cerca de 50%. Um segundo estudo não demonstrou nenhuma vantagem associada ao uso de tamoxifeno.43 Atualmente, está em curso uma avaliação dos inibidores de aromatase como alternativa ao tamoxifeno para tratamento de mulheres em pós-menopausa com CDIS.

         Há controvérsias quanto ao CLIS ser verdadeiramente uma lesão maligna. O diagnóstico do CLIS geralmente é um achado incidental do exame de biópsia da mama e parece estar associado a um risco de 30% de desenvolvimento de câncer de mama invasivo em qualquer um dos seios. As mulheres com CLIS geralmente são consideradas candidatas a um vigilância intensiva com exames de mama e mamografias regulares. A mastectomia total bilateral pode ser considerada para as mulheres com CLIS que apresentam outros fatores de risco ou que estejam extremamente preocupadas. Os estudos sobre prevenção do câncer de mama realizados nos Estados Unidos sugerem que um regime de 5 anos de tamoxifeno ou raloxifeno diminui o risco de câncer de mama invasivo em 50% das mulheres com CLIS. Sendo assim, tais agentes também podem ser considerados para estas pacientes.19,20,26

 

Câncer de mama invasivo

         Terapia cirúrgica. Embora a mastectomia radical (remoção da mama envolvida, conteúdos axilares e musculatura da parede torácica subjacente) tenha sido a base do tratamento do câncer de mama por muitas décadas, este procedimento raramente é executado nos dias atuais. Múltiplos estudos randomizados demonstraram de modo uniforme e inequívoco que a terapia de conservação da mama (TCM –, lumpectomia com radioterapia) e a mastectomia radical modificada (remoção da mama e dos nodos axilares) proporcionam taxas de sobrevida idênticas para mulheres com câncer de mama em estágios I ou II.44 A preferência da paciente (em vez da preferência do médico) deve orientar a tomada de decisão em relação a estas 2 opiniões. As contraindicações médicas para TCM são a doença multifocal, gestação em curso que impeça a administração da radioterapia no momento certo e radioterapia prévia. Embora o número de pacientes tratadas por TCM tenha aumentado substancialmente ao longo dos últimos 10 anos, ainda existem amplas diferenças geográficas em termos de uso desta modalidade nos Estados Unidos. As pacientes submetidas à mastectomia devem receber aconselhamento sobre a disponibilidade de alternativas de reconstrução do seio.

         Como a probabilidade de disseminação micrometastática à distância está altamente correlacionada ao número de linfonodos envolvidos, a dissecação axilar tem sido usada tradicionalmente para fornecer informações prognósticas acerca da extensão do envolvimento patológico do linfonodo. O benefício terapêutico proporcionado pela dissecação axilar é mínimo e está limitado a uma minoria de mulheres com doença positiva para linfonodo. A morbidade associada à cirurgia para câncer de mama está amplamente associada aos efeitos colaterais da dissecação axilar. Entretanto, ainda não está comprovado se o uso dos fatores prognósticos derivados do tumor primário constitui uma alternativa aceitável para avaliação da condição do linfonodo axilar. Nos últimos anos, o mapeamento de linfonodo sentinela tornou-se o método de escolha para avaliação dos nodos axilares ipsilaterais.

         O mapeamento dos linfonodos sentinela envolve a injeção de um traçador radioativo, corante azul vital ou ambos dentro da área situada ao redor do tumor de mama primário. A substância injetada segue rápido para o linfonodo axilar dominante – o linfonodo sentinela propriamente dito. Este linfonodo pode ser localizado por meio de uma pequena incisão axilar e inspeção visual ou com auxílio de contador manual. Se o linfonodo sentinela estiver livre de tumor, os demais linfonodos provavelmente também estarão sem tumor, e uma cirurgia axilar adicional poderá ser evitada. As mulheres cujo linfonodo sentinela contém um tumor atualmente são aconselhadas a se submeterem à dissecação axilar padrão. Os estudos iniciais sugeriram que a experiência do cirurgião é um fator decisivo na identificação do linfonodo sentinela. Um pequeno estudo randomizado sobre tratamento de linfonodo sentinela vs. dissecação de linfonodo axilar sugeriu resultados semelhantes para ambas as estratégias.45 Há expectativa de que vários estudos extremamente amplos e randomizados venham a solucionar definitivamente o papel das abordagens do linfonodo sentinela. O mapeamento do linfonodo sentinela é indicado apenas para mulheres com câncer de mama invasivo e sem linfonodos axilares apalpáveis. As mulheres com nódulos apalpáveis devem ser submetidas à dissecação axilar.

         Radioterapia auxiliar. A radioterapia é um componente crítico da TCM. Mulheres submetidas à lumpectomia apresentam por si só uma taxa de recorrência do câncer de mama de até 40%. Contudo, o uso de uma radioterapia adequada está associado a uma taxa de recorrência inferior a 10%. Foram empreendidas tentativas fracassadas de identificar mulheres com tumores tão favoráveis a ponto de permitirem a suspensão da radioterapia com segurança. Além disso, não é possível ignorar os esforços conduzidos no sentido de omitir a radioterapia de forma rotineira dos algoritmos terapêuticos destinados às mulheres idosas, uma vez que as taxas de falha locais são inaceitavelmente elevadas. Este tipo de estratégia de terapia local mínima é apropriado somente para pacientes com comorbidades significativas que limitem sua expectativa de vida. A pesquisa atual enfoca a possibilidade de a radioterapia ser distribuída de forma segura e efetiva em um campo menor (radioterapia de mama parcial) e durante períodos mais breves.

         Uma controvérsia persistente levanta a questão do valor da radioterapia pós-mastectomia. Rotineira no passado, esta prática foi amplamente abandonada porque certo número de estudos randomizados e metanálises falharam em demonstrar quaisquer benefícios em termos de sobrevida proporcionados por seu uso. Nesses estudos, a incidência da recorrência locorregional foi diminuída em 50 a 75%, mesmo com o aumento da toxicidade cardíaca. Como resultado, a radioterapia pós-mastectomia tornou-se restrita às mulheres com doença local extensiva, como a invasão da pele ou da parede torácica, ou o envolvimento extensivo do linfonodo. O interesse nesta área foi revivido pela publicação de estudos randomizados sobre mastectomia com ou sem radioterapia subsequente, bem como por uma metanálise que sugeriu uma vantagem de sobrevida para as mulheres com câncer de mama positivo para linfonodo submetidas à exposição radioativa.46 Muitos radioncologistas atualmente recomendam a radioterapia pós-mastectomia para as mulheres que apresentam envolvimento de mais de 3 linfonodos e discutem seu uso em casos de mulheres com 1 a 3 linfonodos positivos. Os céticos argumentam que a taxa de recorrência local entre as mulheres tratadas apenas com mastectomia, nestes estudos, foi maior do que aquela observada atualmente na população dos Estados Unidos. Sendo assim, os resultados aparentemente positivos da adição da radioterapia podem ser um simples reflexo do salvamento das pacientes que passaram por uma cirurgia inadequada.

 

Tratamento sistêmico do câncer de mama em estágio inicial

         Uma força motriz por trás do uso da terapia sistêmica em casos de câncer de mama em estágio inicial tem sido a constatação de que muitas mulheres com câncer de mama primário já apresentam micrometástases distantes no momento do diagnóstico. Com o passar do tempo, a maioria destas pacientes desenvolve doença metastática evidente, mesmo que sejam tratadas com técnicas modernas de cirurgia e radioterapia. Portanto, a terapia sistêmica é utilizada com frequência nestes casos, para prevenir ou retardar a recorrência da doença. Os algoritmos de tratamento atualmente em uso são o resultado de quase 50 anos de estudos clínicos. Os resultados destes estudos foram compilados em análises de revisão sequenciais que avaliaram a experiência mundial com o uso da ablação ovariana, terapia com tamoxifeno e quimioterapia. Os resultados mais recentes são listados adiante.2 Além disso, uma nova classe de agentes – os inibidores de aromatase – entraram na arena dos adjuvantes para mulheres em pós-menopausa com câncer de mama positivo para receptor de esteroide.

 

Ablação e supressão ovariana

         A ablação ovariana por cirurgia ou radioterapia representa a forma mais antiga de terapia sistêmica para câncer de mama em estágio avançado. Este procedimento foi também a 1ª terapia sistêmica adjuvante a ser estudada de modo sistemático. Os estudos mais recentes têm enfocado o uso dos agonistas do hormônio liberador de hormônio luteinizante (LHRH), como forma de promover uma supressão ovariana temporária e reversível. A eficácia da ablação ou supressão ovariana foi assunto de uma metanálise realizada em 2000, cujo enfoque foram cerca de 8.000 mulheres com menos de 50 anos de idade que haviam participado de estudos randomizados iniciados antes de 1995.2 Esta faixa etária foi escolhida para servir de marcador substituto para a condição pré-menopáusica. Somente alguns destes estudos envolveram quimioterapia, e, nestes, a condição de positividade para o receptor de hormônio em geral não foi considerada um critério de inclusão. De uma forma geral, estes estudos demonstraram a diminuição significativa das probabilidades de recorrência e mortalidade por câncer de mama entre as mulheres submetidas à ablação ovariana na ausência de quimioterapia. O benefício alcançado foi mais modesto no caso das mulheres tratadas com ablação e quimioterapia. Este achado não é surpreendente, uma vez que a quimioterapia auxiliar pode levar à manifestação da menopausa, e é provável que o benefício proporcionado pela ablação ou supressão ovariana seja limitado às mulheres não menopáusicas. Os benefícios foram alcançados pelas mulheres linfonodo-negativas e linfonodo-positivas, contudo o benefício absoluto foi maior para estas últimas, que apresentavam maior risco basal de recorrência.

         O interesse nesta abordagem geral foi renovado pelo advento dos agonistas de LHRH. Estes agentes diminuem a produção de esteroides ovarianos ao atuarem sobre o eixo hipotálamo-hipófise, essencialmente produzindo uma castração médica temporária. Os estudos randomizados envolvendo pacientes com câncer de mama metastático sugerem que estes fármacos, incluindo a goserelina, leuprolida e triptorelina, são tão efetivos quanto a ooferectomia. Uma metanálise dos estudos que abordaram a eficácia dos agonistas de LHRH em mulheres com câncer de mama em estágio inicial hormônio-responsivo sugeriu que: (1) a monoterapia com agonista de LHRH apresenta eficácia significativa; (2) os agonistas de LHRH parecem acrescentar benefícios à quimioterapia auxiliar, sobretudo no caso de mulheres com menos de 40 anos de idade que são menos propensas do que as mulheres de mais idade a entrarem na menopausa em consequência da quimioterapia; e (3) a eficácia da monoterapia com LHRH é similar àquela de certos regimes quimioterápicos.47 Nestes estudos, os regimes vigoraram por 2 a 5 anos. Infelizmente, estes estudos não fizeram uso de rotina do tamoxifeno, pois o valor deste agente para as mulheres em pré-menopausa de um modo geral foi reconhecido somente após a conclusão dos acréscimos para estes estudos. Mesmo assim, as informações sobre ablação e supressão ovariana sugerem que, em certas circunstâncias, a ablação ou supressão ovariana representa uma estratégia auxiliar viável para mulheres em pré-menopausa com câncer de mama positivo para receptor de esteroide.

 

Tamoxifeno

         O tamoxifeno, um agonista-antagonista misto de estrogênio, tornou-se o fármaco antineoplásico mais comumente prescrito. Sua aplicação clínica foi revista de maneira abrangente.48 Depois que os estudos iniciais documentaram sua eficácia no tratamento do câncer de mama em estágio avançado, outros estudos investigaram sua utilidade para mulheres com câncer de mama em estágio inicial. As informações obtidas pela maioria dos estudos randomizados foram coletadas em uma análise de revisão sobre o tamoxifeno, conduzida em 2000, que incluiu cerca de 78.000 mulheres.2 Esta análise confirmou que o tamoxifeno exerceu efeito mínimo sobre o resultado alcançado pelas mulheres com tumores com expressão baixa ou nula de RE. Estes achados sustentam os dados pré-clínicos e clínicos sugestivos de que o principal modo de ação do tamoxifeno é amplamente a interação com o RE. No caso das pacientes cujos tumores expressavam RE, o benefício proporcionado pelo tamoxifeno foi inequívoco e aumentou com o aumento da duração do tratamento. De fato, nesta população de pacientes, a taxa de recorrência anual caiu quase pela metade (proporção de taxa de recorrência: 0,59), e a mortalidade foi reduzida para 1/3 (proporção de taxa de morte: 0,66) por uma terapia à base de tamoxifeno com duração de 5 anos. Estes valores correspondem a uma redução absoluta de cerca de 10% tanto da recorrência como da mortalidade associada ao câncer de mama, após um período de 15 anos. Sendo assim, o benefício alcançado aparentemente se estendeu além do período de 5 anos em que o fármaco foi administrado. As reduções proporcionais foram similares para mulheres linfonodo-negativas e linfonodo-positivas, contudo as maiores melhoras absolutas foram alcançadas por estas últimas. O benefício foi visível independentemente da idade, condição de menopausa, dose de tamoxifeno e uso de quimioterapia. Esta revisão também forneceu informações sobre os resultados de cânceres não mamários, documentando um pequeno aumento no câncer uterino e uma diminuição no câncer de mama contralateral. O tamoxifeno não exerceu efeito sobre a incidência de outros cânceres nem sobre os casos de morte por outras causas.

 

Inibidores de aromatase

         Os inibidores de aromatase representam uma nova estratégia de tratamento destinada a mulheres em pós-menopausa com câncer de mama positivo para RE.49 Nas mulheres de idade mais avançada, a fonte primária de estrogênio circulante é a conversão dos androgênios (sintetizados pelas suprarrenais) em estrogênio mediada pela enzima aromatase. A aromatase é encontrada em alguns tecidos, incluindo o tecido adiposo e os tecidos mamários. Os inibidores de aromatase inibem especificamente esta conversão, acarretando uma deprivação adicional de estrogênios nestas pacientes. Estudos randomizados demonstraram que os inibidores de aromatase (p. ex., anastrozol, letrozol e exemestane) apresentam eficácia semelhante ou superior à eficácia do tamoxifeno e exibem um perfil de efeitos colaterais aceitável para mulheres em pós-menopausa com câncer de mama metastático.49 Em consequência, uma série de estudos randomizados compararam o tamoxifeno a um inibidor de aromatase como terapia inicial e avaliaram o valor da troca de uma terapia com tamoxifeno, após 2 a 3 anos, por um inibidor de aromatase ou da adição de um inibidor de aromatase após 5 anos de terapia com tamoxifeno.50-54 Todas estas estratégias mostraram-se eficazes, levando à recomendação de que a introdução de um inibidor de aromatase em algum momento fosse considerada para fins de terapia auxiliar para a maioria das mulheres em pós-menopausa com câncer de mama RE-positivo.55

         Como as informações existentes sobre os efeitos a longo prazo dos inibidores de aromatase são escassas, alguns especialistas enfatizam a urgência de uma abordagem cautelosa para o uso geral destes agentes. Estudos sugeriram que estes agentes estão associados à manifestação de sintomas pós-menopausa, artralgias, osteoporose e fraturas. Diferente do tamoxifeno, os inibidores de aromatase não parecem estar associados ao risco de câncer uterino ou a eventos tromboembólicos. Existem incertezas quanto aos efeitos colaterais a longo prazo, tais como o risco cardíaco ou os efeitos sobre a cognição. A duração ideal da terapia com inibidor de aromatase é indefinida, e também não foi esclarecido se alguns agentes proporcionam determinadas vantagens em relação a outros. Por seu mecanismo de ação, os inibidores de aromatase não devem ser usados no tratamento de mulheres em pré-menopausa.

 

Quimioterapia

         A revisão publicada em 2000 também demonstrou os benefícios proporcionados pela poliquimioterapia em estudos que envolveram mais de 50.000 mulheres.2 Esta análise abordou 2 aspectos gerais: a poliquimioterapia comparada à ausência de quimioterapia; e o regime contendo antraciclina comparado à combinação clássica de ciclofosfamida, metotrexato e fluorouracila (CMF). Para as mulheres de todas as faixas etárias que receberam a quimioterapia combinada, as proporções de taxas de eventos anuais foram de 0,77 e 0,83 para recorrência e mortalidade por câncer de mama, respectivamente. O benefício absoluto alcançado varia de acordo com a idade e a condição nodal. Exemplificando, reduções absolutas de 10% e 15% na taxa de recorrência em 5 anos são observadas, respectivamente, em mulheres linfonodo-negativas e linfonodos-positivas com menos de 50 anos de idade. Nas mulheres com 50 a 69 anos de idade, estas reduções foram da ordem de 5% e 6%, respectivamente. O maior benefício absoluto foi alcançado pelas mulheres com menos de 50 anos de idade, nas quais a mortalidade por câncer de mama em 15 anos caiu de 42% para 32%, comparado à queda de 50% para 47% observada nas mulheres com 50 a 69 anos de idade. Esta metanálise também mostrou que a terapia de 3 a 6 meses foi tão efetiva quanto as terapias de maior duração. Na análise em curso, as antraciclinas (p. ex., doxorrubicina e epirrubicina) resultaram em uma significativa melhora absoluta de 4% em todos os resultados aos 10 anos. O resultado da quimioterapia não foi afetado pela condição do RE nem pelo uso de tamoxifeno, assim como a quimioterapia não apresentou associação com um aumento do número de mortes por outras causas.

 

Outras considerações sobre quimioterapia

         Escolha dos agentes. Os estudos iniciais sobre a quimioterapia auxiliar utilizaram agentes únicos, como a melfalana. Como se constatou que a quimioterapia combinada promove taxas de resposta mais altas na doença metastática, o uso da quimioterapia com múltiplos agentes foi introduzido no contexto da terapia auxiliar. O estudo referencial de Bonadonna et al. estabeleceu a CMF como regime benéfico para mulheres com câncer de mama linfonodo-positivas. A vantagem proporcionada pela CMF em termos de sobrevida persistiu após 20 anos de seguimento.56 Dada a eficácia das antraciclinas (p. ex., doxorrubicina e epirrubicina) no tratamento da doença metastática, os regimes combinados contendo antraciclinas passaram a ser explorados também. Os estudos que compararam a CMF aos regimes combinados de ciclofosfamida, doxorrubicina (antracíclico) ou epirrubicina e fluorouracila (CAF ou FEC), bem como a outros regimes combinados similares, demonstraram que a antraciclina proporciona pouco benefício.2 A seleção de um regime que contenha doxorrubicina ou epirrubicina deve ser guiada pelas preferências da paciente e do médico em termos de benefícios e toxicidade relativa.

         Múltiplos estudos também avaliaram o papel dos taxanos (isto é, paclitaxel e docetaxel) como terapia auxiliar. Dois estudos que compararam o valor de 4 ciclos de doxorrubicina e ciclofosfamida (AC) ao valor de 4 ciclos de AC seguidos de 4 ciclos de paclitaxel no tratamento do câncer de mama linfonodo-positivo demonstraram a ocorrência de uma pequena melhora inicial em termos de doença livre de recidivas associada à adição do paclitaxel.57,58 Uma combinação de docetaxel, doxorrubicina e ciclofosfamida proporcionou resultados superiores àqueles promovidos pela CAF em mulheres com câncer de mama linfonodo-positivo.59 Uma comparação aleatória do uso de docetaxel vs. paclitaxel e da administração semanal vs. a administração a cada 3 semanas não demonstrou nenhuma vantagem nítida associada a nenhum dos taxanos ou esquemas de administração, embora uma análise secundária tenha sugerido que a administração semanal de paclitaxel pode promover maiores benefícios com menor toxicidade no contexto da terapia auxiliar.60 A Tabela 5 lista alguns regimes quimioterápicos adjuvantes.

 

Tabela 5. Alguns regimes quimioterápicos adjuvantes comumente usados

Acrônimo

Fármacos

Dose

Esquema

CMF

Ciclofosfamida

100 mg/m2/dia, VO, × 14 dias

Repetir a cada 28 dias, por 6 ciclos

Metotrexato

40 mg/m2, IV, dias 1 e 8

Fluorouracila

600 mg/m2, IV, dias 1 e 8

CAF

Ciclofosfamida

100 mg/m2/dia, VO, × 14 dias

Repetir a cada 28 dias, por 6 ciclos

Doxorrubicina

30 mg/m2, IV, dias 1 e 8

Fluorouracila

500 mg/m2, IV, dias 1 e 8

FAC

Fluorouracila

500 mg/m2, IV, dias 1 e 8

Repetir a cada 21 dias, por 6 ciclos

Doxorrubicina

50 mg/m2, IV, dia 1

Ciclofosfamida

500 mg/m2, IV, dia 1

AC

Doxorrubicina

60 mg/m2, IV, dia 1

Repetir a cada 21 dias, por 4 ciclos

Ciclofosfamida

600 mg/m2, IV, dia 1

AC ? T

Doxorrubicina

60 mg/m2, IV, dia 1

Repetir a cada 21 dias, por 4 ciclos

Ciclofosfamida seguida de

600 mg/m2, IV, dia 1

Paclitaxel

175 mg/m2, IV, dia 1

Repetir a cada 21 dias, por 4 ciclos

Dose-denso AC ? T

Igual ao AC ? T

Igual ao AC ? T

Repetir a cada 14 dias, por 4 ciclos com suporte de G-CSF

AC ? docetaxel

Doxorrubicina

60 mg/m2, IV, dia 1

Repetir a cada 21 dias, por 4 ciclos

Ciclofosfamida seguida de

600 mg/m2, IV, dia 1

Docetaxel

100 mg/m2, IV, dia 1

Repetir a cada 21 dias, por 4 ciclos

TAC

Docetaxel

75 mg/m2, IV, dia 1

Repetir a cada 21 dias, por 6 ciclos

Doxorrubicina

50 mg/m2, IV, dia 1

Ciclofosfamida

500 mg/m2, IV, dia 1

FEC

Fluorouracila

Várias doses

Vários esquemas

Epirrubicina

Ciclofosfamida

TC

Docetaxel

75 mg/m2, IV, dia 1

Repetir a cada 21 dias, por 4 ciclos

Ciclofosfamida

600 mg/m2, IV, dia 1

G-CSF = fator estimulador de colônias de granulócitos; A = adriamicina ou doxorrubicina; T = placitaxel (Taxol®); TC = docetaxel (Taxotere®) + ciclofosfamida.

 

         Duração. Os estudos iniciais sobre quimioterapia auxiliar investigaram as terapias com duração de até 2 anos. Os estudos sequenciais demonstraram que as terapias com duração de 2 anos não são melhores do aquelas com duração de 1 ano. Subsequentemente, constatou-se que 6 meses de terapia equivalem a 1 ano de terapia. Além disso, a maior duração de um tratamento acarretou maior toxicidade e diminuição da complacência. Outros estudos compararam um único ciclo de quimioterapia durante o período perioperatório ao uso de períodos mais longos de administração. Estes estudos demonstraram invariavelmente uma melhora do resultado associada à terapia prolongada. Por causa destes estudos, a quimioterapia auxiliar atualmente em uso em geral é administrada durante 3 a 6 meses, dependendo do regime escolhido.2

         Conforme observado, os estudos sequenciais demonstraram que um regime de 5 anos de terapia à base de tamoxifeno promove resultados melhores do que aqueles proporcionados pelos regimes de menor duração. Entretanto, tais estudos falharam em demonstrar uma vantagem associada ao uso de regimes com duração superior a 5 anos.61 O regime de 5 anos de tamoxifeno atualmente é considerado o regime-padrão, enquanto os especialistas aguardam os resultados de 2 amplos estudos randomizados sobre a terapia com tamoxifeno de duração mais prolongada. A duração ideal da terapia com inibidores de aromatase é desconhecida. A duração deste tratamento frequentemente é fixada em 5 anos, via extrapolação a partir da experiência com o tamoxifeno.

         Dose. Dados pré-clínicos sustentam a hipótese de que a dose de quimioterapia é importante fator determinante da destruição celular. Em consequência, o valor da escalação da dose foi estudado extensivamente. Diversos estudos forneceram evidências convincentes de que a diminuição da dose para uma concentração inferior ao nível-padrão está associada à obtenção de um resultado inferior. Num estudo importante sobre esta questão, 1.550 mulheres com câncer de mama linfonodo-positivo foram randomizadas para receber doses baixas, médias ou altas de CAF.62 A dose baixa de CAF apresentou uma associação nítida com taxas de recorrência mais altas e sobrevida mais precária após um período de seguimento de 9 anos. Não houve diferença em termos de sobrevida livre de doença ou sobrevida geral entre os ramos de dose moderada e alta. A dose alta de CAF, neste estudo, era igual à dose-padrão atualmente utilizada na terapia auxiliar. Os estudos preliminares sugeriram que o regime de alta dose foi superior apenas para as pacientes cujos tumores apresentam fatores biológicos prognósticos precários.

         A escalação adicional da dose, possibilitada pelo uso de fatores estimuladores de colônia, não tem sido benéfica. Três amplos estudos randomizados falharam em mostrar qualquer utilidade para o aumento de 4 vezes da dose ciclofosfamida63,64 ou para o aumento de 50% da dose de doxorrubicina.57 Diante disso, a administração de rotina de uma alta dose de quimioterapia não é justificada, pois pode intensificar a toxicidade sem melhorar o resultado. Além disso, vários estudos randomizados demonstraram que a administração de uma dose muito alta de quimioterapia combinada ao transplante de medula óssea autólogo ou suporte de células progenitoras periféricas não melhora os resultados, em comparação com a dose terapêutica padrão.63 Uma vez popular para mulheres com câncer de mama de alto risco, esta abordagem foi amplamente abandonada. Os regimes que usam fatores estimuladores de colônia para viabilizar um esquema acelerado de administração de quimioterapia têm sido mais bem-sucedidos.66

         Horário. A quimioterapia adjuvante convencional costuma ser iniciada em poucos meses, após a cirurgia. Um adiamento desnecessário não é recomendável. O uso de uma quimioterapia primária (isto é, quimioterapia administrada antes da cirurgia ou radioterapia) também tem evoluído e foi testado em diversos estudos randomizados. Os resultados combinados destes estudos mostram que a quimioterapia primária pode aumentar a taxa de conservação da mama, graças à sua capacidade de diminuir o tamanho tumoral.67-69 Entretanto, nenhuma vantagem reproduzível relativa aos demais resultados clínicos foi observada. No maior dos estudos, cerca de 1.500 mulheres com câncer de mama apalpável foram randomizadas para receber 4 ciclos de quimioterapia AC, antes ou após a cirurgia.67 Passados 5 anos, a sobrevida livre de doença e a sobrevida geral foram idênticas em ambos os grupos. Portanto, a quimioterapia primária constitui uma alternativa segura à quimioterapia adjuvante tradicional, em particular no caso das mulheres que desejam conservar a mama e que não são consideradas candidatas adequadas à cirurgia conservadora da mama no momento do diagnóstico. Atualmente, estão sendo conduzidos estudos para determinar se a resposta à quimioterapia primária pode ser útil para orientar uma terapia adicional e se a obtenção de uma resposta patológica completa atua como fator preditivo de um resultado melhor.

         Dada a prevalência da TCM, um segundo aspecto diz respeito ao momento de instituição da quimioterapia em relação à radioterapia. Um estudo randomizado comparou o resultado alcançado por mulheres tratadas com quimioterapia AC seguida de radioterapia mamária ao resultado obtido por mulheres submetidas primeiro à radioterapia, seguida da mesma quimioterapia AC.70 Este estudo pequeno não demonstrou uma diferença nítida entre ambas as abordagens. Outras estratégias incluem o uso concomitante de quimio e radioterapia e a conhecida “terapia sanduíche”, que consiste em vários ciclos de quimioterapia seguidos de radioterapia e, então, dos ciclos restantes de quimioterapia. O tratamento concomitante com quimio e radioterapia requer que alguns fármacos, como a doxorrubicina e o metotrexato, sejam omitidos durante o período de radioterapia, a fim de prevenir a toxicidade. Os dados disponíveis são insuficientes para julgar definitivamente os efeitos de uma terapia concomitante ou “sanduíche” sobre o resultado a longo prazo.

 

Terapia quimioendócrina

         Quimioterapia e tamoxifeno ou inibidor de aromatase. À luz dos benefícios proporcionados pela quimioterapia adjuvante e terapia endócrina, quando administradas de modo isolado, uma questão lógica diz respeito ao papel da terapia combinada. Vários estudos importantes examinaram o valor da quimioterapia combinada ao tamoxifeno no tratamento de cânceres de mama linfonodo-positivos e linfonodos-negativos. Um destes estudos analisou o valor do uso isolado de tamoxifeno, da combinação tamoxifeno + CMF, e da combinação tamoxifeno + metotrexato e fluorouracila (MF) no tratamento de mulheres com câncer de mama linfonodo-negativo e RE-positivo.71 Embora tenham sido observadas taxas de recorrência menores e taxas de sobrevida melhores para todas as mulheres tratadas com terapia combinada, a magnitude do benefício proporcionado pela terapia combinada foi maior entre as mulheres mais jovens ou entre as mulheres com tumores maiores. O ensaio OncotypeDx (ver anteriormente) foi útil para identificar as mulheres que seriam mais beneficiadas pela quimioterapia.39

         Também foi abordada a eficácia da quimioterapia combinada ao tamoxifeno para fins de tratamento de mulheres em pós-menopausa com câncer de mama RE-positivo.72,73 Vários estudos recentes sugeriram que a adição do tamoxifeno ao regime quimioterápico diminui as taxas de recorrência em 5 a 7% em 5 anos, e este aspecto faz deste tratamento uma alternativa razoável para este grupo de pacientes. De modo similar, a adição de tamoxifeno à quimioterapia destinada a mulheres em pré-menopausa com câncer de mama RE-positivo e linfonodo-positivo resulta em uma melhora de 10% na sobrevida de 5 anos livre de recidivas.74 De modo não surpreendente, em 2 estudos randomizados, a adição de tamoxifeno à quimioterapia não melhorou o resultado clínico de mulheres com câncer de mama RE-negativo.75-76

         Reunidos, estes dados sugerem que a terapia químio-hormonal é uma consideração razoável para muitas mulheres com cânceres de mama RE-positivos. No entanto, é essencial haver uma discussão explícita sobre a magnitude dos potenciais benefícios e efeitos colaterais, pois algumas mulheres podem ser tão minimamente beneficiadas pela terapia combinada que seu uso não compensa as toxicidades inerentes. Uma análise conduzida em 2006, sobre os benefícios da quimioterapia para mulheres com câncer de mama RE-positivo ou RE-negativo que haviam participado de 3 estudos randomizados, sugeriu que a quimioterapia proporcionou maior benefício para as mulheres com tumores RE-negativos.77 Além disso, o ensaio OncotypeDx (ver anteriormente) pode ser útil para identificar as pacientes com câncer de mama RE-positivo e linfonodo-negativo cujos resultados melhorem em resposta à adição da quimioterapia ao curso de tamoxifeno.

         Se a quimioterapia e o curso de tamoxifeno estiverem sendo planejados, é recomendável estabelecer uma sequência de quimioterapia seguida de tamoxifeno. Um estudo intergrupos, comparando a eficácia da CAF combinada + tamoxifeno à eficácia da CAF seguida de tamoxifeno no tratamento de mulheres em pós-menopausa com câncer de mama linfonodo-positivo e RE-positivo, demonstrou uma vantagem associada à abordagem sequencial.73

         Não há informações disponíveis sobre como integrar a quimioterapia ao uso de um inibidor de aromatase. Considerando uma extrapolação a partir das informações disponíveis sobre o uso de quimioterapia e tamoxifeno, uma estratégia prudente seria empregar a sequência de quimioterapia seguida de um inibidor de aromatase.

         Quimioterapia e ablação ovariana. A combinação de quimioterapia e ablação ovariana foi avaliada em estudos que empregaram a ooforectomia cirúrgica ou a administração de análogos de LHRH durante um período de 2 a 5 anos. Um estudo amplo não demonstrou nenhuma vantagem geral proporcionada por um regime de 9 anos de quimioterapia com CAF seguidos de mais 5 anos de um curso de goserelina em 1.500 mulheres pré-menopáusicas com câncer de mama linfonodo-positivo e RE-positivo.78 Entretanto, a metanálise sobre o uso de agonista de LHRH, discutida anteriormente, sugeriu a promoção apenas de um pequeno benefício pelo uso destes agentes após a quimioterapia, sobretudo no caso das mulheres com menos de 40 anos de idade, que são mais propensas a permanecerem em pré-menopausa após a quimioterapia adjuvante.47 Estes estudos são um tanto difíceis de interpretar, uma vez que poucos usaram tamoxifeno de forma contemporânea.

         Terapia endócrina combinada. Como diferentes agentes endócrinos apresentam diferentes mecanismos de ação, a terapia hormonal combinada pode apresentar resultados melhores do que aqueles alcançados com qualquer uma das abordagens de modo isolado. De fato, a terapia endócrina combinada para o câncer de mama metastático pode intensificar a taxa de resposta, ainda que à custa de uma toxicidade maior e na ausência de efeitos sobre o resultado alcançado a longo prazo. A ablação ovariana combinada ao tamoxifeno ou a um inibidor de aromatase está sendo estudada em mulheres pré-menopáusicas. Um amplo estudo randomizado demonstrou que a combinação de tamoxifeno e anastrozol não é melhor do que o uso isolado de tamoxifeno no tratamento de mulheres em pós-menopausa.51

         Terapia dirigida ao fator de crescimento. O maior conhecimento acerca das vias de desenvolvimento do câncer de mama levou à identificação de vias não endócrinas essenciais, que constituem potenciais alvos terapêuticos. Um destes alvos é a proteína HER-2/neu, que consiste em uma proteína transmembrana superexpressa em cerca de 20% dos cânceres de mama, em geral como resultado de amplificação gênica. Devido ao sucesso e segurança da terapia dirigida anti-HER-2 no contexto do câncer de mama em estágio avançado (ver adiante), diversos estudos adjuvantes amplos avaliaram a utilidade da adição do anticorpo monoclonal trastuzumabe aos regimes de quimioterapia adjuvante padrão.79-81 Estes estudos foram amplamente direcionados para mulheres com câncer de mama linfonodo-positivo apresentando superexpressão da proteína HER-2. Agregados, tais estudos mostraram que a adição do trastuzumabe durante 1 ano diminuiu o risco de recorrência em cerca de 50%. Observou-se um aumento da toxicidade cardíaca, todavia, particularmente com o uso de regimes contendo antraciclina. Como resultado, o uso de trastuzumabe agora é considerado para muitas mulheres com câncer de mama HER-2-positivo. Ainda é preciso esclarecer aspectos importantes, relacionados aos riscos e benefícios a longo prazo, duração ideal da terapia e papel do trastuzumabe na ausência da quimioterapia.

         Um fator importante para a decisão de usar uma terapia auxiliar consiste na realização de uma avaliação acurada da probabilidade de recidiva e a mortalidade associadas ao câncer de mama, com e sem terapia. Existem diversas ferramentas que podem ajudar a orientar esta discussão.82 Além disso, vários grupos elaboraram diretrizes para o uso da terapia auxiliar. As diretrizes estabelecidas na 2007 St. Gallen Breast Cancer Conference, uma reunião internacional de especialistas em câncer de mama, são destacadas [Tabela 6].83 Também são disponibilizadas as recomendações da 2000 National Institutes of Health Consensus Conference,84 bem como o algoritmo derivado de uma análise baseada em evidências e opiniões de especialistas da National Cancer Center Network (NCCN).85 A NCCN conta com especialistas em câncer de mama de um consórcio de centros especializados em câncer designado pelo National Cancer Institute. Trata-se de diretrizes (e não ordens) que constituem uma estrutura destinada ao aconselhamento individual de pacientes acerca do prognóstico e terapia. Por fim, a terapia auxiliar ainda é imperfeita. Numerosos estudos clínicos continuam sendo conduzidos, e a participação em estudos clínicos representa uma excelente opção de tratamento para muitas pacientes.

 

Tabela 6. Resumo das recomendações de terapia sistêmica auxiliar para pacientes com câncer de mama operável83

Risco

Cânceres HER-2-negativos

Cânceres HER-2-positivos

Categoria

Definição

RE-positivo ou RP-positivo

RE-negativo ou RP-negativo

RE-positivo ou RP-positivo

RE-negativo ou RP-negativo

Baixo

Nódulo negativo e todos os seguintes: pT1, grau 1, sem invasão vascular, HER-2-negativo, RE-positivo ou RP-positivo, idade = 35 anos

Endócrino

NA

NA

NA

Intermediário

Nódulo negativo e pT2 > 2 cm ou grau 2 a 3 ou invasão vascular ou HER-2-positivo ou RE-negativo e RP-negativo, idade < 35 anos

Endócrino ± quimioterapia

Quimioterapia

Quimioterapia + trastuzumabe + endócrino

Quimioterapia ± trastuzumabe

1 a 3 nódulos positivos e RE-positivo e RP-positivo e HER-2-negativo

Endócrino ± quimioterapia

NA

NA

NA

Alto

1 a 3 nódulos positivos e RE-negativo e RP-negativo ou HER-2-positivo

NA

Quimioterapia

Quimioterapia + trastuzumabe + endócrino

Quimioterapia ± trastuzumabe

= 4 nódulos positivos

Endócrino ± quimioterapia

Quimioterapia

Quimioterapia + trastuzumabe + endócrino

Quimioterapia ± trastuzumabe

RE = receptor de estrogênio; RP = receptor de progesterona; HER-2 = receptor humano do fator de crescimento epidérmico

A = não se aplica.

 

Toxicidade da quimioterapia adjuvante

         O maior uso da quimioterapia adjuvante e a sobrevida mais longa trouxeram preocupações acerca da toxicidade.86 Os efeitos colaterais agudos da terapia são náusea e vômitos, supressão da medula óssea e queda capilar. Estes efeitos adversos são todos reversíveis, sendo que os 2 primeiros podem ser minimizados com o uso judicioso de antieméticos e fatores estimuladores de colônia, respectivamente. A indução da menopausa representa uma preocupação comum, no caso das mulheres jovens. A probabilidade de haver indução de menopausa está relacionada ao tipo de quimioterapia e à idade da paciente. A combinação CMF e outros regimes similares são mais propensos a induzirem menopausa permanente, em comparação à terapia AC. Seja qual for o tipo de regime, a incidência de menopausa é maior entre as mulheres com 40 anos de idade ou mais que, na maioria dos casos, sofrem menopausa fármaco-induzida. Por estar associada ao câncer de mama, a terapia de reposição hormonal geralmente não é recomendada para sobreviventes do câncer de mama. A miocardiopatia relacionada ao uso de doxorrubicina constitui outra consequência a longo prazo. Evidências clínicas de desenvolvimento de insuficiência cardíaca congestiva são observadas em cerca de 1% das mulheres tratadas com doses-padrão de quimioterapia adjuvante contendo doxorrubicina. O uso de regimes quimioterápicos adjuvantes resulta em uma incidência bastante pequena de leucemia aguda, porém não há evidências de incidência aumentada de outros tumores secundários. Os aspectos preocupantes relacionados ao comprometimento cognitivo estão sendo investigados.

 

Seguimento das sobreviventes de câncer de mama em estágio inicial

         A maioria das mulheres com câncer de mama apresenta tumores em estágio I ou II e recebe terapia local ou sistêmica apropriada. Um aspecto decisivo é o modo como o seguimento longitudinal deve ser conduzido nestes casos. Dois estudos randomizados abordaram esta questão.87,88 Ambos compararam um horário de consultas médicas e a realização de exames laboratoriais regulares (isto é, radiografia de tórax, varredura óssea e exames de sangue) a um programa de consultas médicas e exames laboratoriais restrito à avaliação dos sintomas. Juntos, estes estudos demonstraram que a triagem laboratorial de rotina não melhora a sobrevida nem a qualidade de vida, em comparação ao programa de exames clínicos detalhados em que os exames são ajustados de acordo com os sintomas e achados médicos. Cerca de 70% das metástases foram primeiramente detectadas pelas próprias pacientes, mesmo no grupo submetido à avaliação médica e laboratorial a cada 3 meses. Com base nestes e em outros estudos, a American Society of Clinical Oncology publicou diretrizes baseadas em evidências para seguimento de sobreviventes assintomáticas de câncer de mama em estágio inicial.89 Estas diretrizes são sumarizadas na Tabela 7.

 

Tabela 7. Diretrizes para vigilância das sobreviventes do câncer de mama em estágio inicial assintomáticas estabelecidas pela American Society of Clinical Oncology89

Recomendadas

Educação da paciente sobre os sinais e sintomas de recorrência

História e exames físicos a cada 3 a 6 meses, durante os primeiros 3 anos; a cada 6 a 12 meses, durante os próximos 2 anos seguintes; e a cada ano, subsequentemente

AEM mensal

Mamografia anual

Triagem de outros cânceres, de acordo com a idade

Não recomendadas

Hemograma completo

Painel bioquímico automático

Marcadores tumorais (p. ex., CEA, CA2729, CA15-3)

Varreduras óssea ou por PET

Radiografia torácica

TC torácica, abdominal, pélvica e cerebral

AEM = autoexame das mamas; TC = tomografia computadorizada.; PET= tomografia por emissão de pósitrons.

 

Câncer de mama em estágio III

         O câncer de mama em estágio III representa cerca de 10% de todos os cânceres de mama. É caracterizado por um tumor primário que mede mais de 5 cm, pela invasão neoplásica da pele ou da parede torácica, ou pela presença de linfonodos ou tumor fixos. O câncer de mama inflamatório está classificado nesta categoria. A manifestação clínica deste tumor consiste em inchaço do seio, eritema, aquecimento e aspecto de “casca de laranja” (caracterizado por uma aparência ondulada produzida pela infiltração tumoral dos linfáticos da derme). O tumor pode estar ou não associado a uma massa. Estas lesões estão associadas a um alto risco de recorrência da doença local e a metástases distantes. Como até 1/3 das mulheres com câncer de mama clínico em estágio III apresentam metástases ao serem diagnosticadas com o tumor, muitos oncologistas realizam uma avaliação metastática no momento do diagnóstico, mesmo em pacientes assintomáticas. O diagnóstico geralmente é estabelecido por exame de biópsia obtida por aspiração com agulha fina ou com agulha grossa. A modalidade terapêutica combinada é preferida para este estágio de câncer de mama. Vários meses de quimioterapia ou terapia hormonal durante o pré-operatório resultam em regressão tumoral parcial na maioria das pacientes, viabilizando a realização de mastectomia ou cirurgia conservadora da mama. A cirurgia definitiva realizada no momento do diagnóstico deve ser evitada, por causa do alto risco de recorrência subsequente na parede torácica. A radioterapia pós-operatória é empregada para intensificar o controle local. Alguns estudos sugerem que a administração adicional de quimioterapia, terapia hormonal ou ambas é, então, desejável. A terapia de modalidades múltiplas resulta em uma taxa de sobrevida de 5 anos livre de doença de aproximadamente 50%. Os algoritmos de seguimento são semelhantes àqueles recomendados para mulheres com doença em estágios I ou II.

 

Câncer de mama em estágio IV ou metastático

         Embora seja curável apenas em raros casos, o câncer de mama em estágio avançado é uma doença altamente tratável. A paliação ou prevenção dos sintomas constitui o objetivo primário do tratamento. Após o diagnóstico da doença metastática, a sobrevida média é de cerca de 2 anos, apesar da ampla variação observada. Estudos longitudinais documentaram alguns casos de pacientes sobreviventes a longo prazo, a maioria das quais apresentava doença indolente.90 Vários estudos clínicos recentes documentaram pequenas melhoras em termos de sobrevida, proporcionadas por terapias mais modernas.

 

Diagnóstico

         Conforme já notado, a maioria das mulheres com doença em estágio avançado apresenta sintomas ou achados físicos anormais. Os sítios de recidiva comuns são os ossos, tecidos moles locais, pulmão e fígado. Havendo suspeita de metástase, torna-se necessário realizar exames de imagem relevantes (p. ex., medicina nuclear, varredura de TC ou ambos), bem como exames de rotina hematológicos e de bioquímica sanguínea, para avaliar a localização e a severidade do envolvimento. Devido à gravidade do diagnóstico, a confirmação patológica é preferida. Isto permite verificar a existência de doença recorrente e excluir outras hipóteses diagnósticas, como um 2º câncer primário que justifique a instituição de uma terapia diferente. Níveis altos de marcadores tumorais, como CA2729 ou antígeno carcinoembrionário (CEA), ou a presença de células tumorais circulantes não são patognomônicos de doença recorrente, embora possam ser úteis como achados auxiliares na avaliação dos efeitos da terapia.

 

Tratamento

         Diferente do que ocorre no câncer de mama em estágio inicial, o papel da cirurgia na doença metastática é limitado. A cirurgia pode ser apropriada em alguns casos, como na excisão de um nódulo solitário junto à parede torácica, remoção de uma metástase solitária no cérebro ou estabilização ortopédica para prevenção ou tratamento de fratura em osso longo. A radioterapia é a base do tratamento da doença avançada e pode ser empregada em qualquer momento durante o curso da doença, no tratamento de uma condição localizada, como metástases cerebrais ou metástases ósseas dolorosas. No fim das contas, porém, o tratamento sistêmico constitui a forma primária de tratamento da doença disseminada. Os princípios orientadores da seleção da terapia incluem a paliação máxima dos sintomas, a prevenção das complicações relacionadas à doença e a minimização da toxicidade relacionada à terapia. Para tanto, a terapia endócrina é preferida sempre que viável. A Figura 1 apresenta um algoritmo para seleção do tratamento sistêmico em casos de câncer de mama em estágio IV.

 

 

Figura 1. Um algoritmo usado para tratamento sistêmico do câncer de mama em estágio IV.

 

Terapia endócrina

         Os fatores que sustentam o uso da terapia hormonal são a coexpressão de receptores de hormônio, um longo intervalo temporal livre de doença, a doença não visceral e a ausência de sintomas. Mais da metade das mulheres que atendem a estes critérios respondem ao curso inicial de terapia endócrina. A duração média desta resposta é de 9 a 12 meses. A extensão da resposta constitui um fator preditor da probabilidade de resposta a um 2º curso de terapia hormonal, em casos de falha da 1ª opção. Um 2º curso de terapia hormonal tende menos a ser efetivo, e a duração da resposta alcançada é menor. Mais uma vez, o período de resposta fornece uma indicação da resposta a um 3º curso de terapia endócrina. Neste sentido, algumas mulheres podem receber terapia endócrina seriada e obter um controle satisfatório da doença por vários anos.

         Atualmente, existem numerosos tipos de terapia hormonal disponíveis. A terapia cirúrgica (com exceção da ooforectomia) e as terapias de 1ª geração, como a terapia com altas doses de estrogênio, progesterona e aminoglutetimida, foram amplamente suplantadas por agentes dotados de mecanismos de ação específicos, como os SERM, inibidores de aromatase e agonistas de LHRH. A seleção costuma ser feita com base na eficácia, condição de menopausa e toxicidade. A Figura 2 apresenta um algoritmo para seleção da terapia endócrina.

 

 

Figura 2. Um algoritmo usado para terapia hormonal destinada a mulheres com câncer de mama em estágio IV.

SERM = modulador seletivo de receptor de estrogênio não esteroidal.

 

         São necessários vários meses de terapia até que a eficácia de um regime hormonal recém-introduzido possa ser julgada. Além disso, algumas pacientes podem desenvolver uma exacerbação tumoral relacionada ao hormônio – uma síndrome de piora dos sintomas e aumento dos níveis de marcadores tumorais, que ocorre nas primeiras semanas de tratamento. Esta resposta paradoxal geralmente tem curta duração e não deve ser confundida com a progressão da doença.

 

Quimioterapia

         Eventualmente, a maioria das mulheres com câncer de mama apresenta doença refratária a hormônios e torna-se candidata à quimioterapia. A quimioterapia seriada novamente é a regra. As pacientes recebem 2 a 4 ciclos de terapia e então são avaliadas quanto às evidências de estabilização ou melhora da doença. A duração da terapia não é fixa. Vários estudos compararam a estratégia de continuar a terapia até o momento da progressão da doença, com a estratégia de empregar vários ciclos terapêuticos seguidos da suspensão da terapia e sua reintrodução no momento da progressão da doença.91,92 Tomados em conjunto, estes estudos demonstraram a mesma sobrevida com ambas as abordagens, porém a qualidade de vida, de acordo com o julgamento das próprias pacientes, às vezes é melhor com a terapia contínua. Deste modo, as decisões acerca da continuação ou suspensão de uma terapia em particular são direcionadas pelas percepções da paciente e do médico em relação aos efeitos colaterais e benefícios do tratamento.

         Na época atual, existem diversas alternativas de terapia de 1ª linha. Tradicionalmente, usava-se AC, CAF ou CMF como quimioterapia inicial, obtendo-se uma taxa de resposta de 40 a 80%, dependendo das características da paciente. Uma metanálise de estudos randomizados sugeriu que os regimes contendo antraciclina também podem ser discretamente mais efetivos, porém a toxicidade também é maior.93 As combinações de taxano e antraciclina resultam em taxas e durações de resposta no mínimo tão boas quanto aquelas obtidas com AC e CAF. É preciso ter cautela quanto ao uso contínuo destes agentes, todavia, uma vez que a combinação doxorrubicina + paclitaxel está associada a altas taxas de insuficiência cardíaca congestiva. Além disso, um estudo randomizado no qual foram comparados o uso de paclitaxel e o de CMF por mulheres recém-diagnosticadas com câncer de mama em estágio IV encontrou taxas de resposta, duração de resposta e taxas de sobrevida similares para ambos os tratamentos.94 Notavelmente, os escores de qualidade de vida avaliada pela paciente melhoraram durante a terapia com paclitaxel, mas diminuíram no decorrer da terapia com CMF.

         O escopo da quimioterapia mudou dramaticamente ao longo dos últimos anos, com a disponibilização de novos agentes, tais como paclitaxel, docetaxel, vinorelbina, capecitabina,95 gemcitabina,96 e carboplatina, além das novas preparações de doxorrubicina lipossômica peguilada e paclitaxel ligado à nanoalbumina. Os agentes mais modernos disponibilizados para o tratamento do câncer de mama em estágio avançado foram resumidos na Tabela 8. Todos estes agentes são ativos tanto individualmente como combinados. É debatido o valor da terapia combinada, em comparação à terapia sequencial com agente único, no tratamento do câncer de mama metastático. Foi demonstrado que os taxanos, em particular, promovem melhores resultados em casos de mulheres com câncer de mama resistente à antraciclina, em comparação aos resultados obtidos com os regimes antigos, como a terapia com mitomicina e vimblastina.97 Sendo assim, o paclitaxel e o docetaxel representam excelentes alternativas para terapia neste contexto. Os regimes semanais de taxano parecem ser mais efetivos e mais bem tolerados por muitas mulheres do que os regimes de administração a cada 3 semanas. Assim como na terapia hormonal, as taxas e durações de resposta diminuem a cada alteração sucessiva introduzida na terapia.

 

Tabela 8. Agentes mais modernos para tratamento do câncer de mama metastático comercializados nos Estados Unidos

Fármaco

Categoria

Taxa de resposta (%)

Hormonal

 

 

Toremifeno (Fareston)

SERM

19 a 54

Anastrozol (Arimidex)

Inibidor de aromatase

12 a 39

Letrozol (Femara)

Inibidor de aromatase

12 a 39

Exemestano (Aromasin)

Inibidor de aromatase

44

Fulvestranto (Faslodex)

SERM

20

Citotóxico

 

 

Docetaxel (Taxotere)

Taxano

13 a 68

Paclitaxel (Taxol)

Taxano

13 a 68

Vinorrelbina (Navelbine)

Alcaloide da vinca

18 a 52

Capecitabina (Xeloda)

Inibidor de timidilato sintase

20 a 36

Gemcitabina (Gemzar)

Análogo de purina

25 a 46

Biológico

 

 

Trastuzumabe (Herceptin)

Anti-HER-2

15 a 35

Lapatinibe (Tykerb)

Anti-HER-1 e anti-HER-2

10

Bevacizumabe (Avastin)

Anti-VEGF

10

SERM = modulador seletivo de receptor de estrogênio não esteroidal; VEGF = fator de crescimento endotelial vascular.

 

         Uma questão difícil é quando suspender a quimioterapia de uma vez. Embora não existam regras fixas, muitas pacientes e médicos optam por um programa de tratamento de suporte, caso 2 regimes quimioterápicos sucessivos falhem em deflagrar uma resposta tumoral ou retardar a progressão do tumor. Assim como no câncer de mama em estágio inicial, o uso de uma alta dose de quimioterapia combinada ao transplante de medula óssea autólogo ou de células-tronco de suporte não resultou em benefícios e deve ser considerado investigativo.

 

Terapia baseada na biologia

         Uma maior compreensão acerca da biologia do câncer de mama resultou na identificação de novos alvos terapêuticos. Destes, o 1º a ser aprovado pelo FDA foi o anticorpo monoclonal trastuzumabe (Herceptin), que é ativo contra a proteína transmembrana HER-2/neu. Esta proteína é superexpressa em 20 a 30% das pacientes com câncer de mama. Esta superexpressão pode estar associada a um prognóstico mais precário e à resistência a certas terapias. A administração semanal de trastuzumabe em mulheres cujos tumores superexpressam HER-2/neu resultou em regressão tumoral parcial ou total em 15% das pacientes intensivamente pré-tratadas98 e em mais de 30% das pacientes não tratadas.99 A administração concomitante de trastuzumabe com alguns agentes citotóxicos também foi testada. Em um estudo randomizado, o tratamento concomitante com trastuzumabe e paclitaxel aumentou a taxa de resposta, a duração da resposta e a sobrevida, em comparação ao uso apenas de paclitaxel, em mulheres recém-diagnosticadas com câncer de mama metastático.100 O trastuzumabe também intensificou os efeitos antitumorais da quimioterapia AC, mas a combinação foi associada a uma incidência de 20% de insuficiência cardíaca congestiva. Este achado inesperado destaca a necessidade de uma avaliação detalhada das terapias baseadas na biologia, à medida que vão sendo introduzidas na prática clínica. A proporção risco-benefício favorável ao trastuzumabe no tratamento do câncer de mama em estágio avançado com superexpressão de HER-2/neu fez que o uso deste agente fosse traduzido em sucesso no contexto de uma terapia auxiliar (ver anteriormente).

         Entre os outros alvos moleculares sob investigação, está o receptor do fator de crescimento epidérmico ou HER-1. Os estudos iniciais com gefitinibe e erlotinibe – pequenas moléculas dirigidas à tirosina quinase do receptor do fator de crescimento epidérmico – envolvendo mulheres com câncer de mama em estágio bastante avançado demonstraram que estes agentes apresentam pouca atividade como monoterapia. Contudo, foi demonstrado que um inibidor duplo de tirosina quinase dos receptores HER-1 e HER-2, o lapatinibe, melhora o resultado alcançado por mulheres com câncer de mama em estágio avançado ao ser adicionado ao curso de capecitabina. Atualmente, estão sendo realizados testes adicionais para determinar o papel deste agente no tratamento do câncer de mama em estágios inicial e avançado.101 Os resultados obtidos até agora sugerem que, assim como o trastuzumabe, o benefício proporcionado pelo lapatinibe será mais marcante para as mulheres com tumores que superexpressam a proteína HER-2.

         Por fim, as intervenções que poderiam bloquear a angiogênese tumoral também estão sendo investigadas. Um destes agentes é o bevacizumabe, um anticorpo monoclonal dirigido contra o fator de crescimento endotelial vascular. Este agente apresenta uma atividade modesta como agente isolado no tratamento do câncer de mama em estágio avançado,102 mas sua adição à terapia com paclitaxel de mulheres recém-diagnosticadas com câncer de mama em estágio IV parece duplicar a sobrevida livre de progressão tumoral.103 Seu uso aliado a abordagens auxiliares padrão está sendo investigado.

 

Tratamento de suporte

         Como a paliação dos sintomas e a prevenção das complicações da doença constituem as metas principais do tratamento do câncer de mama em estágio IV, é essencial atentar meticulosamente para o tratamento de suporte. Os ossos são os sítios de metástases mais comuns no câncer de mama, e o envolvimento ósseo pode acarretar uma morbidade significativa. Diversos estudos demonstraram que a administração regular de um bisfosfonado (zolendronato, pamidronato ou clodronato), além da terapia hormonal ou da quimioterapia, pode diminuir a dor e a incidência de vários tipos de complicações ósseas. Estes achados derivam da capacidade desta classe farmacológica de inibir a atividade osteoclástica, e não apenas de um efeito antineoplásico específico. Assim, o FDA aprovou o uso do zolendronato e do pamidronato como terapia auxiliar para mulheres com metástases ósseas líticas de câncer de mama. Existem alguns aspectos que permanecem obscuros, como o tempo de intervalo terapêutico ideal e a duração da terapia. Estudos pequenos levantaram a hipótese de que o clodronato pode ajudar a prevenir ou retardar o desenvolvimento de metástases em mulheres com câncer de mama em estágio inicial. Estudos randomizados auxiliares estão testando esta possibilidade. Atualmente, as diretrizes baseadas em evidência estabelecidas pela American Society of Clinical Oncology sugerem que os bisfosfonados sejam utilizados somente como parte de um programa paliativo destinado a mulheres com doença metastática óssea.104

         A cardiotoxicidade da doxorrubicina pode ser reduzida com o uso do agente cardioprotetivo dexrazoxano ou de preparações lipossomais. A aplicação sensata de fatores estimuladores de colônia ou de eritromicina pode ajudar a minimizar os sintomas de hipoplasia da medula óssea relacionados à quimioterapia. Ainda é preciso determinar se estas estratégias são superiores à redução da dose de quimioterapia ou à transfusão de hemácias. O controle adequado da dor deve ser alcançável para a maioria das pacientes via utilização de preparações de narcóticos transdérmicas ou orais de liberação contínua. Existem antieméticos excelentes, como os inibidores do receptor da serotonina (p. ex., ondansetrona) e um antagonista de neurocinina-1 (aprepitanto), que são disponibilizados para diminuir a êmese relacionada à quimioterapia. A instituição habilidosa destas medidas é decisiva para a diminuição da morbidade associada à doença e a seu tratamento.

 

         O autor não possui relações comerciais com os fabricantes de produtos ou prestadores de serviços mencionados neste capítulo.

         Os fármacos goserelina, leuprolida e triptorelina não foram aprovados pelo FDA para os usos auxiliares descritos neste capítulo. O bevecizumabe não foi aprovado pelo FDA para uso no tratamento do câncer de mama.

 

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