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Complicações do diabetes melito – Samuel Dagogo-Jack

Última revisão: 26/09/2013

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Samuel Dagogo-Jack MD, MBBS, FRCP, FACP

A.C. Mullins Professor and Chief, Division of Endocrinology, Diabetes and Metabolism, University of Tennessee Health Sciences Center, Memphis, TN

 

 

Artigo original: Dagogo-Jack S. Complications of diabetes mellitus. ACP Medicine. 2010;1-27.

[The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES INC. Hamilton, Ontario, Canada. Copyright © 2011 Decker Intellectual Properties Inc. All Rights Reserved.]

*O autor e o editor agradecem sinceramente aos antigos autores, Mark E. Molitch, MD, FACP, e Saul Genuth, MD, FACP, por suas contribuições para o desenvolvimento e redação do capítulo original.

Tradução: Soraya Imon de Oliveira.

Revisão técnica: Dr. José Paulo Ladeira.

 

  

As complicações a longo prazo do diabetes melito incluem aquelas atribuíveis às complicações mediadas pela hiperglicemia envolvendo vasos de pequeno calibre (microvasculares) e neuropáticas, bem como às síndromes resultantes de doença multifatorial envolvendo um vaso de grande calibre (macrovasculares). Os pacientes diabéticos com evidências de complicações crônicas são mais bem tratados por meio de consultas com especialistas apropriados. As complicações microvasculares e neuropáticas especificamente relacionadas à hiperglicemia incluem a retinopatia, a nefropatia e a neuropatia diabética. A retinopatia diabética constitui a principal causa de cegueira. A nefropatia pode evoluir para doença renal em estágio terminal (DRET), enquanto a neuropatia constitui um dos principais fatores de risco para o desenvolvimento de úlceras no pé e amputação de membro. O desenvolvimento destas complicações a longo prazo do diabetes é uma função da duração da doença e da condição do controle metabólico. Devido ao longo período (aproximadamente 7 anos) de diabetes assintomático ou não diagnosticado, até 25% dos pacientes com diabetes de tipo 2 já terão desenvolvido pelo menos 1 complicação microvascular ao serem diagnosticados [Tabela 1].1 O prejuízo humano causado pelas complicações do diabetes é surpreendente. De acordo com o Centers for Disease Control and Prevention (CDC), o diabetes causa 12.000 a 24.000 casos novos de cegueira a cada ano, além de ser responsável por 50% dos casos novos de insuficiência renal e por mais de 60% das amputações de membro inferior não decorrentes de traumatismo.2

 

Tabela 1. Avaliação de complicações do diabetes em adultos54

Complicação

Método de avaliação

Frequência

Metas

DCV

Medida da PA

A cada consulta de rotina

< 130/80 mm Hg

Dislipidemia

Quantificação de LDL, HDL e triglicerídeos

Anualmente; a cada 2 anos em casos de pacientes com valores dentro da meta e que não estejam recebendo tratamento nem tenham DCV

Pacientes sem DCV evidente: LDL < 100 mg/dL

Pacientes com DCV evidente: considerar LDL < 70 mg/dL; HDL > 40 mg/dL em homens, > 50 mg/dL em mulheres; triglicerídeos < 150 mg/dL

Nefropatia

Microalbumina na urina

Anualmente*

Albumina normal < 30 mg/24 h ou proporção albumina/creatinina < 30 mg/g em uma amostra de urina obtida ao acaso

Creatinina sérica para estimativa da TFG

Anualmente

TFG normal > 90 mL/min/1,72 m2

Retinopatia

Exame ocular com dilatação e abrangente

Tipo 1: 3 a 5 anis após a manifestação inicial; tipo 2, logo após o diagnóstico; repetir anualmente e com mais repetições em casos de progressão da retinopatia ou durante a gestação

Prevenção contra dano irreversível e perda da visão

Neuropatia

Exame para detecção de PSD

No momento do diagnóstico e anualmente

Detecção precoce

Avaliação para detecção de neuropatia autonômica

Tipo 1: 5 anos após o diagnóstico

Detecção precoce

Tipo 2: no momento do diagnóstico

Inspeção de pés insensíveis

A cada visita

Pele intacta

Exame abrangente do pé

Anualmente

Exame normal

*Em pacientes com diabetes de tipo 1 que têm a doença há pelo menos 5 anos; e em pacientes com diabetes de tipo 2, começando no momento do diagnóstico e durante a gestação.

DCV = doença cardiovascular; HDL = lipoproteína de alto peso molecular; LDL = lipoproteína de baixo peso molecular; PA = pressão arterial; PSD = polineuropatia simétrica distal; TFG = taxa de filtração glomerular.

 

 

Os riscos de acidente vascular cerebral (AVC) e doença cardíaca são 2 a 4 vezes maiores em adultos diabéticos do que em adultos sem diabetes.2 Em 2004, a doença cardíaca estava presente em 68% dos atestados de óbito relacionados ao diabetes, enquanto o AVC foi observado em 16% dos indivíduos com idade = 65 anos.2 Diferente das complicações microvasculares, em que a hiperglicemia constitui a principal força motriz, a etiologia das complicações macrovasculares é multifatorial, com contribuições importantes da hipertensão e da dislipidemia. Além do prejuízo humano, o diabetes exerce um ônus econômico enorme sobre a sociedade, e este ônus é governado principalmente pelas complicações crônicas da doença. Em 2007, o custo total (direto e indireto) estimado do tratamento do diabetes nos Estados Unidos chegou a US$ 174 bilhões.2 Em termos nacionais, naquele país, o custo per capita da assistência médica é 2,3 vezes maior para os pacientes diabéticos do que para os pacientes sem diabetes, uma vez efetuados os devidos ajustes para as diferenças de idade e sexo.2 O grau de controle diabético precário e o desenvolvimento de complicações a longo prazo estão relacionados a um consequente aumento proibitivo dos custos de assistência médica. Sendo assim, uma abordagem multifacetada voltada para a hiperglicemia, hipertensão, dislipidemia e outros fatores de risco representa a melhor garantia contra o desenvolvimento ou progressão das complicações do diabetes a longo prazo, bem como do ônus resultante para os pacientes e a sociedade.

 

Patogênese

A patogênese das complicações microvasculares diabetes-específicas não é totalmente compreendida. Alguns dos mecanismos sugeridos incluem a predisposição genética;3 anormalidades induzidas por hiperglicemia envolvendo as vias de poliol, hexosamina e proteína quinase C (PKC);3-5 efeitos tóxicos de produtos finais de glicosilação avançada;6 hiperfiltração glomerular;7 expressão aberrante de fator de crescimento;8 danos causados por radical livre e estresse oxidativo, bem como anormalidades de estrutura e/ou função mesangial, de pericitos e endotelial.9,10 Foi relatado que a retinopatia severa e a nefropatia diabética estão agrupadas em famílias.11,12 Com relação à nefropatia, a suscetibilidade (ou proteção) genética primária pode explicar o fato de apenas cerca de 40% dos pacientes diabéticos desenvolverem esta complicação. Os genes específicos e os mecanismos moleculares que modulam a suscetibilidade ao (ou proteção contra) desenvolvimento das complicações do diabetes ainda não foram elucidados, contudo este assunto está sendo investigado.13,14

 

Mecanismos que conectam a hiperglicemia às complicações do diabetes

A natureza seletiva dos tecidos danificados pela hiperglicemia é um enigma. Nitidamente, todos os tecidos do corpo ficam expostos à hiperglicemia em indivíduos diabéticos, ainda que apenas poucos tipos celulares (células endoteliais da retina, células mesangiais glomerulares, neurônios periféricos e células de Schwann) sofram danos especificamente relacionados ao diabetes. Qual é o motivo para este tipo de seletividade? Conforme enunciado por Brownlee,5 as células que escapam ao dano hiperglicêmico são aquelas capazes de limitar sua própria exposição à glicose intracelular por meio da regulação (e diminuição) do transporte da glicose, diante da exposição à hiperglicemia. Sendo assim, a concentração de glicose interna nestas células permanece constante e independe dos níveis de glicemia ambiente. Contudo, as células suscetíveis às complicações do diabetes carecem de um mecanismo eficiente para regular o transporte de glicose intracelular durante a exposição à hiperglicemia.5,15,16 Esta última observação localiza os mecanismos subjacentes às complicações do diabetes ao compartimento intracelular dos tecidos suscetíveis. Brownlee propôs uma hipótese unificadora, que liga a hiperglicemia ao dano tecidual e envolve 4 vias tóxicas: (1) fluxo aumentado pela via de poliol; (2) formação de produtos finais de glicosilação avançada; (3) ativação de PKC; e (4) aumento da atividade da via da hexosamina [Figura 1].5 Estes mecanismos são discutidos de forma mais detalhada na próxima seção.

 

 

Figura 1. Múltiplas vias foram descritas para explicar a ligação existente entre os níveis de glicemia elevados e as complicações microvasculares e neuropáticas do diabetes (ver o texto). É provável que exista uma proteção ou suscetibilidade genética primária ao desenvolvimento de complicações. Os tecidos especificamente lesados pela hiperglicemia também apresentam uma suscetibilidade única, no sentido de não apresentarem mecanismos limitadores do influxo de glicose. Uma vez dentro da célula, a glicose pode dirigir 4 mecanismos tóxicos que mediam a ativação subsequente das citocinas inflamatórias, fatores de crescimento, espécies reativas do oxigênio e outros processos que resultam em fibrose, permeabilidade vascular, angiogênese e dano tecidual.

AGE = produtos finais de glicosilação avançada; eNOS = óxido nítrico sintase endotelial; NF-kappa-B = fator nuclear-kappa-B; PAI-1 = inibidor de ativador de plasminogênio-1; PKC = proteína quinase C; RAGE = receptor de AGE; TGF-alfa = fator transformador do crescimento-alfa; UDP = uridina difosfato; VEGF = fator de crescimento endotelial vascular.

 

Via da aldose redutase (poliol)

A enzima citosólica aldose redutase normalmente converte os aldeídos tóxicos para inativar os álcoois na via do poliol.17 Quando os níveis intracelulares de glicose aumentam e atingem níveis excessivos, a aldose redutase também reduz a glicose a sorbitol, que posteriormente é oxidado a frutose pela sorbitol desidrogenase. As reações bioquímicas que resultam na conversão da glicose em frutose consomem fosfato de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NADPH), um cofator essencial à regeneração da glutationa reduzida.18 A diminuição subsequente dos níveis de glutationa reduzida depriva a célula de um antioxidante essencial, que aumenta a suscetibilidade ao dano oxidativo.5 Foi relatado que a diminuição do fluxo pela via do poliol por meio da inibição da aldose redutase previne o dano neuronal em cães diabéticos.19

 

Produtos finais de glicosilação avançada

Os níveis intracelulares de glicose elevados aumentam a produção dos produtos finais de glicosilação avançada (AGE – advanced glycosylation end products). Os AGE são formados a partir de precursores dicarbonila derivados da glicose (glioxal, metilglioxal, 3-desoxiglicosona) gerados de modo proporcional aos níveis intracelulares de glicose. Os AGE podem causar dano tecidual por modificarem as proteínas intracelulares (incluindo aquelas envolvidas na regulação genética) e difundirem-se para fora da célula, modificando a matriz extracelular e as proteínas circulantes.5,20-22 A ligação das proteínas modificadas pelos AGE aos receptores de AGE (RAGE) desencadeia reações inflamatórias em vários sítios (células endoteliais, células mesangiais e macrófagos) e induz a formação de espécies reativas do oxigênio. A cascata que acompanha a interação AGE-RAGE leva, adicionalmente, à ativação do fator de transcrição nuclear kappa-B (NF-kappa-B) e à alteração da expressão genética de várias citocinas e fatores de crescimento.5 Estes eventos prenunciam consequência adversas para a integridade vascular e da membrana basal.5,6,20-22 Dados do Diabetes Control and Compli­cations Trial (DCCT) mostraram que os AGE presentes no tecido cutâneo estão correlacionados com a hemoglobina A1C (HbA1C) e predizem, de modo independente, a ocorrência de retinopatia, nefropatia e neuropatia.23 Do mesmo modo, os níveis de colágeno glicosilado e do AGE carboximetil-lisina foram preditores da subsequente progressão de 10 anos da retinopatia e da neuropatia no estudo Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC).24 Foi demonstrado que a inibição da via do AGE previne o desenvolvimento de retinopatia diabética em animais de experimentação.25

 

Via de ativação da proteína quinase C (PKC)

Sob condições de hiperglicemia, os níveis intracelulares excessivos de glicose aumentam a síntese de diacilglicerol, resultando na ativação da PKC.5,26 As consequências da ativação da PKC incluem a expressão de vários genes reguladores da função vascular (p. ex., óxido nítrico sintase, endotelina-1, fator de crescimento endotelial vascular [VEGF]), a síntese de colágeno e a fibrose (fator transformador do crescimento-beta [TGF-beta]), inflamação (NF-kappa-B), fibrinólise (inibidor do ativador de plasminogênio-1) e formação de espécies reativas do oxigênio.5,27-29 O efeito líquido da ativação da PKC consiste em uma combinação deletéria de permeabilidade vascular aumentada, regulação positiva do VEGF, angiogênese, neovascularização, deposição de colágeno, radicais livres e estresse oxidativo [Figura 1].26-29 A importância da via da PKC foi subestimada pelos relatos que demonstraram o efeito protetor da inibição da PKC contra o desenvolvimento de complicações microvasculares em camundongos diabéticos.30

 

Via da hexosamina

Por fim, as complicações do diabetes podem resultar do fluxo aumentado pela via da hexosamina (glicosamina). Normalmente, a maioria da glicose que entra na célula é processada no ciclo de Krebs, enquanto uma pequena fração (aproximadamente 3%) segue para a via nutriente-sensível da hexosamina (glicosamina).31 A glicose intracelular entra na via da hexosamina após uma 2ª etapa de fosforilação (glicose ? glicose-6-fosfato ? frutose ? frutose-6-fosfato). A frutose-6-fosfato subsequentemente é convertida a glicosamina-6-fosfato e, por fim, a uridina difosfato (UDP)-N-acetilglicosamina. A UDP-N-acetilglicosamina pode induzir dano tecidual por meio da modificação de proteínas intracelulares e alteração da expressão genética. A hiperglicemia crônica garante um fluxo constante pela via da hexosamina nas células suscetíveis, aumentando assim o risco de desenvolvimento de complicações.32-34

O conhecimento acerca dos vários mecanismos sucessivos e mediadores da conexão entre a hiperglicemia e a complicação do diabetes revelou novos alvos para o desenvolvimento de fármacos. Como estratégia terapêutica, os fármacos que têm como alvo uma ou mais vias tóxicas conhecidas são potencialmente capazes de evitar o desenvolvimento de complicações do diabetes ou complementar os efeitos do controle glicêmico. O controle glicêmico atualmente é a única abordagem com ação preventiva comprovada contra o desenvolvimento de complicações microvasculares. Entre os fármacos candidatos sob investigação, estão os inibidores de PKC, de VEGF, de aldose redutase (via de poliol) e da formação de AGE. O ranibizumabe, um anticorpo monoclonal que inibe o VEGF-A no olho, foi aprovado pelo Food and Drug Administration (FDA) para uso no tratamento da degeneração macular associada à idade. A inibição do VEGF pelo ranibizumabe, que é mensalmente injetado no vítreo, está associada a melhoras do edema macular e neovascularização coroidal.35 A inibição do VEGF também está se mostrando promissora no tratamento da retinopatia diabética proliferativa, embora nenhum fármaco específico tenha sido aprovado para esta indicação de uso.36 Dados limitados sugerem, ainda, que a ruboxistaurina, um inibidor de PKC em fase de desenvolvimento clínico, pode proporcionar benefícios em casos de nefropatia diabética e edema macular em seres humanos.37 Notavelmente, cada uma das 4 vias tóxicas principais que ligam a hiperglicemia ao dano tecidual pode ser deflagrada de maneira independente por espécies reativas do oxigênio.5,38,39

 

Testando a hipótese da glicose: conhecimentos adquiridos a partir de estudos de referência

A seção anterior, sobre os mecanismos subjacentes às complicações microvasculares do diabetes, coloca a hiperglicemia como fator determinante das complicações (“hipótese da glicose”). O corolário da hipótese da glicose é que o controle da hiperglicemia deve prevenir o desenvolvimento das complicações microvasculares. O DCCT40 e o United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS)41,42 forneceram comprovações definitivas da hipótese da glicose. O DCCT randomizou 1.441 pacientes com diabetes de tipo 1 para receberem tratamento convencional (até 2 injeções de insulina diárias) ou tratamento intensivo. A maioria dos pacientes submetidos ao tratamento intensivo receberam 3 ou 4 injeções de insulina diárias, enquanto o restante dos pacientes receberam insulina através de uma bomba de infusão subcutânea contínua. Durante o estudo, os valores de HbA1C estabilizaram em 8,9% no grupo submetido ao tratamento convencional, em comparação aos 7,1% observados no outro grupo. Ao longo de um período médio de seguimento de 6,5 anos, o tratamento intensivo resultou em diminuição de 27 a 76% do risco de ocorrência ou progressão da retinopatia; diminuição de 35% do risco de desenvolvimento de microalbuminúria; redução de 56% do risco de albuminúria; e redução de 60% do risco de desenvolvimento de neuropatia clínica.1,2 Houve um aumento de 3 vezes no risco de desenvolvimento de hipoglicemia severa no grupo de pacientes submetidos ao tratamento intensivo.40,42 Este aumento, porém, não resultou em comprometimento cognitivo.43

O estudo EDIC consiste em um estudo de seguimento observacional a longo prazo da coorte DCCT original. Após a conclusão do DCCT em 1993, 1.349 indivíduos foram inscritos no EDIC. Em 2 anos de EDIC, a diferença de HbA1C existente entre o grupo submetido ao tratamento intensivo original e o grupo submetido ao tratamento convencional desapareceu, sendo que ambos os grupos convergiram para uma média de HbA1C em torno de 8%. Apesar desta convergência de valores de HbA1C, os pacientes do grupo controle inicial de tratamento intensivo apresentaram uma diminuição contínua dos riscos de desenvolvimento de todas as complicações do diabetes da ordem de 43 a 84%. Estes achados surpreendentes sugerem a ocorrência do conhecido efeito de memória metabólica e destacam a importância de uma intervenção logo no início.44-46

O UKPDS41,42 envolveu pacientes recém-diagnosticados com diabetes melito de tipo 2. Neste estudo, os pacientes foram randomizados para receberem os seguintes tratamentos, após um período de 3 meses sob dieta: continuação apenas do tratamento dietético (n = 1.138) ou do tratamento intensivo (n = 2.729); uso de fármacos à base de sulfonilureia (n = 1.573), insulina (n = 1.156) ou metformina (n = 342). A meta do tratamento intensivo era alcançar níveis de glicose plasmática de jejum (GPJ) inferiores a 108 mg/dL. A maioria dos pacientes do grupo submetido ao tratamento convencional acabou, ao final, precisando de medicações para manter a GPJ abaixo de 270 mg/dL. No entanto, o tratamento não foi intensificado, e o tempo gasto apenas com a terapia dietética representou quase 60% do tempo total de tratamento. Do mesmo modo, nos grupos de tratamento intensivo, os pesquisadores tiveram de empregar múltiplas combinações farmacológicas para manter o cumprimento da meta terapêutica. Decorridos 10 anos de seguimento, o tratamento intensivo empregado no UKPDS foi associado a uma redução de 25% do risco de complicações microvasculares graves (isto é, hemorragia vítrea, necessidade de tratamento a laser e insuficiência renal), em comparação ao observado com tratamento convencional.41,42 Os níveis médios de HbA1C correspondentes foram de 7% e 7,9% nos grupos submetidos aos tratamentos intensivo e convencional, respectivamente. Cerca de 2% dos pacientes submetidos à terapia intensiva apresentaram hipoglicemia, sendo este um percentual significativamente menor do que as taxas observadas ente os pacientes com diabetes melito de tipo 1 submetidos ao tratamento intensivo no DCCT. Em 2008, os pesquisadores do UKPDS relataram dados obtidos ao longo de um período adicional de seguimento de 10 anos. A diferença de 0,9% entre os valores de HbA1C dos grupos de tratamento intensivo e de política convencional desapareceram após uma fase de seguimento adicional de 1 ano. Apesar da convergência glicêmica, como aquela observada no DCCT/EDIC, os dados do seguimento de 10 anos demonstraram a persistência dos benefícios proporcionados pelo controle intensivo da glicose sobre os alvos microvasculares (diminuição do risco em 24%, p = 0,01).47 Em contraste, os benefícios proporcionados pelo controle de pressão arterial (PA) previamente melhorado não foram mantidos quando as diferenças de PA intergrupos foram perdidas no período pós-estudo de 10 anos.48 Os dados de seguimento do UKPDS fortalecem a noção de memória metabólica e apontam a especificidade desta memória pelo controle glicêmico anterior.

No estudo Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modifed Release Controlled Evaluation (ADVANCE), 11.140 pacientes com diabetes de tipo 2 foram designados ao acaso para serem submetidos a um controle de glicose padrão ou a um controle de glicose intensivo.49 O ramo submetido ao controle de glicose intensivo consistiu no tratamento com uma sulfonilureia (gliclazida de liberação modificada) acrescida de outros fármacos, conforme o necessário para alcançar valores de HbA1C abaixo ou iguais a 6,5%. Após um período médio de seguimento de 5 anos, os níveis médios de HbA1C foram menores no grupo de controle intensivo (6,5%) do que no grupo de controle padrão (7,3%). O controle intensivo resultou em 21% de redução relativa do desenvolvimento de novos eventos ou de piora da nefropatia (incidência real = 4,1% vs. 5,2%; taxa de risco [TR] = 0,79; intervalo de confiança [IC] de 95% = 0,66 a 0,93; p = 0,006). Houve, ainda, uma redução significativa da incidência de novas manifestações de microalbuminúria. No entanto, os níveis médios de HbA1C da ordem 6,5% observados no grupo de controle intensivo da glicose não resultaram em uma diminuição significativa da incidência de novos eventos ou piora da retinopatia (incluindo a fotocoagulação da retina), em comparação ao observado no grupo de tratamento padrão (média de HbA1C = 7,3%). A taxa de fotocoagulação retinal relativamente menor no estudo ADVANCE do que nos estudos similares sobre diabetes anteriores poderia ter limitado o poder do estudo ADVANCE de detectar quaisquer efeitos moderados do controle intensivo sobre a retinopatia. De uma forma geral, a incidência de hipoglicemia severa foi baixa e, todavia, mais alta no grupo de controle intensivo do que no grupo de controle padrão (2,7% vs. 1,5%; TR = 1,86; IC de 95% = 1,42 a 2,4; p < 0,001).

No Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT), 1.791 militares veteranos com diabetes de tipo 2 (duração média desde o diagnóstico do diabetes = 11,5 anos) foram aleatoriamente designados para receberem controle de glicose intensivo ou controle de glicose padrão.50,51 Após um período médio de seguimento de 5,6 anos, a média dos níveis de HbA1C foi igual a 8,4% no grupo submetido à terapia padrão e, no grupo de controle intensivo, 6,9%. Embora o resultado primário tenha sido o desenvolvimento de eventos cardiovasculares significativos (discutidos adiante), as complicações microvasculares foram incluídas entre os pontos terminais secundários pré-especificados. Houve uma tendência à diminuição do risco de retinopatia diabética no grupo submetido à terapia intensiva, em comparação ao grupo de terapia padrão (p = 0,07), contudo não foram encontradas diferenças significativas entre ambos os grupos do estudo em termos de número de procedimentos oculares novos ou de progressão para retinopatia diabética proliferativa.50,51 Em contraste, a progressão da condição normal para micro ou macroalbuminúria foi significativamente reduzida pelo tratamento intensivo. De maneira geral, a incidência de piora da albuminúria foi de 13,8% no grupo de terapia padrão e de 9,1% no grupo de terapia intensiva (p < 0,01). Não houve diferença significativa em termos de incidência de neuropatia. Assim, os dados do VADT demonstraram que a diminuição dos níveis de HbA1C de 8,4% para 6,9% produziu efeitos limitados sobre os pontos terminais microvasculares, exceto na progressão da albuminúria, contrastando agudamente com os achados dos estudos DCCT e UKPDS. O tempo de seguimento menor e o estudo populacional único (predominantemente os militares veteranos com duração de diabetes superior a 10 anos) no estudo VADT poderiam ter contribuído para as diferenças observadas entre os achados do VADT e aqueles obtidos pelos estudos DCCT e UKPDS.

Os DCCT e o UKPDS demonstraram de maneira convincente que as complicações microvasculares e neuropáticas podem ser prevenidas pela manutenção de níveis de glicemia satisfatórios (HbA1C = 7%). No DCCT, o risco de retinopatia apresentou relação direta com a diferença precedente de níveis médios de HbA1C e de modo similarmente exponencial em cada um dos 2 grupos de tratamento.52 O risco de retinopatia foi diminuído em cerca de 44% para cada redução proporcional de 10% nos níveis de HbA1C (p. ex., uma diminuição dos níveis de HbA1C de 10% para 9%). A microalbuminúria e a neuropatia apresentaram relações de risco similares àquelas da glicemia. De modo semelhante, no UKPDS, o risco de desenvolvimento de complicações microvasculares diminuiu em cerca de 37% para cada diminuição absoluta de 1% nos níveis de HbA1C.52 Estas similaridades sugerem a atuação de processos biológicos similares. Nem as análises do UKPDS nem as do DCCT indicaram qualquer tipo de limiar glicêmico na faixa diabética de HbA1C, abaixo do qual não houvesse risco adicional de complicações microvasculares.52,53 Estes achados sustentam a busca por uma quase normoglicemia como forma de prevenir as complicações microvasculares. Além disso, os dados fornecidos pelo seguimento a longo prazo dos estudos EDIC e UKPDS mostraram que os benefícios proporcionados pelo tratamento intensivo prévio (ou pelos efeitos adversos do tratamento convencional prévio) continuaram sendo evidentes anos após a conclusão dos estudos primários, apesar da convergência intergrupos das concentrações de HbA1C em ambos os grupos para cerca de 8%.44-46 Desta forma, o controle glicêmico contínuo e instituído precocemente confere benefícios que se estendem além do período de controle excelente. Ao contrário, a exposição contínua a um controle glicêmico precário continua exercendo efeitos adversos mesmo após a obtenção de alguma melhora do controle glicêmico. Assim, as evidências fornecidas pelos estudos DCCT/EDIC e UKPDS sustentam uma meta de HbA1C igual ou inferior a 7%, que também está de acordo com as recomendações vigentes da American Diabetes Association (ADA).54 Entretanto, o risco de hipoglicemia deve ser sempre equilibrado contra os benefícios de um regime de controle de glicose intensificado.

 

Retinopatia

As lesões da retinopatia diabética envolvem a retinopatia de fundo ou não proliferativa, retinopatia pré-proliferativa e retinopatia proliferativa. No diabetes de tipo 1, em que a data da manifestação da doença clínica é mais certa, cerca de 50% dos pacientes apresentam evidências de retinopatia de fundo após 7 anos, e quase todos os pacientes apresentam alguma forma de retinopatia após 20 anos.9 De modo semelhante, ao longo de vários anos, a retinopatia diabética desenvolve-se na maioria dos pacientes com diabetes melito de tipo 2 apresentando controle glicêmico subótimo.55,56 A retinopatia de fundo tem início com a perda dos pericitos capilares, que são as células de sustentação da vasculatura da retina, levando ao desenvolvimento de microaneurismas (ou dilatações capilares) [Figura 2]. Os microaneurismas tendem a se agrupar perto da mácula, que é a área responsável pela visão central e acuidade visual. Pequenos pontos hemorrágicos surgem quando o sangue vaza para fora dos microaneurismas. Os exsudatos conhecidos como “rígidos, cerosos” resultam do vazamento de soro rico em lipídios [Figura 2].

 

 

Figura 2. (a) Esta fotografia de fundo revela uma retinopatia não proliferativa (ou de fundo) em paciente diabético. Os microaneurismas (setas) surgem nos capilares terminais. Também é possível observar hemorragias (H) puntiformes (ou dot-and-blot) e exsudatos (C) duros. Estes últimos formam 3 círculos distintos (denominados retinopatia circinada), que indicam o vazamento de proteínas plasmáticas a partir de vãos anômalos localizados em seus centros. As lesões existentes na área da mácula (M) são potencialmente mais perigosas, porque podem acarretar edema macular com necessidade de terapia a laser. (b) Na retinopatia proliferativa, há crescimento de novos vasos a partir da retina e para dentro do vítreo. Esta fotografia de fundo revela a presença de vasos delgados e entrelaçados, que se originam em várias áreas do disco (setas). Os vasos com frequência formam arcadas e caracteristicamente apresentam paredes delgadas, sendo frágeis. Estes vasos tendem a sangrar dentro do vítreo. As cicatrizes que se formam podem causar descolamento da retina e perda da visão. A proliferação junto a uma área equivalente ao diâmetro do disco (denominada neovascularização do disco) é particularmente perigosa, pois estes vasos são especialmente propensos ao sangramento e formação de cicatrizes.

 

As lesões da retinopatia de fundo geralmente não estão associadas à perda da visão, a menos que ocorram perto da mácula e em número suficiente para causar a formação de um edema macular de importância clínica. Este último representa uma complicação temida e capaz de diminuir tanto a visão central como a acuidade. A incidência em 10 anos do edema macular clinicamente significativo é de 20% entre os pacientes com diabetes de tipo 1 e de 14% entre aqueles com diabetes de tipo 2.56 O edema macular também é uma complicação conhecida e, todavia, rara do tratamento com tiazolidinedionas. Estes edemas maculares associados a fármacos podem resolver-se no decorrer de alguns meses após a suspensão do uso do agente suspeito.57 Na fase de retinopatia pré-proliferativa, os capilares tornam-se obstruídos e causam isquemia retinal. Os infartos da camada nervosa retinal exibem aspecto de exsudatos “macios e algodonosos” [Figura 2]. A isquemia retinal persistente deflagra uma resposta de angiogênese, com liberação de VEGF e proliferação de novos vasos sanguíneos [Figura 2]. Nesta fase de retinopatia proliferativa, os vasos recém-formados (e bastante frágeis) crescem para a frente e entram no vítreo, sendo uma fonte frequente de hemorragias do vítreo. A ocorrência deste último evento pode acarretar uma dramática perda visual, que persiste até a reabsorção total do sangue. Caso nenhuma reabsorção ocorra, o paciente pode desenvolver cegueira, a menos que seja realizada uma vitrectomia bem-sucedida. Mesmo com a reabsorção completa do sangue vítreo, a formação de cicatriz tecidual e a tração podem levar ao descolamento da retina, o que, por sua vez, pode causar perda visual permanente, exceto quando tratado prontamente em centros especializados.

 

Avaliação

O papel do clínico e do oftalmologista é detectar as retinopatias significativas para prevenir a perda da visão. Devido às limitações técnicas associadas ao exame de fundoscopia realizado no consultório pelos clínicos ou endocrinologistas, o encaminhamento a um oftalmologista experiente constitui a abordagem mais eficiente para a avaliação da retinopatia.58 Por este motivo, a recomendação atual é para que os exames regulares com o olho dilatado sejam realizados anualmente, por um especialista em tratamento ocular experiente (em geral, um oftalmologista).54,55,58 Além disso, um exame oftalmológico completo pode detectar outras condições, tais como catarata, glaucoma e edema macular. O uso de câmeras de fundo não midríacas e equipadas com tecnologia de transmissão digital permite realizar avaliações rápidas em larga escala sob a supervisão remota de um oftalmologista. Os pacientes cujas fotografias retinais digitais mostram a presença de lesões significativas seguem, então, para a avaliação para serem submetidos ao exame completo pelo oftalmologista. Esta abordagem de 2 etapas pode ser uma estratégia eficiente para fins de avaliação da retinopatia na população em geral, particularmente em áreas remotas.59 No entanto, o sistema ainda está em fase de desenvolvimento e não substitui a recomendação vigente de realização anual do exame do olho dilatado. O exame anual realizado pelo oftalmologista é recomendado desde o início para todos os pacientes com diabetes melito de tipo 2 e no começo da puberdade ou decorridos 5 anos do diagnóstico de pacientes com diabetes melito de tipo 1.54 A lógica deste esquema de avaliação em etapas está relacionada ao fato de a retinopatia significativa (além dos aneurismas) raramente ocorrer em um período de 5 anos após a manifestação da doença em pacientes com diabetes melito de tipo 1, enquanto 20 a 40% dos pacientes com diabetes melito de tipo 2 já apresentam retinopatia detectável no momento do diagnóstico.1,60

A gestação constitui um fator de risco conhecido de progressão da retinopatia no diabetes melito de tipo 1.27 Os exames oftalmológicos devem ser realizados no início da gestação e de forma repetida, dependendo dos achados iniciais. A vigilância da retinopatia deve ser mantida no pós-parto, uma vez que o risco aumentado decorrente da gestação persiste por 1 ano após o parto.61 Durante o Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III), uma fotografia de fundo de um olho isolado foi obtida com uma câmera não midríaca e foi utilizado um protocolo padronizado para graduar a retinopatia diabética em indivíduos de uma amostra representativa da população dos Estados Unidos. A prevalência de quaisquer lesões de retinopatia diabética em indivíduos diagnosticados com diabetes foi 46% maior entre os afro-americanos e 84% mais alta entre os norte-americanos descendentes de mexicanos do que entre os brancos não hispânicos. Os afro-americanos e norte-americanos descendentes de mexicanos também apresentaram taxas mais altas de retinopatia moderada e severa, bem como níveis maiores de muitos fatores de risco putativos para retinopatia.62,63 O motivo para esta disparidade étnica exibida pelas taxas de retinopatia devem estar relacionados ao controle glicêmico precário, pois as diferenças étnicas desaparecem quando o controle do diabetes é otimizado.62-66 Sendo assim, os clínicos devem ser particularmente assíduos na perseguição de um excelente controle glicêmico e na manutenção de uma vigilância atenta à detecção da retinopatia, ao tratarem de pacientes diabéticos pertencentes a estes grupos de risco.

 

Tratamento

A fotocoagulação a laser tem sido o tratamento de escolha para casos de alto risco de retinopatia proliferativa e edema macular.67 Para tratar a retinopatia proliferativa, é realizada uma fotocoagulação com dispersão panretinal para ablação da retina isquêmica junto à periferia que contém as células capazes de produzir VEGF. Para tratar o edema macular, emprega-se uma abordagem mais enfocada e guiada por angiografia com fluoresceína. O tratamento dos pacientes com hemorragia vítrea persistente ou formação significativa de debris e cicatriz vítrea consiste na vitrectomia. As cicatrizes fibroproliferativas podem ser extirpadas, e uma retina descolada pode ser novamente fixada. O vítreo é substituído por uma solução salina. O tratamento com o inibidor de VEGF ranibizumabe (injetado dentro do vítreo) melhora o edema macular e a neovascularização coroidal em pacientes com degeneração macular “úmida” associada à idade. Os inibidores de VEGF atualmente estão sendo avaliados para uso no tratamento do edema macular e da retinopatia em pacientes diabéticos.35,36

 

Nefropatia

A nefropatia diabética, que afeta cerca de 40% dos pacientes com diabetes melito de tipo 1 e aproximadamente 20% dos pacientes com diabetes melito de tipo 2, é responsável por 50% dos casos de pacientes com insuficiência renal em estágio terminal (DRET) com necessidade de tratamento por diálise.44,68-70 Entretanto, existe um número significativamente maior de pacientes com DRET que apresentam diabetes melito de tipo 2 do que diabetes melito de tipo 1, devido à prevalência bem maior do diabetes melito de tipo 2 e sua associação com fatores de risco adicionais para desenvolvimento de doença renal crônica. Histologicamente, a 1ª alteração é o espessamento da membrana basal capilar glomerular, seguido da expansão da matriz mesangial. Por fim, há perda de podócitos e desenvolvimento de fibrose peritubular. A excreção de níveis baixos, porém anômalos, de albumina na urina constitui um marcador de nefropatia incipiente.70,71 Com o passar do tempo, a albuminúria aumenta, e a taxa de filtração glomerular (TFG) eventualmente começa a cair [Figura 3]. A microalbuminúria (definida pela excreção 30 a 299 mg/dia de albumina ou por uma proporção albumina/creatinina igual a 30 a 299 mg/g em uma amostra de urina aleatória), que é um estágio potencialmente reversível da nefropatia incipiente, precede a albuminúria (definida por uma excreção mínima de 300 mg de albumina/24 h ou por uma proporção albumina/creatinina mínima de 300 mg/g em uma amostra de urina obtida ao acaso) em vários anos em indivíduos com diabetes de ambos os tipos, 1 e 2. O desenvolvimento de hipertensão arterial ocorre ao mesmo tempo ou pouco depois do desenvolvimento de microalbuminúria.72 A hipertensão, por sua vez, agrava ainda mais a nefropatia diabética e constitui um componente importante da progressão para insuficiência renal.73 A microalbuminúria em geral se desenvolve entre 5 e 15 anos após a manifestação do diabetes e evolui para albuminúria no decorrer dos próximos 10 anos, em indivíduos suscetíveis [Figura 3].74 Em média, o intervalo de tempo entre a ocorrência de albuminúria e o surgimento de DRET é de 5 anos. Existe uma relação descontínua entre a duração do diabetes melito de tipo 1 e o desenvolvimento de nefropatia, de tal modo que a ausência de proteinúria evidente após um período aproximado de 30 anos de diabetes melito de tipo 1 atua como fator preditivo de um baixo risco de desenvolvimento subsequente de nefropatia diabética. A história natural da nefropatia é menos nítida no diabetes melito de tipo 2, devido à incerteza quanto à duração do diabetes e à existência de fatores de risco confusos, como hipertensão e dislipidemia. Como resultado do impacto da hipertensão comórbida, controle subótimo dos fatores de risco e possíveis fatores genéticos, as taxas de DRET são pelo menos quase 3 vezes maiores entre os afro-americanos, latinos e índios norte-americanos do que entre os brancos.75 Observa-se uma taxa de mortalidade inusitadamente alta (de modo predominante em decorrência da DCV) entre os pacientes com nefropatia diabética, em comparação com aqueles sem nefropatia.76 O risco aumentado de DCV torna-se evidente até mesmo no estágio de nefropatia incipiente, quando o paciente apresenta apenas microalbuminúria.69,77,78 A progressão da microalbuminúria para albuminúria e o declínio da TFG estão associados à escalação adicional do risco de DCV.69

 

 

Figura 3. História natural de nefropatia no diabetes de tipo 1. Dentre os 30 a 35% dos pacientes que desenvolvem nefropatia, a microalbuminúria geralmente se desenvolve em 5 a 15 após a manifestação do diabetes. No decorrer dos 10 anos seguintes, aproximadamente, haverá uma probabilidade superior a 40% de progressão da condição para albuminúria. Passado algum tempo da manifestação da albuminúria, a taxa de filtração glomerular (TFG) começa a cair.74

 

Avaliação

A avaliação anual para detecção de microalbuminúria deve ser realizada desde o início, entre os pacientes com diabetes melito de tipo 2, e começando na puberdade ou decorridos 5 anos do diagnóstico, entre pacientes com diabetes melito de tipo 1. A determinação da proporção microalbumina/creatinina (proporção norma: < 30 mg de albumina/g de creatinina) em uma amostra de urina obtida ao acaso é aceitável para fins de avaliação. As quantificações dos níveis séricos de creatinina e o cálculo da TFG a partir da concentração de creatinina, utilizando uma das fórmulas padrão (p. ex., fórmula do estudo Modification of Diet in Renal Disease), também são recomendadas.54 Em geral, a incidência da nefropatia diabética atinge o pico em cerca de 15 a 17 anos após o momento do diagnóstico e declina pouco depois.68,78

 

Prevenção e tratamento

O longo intervalo temporal entre a microalbuminúria inicial e a diminuição da TFG proporciona uma ampla oportunidade de nefroproteção para os pacientes diabéticos. Os métodos com utilidade comprovada para esta finalidade incluem: o controle agressivo da glicemia e dos níveis de PA; o uso de medicações inibidoras da enzima conversora de angiotensina (ECA) ou dos receptores de angiotensina II em pacientes com microalbuminúria; e a modificação de outros fatores de risco, como o tabagismo e a hiperlipidemia.64,79 Existem poucos dados demonstrando que o controle glicêmico retarda o declínio progressivo da TFG. No entanto, no EDIC, a velocidade de progressão da doença – definida por uma concentração sérica de creatinina acima de 2 mg/dL – foi reduzida pelo controle glicêmico intensivo.44 No UKPDS, uma diminuição de 10 mmHg na PA sistólica e de 5 mmHg na PA diastólica (com o uso de atenolol ou captopril) resultou em reduções de 29% e 39%, respectivamente, no risco relativo de desenvolvimento inicial de microalbuminúria e no risco de desenvolvimento de albuminúria.80 Além disso, a manutenção da PA abaixo de 130/80 mmHg é notavelmente efetiva para estabilização da função renal (TFG) em pacientes com nefropatia progressiva.73

Com base nas evidências acumuladas, os fármacos anti-hipertensivos bloqueadores do sistema da renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) podem proporcionar efeitos benéficos adicionais sobre a progressão da nefropatia, que são superiores e vão além de seus efeitos redutores da PA.71,81,82

Os inibidores de ECA são superiores a outras classes de agentes anti-hipertensivos em termos de diminuição dos riscos de microalbuminúria e albuminúria em pacientes com diabetes de tipo 1. Os inibidores de ECA também diminuem a velocidade de declínio da TFG.83,84 Tanto os inibidores de ECA como os bloqueadores do receptor da angiotensina (BRA) são efetivos no diabetes de tipo 2. A eficácia da inibição da ECA sobre a progressão da nefropatia no diabetes de tipo 2 foi demonstrada pelo estudo Microalbuminuria, Cardiovascular, and Renal Outcomes–Heart Outcomes Prevention Evaluation (MICRO-HOPE).85 O estudo MICRO-HOPE envolveu 3.577 pacientes, a maioria dos quais tinha diabetes de tipo 2. O tratamento com ramipril resultou em uma significativa diminuição de 24% do risco de progressão da microalbuminúria para nefropatia manifesta.85 A eficácia em termos de proteção renal e melhora da sobrevida foi demonstrada com o uso de irbesartana81 e de trandolapril.86 Uma análise retrospectiva do Irbesartan Diabetic Nephropa­thy Trial (IDNT) mostrou que a diminuição da PA sistólica para 120 mmHg estava associada à preservação da função renal e à melhora da sobrevida do paciente.81 Outro estudo, o Bergamo Nephro­logic Diabetes Complications Trial (BENEDICT), demonstrou benefícios similares associados ao uso de trandolapril.86 Outros estudos empregando BRA, como o Reduction in Endpoints in Non–Insulin Dependent Diabetes Mellitus with the Angiotensin II Antagonist Losartan (RENAAL) e o IDNT, demonstraram que os BRA são renoprotetores para pacientes com nefropatia estabelecida (TFG diminuída) e aqueles com microalbuminúria ou albuminúria.87-90 É importante notar que alguns pacientes necessitam de doses significativamente maiores de fármacos bloqueadores de SRAA para alcançarem a reversão ou diminuição acentuada da proteinúria, e, por isso, o tratamento deve ser individualizado.

Em casos selecionados (como os pacientes com proteinúria maciça), a terapia combinada com inibidor de ECA e BRA pode produzir efeitos aditivos sobre o controle da PA e redução da albuminúria. No estudo Candesartan and Lisinopril Microalbuminuria (CALM), os efeitos da candesartana (16 mg/dia) e do lisinopril (20 mg/dia) foram avaliados separadamente e de modo combinado em 199 pacientes, empregando um estudo prospectivo randomizado com design duplo-cego.91 Decorridas 24 semanas, o tratamento combinado promoveu uma redução média da PA diastólica igual a 16,3 mmHg, que foi significativamente maior do que aquela obtida com candesartana (10,4 mmHg; p < 0,001) ou lisinopril (10,7 mmHg; p < 0,001). Além disso, a proporção urinária de albumina/creatinina foi reduzida em 50% pelo tratamento combinado, em comparação com a redução de 24% promovida pela candesartana (p = 0,05) e com a diminuição de 39% produzida pelo lisinopril (p < 0,001). O tratamento combinado foi bem tolerado. Se a terapia combinada for iniciada, é necessário monitorar atentamente a função renal, condição do volume e níveis séricos de potássio.

O alisquireno, um novo inibidor de renina direto oralmente ativo, foi aprovado pelo FDA em 2007, para uso no tratamento da hipertensão. A eficácia anti-hipertensiva do alisquireno é comparável àquela dos fármacos das principais classes farmacológicas.92 Em um estudo controlado randomizado e duplo-cego, 599 pacientes com controle da PA otimizado com losartana (e outras medicações, conforme a necessidade) para obter uma pressão-alvo < 130/80 mmHg foram designados para receberem tratamento adicional com placebo ou alisquireno (150 mg/dia, por 3 meses, seguidos de 300 mg/dia por mais 3 meses). Todos os indivíduos participantes do estudo apresentavam hipertensão, diabetes de tipo 2 e nefropatia (proporção urinária de albumina/creatinina > 300 mg/g). O resultado primário foi uma diminuição da proporção de albumina/creatinina em 6 meses. O grupo submetido ao tratamento duplo com losartana e alisquireno apresentou uma diminuição de 20% (IC de 95% = 9 a 30; p < 0,001) na proporção urinária média de albumina/creatinina, em comparação ao grupo tratado com placebo e losartana. As médias de PA não diferiram significativamente entre os grupos. Desta forma, a inibição direta da renina pode exercer algum papel como terapia dupla em casos de pacientes com nefropatia diabética e albuminúria persistente, apesar do tratamento com inibidor de angiotensina.93 Os efeitos radioprotetores dos inibidores do SRAA são considerados mediados por sua própria habilidade de modular a pressão intraglomerular, o tônus vascular e os efeitos tróficos da angiotensina II sobre o músculo liso, entre outros mecanismos.78,82

Geralmente, é necessário usar pelo menos 3 fármacos para controlar a hipertensão em pacientes com nefropatia em estágio avançado. Neste caso, um inibidor de ECA ou um BRA é empregado como o 1º do regime de 3 fármacos.73 Nestes pacientes, a hipertensão quase sempre possui um componente de volume, e, por isso, um diurético geralmente deve ser usado como 2º agente. O sódio da dieta também deve ser restringido. Se um BRA for usado como 1º fármaco, então um inibidor de ECA deve ser usado como 3º fármaco. Contudo, se um inibidor de ECA for usado como 1º fármaco, então um BRA deve ser usado como 3ª medicação. Quando o controle da PA é alcançado e a albuminúria persiste, a realização de uma dupla inibição do SRAA (usando inibidor de ECA mais BRA94 ou BRA mais inibidor de renina direto93) pode ser considerada. Para evitar o potencial risco de malformação fetal, o uso dos inibidores de ECA e BRA durante a gestação é contraindicado.54,94 Os bloqueadores de canal de cálcio e os fármacos de outras classes também podem ser usados. Se a TFG continuar caindo mesmo diante de um excelente controle glicêmico e de PA, a restrição proteica pode proporcionar algum benefício. A recomendação de consenso é a prescrição de uma ingesta proteica próxima à Permissão Diária Recomendada (RDA – Recommended Dietary Allowance) para adultos, que é de 0,8 g/kg/dia (cerca de 10% das calorias diárias), em casos de pacientes com nefropatia. Entretanto, depois que a TFG começa a cair, a instituição de restrições adicionais até a obtenção de uma ingesta de 0,6 g/kg/dia pode ser benéfica para retardar o declínio da TFG em pacientes selecionados.95 A ruboxistaurina, um inibidor da PKC em desenvolvimento clínico, mostrou-se promissora para a redução dos riscos de nefropatia diabética e edema macular em seres humanos.37 De uma forma trágica, o UKPDS demonstrou que o desenvolvimento de albuminúria em pacientes com diabetes de tipo 2 prediz um maior risco anual de morte por DCV do que de progressão para uma nefropatia de estágio mais avançado caracterizada pela diminuição da TFG.69

Entretanto, a nefropatia diabética progride para DRET em muitos pacientes. Os indivíduos com DRET necessitam de terapia de substituição renal, e a mortalidade associada a este tipo de terapia é maior em pacientes diabéticos do que entre pacientes sem diabetes, em grande parte devido às complicações cardiovasculares.96 O transplante renal é a terapia de substituição preferida, pois confere resultados a longo prazo superiores àqueles obtidos com diálise.97 Para pacientes com diabetes de tipo 1, a possibilidade de realizar um transplante combinado de rim-pâncreas permite alcançar resultados consideravelmente melhores.98 Contudo, os próprios regimes imunossupressivos em si podem comprometer a secreção e a ação da insulina e, deste modo, piorar o controle glicêmico em receptores de órgãos.

 

Neuropatia

Cerca de 60 a 70% dos indivíduos com diabetes apresentam formas leves a severas de neuropatia.2 A neuropatia diabética engloba uma ampla variedade de síndromes neurológicas focais e difusas. Embora seja tradicionalmente agrupada com as complicações microvasculares, a patogênese da neuropatia diabética não é totalmente compreendida.99 Além dos fatores discutidos como patogênese geral das complicações microvasculares, o fluxo sanguíneo comprometido nas arteríolas de nutrição (vasos dos nervos) foi implicado no dano aos nervos. A desmielinização dos nervos acarreta diminuição das velocidades de condução junto aos nervos motores e sensoriais, enquanto a degeneração axonal atenua as amplitudes dos potenciais de ação. A biópsia de nervo mostra o inchaço dos nodos axonais. Um componente inflamatório da neuropatia diabética também foi sugerido.99 A ocorrência da neuropatia diabética é dependente da duração, apesar do reconhecimento das formas de manifestação inicial.100 O tipo mais comum de neuropatia diabética é a polineuropatia periférica, simétrica e sensitivomotora, que afeta até 50% dos pacientes.101 As principais características da polineuropatia sensitivomotora periférica incluem as parestesias, o entorpecimento e a sensação de formigamento com distribuição do tipo “luva e meia”. Alguns pacientes com neuropatia diabética apresentam uma dor severa que pode interferir no sono e na execução das atividades do dia a dia.61 Com o passar do tempo, sobrevém a perda da sensibilidade nos membros distais, e o pé insensível torna-se vulnerável a traumatismos, ulceração, artropatia de Charcot e amputação.102

O diabetes é responsável por mais de 60% dos casos de amputação não traumática de membro inferior registrados nos Estados Unidos. Os fatores de risco para amputação de membro inferior de indivíduos diabéticos incluem a neuropatia periférica, doença vascular periférica, deformidades do pé, traumatismo e infecções em tecidos profundos. Com exceção possivelmente do traumatismo, a maioria destes fatores de risco é influenciada pelo impacto do estado do controle metabólico. O controle glicêmico subótimo está associado a riscos aumentados de infecção, comprometimento da cicatrização de feridas e desenvolvimento de complicações do diabetes a longo prazo (p. ex., neuropatia e doença vascular periférica). Os fatores de risco adicionais para o desenvolvimento de doença vascular periférica são: hipertensão, tabagismo e níveis altos de colesterol no sangue.

O envolvimento do sistema nervoso autônomo é comum na neuropatia diabética. Os aspectos clínicos da neuropatia autonômica diabética incluem a hipotensão ortostática, tônus vasomotor diminuído nos membros inferiores, anidrose, sudorese gustativa e anormalidades pupilares. Outras manifestações incluem a constipação, gastroparesia (comprometimento do esvaziamento gástrico com saciedade precoce e êmese), diarreia noturna, disfunção da bexiga, insuficiência erétil, ejaculação retrógrada, ressecamento vaginal e anorgasmia feminina.103,104 A neuropatia autonômica envolvendo o coração resulta em reflexos cardíacos anormais e taquicardia sinusal em repouso. Os pacientes com neuropatia autonômica diabética tendem a apresentar dor torácica atípica ou ausência de dor durante o infarto do miocárdio (IM), além de apresentarem risco aumentado de sofrerem morte súbita.105,106

A insuficiência autonômica associada à hipoglicemia (IAAH)107 é uma forma reversível108,109 de hipoglicemia inconsciente e contrarregulação defeituosa da glicose induzidas por episódios recorrentes de hipoglicemia em pacientes tratados com insulina. Os pacientes com IAAH perdem a consciência dos sintomas autonômicos de alerta de hipoglicemia. Estes indivíduos também apresentam respostas defeituosas de contrarregulação hormonal a futuros episódios de hipoglicemia. Evitar intensivamente a hipoglicemia iatrogênica pode restaurar a identificação dos sintomas hipoglicêmicos e melhorar a função contrarregulatória em questão de semanas.108-110 Outras formas de neuropatia associadas ao diabetes são a caquexia neuropática diabética, as mononeuropatias periféricas (p. ex., pé caído) e as mononeuropatias cranianas (tipicamente envolvendo o III ou VII nervos cranianos), que se manifestam como diplopia e paresia extraocular.99-102,111 A ocorrência de microinfartos trombóticos nos vasos dos nervos pode ser subjacente à patogênese das mononeuropatias diabéticas.103 A síndrome do túnel carpal e outras neuropatias de captura são mais frequentes em indivíduos diabéticos do que naqueles sem diabetes.103

De modo predominante, também podem ocorrer déficits motores, como a atrofia e o enfraquecimento da musculatura proximal. A amiotrofia é uma forma de neuropatia diabética que afeta principalmente os homens idosos com diabetes de longa duração.112 O aparecimento da condição pode ser marcado por uma dor junto aos aspectos laterais das coxas. O enfraquecimento bilateral grave da musculatura proximal e a atrofia envolvendo os músculos iliopsoas, obturador e adutor são eventos típicos. A amiotrofia diabética muitas vezes coexiste com a neuropatia sensorial distal. A perda axonal e a plexopatia lombossacral são achados tipicamente encontrados nos exames eletrofisiológicos.113 A condição segue um curso indolente e dura 1 a 2 anos, antes de se resolver. Não há nenhum tratamento específico disponível. A amiotrofia diabética às vezes é confundida com a polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica (PDIC), que afeta grupos musculares distais e proximais. A PDIC responde dramaticamente ao tratamento com imunoglobulina endovenosa isolado ou combinado com plasmaférese ou agentes imunossupressivos (azatioprina, glicocorticoides).113

 

Avaliação

A prevenção de úlceras no pé e da amputação do membro continua sendo uma das principais prioridades do tratamento dos pacientes com neuropatia diabética. O autoexame diário dos pés pelos pacientes e os exames clínicos regulares realizados pelos médicos e outros clínicos durante as visitas ao consultório certamente diminuem o risco de úlceras no pé e de amputação.114 A avaliação regular da neuropatia com exame dos pés é, portanto, recomendada para todos os pacientes diabéticos [Tabelas 1 e 2].54 Os melhores exames para detecção da neuropatia em estágio inicial são os testes de sensibilidade vibratória com diapasão de 128 mHz, testes de reflexos do tendão de Aquiles e testes de sensibilidade ao toque e pressão leves com monofilamento de nylon de 10 g (Semmes-Weinstein).101 Em comparação aos pacientes diabéticos com sensibilidade intacta, o risco de desenvolvimento de úlcera no pé é 3 a 40 vezes maior em pacientes incapazes de perceber a pressão exercida pelo monofilamento de 10 g.99 A perda da sensação dolorosa protetora predispõe o membro diabético ao desenvolvimento de lesões, infecções e gangrena, bem como à amputação de membro inferior.

 

Tabela 2. Recomendações de cuidados com pé para pacientes com diabetes

      Fornecer ao paciente orientação sobre autocuidado, inclusive sobre o modo correto de realizar o autoexame diário dos pés

      Inspecionar os pés durante cada consulta. Realizar um exame abrangente do pé ao menos anualmente, em casos de pacientes diabéticos, para identificar fatores de risco preditivos de úlceras e amputação

      O exame do pé deve incluir: uso de um monofilamento de 10 g para testar a sensibilidade; um diapasão de 128 mHz para testar a sensibilidade vibratória; palpação; e realização um exame visual

      Uma abordagem multidisciplinar é recomendada para pacientes com úlceras no pé, joanetes e outras lesões no pé, bem como para casos de pacientes com pés de alto risco, em especial aqueles com história de úlcera ou amputação

      Encaminhar ao especialista em tratamento de pé os pacientes fumantes ou com história prévia de complicações em membros inferiores, para que recebam tratamento preventivo e sejam monitorados por toda a vida

      A avaliação inicial para detecção de doença arterial periférica deve incluir uma história de claudicação e uma avaliação da pulsação podal

      Considerar a obtenção do índice tornozelo-braquial (ABI – ankle-brachial index), uma vez que muitos pacientes diabéticos com doença arterial periférica são assintomáticos

      Encaminhar os pacientes com claudicação significativa ou ABI anormal para uma avaliação vascular adicional; considerar as opções de exercícios, medicações e cirurgia

 

Prevenção e tratamento

As taxas de internação em decorrência do aparecimento de úlceras em um membro inferior são similares em todos os grupos étnicos. As taxas de amputação de membro inferior, contudo, são 2 a 3 vezes maiores em pacientes norte-americanos descendente de mexicanos e afro-americanos do que em brancos.62,115 A apresentação tardia com lesões em estágio avançado que não podem ser curadas com medidas conservadoras agressivas (incluindo antibióticos e desbridamento), no caso dos pacientes afro-americanos e hispânicos, provavelmente explica grande parte das disparidades étnicas observadas nas taxas de amputação de membro inferior. Na prática moderna voltada para o diabetes, a perda de membros deve ter “tolerância zero”. As estratégias de preservação de membros incluem: (1) o controle rígido da glicemia (e da PA); (2) o abandono do tabagismo (os pacientes devem receber todo tipo de incentivo, inclusive a prescrição de medicamentos); (3) a inspeção diária do pé pelos próprios pacientes; (4) o uso de calçados apropriados; (5) os exames regulares do pé pelos médicos; e (6) a atenção médica imediata às lesões mínimas encontradas no pé [Tabela 2]. Além disso, as taxas de amputação podem ser reduzidas com o encaminhamento para avaliação podiátrica de rotina antes do desenvolvimento de lesões prejudiciais ao membro. Estas estratégias exigem que o paciente receba uma educação inicial e reforços repetidos, e devem ser vigorosamente perseguidas nos pacientes diabéticos dos grupos de alto risco.64

Os dados emergentes sugerem que as estatinas e fibratos, empregados no tratamento da dislipidemia em pacientes com diabetes, poderiam diminuir o risco de complicações microvasculares. Em um estudo observacional, o risco de desenvolvimento de neuropatia periférica entre pacientes diabéticos tratados com estatinas e com fibrato foi reduzido em 35% e 48%, respectivamente, em comparação ao observado entre os pacientes que não receberam estes agentes.116 Os efeitos das estatinas e fibratos sobre o desenvolvimento da neuropatia diabética aparentemente foram independentes de seus efeitos sobre os níveis plasmáticos de colesterol e triglicerídeos. Os dados do estudo Fenofibrate and Event Lowering in Diabetes (FIELD) apontaram a diminuição dos riscos de microalbuminúria, retinopatia proliferativa e amputações menores entre pacientes diabéticos tratados com fenofibrato.117,118 Os mecanismos exatos dos efeitos protetores evidentes produzidos pelas estatinas e fibratos sobre as complicações microvasculares são desconhecidos, mas podem estar relacionados a seus efeitos pleiotróficos sobre as citocinas inflamatórias, óxido nítrico sintase, função endotelial e angiogênese.116-119 Se estes efeitos dos fibratos e estatinas forem confirmados por estudos randomizados controlados, será possível prever que o uso destes agentes redutores de lipídios por pacientes diabéticos pode resultar em uma bem-vinda diminuição do risco futuro de complicações microvasculares.

Quando a ulceração do pé ocorre, deve ser tratada de modo agressivo com antibióticos de amplo espectro efetivos contra estafilococos e organismos anaeróbicos; desbridamento vigoroso de acordo com a necessidade; e exame radiográfico para detecção de osteomielite. Além disso, os curativos especiais sem carga podem promover a cicatrização da ferida.120 A aplicação local de fatores de crescimento parece ser promissora como recurso para acelerar a cicatrização.121,122 Como a doença vascular periférica frequentemente acompanha e contribui para a cronicidade das úlceras do pé, a realização de uma avaliação no devido momento por um cirurgião vascular, com o intuito de considerar a possibilidade de revascularização, talvez seja uma abordagem prudente para a prevenção de gangrenas.114,123

A otimização do controle glicêmico é a 1ª prioridade do tratamento da neuropatia diabética e constitui a única intervenção comprovada capaz de retardar a progressão da neuropatia. Foi demonstrado que uma ampla variedade de medicações, principalmente antidepressivos e anticonvulsivos, promove alívio sintomático em pacientes com dor neuropática. Estes agentes não exercem impacto sobre a história natural de neuropatia.124 O uso tópico do creme de capsaicina (0,075%) também pode promover alívio, enquanto as câimbras noturnas podem ser tratadas com sulfato de quinina (200 a 300 mg; VO; na hora de dormir). Os pacientes com amiotrofia diabética são tratados com intensificação do controle da glicose. A fisioterapia também pode ser oferecida com base empírica.

O tratamento da neuropatia autonômica pode ser desafiador. A hipotensão ortostática é tratada de modo sintomático, empregando medidas de suporte, meias de compressão, posição semi-inclinada para dormir e expansão de volume com comprimidos de cloreto de sódio e fluorocortisona. É preciso ter cautela no sentido de minimizar os riscos da hipertensão em supino e hipocalemia em pacientes tratados com fludrocortisona. A cistopatia diabética (bexiga neurogênica) manifesta-se com sintomas de urgência urinária, incontinência e retenção. As infecções recorrentes no trato urinário são comuns e podem requerer a instituição de uma terapia antibiótica crônica. A avaliação urológica para exclusão de outras possíveis causas de disfunção da bexiga é uma ação apropriada. Os pacientes com urgência urinária às vezes encontram alívio na técnica de esvaziamento triplo e na terapia antiespasmódica (oxibutinina ou tartarato de tolterodina). A autocateterização intermitente pode ser necessária para pacientes com retenção significativa. A diarreia pode ser tratada de modo empírico com um antibiótico de amplo espectro (p. ex., 250 mg de tetraciclina; VO; 4 vezes/dia; ou 250 mg de azitromicina/dia; VO), após a exclusão de outras possíveis causas. A gastroparesia com náusea severa e vômitos intratáveis é uma indicação para o tratamento com internação do paciente. A gastroparesia menos severa pode responder ao regime ambulatorial de alimentação frequente com pequenas porções e preparações parenterais ou líquidas orais de metoclopramida.103,125 A domperidona, um fármaco pró-cinético, intensifica o esvaziamento gástrico e proporciona alívio para os pacientes com gastroparesia. No entanto, a domperidona exerce efeitos colaterais cardíacos, não é aprovada pelo FDA e não é disponibilizada nos Estados Unidos. A avaliação empírica de antibióticos (p. ex., eritromicina ou tetraciclina) ou antidepressivos (p. ex., amitriptilina) tem sido útil para alguns pacientes com vômitos cíclicos. Havendo conhecimentos disponíveis, a inserção de um marca-passo e a injeção de toxina botulínica podem ajudar a proporcionar alívio em casos severos de gastroparesia. A nutrição entérica ou parenteral pode ser necessária para pacientes incapazes de reter a ingesta oral. Os inibidores de fosfodiesterase V (p. ex., sildenafil, vardenafil, tadalafil) são efetivos para a impotência diabética,126 mas devem ser evitados por pacientes que tomam nitratos para tratamento de doença coronariana ou outras indicações. Outras abordagens alternativas incluem a injeção peniana ou a inserção ureteral de alprostadil, bombas a vácuo ou implantação de uma prótese peniana.

 

Complicações macrovasculares

As complicações macrovasculares do diabetes incluem a doença arterial coronariana, IM, insuficiência cardíaca congestiva, AVC e doença vascular periférica. De acordo com os dados do CDC, em 2004, a doença cardíaca e o AVC foram observados, respectivamente, em 68% e 16% dos atestados de óbito de indivíduos com morte associada ao diabetes e idade igual ou superior a 65 anos.2 A doença arterial coronariana ocorre em indivíduos mais jovens, não difere entre os sexos, está associada a uma mortalidade maior e pode apresentar manifestações clínicas atípicas em pacientes com diabetes, em comparação aos indivíduos sem diabetes.127-130 A DCV é a principal causa de morte entre diabéticos, e sua prevalência é 2 a 4 vezes maior entre os diabéticos do que na população de indivíduos não diabéticos.131-133 Entre os pacientes com diabetes de tipo 2, a incidência de 7 anos de um 1º evento de IM é similar à incidência do IM recorrente entre indivíduos não diabéticos que já sofreram um evento de IM.134 A prevalência da doença arterial coronariana é 10 vezes maior entre pacientes com diabetes de tipo 1 do que entre indivíduos não diabéticos compatíveis quanto a idade e sexo.135 Os fatores de risco de doença macrovascular incluem resistência à insulina, hipertensão, dislipidemia, hiperglicemia, disfibrinólise e fatores relacionados ao estilo de vida (tabagismo, obesidade, descondicionamento físico).133 Os fatores de risco cardiometabólicos, incluindo a resistência à insulina e as manifestações associadas, predispõem ao aumento da incidência da DCV no diabetes de tipo 2. Em contraste, a resistência à insulina não é um aspecto característico do diabetes de tipo 1, pelo menos durante os primeiros anos. Sendo assim, os mecanismos subjacentes ao aumento de 10 vezes do risco de DAC no diabetes de tipo 1 devem envolver outros fatores, além da insulina, e também poderiam envolver a hiperglicemia como um mediador de risco direto. O quadro patológico da aterosclerose exibido pelos diabéticos é semelhante àquele dos indivíduos não diabéticos, sendo que os mesmos processos levam aos eventos isquêmicos. No entanto, o diabetes parece acelerar o curso da DCV.129 É bastante preocupante o fato de o declínio da mortalidade por doença cardíaca observado nos últimos anos, nos Estados Unidos, ter sido menos significativo entre os diabéticos do que entre os não diabéticos. Além disso, houve até mesmo um aumento da mortalidade entre as mulheres diabéticas.136

 

Controle glicêmico e resultados cardiovasculares

Dados obtidos junto a várias populações137-139 e o estudo UKPDS53 mostraram que a elevação dos níveis de HbA1C constitui um fator de risco para a ocorrência de eventos cardiovasculares e morte. Se a relação existente entre a carga glicêmica e o risco de DCV for casual, então as intervenções para redução dos níveis de glicose devem diminuir o risco de DCV. O tratamento intensivo do diabetes melito de tipo 1, que resulta em uma glicemia quase normal, diminui a incidência de complicações cardiovasculares. O seguimento prolongado dos pacientes com diabetes de tipo 1 inscritos no estudo DCCT/EDIC mostrou que a terapia intensiva prévia (HbA1C média durante o DCCT de aproximadamente 7%) resultou em uma diminuição de 42% na incidência dos eventos macrovasculares e em uma redução de 57% dos casos de IM não fatais, AVC e morte cardiovascular, em comparação ao grupo submetido ao tratamento convencional (HbA1C média durante o DCCT de aproximadamente 9%) [Figura 4].140 Desta forma, o controle glicêmico agressivo com metas de HbA1C de aproximadamente 7% resultou em uma diminuição de cerca de 50% na incidência de DCV entre os pacientes com diabetes de tipo 1 inscritos no estudo DCCT/EDIC. No UKPDS, o tratamento intensivo com insulina ou sulfonilureia mostrou uma tendência à diminuição do IM (diminuição do risco em 16%; p = 0,052).41 Os resultados recentes do seguimento de 10 anos da coorte do UKPDS revelaram que, com o acréscimo de eventos, o tratamento intensivo com sulfonilureia ou insulina promoveu diminuições significativas do risco de IM (15%; p = 0,01) e mortalidade por causas diversas (13%; p = 0,007).47 Do mesmo modo, o grupo de pacientes tratados com metformina continuou apresentando diminuição dos riscos de IM (33%; p = 0,005) e de morte por causas diversas (27%; p = 0,002) [Figura 5].47

 

 

Figura 4. (a) Incidência cumulativa do 1º evento cardiovascular que tenha incluído achados clínicos ou a necessidade de revascularização; e (b) incidência cumulativa da 1ª ocorrência de infarto do miocárdio (IM) não fatal, acidente vascular cerebral (AVC) ou morte por doença cardiovascular (DCV) entre os pacientes com diabetes de tipo 1 participantes do estudo Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC).140

 

 

Figura 5. Curvas de Kaplan-Meier mostrando as proporções de pacientes com diabetes de tipo 2 que tiveram infarto do miocárdio (IM) nos grupos de tratamento convencional vs. (a) tratamento intensivo com sulfonilureia, ou nos grupos de tratamento convencional vs. (b) tratamento com metformina, no United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS).47 O controle glicêmico intensivo diminuiu significativamente o risco de IM.

 

Em contraste, 3 estudos recentes falharam em demonstrar a diminuição do risco de DCV (e um deles mostrou aumento da mortalidade) após a instituição de um controle glicêmico intensivo em pacientes com diabetes de tipo 2. No estudo Action to Control Cardiovascu­lar Risk in Diabetes (ACCORD), 10.251 pacientes com diabetes de tipo 2 de longa duração (média da idade = 62,2 anos) foram aleatoriamente designados para receberem terapia intensiva (meta de HbA1C < 6%) ou terapia-padrão (meta de HbA1C = 7 a 7,9%).141 Na população do estudo, 62% eram indivíduos do sexo masculino e 35% dos pacientes haviam sofrido eventos cardiovasculares prévios. O resultado primário alcançado foi uma composição de IM não fatal, AVC não fatal ou morte por causas cardiovasculares. Após um seguimento médio de 3,5 anos, o ramo do estudo ACCORD de controle intensivo da glicose foi repentinamente finalizado, por causa da mortalidade maior do que aquela observada no grupo de terapia-padrão (257 mortes vs. 203 mortes; TR = 1,22; IC de 95% = 1,1 a 1,46; p = 0,04). Como resultado primário dos eventos cardiovasculares não fatais compostos, 352 pacientes atingiram o ponto terminal no grupo de terapia intensiva, em comparação aos 371 pacientes do grupo de terapia-padrão (TR = 0,90; IC de 95% = 0,78 a 1,04; p = 0,16). A média dos níveis de HbA1C alcançada durante o estudo foi de 6,4% no grupo de terapia intensiva e de 7,5% no grupo de terapia-padrão. A hipoglicemia severa e um ganho de peso superior a 10 kg foram mais frequentes no grupo de terapia intensiva. Desta forma, a instituição de controle glicêmico voltado para a normalização dos níveis de HbA1C ao longo de 3,5 anos foi associada a uma mortalidade mais alta e não diminuiu significativamente o número de eventos cardiovasculares significativos. Até o momento, os pesquisadores do ACCORD ainda não conseguiram determinar o(s) motivo(s) da mortalidade excessiva observada no grupo de terapia intensiva. As análises exploratórias de variáveis adversas putativas (incluindo ganho de peso; exposição a medicações específicas e combinações farmacológicas; e hipoglicemia iatrogênica) falharam em fornecer hipóteses acerca do número de mortes aumentado apresentado pelo ramo de terapia intensiva do estudo ACCORD. A hipoglicemia severa sintomática e/ou a rapidez da diminuição dos níveis de HbA1C não pareceram atuar como fatores mediadores da mortalidade excessiva.142,143 Paradoxalmente, os pacientes com maior risco de mortalidade eram os participantes do ramo de terapia intensiva que apresentavam níveis de HbA1C mais altos.

O estudo ADVANCE teve um planejamento similar ao do estudo ACCORD, exceto quanto ao fato de ter pontos terminais primários que eram composições de eventos macro e microvasculares significativos.49 Os pontos terminais macrovasculares prescritos eram a morte por causas cardiovasculares, o IM não fatal, ou o AVC não fatal, enquanto os pontos terminais especificamente microvasculares eram os eventos novos ou a piora da nefropatia ou retinopatia. Como planejado, estes pontos terminais foram avaliados tanto de forma conjunta como separadamente. Um total de 11.140 pacientes com diabetes de tipo 2 foram randomizados para receberem tratamento-padrão ou controle de glicose intensivo. Após um período médio de seguimento de 5 anos, a média dos níveis de HbA1C no grupo de controle intensivo foi igual a 6,5%, em comparação aos 7,3% observados no grupo controle padrão. Com relação aos resultados, o controle intensivo diminuiu a incidência de eventos combinados macro e microvasculares significativos (18,1% vs. 20%; TR = 0,9; 95% IC de 95% = 0,82 a 0,98; p = 0,01). Quando avaliado à parte, o tratamento intensivo não diminui significativamente o número de eventos microvasculares significativos nem a mortalidade. Contudo, diferente do ACCORD, não houve excesso de mortes por causa cardiovascular (TR = 0,88; 95% IC de 95% = 0,74 a 1,04; p = 0,12) nem de mortalidade por causas diversas (TR = 0,93; 95% IC de 95% = 0,83 a 1,06; p = 0,28) associado ao controle intensivo da glicose no estudo ADVANCE.

O 3º dos estudos cardiovasculares “negativos” recentemente conduzidos é o VADT. Este foi um estudo randomizado controlado, que envolveu 1.791 militares veteranos do sexo masculino com diabetes de tipo 2. Similarmente aos achados obtidos no ACCORD e no ADVANCE, os pesquisadores do VADT relataram que a instituição de um controle intensivo da glicose para obtenção de níveis médios de HbA1C de 6,9% (vs. a terapia-padrão para obtenção de níveis médios de HbA1C de 8,4%) durante um período de 5,6 anos não diminuiu significativamente a incidência dos pontos terminais macrovasculares principais [Figura 6].50 Certo grau de confiança advém do achado de que o controle intensivo da glicose não estava associado à mortalidade excessiva (TR de morte por causas diversas = 1,07; 95% IC de 95% = 0,81 a 1,42; p = 0,62) no estudo VADT, de modo similar aos achados obtidos no ADVANCE.

 

 

Figura 6. Curvas de Kaplan-Meier para tempo decorrido até a 1ª ocorrência de (a) um evento cardiovascular significativo; ou de (b) morte por causa cardiovascular nos grupos de tratamento convencional vs. intensivo, nos pacientes com diabetes de tipo 2 que participaram do Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT).50 O controle glicêmico intensivo não diminuiu significativamente a mortalidade nem os pontos terminais cardiovasculares.

 

Os dados coletivos dos estudos ACCORD, VADT e ADVANCE indicam que o controle agressivo da glicose voltado para a normalização ou quase normalização dos níveis de HbA1C não diminui o número de eventos cardiovasculares em indivíduos com diabetes do tipo 2. Isto contrasta agudamente com os achados dos estudos de seguimento DCCT/EDIC140 e UKPDS,47 que demonstraram a ocorrência de reduções significativas do número de eventos cardiovasculares fatais e não fatais após a instituição de um controle glicêmico intensivo. Existem diferenças importantes entre os estudos DCCT/EDIC e UKPDS e os estudos sobre diabetes mais recentes [Tabela 3]. Tais diferenças incluem idade, demografia, duração do diabetes, eventos cardiovasculares prévios, carga do fator de risco para DCV, duração do seguimento, regime de tratamento, metas de HbA1C e medicações concomitantes para tratamento de comorbidades, entre outras. De uma forma geral, os pacientes inscritos no DCCT eram mais jovens; apresentavam fatores de risco cardiovascular mínimos e não haviam sofrido eventos prévios; tinham diabetes há menos tempo; e foram seguidos durante um período significativamente maior antes da avaliação dos eventos cardiovasculares. Em contraste, os estudos ACCORD, VADT e ADVANCE inscreveram pacientes de idade mais avançada com diabetes de tipo 2, dos quais 1/3 tinham sofrido de DCV prévia e mais da metade apresentava pelo menos 2 fatores de risco cardiovascular. Além disso, a insulina foi o único agente antidiabetes utilizado no DCCT, enquanto nos demais estudos foram prescritos múltiplos agentes orais (muitas vezes, combinados à insulina). É importante destacar que o uso concomitante de medicamentos modificadores do risco cardiovascular (estatinas, inibidores de ECA, BRA, aspirina) era mais frequente entre os participantes dos estudos VADT e ACCORD. Qualquer combinação destes fatores poderia ter contribuído para os achados discordantes dos resultados de DCV alcançados entre os diferentes estudos sobre diabetes.

 

Tabela 3. Comparação entre os principais estudos sobre controle intensivo da glicose e resultados da DCV

 

DCCT/EDIC

UKPDS

ACCORD

ADVANCE

VADT

Características do participante

 

 

 

 

 

Número (tipo de DM)

1.394 (DM1)

3.277 (DM2)

10.251 (DM2)

11.140 (DM2)

1.791 (DM2)

Média da idade (anos)

27,7

53

62

66

60

Branco (%)

96

76,1

 

 

 

Duração do diabetes (anos)

2,6

Recém-diagnosticado

10

8

11,5

História de DCV (%)

Indivíduos excluídos com DCV ou fatores de risco significativos

Indivíduos excluídos com DCV ou fatores de risco significativos

35

32

40

Tratados com insulina ao fim do estudo (%) (I vs. P)

100 vs. 100

38 vs. 16*

77 vs. 55

40 vs. 24

89 vs. 74

Final HbA1c (%) (I vs. P)

7,1 vs. 8,9

7 vs. 7,9

6,4 vs. 7,5

6,3 vs. 7

6,9 vs. 8,5

Alteração do peso

 

 

 

 

 

Intensivo – padrão (kg)

4,6 (em 5 anos)

2,9

3,1

0,9

5,4

Hipoglicemia severa (indivíduos = 1 episódio) (%)

 

 

 

 

 

Ramo de controle glicêmico intensivo

62†

1 a 1,8

16,2

2,7

21,2

Ramo de controle glicêmico padrão

19†

0,7

5,1

1,5

9,9

Resultados da DCV

 

 

 

 

 

Diminuição do risco de eventos de DCV com tratamento intensivo (%)

42% (1º evento de DCV incluindo revascularização)

SU/insulina: 15% para IM

Metformina: 33% para IM

Não significativo

Não significativo

Não significativo

Diminuição do risco de morte com tratamento intensivo (%)

57% (IM não fatal, AVC ou morte CV)

SU/insulina: 13%
Metformina: 27%

Aumento do número de mortes‡

Não significativo

Não significativo

*Figuras aproximadas; o esquema de medicação do UKPDS era complexo, com muitos cruzamentos. Pelo menos 50% dos pacientes do ramo da sulfonilureia necessitaram de terapia com insulina adicional.

Episódios a cada 100 pacientes-anos durante o DCCT.

No ACCORD, o tratamento intensivo foi associado ao aumento do número de mortes (taxa de risco = 1,22; intervalo de confiança de 95% = 1,01 a 1,46).

ACCORD = Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes; ADVANCE = Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modifed Release Controlled Evaluation; AVC = acidente vascular cerebral; CV = cardiovascular; DCV = doença cardiovascular; DCCT = Diabetes Control and Complications Trial; DM = diabetes melito; DM1 = diabetes melito de tipo 1; DM2 = diabetes melito de tipo 2; EDIC = Epidemiology of Dia­betes Interventions and Complications; HbA1C = hemoglobina A1C; I = controle glicêmico intensivo; IM = infarto do miocárdio; P = controle glicêmico padrão; SU = sulfonilureia; UKPDS = United Kingdom Prospective Diabetes Study; VADT = Veterans Affairs Diabetes Trial.

Dados compilados das referências 47, 49, 50, 140 e 141.

 

Nitidamente, o controle glicêmico precisa ser otimizado para que se alcance uma meta de HbA1C < 7% em pacientes com diabetes de tipos 1 e 2, a fim de se prevenir o desenvolvimento de complicações microvasculares. A mesma meta glicêmica mostrou-se efetiva para a redução do risco macrovascular no diabetes de tipo 1. Entretanto, a meta glicêmica exata para a prevenção das complicações macrovasculares no diabetes de tipo 2 é desconhecida, sendo que as evidências disponíveis não sustentam a adoção de metas inferiores ao nível de 7% atualmente recomendado pela ADA.54 Dada a falta de efeito do controle glicêmico intensivo em si sobre a doença macrovascular em pacientes com diabetes de tipo 2, a adoção de uma política abrangente voltada para todos os fatores de risco constitui a melhor abordagem para prevenção da doença macrovascular nestes pacientes. A melhor forma de conseguir isto é por meio da introdução de modificações no estilo de vida e do direcionamento para múltiplos fatores de risco e comorbidades. Para os pacientes diabéticos com comorbidades, frequentemente é necessário usar múltiplos medicamentos para alcançar e manter níveis ótimos de PA inferiores a 130/80 mmHg e níveis de colesterol de lipoproteína de baixo peso molecular (LDL) bem abaixo de 100 mg/dL. Além da modificação do estilo de vida, o uso de estatinas e outros agentes modificadores de lipídios, a inibição da angiotensina em pacientes com microalbuminúria e a profilaxia antiplaquetária à base de aspirina são todas medidas de eficácia comprovada para a redução do risco de DCV em 50% nos pacientes com diabetes de tipo 2 [Figura 7].144,145

 

 

Figura 7. Estimativas de Kaplan-Meier do risco de morte por causas diversas e por causas cardiovasculares, e número de eventos cardiovasculares em pacientes com diabetes de tipo 2 submetidos ao tratamento intensivo de múltiplos fatores de risco (pressão arterial [PA], lipídios, glicose) ou ao tratamento convencional, no estudo Steno 2. (a) Incidência cumulativa do risco de morte por causas diversas (o ponto terminal primário do estudo) durante o período de 13,3 anos em que o estudo foi conduzido. (b) Incidência cumulativa de um ponto terminal secundário de eventos cardiovasculares fatais e não fatais. O tratamento intensivo diminuiu significativamente o risco de eventos cardiovasculares fatais e não fatais.145

 

Intervenção no estilo de vida para prevenção da doença cardiovascular (DCV) no diabetes

Abandono do tabagismo

O uso de produtos à base de tabaco exacerba os resultados adversos metabólicos e cardiovasculares entre os pacientes diabéticos.127,146,147 Estudos constataram que o tabagismo aumenta em até 4 vezes o risco já elevado de morte por causa cardiovascular entre indivíduos diabéticos.146 O tabagismo também constitui um fator de risco para o desenvolvimento de síndrome metabólica, controle glicêmico precário e dislipidemia.146-148 Os mecanismos por trás da associação existente entre o tabagismo e os riscos aumentados de doença metabólica e cardiovascular incluem a indução de resistência à insulina, atividade de lipase hepática aumentada e dislipidemia.149,150 Outros fatores contribuidores incluem a elevação crônica dos níveis de hormônios do estresse, disfunção endotelial e efeito vasoconstritor da nicotina.151 Apesar da falta de dados, é razoável esperar que o abandono do tabagismo melhore o risco cardiometabólico em consequência da minimização destes efeitos nocivos da nicotina. Apesar das evidências que sustentam a eficácia do aconselhamento e das intervenções voltadas para o abandono do tabagismo, estas 2 opções são oferecidas somente a cerca de 50% dos fumantes diabéticos.152,153 Nitidamente, o aconselhamento para cessação do tabagismo deve tornar-se uma prática-padrão no tratamento e prevenção da DCV e das complicações do diabetes. Existem vários mecanismos putativos pelos quais a cessação do tabagismo poderia melhorar o risco cardiovascular. A PA, frequência cardíaca, fluxo sanguíneo e temperatura da pele nas mãos e pés são normalizados dentro de 20 minutos após a suspensão do tabagismo, sugerindo uma rápida reversão dos efeitos vasoconstritores agudos da nicotina. Este último constitui um efeito adicional em relação aos conhecidos benefícios proporcionados a longo prazo pelo abandono do tabagismo. Além disso, espera-se que haja melhora da tolerância ao exercício em indivíduos ex-fumantes, com consequente melhora da condição física e potencialização da aderência à recomendação de atividade física.154,155 A abordagem real do abandono do tabagismo adotada para determinado paciente deve ser individualizada. Contudo, os elementos comuns a qualquer abordagem específica incluem a aplicação de um modelo teórico de disposição para mudanças,156 o reforço periódico de mensagens essenciais, a terapia comportamental cognitiva, o uso de nicotina bucal ou transdérmica afunilada e as prescrições de medicação (bupropiona, vareniclina) para diminuição dos momentos de desejo de fumar durante o período de transição. O encaminhamento a um centro especializado em cessação do tabagismo, quando disponível, é uma forma eficiente de alcançar o objetivo desejado. O sucesso parece estar diretamente relacionado à intensidade do aconselhamento e do suporte prestados pelos médicos e outros profissionais.156,157

 

Atividade física e modificação da dieta

A intensificação da atividade física e a introdução de mudanças na dieta constituem as bases da intervenção não farmacológica para controle glicêmico. Estas medidas relacionadas ao estilo de vida também proporcionam amplos benefícios em termos de diminuição do risco cardiometabólico. A atividade física melhora com a ação da insulina, pressão sanguínea e níveis de lipídios, além de diminuir a obesidade, entre outros benefícios. Notavelmente, há relatos de que o compartimento de gordura visceral pró-aterogênico é bastante sensível à atividade física158 e de que as modificações no estilo de vida resultam logo no início em diminuição da circunferência da cintura. Além disso, o condicionamento à base de exercícios que melhora a condição cardiorrespiratória constitui um forte fator preditivo de longevidade.159 A meta recomendada para a maioria dos indivíduos consiste em 30 a 60 minutos de exercícios aeróbicos de intensidade moderada repetidos no mínimo 3 vezes/semana. Os programas devem ser ajustados individualmente, de acordo com a condição física de cada paciente, e devem incluir sempre períodos de aquecimento e recuperação. A avaliação cardíaca de rotina antes da iniciação de um programa de atividade física atualmente não é recomendável.54 No entanto, indivíduos de idade mais avançada e indivíduos com longos períodos de sedentarismo devem começar o programa com períodos curtos de atividade de baixa intensidade e aumentar progressivamente.

As práticas dietéticas que restringem a ingesta de sódio e de gorduras saturadas, aliadas ao aumento do conteúdo dietético de fibras, frutas e verduras, proporcionam benefícios metabólicos e cardiovasculares distintos.160 A ingesta de gordura deve ser limitada a cerca de 30% do total de calorias (o teor de gorduras saturadas deve ser < 7%). A ingesta de ácidos graxos trans deve ser drasticamente reduzida para menos de 1% do consumo energético.161 Foi demonstrado que a conhecida dieta do Mediterrâneo, baseada em porções generosas de frutas, vegetais e nozes, diminui os fatores de risco de DCV, reverte os componentes da síndrome metabólica e melhora a morbidade e a mortalidade.162-164 Apesar de as intervenções no estilo de vida direcionadas à síndrome metabólica serem mais adequadas ao diabetes de tipo 2, os benefícios cardioprotetores proporcionados pelo exercício e pela modificação da dieta devem ser estendidos aos pacientes com diabetes de tipo 1 e até mesmo aos indivíduos sem diabetes. Apesar do apelo intuitivo da abordagem relacionada ao estilo de vida, é preciso reconhecer que estudos randomizados controlados são necessários para demonstrar os benefícios exclusivos e independentes em relação à DCV. Um desses estudos é o projeto em curso LOOK-Ahead, fundado pelo National Institutes of Health, que tem estudado o efeito da perda de peso sobre os resultados da DCV em indivíduos de alto risco com diabetes do tipo 2.165 Os participantes deste estudo são randomizados para receberem uma intervenção que induza uma perda de peso aproximada de 10% vs. nenhuma intervenção de perda de peso, em um contexto de farmacoterapia otimizada para diabetes e comorbidades. Os participantes do ramo de intervenção no estilo de vida do estudo Diabetes Prevention Program sofreram reduções significativas dos níveis de vários marcadores de risco de DCV, porém as taxas de eventos ainda não foram descritas.166,167

 

Tratamento dos fatores de risco de comorbidade

Hipertensão

Nos anos de 2003 e 2004, 75% dos adultos com diabetes autorrelatado tinham níveis casuais de PA iguais ou superiores a 130/80 mmHg ou usavam medicações prescritas para controlar a hipertensão.2 As complicações do diabetes, tanto micro quanto macrovasculares, são notavelmente sensíveis à otimização da PA em pacientes diabéticos e hipertensos.168,169 Vários estudos prospectivos amplos e randomizados demonstraram que os pacientes diabéticos são igualmente ou mais beneficiados pela diminuição da PA do que os indivíduos não diabéticos.168,170,171 No UKPDS, em comparação aos pacientes com diabetes de tipo 2 e hipertensão com PA média igual a 154/87 mmHg, os indivíduos que alcançaram níveis médios de PA da ordem de 144/82 mmHg apresentaram diminuição dos riscos de desenvolvimento de todas as complicações do diabetes (24%), de AVC (44%), de insuficiência cardíaca (56%), de retinopatia (34%) e de mortes associadas ao diabetes (32%).172-174 O subgrupo de diabetes (n = 1.501) do estudo Hypertension Optimal Treatment (HOT), cuja meta de PA diastólica era 80 mmHg ou menos, sofreu uma redução de 50% no risco de eventos de DCV, em comparação àqueles cuja meta de PA era 90 mmHg ou menos.175 Além disso, benefícios significativos em relação aos pontos terminais micro e macrovasculares, incluindo a mortalidade, foram observados após a instituição de um controle agressivo da PA entre os pacientes com diabetes e hipertensão inscritos no estudo Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes (ABCD).173,174 Com base em evidências atraentes, a ADA, a American Heart Association e o American College of Cardiology recomendam uma meta de PA igual ou abaixo de 130/80 mmHg para os pacientes diabéticos.54,176 Uma análise secundária dos dados (N = 22.576 pacientes) de um estudo amplo, o International Verapamil-Trandolapril Study (INVEST), sustenta esta meta.177 Notavelmente, os dados obtidos pelo INVEST reanimaram antigos aspectos preocupantes acerca do fenômeno da “curva J”, ao mostrarem que o risco de eventos adversos diminuiu com queda da PA diastólica a partir de níveis hipertensivos, mas depois aumentou com a queda da PA diastólica para menos de 70 mmHg.177

Além dos efeitos renoprotetores, foi repetidamente demonstrado que a terapia com inibidor de ECA exerce efeitos benéficos sobre a DCV em pacientes diabéticos.85,178-82 O estudo MICRO-HOPE, envolvendo 3.577 pacientes diabéticos (97% dos quais com diabetes de tipo 2), demonstrou uma diminuição significativa de 25% no resultado primário (uma composição de IM, AVC e morte por causa cardiovascular) com o uso de ramipril.85 É interessante notar que o estudo UKPDS mostrou a ocorrência de reduções similares nos pontos terminais macrovasculares quando o controle da PA era alcançado com captopril ou atenolol.183 Além disso, outro estudo importante, o Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), também demonstrou a ausência de vantagem do uso de lisinopril em relação ao uso de clortalidona ou amlodipina, em termos de pontos terminais da DCV.184 O BRA losartana diminuiu o número de eventos de DCV de forma mais robusta do que o betabloqueador atenolol, no Losartan Intervention for End­point Reduction in Hypertension Study (LIFE).185 No entanto, uma metanálise conduzida no estudo Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration (BPLTTC) falhou em demonstrar qualquer benefício cardiovascular consistente promovido por uma classe de fármacos em comparação à outra, quando agentes isolados foram administrados para tratamento da hipertensão em pacientes diabéticos e não diabéticos.186 Mais recentemente, o estudo Avoiding Cardiovascular Events in Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension (ACCOMPLISH) demonstrou o benefício em termos de mortalidade proporcionado pelo tratamento com benazepril e amlodipina, em comparação ao uso de benazepril e hidroclorotiazida.187 Do mesmo modo, o ramo da PA do estudo ADVANCE demonstrou a ocorrência de reduções significativas na incidência de complicações micro e macrovasculares, DCV e mortalidade total em pacientes diabéticos tratados com uma combinação fixa de perindopril e indapamida.188 Contudo, a interpretação dos últimos resultados é um tanto confundida pela PA mais baixa alcançada pelo ramo de tratamento com perindopril-indapamida.

Os inibidores de ECA e os BRA constituem o tratamento de 1ª linha de consenso para pacientes diabéticos com hipertensão, devido aos benefícios cardiovasculares demonstrados por alguns estudos e seus efeitos renoprotetores comprovados. Caso a meta de PA inferior a 130/80 mmHg não seja alcançada, a adição de uma tiazida ou outro diurético em dose baixa seria a próxima etapa. Dependendo do contexto clínico, os bloqueadores de canais de cálcio, betabloqueadores e alfa e beta-antagonistas combinados (p. ex., labetalol, carvedilol) provavelmente seriam os próximos, na sequência. Os alfa-2-agonistas centrais (p. ex., clonidina) e os alfa-1-antagonistas (p. ex., prazosina, terazosina e doxazosina) também são disponibilizados para uso como terapia adicional, embora a hipotensão ortostática possa limitar sua utilidade particularmente em casos de pacientes com neuropatia autonômica.171 Em geral, é necessário usar pelo menos 3 fármacos para alcançar uma meta de PA inferior a 130/80 mmHg em muitos pacientes com diabetes e hipertensão.171

O ramo de PA do estudo ACCORD randomizou 4.733 indivíduos com diabetes melito de tipo 2 para receberem terapia intensiva (meta de PA sistólica < 120 mmHg) ou terapia-padrão (meta de PA sistólica < 140 mmHg), com um período médio de seguimento subsequente de 4,7 anos.189 A medida do resultado composto primário consistiu de IM não fatal, AVC não fatal ou morte por DCV. Após 1 ano, a PA sistólica média foi igual a 119,3 mmHg no grupo de tratamento intensivo e de 133,5 mmHg no grupo de tratamento-padrão. A taxa anual de resultado composto primário foi igual a 1,87% no grupo de tratamento intensivo vs. 2,09% no grupo de terapia-padrão (TR = 0,88; 95% IC de 95% = 0,73 a 1,06; p = 0,2). As taxas anuais de morte por causas diversas nos ramos de terapia intensiva vs. padrão foram de 1,28% vs. 1,19% (TR = 1,07; 95% IC de 95% = 0,85 a 1,35; p = 0,55), e as taxas anuais de AVC (resultado secundário pré-especificado) foram de 0,32% vs. 0,53% (TR = 0,59; 95% IC de 95% = 0,39 a 0,89; p = 0,01). Sendo assim, em pacientes com diabetes melito de tipo 2 e alto risco de desenvolvimento de DCV, a adoção de uma meta de PA sistólica inferior a 120 mmHg (em comparação a uma meta de PA sistólica < 140 mmHg) não diminuiu a taxa de resultado composto primário de eventos de DCV significativos fatais e não fatais. No entanto, o risco de AVC foi significativamente diminuído pelo controle intensivo da PA.189 Com base nestes dados, a meta de PA abaixo de 130/80 mmHg recomendada para indivíduos diabéticos54 parece ser razoável para diminuir o risco de DCV. A redução agressiva da PA para níveis bastante inferiores não é justificável como forma de abordagem geral para pacientes com diabetes.

 

Dislipidemia

O diabetes de tipo 1 geralmente está associado a níveis normais de colesterol de LDL e de lipoproteína de alta densidade (HDL), bem como essencialmente a níveis normais de triglicerídeos – neste último caso, devido ao controle glicêmico precário.190 O controle fraco aliado ao fornecimento inadequado de insulina resulta na diminuição da atividade da lipoproteína lipase e, consequentemente, na incapacidade de eliminar quilomícrons e lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL).100 Quando o controle é precário, os níveis de colesterol HDL também podem cair e os níveis de LDL, aumentar.100 O diabetes de tipo 2 geralmente está associado a níveis reduzidos de colesterol de HDL, níveis elevados de triglicerídeos e níveis normais de colesterol de LDL (porém a partícula de LDL se torna pequena e densa).191 Vários estudos amplos, prospectivos e randomizados demonstraram os benefícios cardiovasculares marcantes proporcionados pelo tratamento da dislipidemia em pacientes com e sem diabetes. A maioria dos estudos que examinaram os efeitos deste tratamento em pacientes diabéticos empregou análises de subgrupo deste grupo de pacientes. Estas análises faziam parte do planejamento original dos estudos, sendo que apenas 2 estudos não usaram estatinas como intervenção – o Helsinki Heart Study192 e o Veterans Administration High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial (VA-HIT)193 empregaram gemfibrozil. Dentre os estudos de prevenção primária em que as análises de subgrupo de diabetes foram conduzidas, 5 dentre 6 mostraram benefícios relacionados à DCV. Entretanto, um benefício estatisticamente significativo foi alcançado somente em um estudo bastante amplo, o Heart Protection Study (HPS), e no estudo Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial–Lipid-Lowering Arm (ASCOT-LLA).192,194-199 Em uma metanálise dos resultados destes estudos, o risco relativo em pool de eventos de DCV em pacientes diabéticos submetidos à terapia redutora de lipídios foi de 0,78 (IC = 0,67 a 0,89).200 O Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) foi um estudo de prevenção primária, controlado com placebo e randomizado, envolvendo pacientes com diabetes de tipo 2.201 O CARDS demonstrou que o tratamento com atorvastatina (10 mg/dia) rendeu uma diminuição de 37% do risco relativo de eventos cardiovasculares, uma diminuição de 48% na incidência de AVC e uma redução de 27% na mortalidade total.201 Os dados fornecidos pelos estudos de prevenção secundária também sustentaram os benefícios alcançados pelos pacientes com diabetes.202-209 Uma metanálise dos resultados destes estudos demonstrou uma diminuição de 24% no número de eventos de DCV com a adoção da terapia redutora de lipídios para tratamento de pacientes diabéticos, considerando os dados em pool (risco relativo = 0,76; IC = 0,59 a 0,93).200

Os dados dos estudos HPS,196,197 CARDS,201 Pravastatin or Atorv­astatin Evaluation and Infection Therapy–Thrombolysis in Myocardial Infarction (PROVE-IT),207 Treat to New Targets (TNT)208 e Incremental Decrease in End Points through Aggressive Lipid Lowering (IDEAL)209 mostraram a ocorrência de uma diminuição adicional do risco de DCV quando os pacientes com níveis séricos basais normais de LDL receberam estatinas com o objetivo de diminuir os níveis de LDL para 70 mg/dL ou menos.

Com base em achados recentes que demonstraram a inexistência de um limiar para os benefícios proporcionados pela diminuição dos níveis de LDL em relação à DCV, as recomendações atuais favorecem a adoção de uma meta de colesterol de LDL abaixo de 70 mg/dL para cada paciente de risco muito alto, mesmo quando os níveis iniciais destes indivíduos são inferiores a 100 mg/dL.176,210 Do mesmo modo, as atuais recomendações de uma junta da ADA e de um painel de consenso do American College of Cardiology enfatizam o enfoque sobre o colesterol não HDL e a apolipoproteína B (apoB) em determinadas condições (entre as quais o diabetes) associadas à formação de partículas de LDL pequenas e densas.211 Para os pacientes de risco muito alto tratados com estatinas e cuja meta de colesterol de LDL seja inferior a 70 mg/dL (colesterol não HDL < 100 mg/dL), o painel de consenso recomenda que os níveis de apoB devem ser medidos e tratados para atingirem uma meta inferior a 80 mg/dL. Para outros pacientes tratados com estatina, cuja meta de colesterol de LDL seja inferior a 100 mg/dL (colesterol não HDL < 130 mg/dL), os níveis de apoB também devem ser medidos e tratados para atingirem uma meta inferior a 90 mg/dL.211

A hipertrigliceridemia severa pode complicar a cetoacidose diabética associada ao diabetes melito de tipo 1, porém é rapidamente eliminada com o tratamento à base de insulina. Os pacientes com diabetes de tipo 2 muitas vezes apresentam níveis séricos de triglicerídeos moderadamente elevados e níveis de HDL subnormais. A restrição da gordura saturada e das calorias, eliminação do excesso de peso, exercícios e melhora do controle glicêmico diminuem os níveis de triglicerídeos e elevam os níveis de HDL.190 Quando estas medidas são insuficientes, o gemfibrozil ou o fenofibrato devem ser prescritos para abaixar os níveis de triglicerídeos para menos de 150 mg/dL e elevar os níveis de HDL. As cápsulas de óleo de peixe vendidas sem prescrição médica ou os fármacos prescritos contendo ácido etil-éster-ômega-3 (Lovasa) constituem opções adicionais para redução da hipertrigliceridemia. Ao prescrever as estatinas e fibratos, os médicos devem alertar seus pacientes quanto ao risco de rabdomiólise e manter vigilância apropriada.210 O ácido nicotínico, sob a forma de preparação de liberação retardada (Niaspan), é efetivo em promover a elevação dos níveis de HDL e a diminuição dos níveis de LDL e triglicerídeos.210 No ramo de lipídios do estudo ACCORD, a adição de fenofibrato para elevar os níveis de HDL e diminuir os níveis de triglicerídeos em pacientes com diabetes de tipo 2 sob tratamento com sinvastatina não reduziu a taxa de eventos cardiovasculares fatais, IM não fatal ou AVC não fatal, em comparação com o uso isolado de simvastatina.212 Os pacientes do estudo ACCORD foram selecionados por apresentarem múltiplos fatores de risco para DCV, além do diabetes. Quase metade destes indivíduos havia passado por eventos prévios de DCV. Como parte do estudo, os participantes receberam terapias-padrão (ou intensiva) para otimizar o controle da hiperglicemia, hipertensão e hiperlipidemia. Assim, até a realização das análises de subgrupo para determinar quem será beneficiado, a adição rotineira de um fibrato a uma estatina para reduzir ainda mais os níveis séricos de triglicerídeos e aumentar os níveis de HDL deve ser encarada como uma estratégia não comprovada de diminuição do risco de DCV em pacientes de alto risco com diabetes de tipo 2.212

 

Terapia antiplaquetas

A ADA recomenda o uso preventivo secundário de aspirina por pacientes que já têm DCV.54,211 Para os pacientes com DCV e alergia comprovada à aspirina, o clopidogrel (75 mg/dia) seria uma alternativa efetiva. A terapia combinada, utilizando aspirina (75 a 162 mg/dia) e clopidogrel (75 mg/dia) por até 1 ano após uma síndrome coronária aguda, também exerce algum papel.54

Estudos recentes controlados e randomizados falharam em demonstrar os benefícios relacionados à DCV proporcionados pelo uso da aspirina como forma de prevenção primária em pacientes diabéticos.213,214 As recomendações da ADA, atualizadas em 2010, restringem o uso de baixas doses (75 a 162 mg/dia) de aspirina para fins de prevenção primária aos indivíduos adultos diabéticos e sem história prévia de doença vascular, que apresentam risco aumentado de DCV (risco de eventos de DCV em 10 anos > 10%) e não apresentem risco comprovado de sangramento. Entre os candidatos adequados, estão a maioria dos homens com mais de 50 anos de idade e as mulheres com mais de 60 anos que apresentam fatores de risco significativos (tabagismo, hipertensão dislipidemia, história familiar de DCV prematura, albuminúria).54 Os indivíduos considerados inadequados ao uso preventivo primário da aspirina são aqueles nos quais o risco de sangramento supera qualquer tipo de benefício esperado. Estes pacientes incluem mulheres com menos de 60 anos de idade ou homens com menos de 50 anos que não apresentem fatores de risco significativos para DCV, bem como indivíduos com risco de DCV em 10 anos inferior a 5%. Para os grupos de risco intermediário (incluindo os pacientes mais jovens apresentando 1 ou mais fatores de risco, pacientes de idade mais avançada sem fatores de risco e indivíduos com risco de DCV em 10 anos de 5 a 10%), recomenda-se que os médicos usem de seu próprio julgamento clínico.54 O uso da aspirina é contraindicado para pacientes com menos de 21 anos de idade, devido ao risco aumentado de desenvolvimento da síndrome de Reye.

 

Tratamento da doença arterial coronariana

No passado, os pacientes diabéticos eram selecionados para os testes de estresse com base na idade e nos fatores de risco. Entretanto, aquela abordagem era mais intuitiva do que baseada em evidências. As recomendações mais recentes reservam os testes de estresse para pacientes diabéticos que apresentem: (1) sintomas cardíacos típicos ou atípicos; ou (2) eletrocardiograma (ECG) em repouso sugestivo de isquemia ou infarto. A avaliação de pacientes assintomáticos é hoje um assunto controverso. Recentemente, foi demonstrado que esta avaliação, do ponto de vista clínico, não proporciona benefícios aos pacientes com diabetes de tipo 2 apresentando ECG normais.54,218 Por uma questão prática, a terapia médica intensiva atualmente padrão, que está sendo cada vez mais estendida aos pacientes diabéticos de alto risco para DCV, promove resultados equivalentes quando comparada aos procedimentos de revascularização invasivos.216,217 Em pacientes com doença arterial coronariana estável, o estudo Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 Diabetes (BARI 2D) demonstrou resultados equivalentes obtidos com a terapia médica vs. a revascularização precoce.217

Além da eficácia comprovada no alívio da angina, os betabloqueadores são indicados para uso por um período de 2 anos após um IM agudo, para fins de prevenção secundária.84 Os nitratos e bloqueadores de canais de cálcio também aliviam a angina e podem ser usados do mesmo modo como são usados pelos pacientes não diabéticos.218 O mascaramento dos sintomas adrenérgicos de hipoglicemia constitui um efeito bem conhecido dos betabloqueadores, e os pacientes submetidos ao controle glicêmico intensivo precisam ser devidamente alertados.219 Nos casos em que um procedimento de revascularização é de fato necessário, foi relatado que a cirurgia de revascularização miocárdica é superior à angioplastia em termos de taxas de sobrevida de 5 anos e de IM recorrente em pacientes submetidos ao tratamento farmacológico para diabetes melito de tipo 2.220

 

Doença vascular periférica

O tratamento da doença vascular periférica consiste em exercícios para os membros inferiores, medicações paliativas e cirurgia vascular. Os exercícios de caminhada graduados, até o ponto de claudicação, promovem o desenvolvimento de circulação colateral nos membros inferiores. A aspirina em dose baixa (81 a 325 mg/dia; VO) é prescrita de forma rotineira, por seu efeito antiplaquetário. A terapia paliativa com certos medicamentos também pode ser considerada individualmente. A pentoxifilina (400 mg; VO; 3 vezes/dia) pode proporcionar alívio para alguns pacientes com claudicação intermitente.125 A pentoxifilina é contraindicada para pacientes com hemorragia cerebral ou retinal. Do mesmo modo, os pacientes que tomam anti-hipertensivos e anticoagulantes devem ser alertados quanto à possibilidade de uma queda perigosa da PA ou da ocorrência de sangramento subsequente à adição de pentoxifilina. O cilostazol (100 mg; VO; 2 vezes/dia) também alivia a dor decorrente da claudicação. O cilostazol, um agente antiplaquetário e inibidor da fosfodiesterase III, é contraindicado para pacientes com insuficiência cardíaca congestiva de qualquer grau de severidade. Este medicamento deve ser usado com cautela por pacientes com disfunção hepática e por pacientes sob tratamento com anticoagulantes. Uma dose menor (50 mg; VO; 2 vezes/dia) deve ser usada em casos de pacientes sob tratamento concomitante com medicações inibidoras de CYP3A4 e CYP2C19 (p. ex., cetoconazol, diltiazem, eritromicina, omeprazol). O suco de grapefruit inibe as enzimas hepáticas (CYP3A4 e CYP2C19) responsáveis pelo metabolismo do cilostazol, portanto é recomendável que seu consumo seja evitado durante o uso desta medicação.125 O encaminhamento cirúrgico é indicado para pacientes com claudicação intratável, dor em repouso ou lesões pré-gangrenosas e gangrenosas em membro inferior.

 

Tratamento da hiperglicemia no hospital

Comparados aos indivíduos não diabéticos, os diabéticos necessitam mais frequentemente de internação para serem submetidos a procedimentos cirúrgicos e para tratamento de doenças médicas.54,221 Nos Estados Unidos, as internações de pacientes diabéticos representam 22% de todas as diárias de internação hospitalar e geram despesas médicas de aproximadamente US$ 87 bilhões.222 Cerca de 25% dos pacientes internados (incluindo os indivíduos sem história de diabetes) apresentam hiperglicemia e, deste modo, enfrentam as consequências diretas desta condição. A hiperglicemia durante a internação foi associada a durações de estadia hospitalar prolongadas, retardo da cicatrização de feridas e aumento das taxas de infecção e mortalidade.223-225 Em comparação aos pacientes internados normoglicêmicos, o aumento relativo da mortalidade hospitalar é 9 vezes maior entre os pacientes com hiperglicemia recente e 2 vezes mais alto entre aqueles com diabetes comprovada.224 O problema é particularmente grave entre os pacientes submetidos à cirurgia cardíaca, entre os quais a hiperglicemia foi associada à necessidade prolongada de terapia intensiva e a riscos aumentados de infecção da ferida esternal, delírio, AVC, disfunção renal e morte.226,227 Os mecanismos que contribuem para a hiperglicemia durante a internação incluem: os efeitos negativos da doença severa sobre a secreção e a ação da insulina; os efeitos diabetogênicos dos hormônios do estresse e citocinas inflamatórias; imobilização e hipercatabolismo, resultando na quebra de gordura e proteína e liberação de precursores glicogênicos; e os efeitos de medicações e tratamentos concomitantes, especialmente da terapia com esteroides e da nutrição parenteral.221,228 Todavia, os mecanismos exatos que conectam a hiperglicemia à mortalidade hospitalar aumentada não foram totalmente elucidados, embora as citocinas inflamatórias e o estresse oxidativo possam exercer algum papel.229

Vários estudos sobre intervenções, inclusive estudos controlados randomizados, relataram que o tratamento intensivo da hiperglicemia melhorou os resultados hospitalares.230-232 Todavia, estudos recentes sugeriram a ausência de benefícios233,234 ou o aumento da mortalidade235 como resultado do controle intensivo da glicose em pacientes internados. Notavelmente, os estudos recentes enfocaram o risco de hipoglicemia severa consequente a tentativas agressivas demais de normalização dos níveis de glicemia de pacientes internados.235-236 O NICE-SUGAR, um estudo multicentros e multinacional, randomizou 6.104 pacientes com doença grave para receberem tratamento de internação hospitalar à base de um rígido controle glicêmico (meta de 81 a 108 mg/dL) ou de controle convencional (meta de 144 a 180 mg/dL).235 De modo surpreendente, em 2009, os pesquisadores relataram que a mortalidade de 90 dias foi significativamente mais alta no grupo de tratamento intensivo do que no grupo de tratamento convencional (excedente de 78 mortes; 27,5% vs. 24,9%; p = 0,02). O número de mortes por causa cardiovascular foi maior no grupo de controle intensivo da glicose, em comparação ao grupo de tratamento convencional, e os mesmos achados foram consistentes entre pacientes cirúrgicos e médicos. A causa da mortalidade aumentada ainda precisa ser determinada, mas a hipoglicemia severa também foi mais frequente entre os pacientes submetidos ao tratamento intensivo do que entre os pacientes do grupo convencional (6,8% vs. 0,5%; p < 0,001).235

Os resultados do NICE-SUGAR discordam agudamente dos benefícios dramáticos observados em estudos anteriores conduzidos na Bélgica.231 Em 2001, este estudo de unicentro relatou que o controle intensivo da glicose (meta de glicemia de 80 a 110 mg/dL) produziu uma diminuição relativa de 42% na mortalidade de pacientes cirúrgicos gravemente adoecidos internados na unidade de terapia intensiva (UTI). Com base no pool de dados de uma recente metanálise de 26 estudos (incluindo o NICE-SUGAR), envolvendo um total de 13.567 pacientes, o risco relativo de morte associado à terapia intensiva com insulina (quando comparada à terapia convencional) foi de 0,93 (IC de 95% = 0,83 a 1,04).237 Notavelmente, o mesmo pool de dados demonstrou que o risco relativo correspondente de hipoglicemia associado ao controle glicêmico intensivo era igual a 6 (IC de 95% = 4,5 a 8).237 O pool de dados forneceu confirmação adicional de que os pacientes internados em UTI cirúrgicas foram significativamente beneficiados pela terapia intensiva com insulina e apresentaram uma redução de risco da ordem de 47% (consistente com os achados do estudo belga231). Ao contrário, os pacientes internados em UTI médica não foram significativamente beneficiados.237 Desta forma, a terapia intensiva com insulina aumentou o risco de hipoglicemia e não proporcionou benefícios em termos de mortalidade para os pacientes com doenças graves, exceto no subgrupo de pacientes admitidos na UTI cirúrgica.233,235,236 Com base nos dados obtidos pelo estudo NICE-SUGAR, em que o grupo controle apresentava níveis médios de glicose de 144 mg/dL e alcançou resultados melhores do que aqueles alcançados com o tratamento intensivo,231 deixou-se de ser considerado necessário ou seguro buscar um controle agressivo da glicemia para obtenção de níveis inferiores a 110 mg/dL em pacientes internados. De fato, a declaração da junta de consenso mais recente da American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) e da ADA recomendam metas glicêmicas menos rígidas para os pacientes de UTI, bem como para aqueles admitidos nas enfermarias médicas e cirúrgicas.238 Para os pacientes gravemente adoecidos internados em UTI, a recomendação atual consiste em iniciar uma infusão de insulina para controlar a hiperglicemia de indivíduos com níveis de glicemia acima de 180 mg/dL e manter os níveis glicêmicos entre 140 e 180 mg/dL.238 Apesar da falta de evidências atraentes oriundas de estudos multicentros randomizados e controlados, é plausível que metas de glicose um tanto mais baixas possam beneficiar certos pacientes de UTI cirúrgica. No entanto, as tentativas agressivas de diminuir a glicemia para níveis inferiores a 110 mg/dL geralmente não são justificáveis para a maioria dos pacientes de UTI.238 Contar com uma equipe dedicada, que seja orientada por um protocolo de infusão de insulina, é essencial ao sucesso da implementação de um programa de vigilância glicêmica de internação. É preciso ter cautela no sentido de evitar a hipoglicemia iatrogênica, pois existe um risco considerável de desenvolvimento desta condição entre os pacientes internados submetidos a um controle glicêmico intensivo.235-237

No caso dos pacientes internados fora do contexto das UTI, a declaração de consenso da junta da AACE/ADA observa a atual falta de evidências relacionada à meta glicêmica ideal.238 As chances de se alcançar um controle glicêmico impecável, similar àquele alcançável no contexto ambulatorial, são evidenciadas por numerosos fatores relacionados à internação, incluindo a hiperglicemia por estresse, ingesta nutricional variável, repouso ou inatividade física e uso de medicações concomitantes, entre outros. Diante da falta de dados oriundos de estudos randomizados controlados, as recomendações glicêmicas atuais para os pacientes sem doença grave baseiam-se amplamente na experiência clínica. Para estes pacientes, cuja hiperglicemia é tratada com insulina, as metas de glicemia pré-refeição recomendadas em geral devem ser inferiores a 140 mg/dL e os níveis de glicose aleatórios devem estar abaixo de 180 mg/dL.54,238 Mais uma vez, é preciso ter cuidado para evitar a hipoglicemia iatrogênica.

 

O dr. Dagogo-Jack recebe apoio financeiro parcial do National Institutes of Health (R01 DK067269 e MO1 RR00211) e tem atuado como consultor junto às empresas Eli Lilly & Company, GlaxoSmithKLine, Merck & Company e Roche Pharmaceuticals.

 

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