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Plaquetas e distúrbios vasculares – Lawrence L K Leung

Última revisão: 02/10/2013

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Lawrence L. K. Leung, MD

Maureen Lyles D'Ambrigio Professor of Medicine, Stanford University School of Medicine and Veterans Affairs Palo Alto Health Care System, Stanford, CA

 

 

Artigo original: Leung LLK. Platelet and vascular disorders. ACP Medicine. 2010;1-23.

[The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES INC. Hamilton, Ontario, Canada. Copyright © 2011 Decker Intellectual Properties Inc. All Rights Reserved.]

Agradecimentos: Figura 1 – Seward Hung.

Tradução: Soraya Imon de Oliveira

Revisão técnica: Dr. José Paulo Ladeira

 

  

Sangramentos ou contusões espontâneas ou excessivas que ocorrem após uma lesão tecidual podem ser causados por anormalidades plaquetárias quantitativas ou funcionais, integridade vascular anormal, defeitos de coagulação, fibrinólise ou uma combinação destas anormalidades. Este capítulo aborda os distúrbios hemorrágicos associados a anormalidades plaquetárias quantitativas ou qualitativas, bem como os distúrbios associados aos vasos sanguíneos. Os distúrbios hemorrágicos associados a anormalidades da coagulação (p. ex., doença de von Willebrand e hemofilia) são discutidos em outra ocasião.

 

Abordagem do paciente com distúrbio hemorrágico

A suspeita de distúrbio hemorrágico pode surgir quando um paciente se queixa de contusão ou sangramento excessivos, frequentemente secundários a traumatismo. A avaliação clínica de um paciente com suspeita de distúrbio hemorrágico começa pela obtenção de uma história detalhada. A avaliação da queixa apresentada pode sugerir a localização de um defeito dentro do processo hemostático e se tal defeito é hereditário ou adquirido. Esta informação contribui para uma abordagem lógica de avaliação laboratorial.

 

História do paciente

História de sangramento

Muitos indivíduos saudáveis acreditam que sangram e se contundem em excesso. Contudo, indivíduos com doença de von Willebrand subjacente – o distúrbio hemorrágico hereditário mais comum – frequentemente falham em reconhecer os sintomas de sangramento que apresentam.1 Dada a variabilidade das percepções dos pacientes acerca dos sangramentos, além da falta de uma medida clínica uniforme da severidade dos sangramentos, torna-se necessário solicitar diretamente aos pacientes informações específicas referentes a sangramentos e contusões: (1) Se o paciente se machuca facilmente, qual é o tamanho das contusões? (2) Se o paciente já se submeteu a uma cirurgia, precisou receber transfusão de sangue? (3) Se o paciente teve o dente do siso extraído, houve necessidade de retorno ao dentista para fazer curativos, suturas ou transfusão? (4) Qual é a intensidade e a duração das menstruações? A resposta ao traumatismo é excelente como teste de avaliação. Uma história de procedimentos cirúrgicos, extrações de dente ou lesão significativa sem sangramentos anormais constitui uma evidência confiável contra a existência de distúrbio hemorrágico hereditário.

O tipo de sangramento é informativo e pode sugerir o distúrbio subjacente [Tabela 1]. Um sangramento agudo pode ser causado por uma lesão anatômica localizada ou diátese hemorrágica subjacente. Sangramentos mucosos, com epistaxe recorrente, sangramento gengival, equimoses e menorragia são sugestivos de doença de von Willebrand ou outros distúrbios plaquetários. O sangramento em tecidos profundos (p. ex., hemartrose e hematomas musculares dolorosos) é mais comumente observado na hemofilia e nas deficiências de fator de coagulação. Os pacientes com deficiências de fatores de coagulação podem apresentar sangramentos tardios, provavelmente porque o trombo plaquetário inicial proporciona hemostasia imediata, mas não é estabilizado como deveria pelo coágulo de fibrina.

 

Tabela 1. Manifestações clínicas de distúrbios hemorrágicos

Manifestação

Distúrbio hemorrágico

Defeito plaquetário

Deficiência de fator de coagulação

Local do sangramento

Pele, membranas mucosas (gengivas, narinas, trato geniturinário)

Profunda em tecidos moles (articulações, músculos)

Petéquias

Presentes

Ausentes

Equimoses

Pequena, superficial

Ampla, palpável

Hemartroses, hematomas musculares

Raras

Comuns

Sangramento após cortes mínimos

Comum

Raro

Sangramento após cirurgia

Imediato, leve

Tardio, severo

 

História de medicação

A obtenção de uma história detalhada do uso de medicamentos constitui um aspecto essencial da avaliação diagnóstica. É necessário fazer perguntas ao paciente sobre o uso de drogas ilícitas, medicações prescritas e não prescritas, bem como plantas medicinais. O uso de aspirina é especialmente importante. A aspirina compromete parcialmente a função plaquetária e pode desencadear sintomas hemorrágicos em pacientes com doença de von Willebrand leve. Como várias centenas de formulações farmacológicas contêm aspirina (muitas vezes, sem indicação do conteúdo de aspirina junto ao nome do produto), pode ser difícil identificar este agente como causa de um distúrbio hemorrágico.

 

Avaliação laboratorial

A avaliação laboratorial começa pelos testes de triagem, como contagem de plaquetas, tempo de protrombina (TP) e tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa). Estes testes são suplementados com testes específicos que definem as anormalidades de plaquetas ou de fatores de coagulação. Os testes específicos incluem: exame de esfregaço de sangue periférico; agregação plaquetária em resposta ao difosfato de adenosina (ADP), adrenalina, colágeno e ristocetina; ensaios de liberação de plaqueta; ensaios de fatores de coagulação; e avaliação da atividade do fator XIII via teste de solubilidade de coágulo.

Em muitos casos de pacientes com distúrbio hemorrágico, o diagnóstico provável é sugerido pela história e pelo exame físico. A confirmação do diagnóstico, então, pode ser obtida com a realização dos testes específicos apropriados. Quando o diagnóstico não é imediatamente evidente, devem ser realizados 3 testes iniciais: contagem de plaquetas, TP e TTPa. O padrão de resultados fornecidos por estes testes sugere um diagnóstico que, então, pode ser confirmado por meio de testes específicos [Tabela 2].

 

Tabela 2. Resultados típicos dos testes de função hemostática em distúrbios hemorrágicos

Distúrbio

CP

TP

TTPa

Trombocitopenia

Baixa

Normal

Normal

Anormalidades da função plaquetária

Normal

Normal

Normal

Púrpuras vasculares

Normal

Normal

Normal

Doença de von Willebrand

Normal

Normal

Longo

Hemofilia A

Normal

Normal

Longo

CID

Baixa

Longo

Longo

TTPa = tempo de tromboplastina parcial ativada; CID = coagulação intravascular disseminada; CP = contagem de plaquetas; TP = tempo de protrombina.

 

Tanto TP quanto o TTPa proporcionam uma avaliação global da cascata de coagulação: o TP mede a via extrínseca, e o TTPA, a via intrínseca. Os prolongamentos do TP e do TTPA sugerem a existência de um defeito de coagulação na parte comum final da cascata, que envolve o fator X, fator V, protrombina ou fibrinogênio.

Um TP prolongado com um TTPa normal é quase comumente observado em pacientes que tomam varfarina (a varfarina também afeta as vias intrínseca e comum da cascata de coagulação, porém o TTPa é insensível aos efeitos deste fármaco). Na ausência de varfarina, estes resultados de teste apontam uma deficiência de fator VII ou, em casos mais raros, a presença de um inibidor contra o fator VII.

Um TTPa prolongado com TP normal está associado a um diagnóstico diferencial mais amplo. Esta combinação de resultados de teste pode denotar a presença de um inibidor contra um fator de coagulação ou a deficiência de um dos fatores de coagulação na via intrínseca. É importante repetir o TTPa com volumes iguais de plasma de paciente e de plasma normal (um estudo de misturas). Quando o plasma normal não corrigir um TTPa prolongado, significa que existe um inibidor (p. ex., um anticoagulação do tipo lúpico ou um inibidor dirigido contra um fator de coagulação específico). Se o plasma normal corrigir o TTPa prolongado, o paciente apresenta deficiência de fator de coagulação envolvendo o fator XII, fator XI, fator VIII, fator IX ou, em casos mais raros, pré-calicreína ou cininogênio de baixo peso molecular. Como as manifestações clínicas destas deficiências são bastante diferentes (p. ex., as deficiências de fatores VIII e IX são ligadas ao X e frequentemente estão associadas a uma história familiar positiva), é preciso tentar estabelecer uma correlação com o contexto clínico, bem como determinar os níveis do fator de coagulação específico subsequentemente.

 

Trombocitopenia

A trombocitopenia, uma contagem de plaquetas diminuída, é um achado clínico comum que pode ser causado pela produção reduzida ou remoção acelerada de plaquetas. A remoção acelerada de plaquetas pode resultar de mecanismos imunológicos, mecanismos não imunológicos ou sequestro de plaquetas no baço [Tabela 1]. A trombocitopenia é variável, podendo ser desde um achado transiente e isolado até uma condição severa e prejudicial à vida.

 

Avaliação diagnóstica

Manifestações clínicas

Os pacientes com trombocitopenia podem ser assintomáticos. Nestes pacientes, o achado de uma baixa contagem de plaquetas pode ser detectado pela 1ª vez em um hemograma completo de rotina. A manifestação sintomática mais comum da trombocitopenia é o sangramento – caracteristicamente, mucoso e cutâneo. A principal característica da trombocitopenia são as petéquias não palpáveis, que refletem o sangramento provavelmente a partir dos capilares ou vênulas pós-capilares [Tabela 1]. As petéquias em geral medem apenas poucos milímetros de diâmetro e surgem em locais de pressão intravascular aumentada, como sobre os membros e na mucosa oral. A púrpura, que é um sangramento subcutâneo mais extensivo, pode ocorrer com a confluência das lesões petequiais. A púrpura palpável indica a existência de um componente adicional de inflamação vascular e sugere a ocorrência de vasculite sistêmica subjacente (p. ex., crioglobulinemia). O sangramento em tecidos profundos é incomum.

 

Exames laboratoriais

Hemograma e esfregaço de sangue periférico. Os exames laboratoriais devem começar pelo hemograma completo e exame de um esfregaço de sangue periférico. A importância do exame do esfregaço de sangue periférico para a estimativa do número de plaquetas, morfologia e presença ou ausência de aglomerados de plaquetas, bem como para a avaliação das alterações de leucócitos e hemácias associadas, não pode ser subestimada.

Normalmente, existem 12 plaquetas/campo de maior aumento (aumento de 1.000x). Isto corresponde a uma contagem de plaquetas normal da ordem de 150.000 a 300.000/mcL. Não há níveis de plaquetas nitidamente demarcados acima dos quais seja possível considerar que os pacientes estão a salvo do desenvolvimento de sangramentos. Em geral, uma contagem de plaquetas acima de 20.000/mcL é considerada segura. Contagens de plaquetas da ordem de 10.000/mcL podem ser toleradas em pacientes não cirúrgicos. Os pacientes com púrpura trombocitopênica idiopática (PTI) sangram menos em um determinado nível de plaquetas do que os pacientes com anemia aplásica [ver Púrpura trombocitopênica idiopática (PTI), adiante]. Provavelmente, as plaquetas maiores e mais novas são mais efetivas na manutenção da hemostasia. O risco de hemorragia intracraniana geralmente orienta a terapia.

Os pacientes idosos e aqueles com doenças coexistentes sangram mais do que os pacientes jovens ou que sofrem apenas de trombocitopenia. Um distúrbio associado, como a disfunção hepática ou a doença do tecido conectivo, aumenta o risco de sangramento grave.

Na avaliação laboratorial inicial, o hemograma completo estabelece se a trombocitopenia é um distúrbio isolado ou se apresenta associação com anemia ou leucopenia. A existência desta associação é sugestiva de um defeito de produção como causa subjacente [ver Defeitos de produção de plaquetas, adiante]. Quando a trombocitopenia é um achado isolado, o médico deve confirmar a contagem de plaquetas repetindo o hemograma completo. Uma contagem de plaquetas falsamente baixa pode ser resultante da aglomeração das plaquetas in vitro diante da presença de aglutininas dependentes do frio ou de ácido etilenodiaminotetracético (EDTA). Este problema pode ser resolvido com o exame do esfregaço de sangue e uma repetição da contagem de plaquetas utilizando uma amostra de sangue tratada com citrato ou anticoagulada com heparina.2

O esfregaço de sangue periférico pode revelar anormalidades morfológicas existentes nas plaquetas e indica a presença de policromatofilia, neutropenia, linfopenia, esferocitose, blastos leucêmicos ou eritrócitos microangiopáticos fragmentados.

Biópsia e aspirado de medula óssea [Tabela 3]. Uma biópsia e um aspirado de medula óssea podem ser bastante úteis para estreitar o diagnóstico diferencial. Em geral, a trombocitopenia com abundância de megacariócitos normais na medula é resultado de uma remoção de plaquetas acelerada.3 Normalmente, as plaquetas sobrevivem por 10 dias e apresentam meia-vida de 4 a 5 dias. Nos estados de remoção acelerada, como a PTI, a meia-vida das plaquetas pode cair para 30 a 60 minutos. A contagem de plaquetas, então, reflete o equilíbrio entre a remoção acelerada de plaquetas e a megacariopoese compensatória.

 

Tabela 3. Causas de trombocitopenia

Tipo

Distúrbio

Causa

Defeito de produção de plaquetas

Aplasia ou hipoplasia de medula, pancitopenia

Radiação, fármacos citotóxicos, idiopática

Infiltração da medula, pancitopenia

Câncer (leucemia, linfoma), fibrose

Comprometimento seletivo da produção de plaquetas

Fármacos (etanol, ouro, trimetoprima-sulfametoxazol, sulfonamidas, tiazidas, fenilbutazona); infecções (rubéola infantil, HIV, HCV)

Megacariopoese inefetiva

Deficiência de vitamina B12, deficiência de ácido fólico, síndrome mielodisplásica, consumo abusivo de álcool

Remoção acelerada de plaquetas

Destruição imunológica

Autoanticorpos (PTI, LES, doença linfoproliferativa); fármacos/anticorpos comprovados (antagonistas de GP IIb-IIIa, heparina, quinina, quinidina); infecções (mononucleose infecciosa, HIV, HCV, septicemia gram-negativa, malária); fármacos/anticorpos suspeitos (diuréticos tiazida, acetaminofeno, cimetidina, ácido aminossalicílico); púrpura pós-transfusional

Remoção não imunológica

CID, pré-eclâmpsia, vasculite, PTT, SHU, síndrome HELLP, sangramento grave, washout de plaquetas após transfusão maciça, hemangioma gigante, septicemia gram-negativa

Hiperesplenismo

Baço aumentado em decorrência de várias causas

CID = coagulação intravascular disseminada; GP = glicoproteína; HCV = vírus da hepatite C; HELLP = hemólise, níveis aumentados de enzimas hepáticas, baixa contagem de plaquetas; LES = lúpus eritematoso sistêmico; PTI = púrpura trombocitopênica idiopática; PTT = púrpura trombocitopênica trombótica; SHU = síndrome hemolítica-urêmica.

 

Estudos sobre a sobrevida das plaquetas não são encontrados com frequência e não costumam ser necessários para determinar se as plaquetas estão sendo removidas de modo acelerado. A infusão de plaquetas doadoras pode ser empregada como procedimento diagnóstico e terapêutico. Quando a remoção acelerada de plaquetas é responsável pela trombocitopenia, a transfusão de 6 bolsas de plaquetas promove apenas uma elevação discreta da contagem plaquetária, que, em menos de 24 horas, retorna aos níveis basais. No entanto, este teste terapêutico não é confiável quando o paciente foi previamente aloimunizado com transfusões de sangue ou plaquetas ou após múltiplas gestações.

 

Defeitos de produção de plaquetas

Os distúrbios que lesam as células-tronco ou impedem sua proliferação frequentemente causam trombocitopenia. Estes distúrbios afetam múltiplas linhagens de células hematopoéticas, e a trombocitopenia resultante é acompanhada de graus variáveis de anemia e leucopenia.

O diagnóstico de um defeito de produção de plaquetas é prontamente estabelecido pelo exame do aspirado e da biópsia de medula óssea. O achado de uma medula hipoplásica, em que a celularidade total está reduzida, aliado à diminuição do número de megacariócitos, implica na existência de anemia aplásica ou hipoplásica. A 1ª suposição de uma causa, nestes casos, é a toxicidade farmacológica. Uma medula fibrosada ou infiltrada por células leucêmicas ou outro tipo de células malignas representa a síndrome da pancitopenia decorrente da medula infiltrada. Nas deficiências de vitamina B12 e folato, todas as 3 linhagens celulares da medula são afetadas. O esfregaço de medula mostra a presença de muitos megacariócitos grandes e hiperlobados. Alguns distúrbios mieloproliferativos são caracterizados por uma megacariopoese inefetiva acompanhada de megacariócitos binucleados bizarros.

 

Tratamento

Diante da suspeita de que a trombocitopenia esteja sendo causada por um fármaco, seu uso deve ser suspenso. A substituição específica é necessária em casos de deficiências de vitamina B12 e folato. Quando a trombocitopenia causa sangramento significativo, torna-se necessário realizar transfusões de plaquetas até que a situação seja resolvida.

A interleucina-11 (IL-11), que exerce papel contribuidor na megacariopoese, tem sido utilizada para fins de profilaxia secundária contra o desenvolvimento de trombocitopenia após a quimioterapia.4 Entretanto, a profilaxia contra trombocitopenia apresenta eficácia limitada e está associada a uma toxicidade moderada.5 Foi demonstrado que o romiplostim, um agente estimulador da trombopoese (AET – ver adiante), aumenta a contagem de plaquetas e diminui o número de transfusões em casos de pacientes com síndrome mielodisplásica de baixo risco.6

 

Produção inadequada de plaquetas decorrente de baixos níveis de trombopoetina (TPO)

A trombocitopenia moderada, em geral na faixa de 50.000 a 100.000/mcL, é comumente observada em pacientes com cirrose atribuída por convenção ao sequestro de plaquetas decorrente de hiperesplenismo. Além disso, a coagulação intravascular disseminada (CID) de baixa intensidade pode ocorrer em casos de doença hepática severa. Constatou-se que os pacientes com cirrose em estágio avançado e trombocitopenia apresentam níveis séricos baixos de trombopoetina (TPO). Os níveis séricos de TPO aumentaram rapidamente após o transplante hepático ortotópico, e a trombocitopenia foi normalizada dentro de um período de 14 dias após o transplante, independentemente da mudança no tamanho do baço.7 Dados indicam que o fígado é um dos principais locais de produção da TPO, e a diminuição da produção hepática desta proteína contribui significativamente para a trombocitopenia observada na doença hepática.

 

Produção inadequada de plaquetas decorrente da liberação anormal a partir dos megacariócitos

A anomalia de May-Hegglin é uma forma rara de trombocitopenia hereditária autossômica dominante, caracterizada por plaquetas gigantes e presença de inclusões de cor azul-clara (corpúsculos de Döhle) nos leucócitos. A maioria dos pacientes afetados é assintomática e teve a condição descoberta de modo incidental por hemogramas de rotina, embora alguns pacientes possam apresentar sangramentos clinicamente significativos. Como as plaquetas afetadas são grandes e não são contadas por contadores eletrônicos, a trombocitopenia real costuma ser bem mais branda do que a relatada. Alguns pacientes são erroneamente diagnosticados como tendo PTI e tratados para esta condição, sem apresentar nenhuma melhora.8 O exame atento do esfregaço de sangue sugere o diagnóstico correto. A anomalia de May-Hegglin resulta de mutações no gene MYH9, que codifica a proteína A da cadeia pesada de miosina não muscular, podendo levar à formação de um citoesqueleto anormal em megacariócitos e comprometer a produção de plaquetas.9

 

Remoção acelerada de plaquetas decorrente de imunodestruição

Púrpura trombocitopênica idiopática (PTI)

A incidência estimada de PTI é de 50 a 100 casos novos a cada 1 milhão de pessoas por ano, igualmente distribuídos entre crianças e adultos.10,11 A PTI surge, tipicamente, em mulheres jovens. As doenças predisponentes e os fatores contribuidores podem incluir a mononucleose infecciosa e outras doenças virais agudas, doença de Graves e tireoidite de Hashimoto,12 bem como síndrome do anticorpo antifosfolipídio.13 Os pacientes com PTI que possuem anticorpos antifosfolipídio apresentam resultados, cursos e resposta à terapia similares àqueles apresentados pelos demais pacientes com PTI.

Patofisiologia. A PTI é um distúrbio autoimune caracterizado pela rápida destruição de plaquetas causada pela presença de anticorpos dirigidos contra as próprias plaquetas do paciente. Estes autoanticorpos ligam-se a proteínas específicas existentes na superfície das plaquetas, e as plaquetas recobertas por anticorpos são removidas pelo sistema reticuloendotelial, especialmente no baço. Em geral, a imunoglobulina ligada à membrana da plaqueta é uma IgG (mais comumente, IgG1). Em alguns pacientes, somente IgG2, IgG3 ou IgG4 estão presentes na superfície plaquetária, sugerindo oligoclonalidade.14 A imunoglobulina ligada à membrana da plaqueta frequentemente é dirigida contra a glicoproteína (GP) plaquetária IIb-IIIa, que constitui o complexo receptor mediador da ligação do fibrinogênio e da agregação plaquetária. Felizmente, a maioria destes anticorpos é incapaz de promover a neutralização funcional do complexo GP-IIb-IIIa. Menos frequentemente, a imunoglobulina é dirigida contra o complexo GP-Ib.15 Os níveis de TPO permanecem normais na PTI, indicando a presença de uma massa de megacariócitos normal ou aumentada (em contraste com os níveis altos de TPO encontrados na anemia aplásica).16 A medula pode responder à trombocitopenia aumentando a produção de plaquetas. Entretanto, em muitos casos, a resposta da medula é subótima porque os anticorpos antiplaquetas também reagem com os antígenos de superfície celular dos megacariócitos, produzindo dano celular.17 É comum as plaquetas produzidas em indivíduos com PTI serem grandes e funcionais, sendo que este aspecto pode contribuir para a observação clínica de que a maioria dos pacientes com PTI não apresenta sangramento de importância clínica.

Aspectos clínicos. O aparecimento da PTI costuma ser insidioso. A história e o exame físico costumam ser negativos, exceto quanto à presença de petéquias, que são mais comuns nos membros inferiores. O sangramento clínico geralmente é leve e consiste em púrpura, epistaxe, sangramento gengival e menorragia. A formação de bolhas de sangue (púrpura úmida) na boca indica a ocorrência de trombocitopenia severa. As hemorragias de retina são incomuns. O baço em geral não é palpável. Um baço palpável levanta a possibilidade de lúpus eritematoso sistêmico (LES), linfoma, mononucleose infecciosa ou hiperesplenismo decorrente de doença hepática crônica subjacente.

Avaliação laboratorial. O esfregaço de sangue periférico resulta normal na maioria dos casos, exceto quanto à trombocitopenia. As escassas plaquetas presentes são grandes e bem granulares. A presença de hipocromia sugere deficiência de ferro consequente à perda crônica de sangue. A observação de esferócitos levanta a hipótese de uma hemólise autoimune associada (síndrome de Evans), enquanto a detecção de fragmentos de hemácias (esquisócitos) é sugestiva de CID, púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) ou síndrome hemolítica-urêmica (SHU). A medula apresenta megacariócitos em abundância, ao passo que a concentração de precursores eritroides e mieloides continua normal. Os testes para LES resultam negativos. Os níveis de IgG associada a plaquetas (PA-IgG) estão elevados. No entanto, como as plaquetas normalmente contêm IgG em seus grânulos alfa, a PA-IgG não se destaca entre os anticorpos antiplaqueta, imunocomplexos depositados nas superfícies de plaquetas e anticorpos liberados a partir dos grânulos plaquetários e ligados na superfície das plaquetas. Sendo assim, os testes para detecção de PA-IgG não são úteis para o diagnóstico da PTI, exceto quando são realizados por laboratórios de pesquisa especiais que medem os níveis de anticorpos antígeno-específicos.18

Diagnóstico diferencial. O diagnóstico diferencial da PTI inclui uma contagem de plaquetas falsamente baixa, resultante da presença de aglutininas EDTA-dependentes ou frio-dependentes que provocam a aglutinação das plaquetas in vitro (diagnosticada pela repetição da contagem de plaquetas utilizando amostra de sangue tratada com citrato ou heparina); trombocitopenia da gestação (em geral, um problema leve e sem relação com o risco aumentado de sangramento [ver Púrpura trombocitopênica idiopática (PTI) na gestação, adiante]; síndrome mielodisplásica (geralmente, associada à anemia e leucopenia); e doença linfoproliferativa subjacente.

Curso e prognóstico. A PTI é um distúrbio relativamente benigno, que está associado a uma mortalidade aproximada de 1 a 5%. A maioria dos casos de morte de pacientes adultos resulta de sangramento intracraniano. É comum a PTI aguda limitar-se a crianças e adultos jovens, e com frequência é precedida por uma doença viral. A remissão espontânea permanente ocorre em menos de 3 meses. A PTI crônica, que constitui a variedade adulta habitual, representa a doença que persiste por mais de 3 meses. Embora a PTI crônica possa apresentar recidivas e remissões espontâneas, as remissões espontâneas a longo prazo são incomuns. Contudo, o prognóstico a longo prazo da PTI é benigno, mesmo nos casos refratários, se estes pacientes forem tratados adequadamente.19

Tratamento. O tratamento da PTI depende da idade do paciente, da severidade da doença, do fato de as petéquias estarem presentes de maneira isolada ou acompanhadas de sangramento moderado a severo no sistema nervoso central (SNC) ou nas mucosas e do fato de a paciente estar gestante.20

São recomendadas as seguintes diretrizes da prática baseadas em evidências para tratamento da TPI:18,21

 

1.    Os pacientes com contagens de plaquetas acima de 50.000/mcL não requerem tratamento de rotina.

2.    O tratamento é indicado para pacientes com contagens de plaquetas abaixo de 20.000 a 30.000/mcL e para pacientes com contagens de plaquetas abaixo de 50.000/mcL que apresentem sangramento de mucosa significativo ou fatores de risco para sangramento (p. ex., hipertensão, doença da úlcera péptica ou estilo de vida vigoroso).

3.    Pacientes com contagens de plaquetas abaixo de 20.000/mcL não necessitam de internação, desde que sejam assintomáticos ou apresentem apenas uma púrpura leve.

 

Os pacientes com trombocitopenia assintomática leve ou moderada (isto é, contagem de plaquetas > 50.000/mcL) dispensam a terapia ativa. Estes pacientes podem ser seguidos e simplesmente alertados para relatarem qualquer ocorrência de sangramento de mucosa ou aparecimento de novas petéquias. Recomenda-se fortemente evitar o uso da aspirina e outros fármacos anti-inflamatórios não hormonais (AINH). O papel da erradicação de Helicobacter pylori no tratamento da PTI é controverso. A razão de probabilidades de obtenção de resposta em termos de contagem de plaquetas após a terapia de erradicação, segundo uma revisão sistemática recente, foi aproximadamente 14,5 vezes maior em pacientes com infecção por H. pylori (51,2% vs. 8,8%).22 Entretanto, estes resultados favoráveis são relatados principalmente em países com alto índice de prevalência de infecção por H. pylori e não foram observados em estudos conduzidos nos Estados Unidos. Seria razoável buscar evidências de infecção por H. pylori e tratar devidamente a condição em um paciente jovem que apresentasse trombocitopenia relativamente branda (isto é, 30.000 a 70.000/mcL) e de curta duração (< 2 anos). A erradicação de H. pylori não tem utilidade em casos de pacientes com PTI severa crônica.23

Corticosteroides. Para os pacientes com sangramento moderado na mucosa, a terapia é iniciada com prednisona a uma dosagem de 60 a 100 mg/dia em doses divididas. Os corticosteroides interferem no ataque dos macrófagos às plaquetas e, eventualmente, reduzem a quantidade de anticorpos antiplaqueta produzidos pelas células esplênicas e células linfoides da medula. Um estudo demonstrou que um curso de dexametasona em dose alta (40 mg/dia) com duração de 4 dias promoveu alto índice de remissão (85%) entre pacientes recém-diagnosticados com PTI. Dentre os pacientes responsivos à terapia, 50% apresentaram uma resposta contínua.24 Um estudo multicentros, que utilizou um regime similar de administração de dexametasona em altas doses a cada 2 semanas por 4 ciclos, obteve um índice de resposta semelhante, com uma resposta contínua em 81% dos casos observada aos 15 meses de tratamento.25 Atualmente, está sendo conduzido um estudo clínico que compara a prednisona convencional à dexametasona em dose alta.

A menos que o sangramento seja severo, o paciente não precisa ser internado. A atividade física intensa, em particular qualquer atividade que envolva a manobra de Valsalva, deve ser evitada para que não haja aumento da pressão intracraniana. É preciso enfatizar que o uso da aspirina e de outros AINH deve ser evitado. As transfusões de hemácias podem ser realizadas, quando necessário. Nestes casos, porém, raramente é necessário transfundir plaquetas.

A contagem de plaquetas costuma subir decorridos vários dias a 2 a 3 semanas do início da terapia. Quando a contagem de plaquetas atinge níveis normais, a dose de prednisona pode ser afunilada ao longo de um período de 3 a 4 semanas. Apesar dos relatos de remissões completas a longo prazo com o uso apenas de prednisona, a resposta completa e contínua subsequente à terapia é observada em menos de 10% dos pacientes.

Esplenectomia. A esplenectomia, geralmente realizada por laparoscopia, é indicada para os casos em que a contagem de plaquetas permanece abaixo de 30.000/mcL após um período de 4 a 6 semanas de terapia com esteroides, ou quando a contagem de plaquetas volta a cair após o afunilamento do esteroide. O procedimento promove remissão duradoura em cerca de 65% dos pacientes com PTI e está associado a uma taxa de mortalidade de 0,2%.26 É melhor administrar globulinas endovenosas (IV-Ig) poucos dias antes de realizar a esplenectomia, para que o paciente apresente uma contagem de plaquetas mínima de 30.000 a 50.000/mcL no momento da cirurgia. De uma forma geral, um curso integral de terapia com IV-Ig (1 g/kg/dia durante 2 dias ou 0,4 g/kg/dia durante 5 dias) é desnecessário, quando usado como preparação para a esplenectomia. A IV-Ig produz um aumento transiente da contagem de plaquetas na maioria dos pacientes, contudo é uma terapia bastante onerosa. Na maioria dos casos, a contagem de plaquetas começa a subir já no 1º dia de pós-operatório, muitas vezes ultrapassando os valores normais ao redor da 2ª semana. As vacinas contra pneumococos, Haemophilus influenzae e meningococos devem ser administradas com uma antecedência de 1 a 2 semanas em relação à data da cirurgia.

Se o paciente for idoso ou debilitado e, por isso, talvez não sobreviva à esplenectomia, é possível controlar a doença administrando a quantidade mínima de corticosteroides necessária para aumentar a contagem de plaquetas para 30.000 a 50.000/mcL – um nível acima do qual os sangramentos raramente ocorrem. Como os pacientes com PTI classificados como casos de falha terapêutica em geral apresentam um bom quadro clínico, o papel de agentes potencialmente perigosos (p. ex., ciclofosfamida e azatioprina) no tratamento destas causas deve ser avaliado individualmente.

Imunoglobulinas endovenosas (IV). O sangramento severo na mucosa ou no SNC constitui uma emergência médica verdadeira e requer internação. São realizadas transfusões de hemácias de acordo com a necessidade, e a prednisona é administrada imediatamente, começando com uma dose inicial de 100 mg e, então, prosseguindo a um nível de 25 mg a cada 6 horas. Deve ser administrado um curso integral de IV-Ig, e a transfusão de 8 a 10 unidades de plaquetas de doação aleatória deve ser realizada assim que a infusão da 1ª dose de IV-Ig (cuja duração em geral é de aproximadamente 60 min) seja concluída. A transfusão de plaquetas após a infusão de IV-Ig produz um aumento maior e mais duradouro da contagem de plaquetas. Entre os efeitos colaterais, estão as dores generalizadas, cefaleia, rubor, febre e calafrios. Diante da ocorrência de sangramentos uterinos graves, pode ser feita a administração endovenosa (IV) de 25 mg de estrogênio conjugado para controlar a hemorragia. É preciso enfatizar que os benefícios proporcionados pela IV-Ig costumam ser transitórios e duram apenas alguns dias. A realização de uma esplenectomia deve ser planejada para depois desta terapia emergencial.

O mecanismo de ação da IV-Ig ainda não foi totalmente elucidado. O bloqueio dos sítios IgG-Fc de monócitos/macrófagos pode produzir bloqueio reticuloendotelial. Anticorpos anti-idiótipo altamente específicos também podem bloquear a ligação de autoanticorpos antiplaqueta dirigidos contra o antígeno GPIIb-IIIa.27 Estudos indicam que a taxa catabólica de IgG é mediada pelo receptor do componente Fc da IgG, denominado FcRn (receptor de Fc neonatal, assim chamado por ter sido inicialmente identificado no epitélio intestinal de recém-nascidos), localizado nas células endoteliais vasculares. Normalmente, a IgG que entra na célula por pinocitose é protegida contra a quebra catabólica pela ligação ao FcRn. Após a administração de uma alta dose de IV-Ig, este receptor provavelmente fica saturado, permitindo que os anticorpos patológicos sejam degradados de modo proporcional à sua concentração no plasma.28 Os mecanismos adicionais de atividade anti-inflamatória podem ser mediados via regulação positiva do receptor de Fc inibitório29 e inibição da ativação das células dendríticas.30

 

Púrpura trombocitopênica idiopática (PTI) refratária

Cerca de 30 a 40% dos pacientes com PTI são caracterizados como refratários. Estes pacientes podem permanecer severamente trombocitopênicos após a esplenectomia e a terapia com corticosteroides ou entrar em remissão e, mais tarde, sofrer recaída. Aproximadamente 25 a 40% dos pacientes sofrem recaída decorridos 5 a 10 anos de uma esplenectomia bem-sucedida.17 Como é incomum ocorrerem hemorragias sérias diante de contagens de plaquetas acima de 30.000/mcL, costuma ser prudente aceitar uma resposta incompleta, em vez de proceder a formas mais tóxicas de tratamento. Geralmente, estes pacientes devem ser encaminhados a um hematologista.

Existem várias alternativas de tratamento significativas para pacientes refratários. O rituximabe, um anticorpo monoclonal anti-CD20 quimérico, quando administrado por via IV a uma dosagem de 375 mg/m2, 1 vez/semana e durante 4 semanas, produz um índice de resposta plaquetária geral de cerca de 60% entre os pacientes com PTI refratária crônica (dos quais aproximadamente 50% foram submetidos a uma esplenectomina prévia).31 O tempo médio decorrido até a obtenção da resposta é de 5,5 semanas e a duração média desta resposta é de 10,5 meses. A terapia geralmente é bem tolerada. A maioria dos efeitos colaterais (isto é, febre, calafrios, hipotensão leve e broncoespasmo) está relacionada à infusão e ocorre durante ou após a 1ª infusão. O rituximabe produz uma depleção de células B periféricas profunda e prolongada em todos os pacientes, que pode durar mais de 1 ano. Infecções graves, nestes casos, porém, são raras. É possível administrar azatioprina (100 a 150 mg/dia, via oral [VO]) ou ciclofosfamida (100 a 150 mg/dia, VO) combinada à prednisona (40 a 60 mg/dia, VO), contudo esta terapia requer monitoramento regular do hemograma completo. A prednisona pode ser reduzida, enquanto a azatioprina ou a ciclofosfamida podem ser ajustadas para evitar o desenvolvimento de leucopenia severa. Um erro frequente consiste em suspender a avaliação terapêutica precocemente. A azatioprina e a ciclofosfamida devem ser administradas em dosagens suficientes para produzir apenas uma leucopenia branda, com leucograma em torno de 3.000/mcL. Após 1 mês, deve ser considerada uma terapia com administração de prednisona em doses alternadas, a fim de minimizar os efeitos colaterais associados ao uso de esteroides. Devido à preocupação com o desenvolvimento de toxicidade medular a longo prazo associada ao uso de azatioprina e ciclofosfamida, as quais foram, ambas, associadas ao desenvolvimento de síndrome mielodisplásica e leucemia mieloide aguda, o rituximabe deve ser considerado para uso como terapia de 1ª linha para pacientes refratários, sempre que o tratamento for indicado.

Outra alternativa é a terapia com anticorpos, empregando cursos intermitentes de IV-Ig segundo os esquemas de dosagem descritos (ver anteriormente). O custo e a resposta de curta duração habitual tornam esta terapia uma opção menos atraente. Anticorpos anti-D têm sido usados com sucesso em casos de pacientes Rh+(D+) com PTI. No provável mecanismo de ação, as hemácias cobertas com anticorpos bloqueiam os receptores de Fc existentes nos macrófagos e impedem a remoção acelerada das plaquetas. Outras opções terapêuticas incluem vincristina, vimblastina,32 danazol,33 dexametasona em dose alta, ciclosporina e interferon-alfa.

A TPO recombinante mostrou-se efetiva na promoção do aumento das contagens plaquetárias, mas seu uso foi complicado pelo desenvolvimento de anticorpos que apresentam reação cruzada com a TPO endógena. Dois agentes estimuladores de trombopoese (AET) de 2ª geração tiveram o uso recentemente aprovado pelo Food and Drug Administration (FDA) para tratamento da PTI refratária. O romiplostim é um peptídeo corporal constituído por 4 cópias de um peptídeo mimetizador de TPO fundidas a 2 domínios Fc de IgG. Este agente estimula a produção de plaquetas ligando-se ao receptor de TPO (c-Mpl) semelhante à TPO endógena ao ser administrado por meio de injeções subcutâneas, semanalmente. O eltrombopag consiste em uma molécula pequena, administrada diariamente VO, que atua como agonista não peptídico do receptor de TPO ao interagir com o domínio transmembrana deste receptor. Em 2 estudos randomizados paralelos, controlados com placebo e duplo-cegos, o romiplostim foi administrado em pacientes com PTI refratários, previamente submetidos ou não à esplenectomia, durante um período de 24 horas (a uma dose inicial de 1 mcg/kg/semana, através de injeções subcutâneas, que posteriormente foi ajustada de acordo com algoritmos predefinidos).34 A contagem plaquetária alvo (50.000/mcL) foi alcançada por 25% dos pacientes após 1 semana e por 50% dos pacientes dentro de um período de 2 a 3 semanas. Uma resposta plaquetária duradoura (definida por uma contagem de plaquetas suprior a 50.000/mcL mantida por pelo menos 6 semanas) foi obtida por cerca de 50% dos pacientes, independentemente da condição de esplenectomia. A maioria dos pacientes tratados com romiplostim conseguiu reduzir ou suspender a terapia concomitante, e isto foi associado à adoção de medidas de promoção de qualidade de vida aprimoradas em termos de saúde.35 De uma forma geral, o romiplostim foi bem tolerado. No entanto, alguns pacientes não conseguiram alcançar uma reposta plaquetária duradoura. Um dos pacientes desenvolveu aumento dos níveis de reticulina na medula óssea, que foi reversível com a interrupção do curso de romiplostim. A formação aumentada de reticulina foi observada em estudos de experimentação animal sobre toxicologia e provavelmente está relacionada à liberação aumentada de fator transformador do crescimento-beta (TGF-beta) por megacariócitos e plaquetas, junto à medula óssea.36

Atualmente, está em andamento um estudo de extensão aberto, de ramo único, envolvendo 142 pacientes que já haviam participado de estudos anteriores com romiplostim. Estes indivíduos foram tratados por um período médio de 69 semanas a um máximo de 3 anos.37 Uma resposta plaquetária, definida por uma contagem de plaquetas acima de 50.000/mcL e do dobro dos níveis basais, foi alcançada ao menos 1 vez por 87% dos pacientes, sem evidências de taquifilaxia. Um paciente desenvolveu uma resposta transiente de anticorpos neutralizantes contra o romiplostim, mas nenhum anticorpo contra a TPO endógena foi detectado. Os eventos adversos graves (com necessidade de interação ou prejudiciais à vida) associados ao tratamento foram observados em 9% dos pacientes, incluindo os eventos trombóticos, como infarto do miocárdio e ataques isquêmicos transitórios que, em sua maioria, ocorreram na ausência de uma contagem plaquetária anormalmente elevada nas 2 semanas anteriores ou posteriores ao evento. A reticulina na medula óssea foi observada em 8 pacientes. Entretanto, como o exame de medula óssea não foi incluído na rotina do estudo, a incidência real não pode ser determinada. A importância da deposição de reticulina na medula óssea induzida pelo romiplostim, especialmente no contexto da administração prolongada, permanece indeterminada e requer estudos prospectivos detalhados.38

Em um estudo randomizado, duplo-cego e com controle por placebo, o eltrombopag foi administrado em pacientes com PTI refratários esplenectomizados e não esplenectomizados. A dose inicial foi 50 mg/dia (que foi aumentada para 75 mg após 3 semanas, em casos de resposta subótima) por até 6 semanas;39 55% dos pacientes tratados com eltrombopag e 16% dos pacientes que receberam placebo responderam com uma contagem de plaquetas superior a 50.000/mcL, independentemente das contagens plaquetárias basais e da condição de esplenectomia. O fármaco foi bem tolerado, e o perfil de eventos adversos foi semelhante ao do grupo placebo. Em um estudo de extensão aberto, cuja duração máxima foi 2 anos, os resultados preliminares mostraram que, de um modo geral, cerca de 86% dos pacientes apresentaram resposta plaquetária, 8% dos pacientes desenvolveram algumas anormalidades nos testes de função hepática e 4% sofreram eventos tromboembólicos. Não houve relato de deposição de reticulina na medula óssea.40

Desta forma, ambos os AET são úteis (ainda que caros) como agentes auxiliares no tratamento da PTI refratária.

No caso do paciente refratário esplenectomizado, é importante checar a presença contínua dos corpúsculos de Howell-Jolly e a possibilidade de um baço acessório. O desaparecimento dos corpúsculos sugere a existência de um baço acessório remanescente ou de um baço regenerado.

Os pacientes com sangramento trombocitopênico de importância clínica também podem ser beneficiados pelo uso de um inibidor de fibrinólise, o ácido eta-aminocaproico (EACA) ou ácido tranexâmico. O EACA pode ser administrado VO em doses de 2 a 3 g, 3 a 4 vezes/dia. Como alternativa, o ácido tranexâmico pode ser administrado VO, em doses de 1 a 1,5 g, 3 a 4 vezes/dia, até que a hemostasia seja alcançada.

 

Púrpura trombocitopênica idiopática (PTI) na gestação

A trombocitopenia branda, em geral na faixa de 110.000 a 150.000/mcL e raramente abaixo de 70.000/mcL, ocorre em 7 a 8% das gestantes sadias. Quando a trombocitopenia é observada pela 1ª vez durante a gestação, o diagnóstico diferencial deve incluir a pré-eclâmpsia [Tabela 3]. O diagnóstico mais comum consiste na trombocitopenia da gestação, que dispensa tratamento.41 Em geral, a gestação não aumenta o risco de desenvolvimento de PTI nem exacerba uma PTI já existente. Além disso, a PTI na gestação não acarreta morbidade nem mortalidade materna ou fetal significativas.42 Mesmo assim, quando o diagnóstico de PTI é estabelecido, considera-se que a paciente apresenta alto risco de desenvolvimento de complicações. As contagens plaquetárias devem ser monitoradas regularmente e de modo intensivo, sobretudo durante o 3º trimestre, porque em muitas pacientes há piora progressiva da trombocitopenia no decorrer da gestação. Em geral, não há necessidade de tratamento até que a contagem de plaquetas caia para 20.000 a 30.000/mcL ou ocorra sangramento clínico. As escolhas terapêuticas são limitadas porque a esplenectomia pode causar aborto espontâneo, enquanto os agentes imunossupressores podem danificar o feto em desenvolvimento. Sendo assim, a terapia geralmente é restrita aos corticosteroides ou IV-Ig. Os corticosteroides são considerados seguros tanto para a mãe como para o feto e constituem a 1ª linha de terapia, sendo tratados do mesmo modo descrito para os pacientes com PTI na ausência de gestação.42 Como os corticosteroides aumentam o risco de pré-eclâmpsia e diabetes gestacional, alguns especialistas consideram a IV-Ig o fármaco de escolha.41 Tipicamente, uma dose única de IV-Ig (1 g/kg, IV, no decorrer de 6 horas) eleva a contagem de plaquetas para mais de 50.000/mcL na maioria das pacientes e este efeito persiste por 3 a 4 semanas. As doses podem ser repetidas quando houver necessidade. A esplenectomia é reservada para os casos de PTI refratária severa e pode ser realizada durante o 2º trimestre. A terapia imunossupressora com combinações de prednisona, azatioprina, ciclosporina e tacrolimo tem sido usada no tratamento de gestantes submetidas ao transplante renal. Esta terapia aparentemente não é teratogênica, embora tenha sido associada a um desfecho gestacional menos favorável em termos de prematuridade e retardo do crescimento.43 Nos casos de hemorragia trombocitopênica severa, todavia, todas as terapias disponíveis devem ser empregadas para proteger a vida e o bem-estar da mãe.

Como os autoanticorpos antiplaqueta encontrados na PTI possuem ampla especificidade e quase sempre são da classe IgG, conseguem atravessar a placenta e produzir trombocitopenia no feto. Durante o parto normal, a pressão aplicada sobre a cabeça do feto trombocitopênico pode induzir hemorragia intracraniana. A preocupação com esta possibilidade levou muitos especialistas a recomendarem, no passado, partos mais prematuros por cesariana a gestantes com história de PTI ou doença ativa. Entretanto, não existem dados para sustentar esta recomendação. Sendo assim, uma abordagem significativamente mais conservativa em geral é aceita nos dias de hoje. A maioria das gestantes com PTI é submetida ao parto natural. Os partos por cesariana são realizados apenas quando há indicação obstétrica.

Não existe correlação entre a contagem de plaquetas materna e a contagem de plaquetas do feto. Uma mãe com história de PTI cuja contagem de plaquetas seja normal pode dar à luz um recém-nascido trombocitopênico (incidência ˜ 10%), assim como uma mãe trombocitopênica pode ter um bebê com contagem plaquetária normal. A quantificação dos anticorpos antiplaqueta maternos não tem utilidade clínica. O melhor fator preditor de trombocitopenia em um recém-nascido é a história materna prévia de ter dado à luz um bebê com trombocitopenia neonatal.44 A trombocitopenia neonatal severa – definida por uma contagem de plaquetas abaixo de 20.000/mcL ao nascimento – é incomum (1 a 5% dos nascimentos), e as complicações hemorrágicas graves são raras (< 1%).45,46 A ocorrência de trombocitopenia neonatal severa também é imprevisível. O risco de hemorragias intracranianas nestes bebês é baixo (< 1%) e não pode ser reduzido pelo parto por cesariana.47 A amostragem percutânea de sangue do cordão umbilical em geral não é recomendada. Muitos bebês nascidos de mães com PTI apresentam contagem de plaquetas diminuída após o parto, com o nadir ocorrendo no dia 2. A contagem de plaquetas do bebê deve ser monitorada diariamente durante vários dias.41 A PTI materna não representa uma contraindicação à amamentação.

 

Púrpura trombocitopênica idiopática (PTI) associada à infecção pelo HIV

Em um amplo estudo sobre pacientes infectados pelo HIV, a incidência e severidade da trombocitopenia, definida por uma contagem de plaquetas abaixo de 50.000/mcL, estavam associadas ao estágio da doença. Observou-se uma incidência de trombocitopenia de 1,7% entre os indivíduos infectados pelo HIV sem Aids clínica nem imunológica, sendo que entre os indivíduos com Aids imunológica (linfócitos CD4 < 200/mL) e entre aqueles com Aids clínica as incidências foram de 3,1% e 8,7%, respectivamente.48 Os mecanismos da trombocitopenia podem incluir a depuração acelerada de plaquetas atribuível à deposição de imunocomplexos, a produção de anticorpos anti-HIV que apresentam reação cruzada com a GP-IIIa da membrana plaquetária (por mimetismo antigênico), e a infecção dos megacariócitos com consequente diminuição da produção de plaquetas e apoptose de megacariócitos.49

O uso de agentes imunossupressores por indivíduos infectados pelo HIV é perigoso e, em geral, o tratamento da PTI associada à infecção pelo HIV é similar àquele da PTI clássica. Quando a queda na contagem de plaquetas é modesta, nenhuma terapia se faz necessária. Quando a trombocitopenia é severa, pode ser administrado um curso de prednisona de curta duração, seguido de esplenectomia. A hemorragia trombocitopênica pode ser efetivamente tratada com a administração de altas doses de IV-Ig ou de anticorpos anti-D. A trombocitopenia associada à infecção pelo HIV está correlacionada à carga viral e melhora com o uso de zidovudina (AZT) ou a instituição de uma terapia antirretroviral altamente ativa (HAART).50 A dapsona e o interferon também têm sido usados com algum sucesso.51,52

 

Púrpura trombocitopênica idiopática (PTI) associada à infecção pelo HCV

Uma trombocitopenia leve a moderada pode estar associada à infecção crônica pelo vírus da hepatite C (HCV). Um estudo recente demonstrou a infecção pelo HCV em 30% de um total de 250 pacientes diagnosticados com PTI, que pode refletir a alta incidência de fundo da infecção por HCV na população estudada.53 Os pacientes com PTI associada à infecção por HCV tendem a ter idade mais avançada (em média 55 anos) e estão igualmente distribuídos entre os sexos. Os níveis séricos de crioglobulinas e anticorpos anticardiolipina são mais frequentes nestes pacientes (90% e 62%, respectivamente). A terapia com corticosteroides deve ser evitada, porque pode aumentar a carga viral e piorar o dano hepático. O tratamento deve ser dirigido para a infecção pelo HCV. Em pacientes sem doença hepática clinicamente evidente, deve ser considerada a terapia combinada com interferon-alfa. Em um estudo randomizado e controlado com placebo, constatou-se que, no caso dos pacientes com cirrose associada à infecção pelo HCV, o tratamento com eltrombopag (50 a 75 mg/dia, durante 4 semanas) foi efetivo para elevar a contagem de plaquetas para mais de 100.000/mcL, permitindo o início da terapia antiviral.54

 

Púrpura trombocitopênica com linfomas e lúpus eritematoso sistêmico (LES)

Os pacientes com LES, doença de Hodgkin ou linfoma não Hodgkin podem apresentar um quadro clínico idêntico ao da PTI. Nestes casos, a abordagem diagnóstica e a terapia são as mesmas adotadas para pacientes com PTI. As possibilidades de esplenomegalia acompanhada de sequestro esplênico, infiltração significativa da medula por células malignas e terapia imunossupressora ou antineoplásica recente devem ser excluídas. Os pacientes com LES ou linfoma podem apresentar síndrome de Evans, em que a PTI está associada à anemia hemolítica autoimune. O tratamento da síndrome de Evans é feito do mesmo modo que na PTI e na anemia hemolítica autoimune.

 

Púrpura pós-transfusão (PPT)

A púrpura pós-transfusão (PPT) é caracterizada pela manifestação aguda de uma trombocitopenia severa, muitas vezes com contagens plaquetárias abaixo de 10.000/mcL, acompanhada de sangramento clínico. Esta condição pode surgir em 2 a 10 após a transfusão de hemácias concentradas ou componentes do sangue contendo plaquetas. Quase todos os pacientes afetados são mulheres multíparas. Distúrbios como trombocitopenia séptica, CID e trombocitopenia induzida por heparina (TIH) devem ser considerados no diagnóstico diferencial. A trombocitopenia geralmente dura cerca de 4 semanas. Como as transfusões de plaquetas costumam ser fúteis e eventualmente precipitam respostas sistêmicas severas, devem ser evitadas sempre que possível.

A patofisiologia da PPT não é totalmente conhecida. Na maioria dos casos, a paciente foi exposta a aloantígenos plaquetários durante a gestação ou como resultado de uma transfusão e desenvolve anticorpos dirigidos contra o antígeno plaquetário humano-1 (HPA-1). O HPA-1 é um epítopo polimórfico presente na GPIIIa da superfície plaquetária. Este antígeno apresenta 2 isoformas: HPA-1a e HPA-1b (antigos PLA-1 e PLA-2). Nos Estados Unidos, cerca de 98% da população branca, 99% da população afro-americana e 99% da população de asiático-americanos são homozigotos para HPA-1a. Os pacientes que desenvolvem PPT em geral são negativos para HPA-1a e positivos para HPA-1b. A paciente sensibilizada ao antígeno HPA-1a, mais frequentemente durante a gestação, e reexposta às plaquetas contendo HPA-1a durante a transfusão de hemácias produz uma ativação da memória imunológica e consequente destruição de plaquetas. Um aspecto enigmático reside no fato de o aloanticorpo dirigido contra um antígeno presente em plaquetas estranhas estar associado à destruição das plaquetas autólogas do paciente, que não expressam o antígeno HPA-1a. Evidências sugerem que este antígeno se torna solúvel e se fixa às plaquetas negativas para HPA-1a. O polimorfismo HPA-1a/HPA-1b contribui para 80 a 90% dos casos de PPT. Entretanto, a presença de um aloanticorpo se faz necessária (embora isoladamente seja insuficiente) para o desenvolvimento de PPT. Alguns pacientes com anticorpos anti-HPA-1a se tornam refratários às transfusões de plaquetas, mas não apresentam PPT.55 Além disso, a incidência de PPT é bem menos comum do que seria possível prever a partir dos 1 a 2% da população geral que são homozigotos para HPA-1b.

A confirmação do diagnóstico de PPT requer exames sorológicos que demonstrem a presença de anticorpos anti-HPA-1a e um genótipo HAP-1b homozigoto. Foram desenvolvidas diversas técnicas rápidas de genotipagem de plaquetas, com base na reação em cadeia da polimerase. A deficiência homozigota de CD36 plaquetário (GP-IV) é observada em 3 a 5% dos asiáticos e africanos. Além disso, também foi constatado que os anticorpos anti-CD36 estão associados à PPT.56 Não existem estudos clínicos controlados que tenham avaliado a terapia para PPT, uma vez que o número de casos é limitado. A IV-Ig, usada em doses similares àquelas administradas no tratamento da PTI, é eficaz em cerca de 80% dos casos. A plasmaférese é igualmente eficaz. O uso de doses altas de corticosteroides não é consistentemente efetivo.57 A transfusão de plaquetas HPA-1a-negativas pode proporcionar algum benefício transiente diante de hemorragias prejudiciais à vida.58

 

Trombocitopenia induzida por fármaco (TPIF)

A ocorrência inesperada de trombocitopenia severa deve ser sempre considerada uma possível indicação de trombocitopenia induzida por fármaco (TPIF). A TPIF consiste em uma reação imunomediada idiossincrática, e sua manifestação clínica pode ser indistinguível da PTI. Em um estudo de coorte populacional envolvendo 245 pacientes com diagnóstico inicial de PTI, 8% dos casos se transformaram em TPIF.59 Esta condição é caracterizada pela intensificação da destruição de plaquetas e é mediada por uma classe especial de anticorpos que se ligam firmemente a epítopos específicos das GP de superfície somente na presença do fármaco sensibilizador. Estes anticorpos são bastante específicos para a estrutura do fármaco, e é provável que se liguem fracamente às plaquetas na ausência da substância. O fármaco sensibilizador interage com proteínas-alvo existentes nas plaquetas (que, em geral, envolvem GPIIb-IIIa e/ou GPIb-V-IX) e o anticorpo fármaco-dependente, facilitando a ligação firme do anticorpo à superfície da plaqueta.60 As plaquetas cobertas por anticorpos são, então, depuradas rapidamente pelo sistema reticuloendotelial através dos receptores FcR de superfície celular. A TPIF tipicamente ocorre de maneira abrupta, após a exposição a um novo fármaco durante 1 a 2 semanas, mas também pode surgir após o uso intermitente de um fármaco por tempo prolongado. A trombocitopenia é severa, com o nadir da contagem de plaquetas frequentemente inferior a 20.000/mcL, e geralmente está associada a um sangramento significativo do ponto de vista clínico. Como a trombocitopenia ocorre apenas na presença do fármaco, a recuperação plaquetária ocorre rapidamente após a suspensão do fármaco agressor, começando em 1 a 2 dias e terminando dentro de 1 semana. O anticorpo fármaco-dependente pode persistir por tempo prolongado, mas permanece inócuo até o fármaco agressor voltar a estar presente. A detecção destes anticorpos fármaco-dependentes deve ser feita por laboratórios especiais habilitados nesta área.

Teoricamente, qualquer fármaco oferece um potencial risco de TPIF. Isto também se aplica a muitas bebidas e fármacos à base de plantas medicinais.61 Entre os casos relatados de TPIF, a quinidina e o trimetoprima-sulfametoxazol são os mais frequentemente envolvidos, contudo o risco para qualquer indivíduo é raro até mesmo com estes agentes. Existe um banco de dados que lista os fármacos associados ao desenvolvimento de TPIF no site www.ouhsc.edu/platelets.

Púrpura associada à quinidina e à quinina. Na maioria dos casos, os anticorpos dependentes de quinidina são dirigidos contra a GPIb-IX existente na superfície das plaquetas. O agente (quinidina ou quinina) deve ter o uso suspenso. Não há relatos de que a terapia com corticosteroides ou a esplenectomia emergencial sejam capazes de proporcionar algum benefício. A transfusão de plaquetas não tem utilidade. Recomenda-se adotar um tratamento com prednisona e IV-Ig em doses similares àquelas utilizadas em casos de PTI. A transfusão de plaquetas após a infusão de IV-Ig pode ser realizada para controlar sangramentos prejudiciais à vida.

Foi identificada a trombocitopenia induzida por quinina que é acompanhada logo em seguida pelo desenvolvimento de SHU. Os anticorpos quinina-dependentes dirigidos contra plaquetas e também contra as células epiteliais foram detectados no soro dos pacientes.62 Até mesmo a pequena concentração de quinina existente na água tônica parece ser suficiente para desencadear ataques recorrentes da síndrome.

Trombocitopenia induzida por heparina (TIH). A TIH é causa frequente de TPIF em pacientes internados. Apesar da presença de uma trombocitopenia modesta a moderada, a TIH raramente está associada ao sangramento, embora esteja associada ao desenvolvimento de uma trombose fatal.

Trombocitopenia induzida por ouro. A terapia com sais de ouro para artrite reumatoide produz uma trombocitopenia que às vezes pode ser severa, em 1 a 3% dos pacientes. Existem autoanticorpos induzidos por fármacos que são dirigidos contra a GP-V da membrana plaquetária, cuja reatividade não requer a presença de ouro.63 A maioria dos pacientes responde à terapia com 60 mg de prednisona/dia. A IV-Ig também é eficaz.

Trombocitopenia associada à cocaína. Uma síndrome do tipo PTI foi descrita entre usuários de cocaína via IV. Foi demonstrado que estes indivíduos respondem a uma abordagem similar àquela adotada para pacientes com PTI.64

Trombocitopenia causada por antagonistas de receptor de GPIIb-IIIa. Três antagonistas de GPIIb-IIIa parenterais – abciximabe, eptifibatida e tirofiban – são usado no tratamento da síndrome arterial coronariana aguda. Em contraste com as baixas contagens plaquetárias observadas em outros tipos de TPIF, os pacientes com baixas contagens de plaquetas resultantes do uso de antagonistas de receptor GPIIb-IIIa podem desenvolver uma trombocitopenia aguda, muitas vezes profunda, poucas horas após a administração do fármaco. Em pacientes tratados com abciximabe, o desenvolvimento de trombocitopenia ocorre em cerca de 1% dos casos após a 1ª exposição. Depois de uma 2ª exposição, a incidência de trombocitopenia sobe para 4%.65 É provável que a incidência de TPIF associada ao uso de eptifibatida e tirofiban também seja da ordem de 1% após a 1ª exposição.66 Evidências atuais sugerem que os autoanticorpos anti-GPIIb-IIIa estão presentes nestes pacientes e, após a administração de um antagonista de anti-GPIIb-IIIa, a ligação do fármaco à GPIIb-IIIa induz alterações conformacionais nesta GP, de modo a acarretar a exposição de novos epítopos que são reconhecidos pelos autoanticorpos. Estas ações explicariam o aparecimento agudo da trombocitopenia profunda.66

Quando há desenvolvimento de trombocitopenia (isto é, diante da queda das contagens plaquetárias para menos de 100.000/mcL), o uso do antagonista de GPIIb-IIIa e de qualquer medicamento potencialmente agressor (p. ex., heparina) deve ser suspenso imediatamente. Dependendo da contagem de plaquetas, pode não ser recomendável interromper o curso de agentes antiplaquetários, como a aspirina ou o clopidogrel, pois nestes casos os pacientes estão sujeitos a um alto risco de desenvolvimento de trombose por stent ou trombose arterial coronariana aguda. Se a contagem de plaquetas cair para menos de 10.000/mcL, deve ser fortemente considerada a realização de uma transfusão de plaquetas. Em geral, apenas uma única transfusão de plaquetas é suficiente. Existem relatos pouco confiáveis da ocorrência de trombose arterial coronariana aguda associada à transfusão de plaquetas neste contexto, diante da elevação da contagem plaquetária para mais de 50.000/mcL em pacientes que não estejam usando nenhum agente antiplaquetário. Nestes casos, pode ser necessário reinstituir o tratamento com agentes antiplaquetários. Como a eptifibatida e o tirofiban têm meias-vidas curtas e são depurados da circulação em algumas horas, a duração da trombocitopenia torna-se curta após a suspensão do uso dos fármacos agressores. Contudo, como o abciximabe possui meia-vida significativamente mais longa – tendo sido relatada a perda da função plaquetária em até 1 semana após a descontinuação do curso do fármaco – a trombocitopenia pode persistir por 5 a 7 dias. Contagens de plaquetas devem ser obtidas de todos os pacientes antes e após 2 a 4 horas do início do curso de antagonista GPIIb-IIIa IV. É preciso notar que um subgrupo de pacientes desenvolveu trombocitopenia tardia em 5 a 8 dias após a administração de abciximabe. Com base nas experiências publicadas, parece ser seguro administrar eptifibatida ou tirofiban em pacientes sensíveis ao abciximabe e vice-versa.66

Trombocitopenia causada por metabólitos de naproxeno e acetaminofeno. Foi relatado que 5 pacientes desenvolveram trombocitopenia após tomarem naproxeno e acetaminofeno. Em cada caso, foram identificados anticorpos que reagiram contra as plaquetas normais na presença de um metabólito conhecido do naproxeno ou do acetaminofeno.67 Sendo assim, os agentes sensibilizadores são metabólitos de fármacos formados in vivo.

 

Remoção acelerada de plaquetas por mecanismos não imunológicos

Existem várias causas não imunológicas de trombocitopenia. A lesão na parede de vasos sanguíneos acompanhada do aumento de produção de trombina e da intensificação da ativação e do consumo de plaquetas são fenômenos observados em várias destas condições.

 

Púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) e síndrome hemolítica-urêmica (SHU) do adulto

A PTT e a SHU abrangem um grupo de síndromes clínicas caracterizadas pela deposição de trombos de plaquetas-fibrina amplamente disseminada junto às pequenas artérias e arteríolas, e também nos capilares. A microangiopatia trombótica constitui um aspecto distinto da PTT e da SHU. Entretanto, os processos patogênicos subjacentes podem ser diferentes nestas 2 condições [ver Patogênese, adiante]. A PTT/SHU familiar é rara e costuma ocorrer durante o período imediatamente pós-natal ou na infância, embora existam relatos de casos de manifestação tardia até durante a 2ª e 3ª décadas da vida. Mais frequentemente, a PTT pode ser idiopática ou secundária a uma variedade de condições [Etiologia, adiante].

Etiologia. A PTT/SHU ocorrem de modo espontâneo e também estão associadas a gestação, câncer, transplante de células-tronco hematopoéticas alogênicas, doenças autoimunes e vários fármacos. A gestação representa um fator de risco estabelecido para a deflagração de PTT aguda, com frequência durante o 3º trimestre. Há também síndromes associadas à gestação, como a pré-eclâmpsia severa e a síndrome HELLP (ver adiante), que podem ser indistinguíveis da PTT. Durante o pós-parto, as manifestações envolvendo o SNC podem ser inicialmente confundidas com a depressão pós-parto, trazendo resultados trágicos. Existem relatos de casos ocorridos após um parto normal e com abruptio placentae e pré-eclâmpsia. No caso do transplante de células-tronco hematopoéticas, este é principalmente limitado aos pacientes com microangiopatia trombótica renal, e a condição agora é referida como microangiopatia trombótica do transplante.

Vários fármacos parecem causar PTT/SHU. Entre estes fármacos estão os agentes quimioterápicos (p. ex., mitomicina C, bleomicina e cisplatina), agentes imunossupressores (p. ex., ciclosporina e tacrolimo), anticoncepcionais orais e quinina. Existem relatos pouco confiáveis de casos de PTT/SHU associadas ao uso agente antiplaquetas clopidogrel, que está relacionado à ticlopidina.68 Aparentemente, 2 mecanismos diferentes estão envolvidos: um deles tem início agudo, provavelmente mediado por um mecanismo imune, a exemplo da PTT induzida por quinina; ou outro manifesta-se de forma mais gradativa e provavelmente está relacionado à toxicidade farmacológica acumulada, afetando sobretudo os rins. Os quimioterápicos exemplificam o segundo mecanismo. Pode haver desenvolvimento de uma síndrome do tipo PTT-SHU (PTT-SHU-like) em casos de LES agressivo, tanto na presença como na ausência de anticorpos antifosfolipídio.69,70

A PTT/SHU que ocorre espontaneamente na ausência destas categorias clínicas é considerada idiopática. No Oklahoma TTP-HUS Registry, esta condição representa cerca de 50% dos casos.71

Patogênese. O processamento adequado dos multímetros do fator de von Willebrand (vWF) exerce papel decisivo na patogênese da PTT. O vWF é uma proteína abundante no plasma, que media a adesão das plaquetas ao subendotélio e atua como molécula de transporte do fator VIII. O vWF é sintetizado por megacariócitos e células endoteliais. Os monômeros de vWF (280.000 Da) estão ligados entre si por ligações cruzadas dissulfeto, formando os multímeros de vWF que são liberados na circulação pelas células endoteliais. Estes multímeros são armazenados nos grânulos alfa das plaquetas e também nos corpúsculos de Weibel-Palade existentes nas células endoteliais. Os multímeros de vWF armazenados podem ser liberados com a estimulação das plaquetas ou do endotélio. Os multímeros de vWF assim liberados são maiores do que aqueles presentes no plasma, sendo referidos como multímeros de fator de von Willebrand ultragrandes (ULvWF). O tamanho dos multímeros ULvWF pode chegar a 20 milhões de daltons. Em termos funcionais, estes são os multímeros de vWF mais reativos. Em 1982, os multímeros ULvWF foram encontrados no plasma de pacientes com PTT recidivante crônica. Este achado deu origem à hipótese de que a PTT poderia resultar da deficiência de uma protease (despolimerase) clivadora de vWF, levando os multímeros ULvWF a irem para a circulação e contribuindo para o desenvolvimento de trombose.72 Esta hipótese mostrou-se amplamente correta, com a identificação da protease clivadora de vWF e a comprovação de que a deficiência da atividade desta protease está associada à PTT.

A protease clivadora de vWF foi identificada como ADAMTS13 (do inglês, a disintegrin-like and metalloprotease with thrombospondin type 1 motif 13 [protease do tipo desintegrina e metaloproteinase com motif de trombospondina-1 13]).73 Trata-se de uma nova metaloproteinase que cliva o monômero de vWF em um sítio específico (842Tyr-843Met), no domínio A2. Os multímeros ULvWF são secretados por células endoteliais estimuladas, sob a forma de “cordões” longos ancorados na superfície da célula endotelial. Sob as condições de fluxo no sangue, a ADAMTS13 pode fixar-se aos multímeros ULvWF ligados à superfície celular (através do domínio A3 existente no monômero de vWF) e clivá-los nos multímeros de vWF que normalmente são encontrados no plasma.74 O desdobramento parcial dos multímeros ULvWF por ação das forças de cisalhamento atuantes no sangue provavelmente intensifica o processo de clivagem enzimática. Os pacientes com PTT familiar apresentam deficiência hereditária de ADAMTS13,75 ao passo que muitos pacientes com PTT adquirida idiopática possuem anticorpos que inibem a atividade desta enzima.76,77 Em qualquer caso, a persistência dos multímeros ULvWF na superfície das células endoteliais estimuladas leva à adesão e subsequente agregação plaquetária que, por sua vez, resulta na formação de trombos de plaquetas [Figura 1]. (É provável que as plaquetas não se liguem aos multímeros de vWF menores plasmáticos, porque nestes não há exposição de sítios de ligação de plaqueta.) Além da lesão isquêmica produzida no sítio de formação de trombos, é provável que os trombos de plaquetas resultantes da agregação de multímeros ULvWF se rompam e originem êmbolos descendentes acarretando ainda mais danos isquêmicos teciduais.

 

 

Figura 1. Atividade de ADAMTS13 no plasma normal e no plasma de paciente com púrpura trombocitopênica trombótica (PTT). (a) Em indivíduos normais, as moléculas de enzima ADAMTS13 oriundas da membrana fixam-se e, em seguida, clivam os multímeros de fator de von Willebrand ultragrandes (ULvWF) que são secretados em forma de longos cordões a partir das células endoteliais. (b) Em pacientes com PTT, uma deficiência de ADAMTS13 impede a clivagem dos multímeros ULvWF secretados pelas células endoteliais. As plaquetas transportadas pelo fluxo sanguíneo aderem aos multímeros ULvWF não clivados, resultando no desenvolvimento de trombos de plaquetas.

 

O gene codificador de ADAMTS13 está localizado no cromossomo 9q34. Foram identificadas mais de 50 mutações neste gene em pacientes com PTT familiar, na maioria das vezes resultando em diminuição significativa da secreção de ADAMTS13 in vitro.73 Em numerosos casos de PTT idiopática adquirida, há produção de um autoanticorpo IgG anti-ADAMTS13, que leva ao desenvolvimento de uma severa deficiência de atividade de ADAMTS13. Os multímeros ULvWF são detectáveis no plasma de alguns pacientes durante os episódios agudos, mas não são detectados após a recuperação.72

Embora o papel da ADAMTS13 na patogênese da PTT tenha sido estabelecido, alguns pacientes com PTT e a maioria dos pacientes com SHU não apresenta deficiência severa de ADAMTS13, indicando que a patogênese da doença é diferente nestes pacientes.

Aspectos clínicos e diagnóstico. A descrição clássica das 5 (pentade) manifestações principais da PTT são: (1) anemia hemolítica microangiopática severa, associada a níveis séricos bastante elevados de desidrogenase láctica (LDH) e esfregaço de sangue mostrando esquistócitos e células em capacete características; (2) trombocitopenia moderada a severa, com aumento do número de megacariócitos na medula, indicando ativação e consumo intravascular de plaquetas; (3) febre, que ocasionalmente é bastante alta; (4) sinais e sintomas associados ao SNC, que a princípio podem ser bem leves, com agitação transitória, cefaleia e desorientação, mas às vezes evoluem rapidamente para hemiparesia, afasia, déficits focais, coma e morte; e (5) doença renal, que costuma ser leve e produzir elevações moderadas dos níveis séricos de creatinina e dos níveis urinários de proteína. Muitos pacientes não desenvolvem a pentade de sinais e sintomas, e hoje em dia geralmente se aceita que a PTT é corretamente definida como sendo uma anemia hemolítica microangiopática acompanhada de trombocitopenia e sem causa alternativa, como hemólise autoimune, CID, câncer, eclâmpsia, toxicidade farmacológica, transplante de células-tronco hematopoéticas ou hipertensão maligna.71,78 Os aspectos remanescentes da pentade são dispensáveis para fins diagnósticos e representam eventos que ocorrem tardiamente no curso da doença. Os pacientes com PTT familiar (atribuível à deficiência de ADAMTS13) e com SHU familiar (atribuível à deficiência de proteínas reguladoras do complemento)79 tipicamente apresentam uma doença que surge durante a infância e exibe um curso recidivante crônico.

A forma adulta de SHU apresenta aspectos similares àqueles observados na PTT, embora a patofisiologia possa não ser idêntica [ver Patogênese,anteriormente]. Os aspectos comuns à PTT e à SHU incluem a anemia hemolítica microangiopática, a trombocitopenia e a formação de trombos de plaquetas-fibrina em pequenos vasos. O envolvimento renal é uniformemente severo na SHU, enquanto a doença com envolvimento do SNC é menos proeminente do que a PTT. Existe uma forma distinta de SHU que ocorre em crianças após uma infecção gastrintestinal causada por Escherichia coli, geralmente de sorotipo O157:H7. Estes pacientes apresentam diarreia sanguinolenta e colite hemorrágica. A E. coli O157:H7, entre outras cepas, elabora verotoxinas (também chamadas toxinas de Shiga) que se ligam a receptores específicos existentes na superfície endotelial, causando danos e até morte celular.80 A verotoxina-1 (VT-1) pode induzir regulação positiva de várias moléculas adesivas pró-inflamatórias e protrombóticas nas células endoteliais.81 As células endoteliais microvasculares são particularmente suscetíveis, porque apresentam elevada expressão do receptor de VT-1. Isto pode explicar a propensão ao desenvolvimento de trombose junto à microcirculação. O tratamento antibiótico de crianças com infecção por E. coli O157:H7 intensifica e não diminui o risco de desenvolvimento de SHU, provavelmente por promover a liberação das verotoxinas a partir das bactérias lesadas no intestino e, assim, aumentar a concentração de toxinas disponíveis para absorção. Por este motivo, o tratamento de rotina com antibióticos não é recomendado.82

Níveis de ADAMTS13 e púrpura trombocitopênica trombótica (PTT). Entre os pacientes com PTT idiopática evidente, a deficiência severa de ADAMTS13 (definida por uma atividade < 5%) ocorre em cerca de 50 a 75% dos pacientes, com relatos de percentuais que variam de 33 a 100%, os quais podem refletir diferenças existentes entre os métodos de ensaio do ADAMTS13 ou entre as definições de caso.75 A patogênese da PTT em um paciente com deficiência severa de ADAMTS13 é desconhecida. Embora ambos os grupos de pacientes respondam de modo igualmente satisfatório à plasmaférese (80 a 90%; ver adiante), os pacientes com deficiência severa de ADAMTS13 estão sujeitos a um risco significativamente maior de recidivas (40 a 60%) do que os indivíduos sem deficiência (5 a 10%). Portanto, a determinação dos níveis de ADAMTS13 no momento do diagnóstico parece fornecer informações prognósticas úteis.78,83,84

Entre os pacientes com PTT idiopática que têm deficiência severa de ADAMTS13, cerca de 50% possuem inibidores. Outros estudos relataram uma aumentada incidência de inibidores da ordem de 65 a 95%, podendo estar relacionada à seleção de pacientes.85,86 Os altos títulos de anticorpos anti-ADAMTS13 parecem estar associados a uma doença mais refratária e a uma mortalidade maior.87 Ainda é desconhecido o motivo pelo qual um inibidor não é detectável em um número substancial de pacientes com PTT idiopático. É possível que o ensaio em uso não seja suficientemente sensível. Como alternativa, este teste pode envolver o uso de um anticorpo não neutralizante que se liga à ADAMTS13 e acelera sua depuração.88,89

Contudo, nos casos de PTT secundária (como aqueles associados ao transplante de células-tronco hematopoéticas ou ao uso de ciclosporina), quase nunca há deficiência severa de ADAMTS13. Na SHU associada à diarreia também não há deficiência de ADAMTS13.

A utilidade clínica da quantificação de ADAMTS13 ainda não está definida. Não existe um padrão-ouro de medida desta enzima, e a maioria dos ensaios disponíveis somente pode ser realizada por laboratórios de pesquisa especiais, sem pronta disponibilização. Além disso, a sensibilidade e especificidade da deficiência de ADAMTS13 para o diagnóstico de PTT permanece incerta. Uma atividade diminuída de ADAMTS13 é encontrada em muitas condições clínicas não associadas à PTT, tais como cirrose, insuficiência renal crônica, PTI, CID, LES, leucemia, gestação e estado pós-operatório. A atividade diminuída de ADAMTS13 também está associada ao avanço da idade.90,91

Se por um lado a deficiência severa de ADAMTS13 (< 5%) pode ser específica para PTT,92 por outro os pacientes com deficiência severa da enzima podem permanecer assintomáticos por períodos prolongados. Está se tornando claro que a perda de atividade de ADAMTS13, com o aumento associado da concentração de multímeros ULvWF na circulação, é necessária e ao mesmo tempo insuficiente para produzir um episódio de PTT clínica aguda. Os dados existentes sustentam a hipótese de que a deficiência severa de ADAMTS13, seja de causa familiar ou adquirida, predispõe o paciente ao desenvolvimento de trombose, enquanto um segundo estímulo inflamatório vascular (p. ex., infecção, cirurgia ou gestação) faz que o endotélio intensifique a liberação de multímeros ULvWF previamente armazenados. Este efeito, no contexto de um processamento grosseiramente comprometido, dá origem aos trombos de ULvWF de plaquetas junto à microcirculação, levando ao desenvolvimento de trombose clínica.

Diagnóstico diferencial. Tanto a PTT como a SHU devem ser diferenciadas do LES e da síndrome de Evans. A hemólise microangiopática, a leucocitose neutrofílica e um resultado negativo no teste de Coombs direto (teste de antiglobulina direito) são fortemente sugestivos de PTT ou SHU. Os testes de coagulação frequentemente mostram a inexistência de anormalidades significativas (isto é, ausência de evidências de CID). Os níveis séricos de LDH em geral estão elevados. Uma biópsia de medula é desnecessária na maioria dos casos, mas pode revelar a presença característica (embora não patognomônica) de trombos hialinos de plaquetas-fibrina junto a pequenas artérias e arteríolas.

Tratamento. A pronta instituição de plasmaférese utilizando plasma fresco congelado constitui o tratamento de escolha para casos de PTT/SHU. Em um amplo estudo randomizado de referência, conduzido pelo Canadian Apheresis Group, uma plasmaférese intensiva foi mais efetiva do que a infusão de plasma em termos de sobrevida de pacientes (78% vs. 63%).93 Em geral, inicia-se uma troca de volume isolada diária quando o paciente apresenta um quadro clínico relativamente estável, com trombocitopenia moderada e sem comprometimento neurológico significativo. Entretanto, para os casos em que a situação clínica piora, é indicada a instituição de uma plasmaférese de volume duplo e mais intensiva (5.000 a 6.000 mL/dia ou cerca de 80 mL/kg/dia). Como os multímeros de vWF estão presentes no crioprecipitado, o criossobrenadante (isto é, plasma fresco congelado a partir do qual o crioprecipitado foi removido) pode ser substituído como líquido de reposição, quando o paciente não responde à plasmaférese de rotina. Um estudo não controlado demonstrou os maiores benefícios proporcionados por esta preparação, em comparação com o plasma fresco congelado.94 Uma vez alcançado o benefício terapêutico (medido pela restauração da função normal do SNC, elevação das contagens plaquetárias e diminuição dos níveis de LDH), a intensidade e a frequência da plasmaférese podem ser reduzidas para trocas de volumes únicos. A resposta geralmente é definida como sendo a restauração de uma contagem de plaquetas normal (que representa o parâmetro mais importante) e a remissão como contagem plaquetária normal por 30 dias após o término da plasmaférese. É preciso notar que o número de tratamentos de plasmaférese necessário para se alcançar a remissão é extremamente variável (3 a 89).95

Embora já tenha sido estabelecida a importância da pronta instituição da plasmaférese, o uso de corticosteroides,96 aspirina e dipiridamol ainda não foi testado em estudos clínicos prospectivos. Com a observação de que os autoanticorpos anti-ADAMTS13 constituem uma causa significativa de PTT idiopática adquirida, o uso de rituximabe (375 mg/m2, IV, 1 vez/semana durante 4 semanas) foi experimentado e relatado como sendo efetivo.97-99 Até o presente, foram relatados aproximadamente 75 pacientes com PTT idiopática recidivante apresentando deficiência severa de ADAMTS13. A maioria alcançou remissão completa após algumas semanas de tratamento com rituximabe, com baixa taxa de recaída, apesar de o tempo de seguimento ter sido bastante curto. O rituximabe geralmente é bem tolerado, embora seja necessário estar alerta quanto ao potencial de reativação de infecções virais latentes, incluindo hepatite B, infecção por citomegalovírus e infecção pelo vírus varicela-zóster.100 Como a plasmaférese tende a diminuir a contagem de plaquetas em pacientes que já são trombocitopênicos, o problema da transfusão de plaquetas acaba surgindo. Alguns pesquisadores constataram que a infusão de plaquetas pode resultar na exacerbação da PTT,101 enquanto outros utilizam as transfusões de plaquetas de acordo com a necessidade.

Com a instituição da plasmaférese no momento certo, a mortalidade entre pacientes com PTT idiopática (com ou sem deficiência severa de ADAMTS13) foi reduzida para 15 a 20%, mas permaneceu alta entre os pacientes com PTT secundária (55 a 60%).80,83 Muitos pacientes incluídos neste último grupo apresentavam doenças subjacentes e comorbidades sérias, como transplante de células-tronco hematopoéticas, que provavelmente contribuíram para a alta mortalidade observada.

O tratamento da PTT aguda, portanto, deve depender das manifestações clínicas e do curso da doença.102 Em todos os casos, a plasmaférese constitui a terapia de 1ª linha. Os pacientes que respondem pronta e completamente à plasmaférese – que são mais provavelmente aqueles com PTT idiopática e níveis bastante reduzidos ou não detectáveis de inibidores – podem não necessitar de tratamento adicional. Para os pacientes que apresentam resposta subótima – como uma elevação inicial das contagens de plaquetas ou a recorrência da trombocitopenia com a diminuição dos tratamentos à base de plasmaférese –, indica-se o tratamento com corticosteroides. Para pacientes que desenvolvem um curso mais agressivo (p. ex., pacientes com anormalidades neurológicas severas ou irresponsivos à plasmaférese inicial com ou sem terapia à base de corticosteroides), devem ser consideradas terapias imunossupressoras mais intensivas, como o uso de rituximabe. Um amplo estudo clínico comparando o uso da plasmaférese com e sem rituximabe no tratamento da PTT idiopática está sendo conduzido pela Transfusion Medicine/Hemostasis Network.103

A maioria dos especialistas trata a SHU do adulto e a PTT de modo semelhante. Entretanto, a resposta à plasmaférese parece ser menos favorável no caso da SHU do que na PTT, e esta diferença pode ser consistente com o achado de que os níveis de ADAMTS13 em geral não estão diminuídos na SHU.

 

Trombocitopenia induzida por infecção

As infecções virais, bacterianas, fúngicas e parasitárias severas podem causar CID e, em consequência, trombocitopenia. Entretanto, outros mecanismos além da CID também podem causar trombocitopenia associada à infecção.

Infecções virais. As infecções virais (p. ex., dengue e rubéola congênita) podem danificar diretamente os megacariócitos. A trombocitopenia observada na mononucleose infecciosa é provavelmente imunomediada, conforme mostram o aumento do número de megacariócitos na medula e a resposta favorável aos corticosteroides [ver Púrpura trombocitopênica idiopática (PTI) associada à infecção pelo HIV e Púrpura trombocitopênica idiopática (PTI) associada à infecção pelo HCV, anteriormente].

Septicemia bacteriana. Os pacientes com septicemia gram-negativa severa e contagens de plaquetas abaixo de 50.000/mcL geralmente apresentam evidências de CID. Entretanto, muitos pacientes que apresentam septicemia gram-negativa e gram-positiva ao mesmo tempo, bem como contagens de plaquetas entre 50.000 e 150.000/mcL não apresentam sinais de CID. Os níveis de IgG associada a plaquetas muitas vezes estão elevados, e isto provavelmente reflete a deposição de imunocomplexos sobre a superfície das plaquetas. A chave para o controle da trombocitopenia consiste em estabelecer uma terapia apropriada para a infecção. Havendo CID, esta deve ser tratada com um suporte adequado de produtos do sangue.

Infecção por protozoários. A trombocitopenia é comum na malária, embora a CID seja rara e resulte da depuração acelerada de plaquetas a partir da deposição de imunocomplexos.104

 

Trombocitopenia durante a gestação e no período periparto

A trombocitopenia leve – em que a contagem de plaquetas geralmente está na faixa de 110.000 a 150.000/mcL e somente em casos raros cai abaixo de 70.000/mcL – ocorre em 5 a 8% das gestantes (trombocitopenia da gestação), em geral no final da gestação. Esta condição não tem significado clínico, mas deve ser distinguida da PTT, PTT associada à gestação e pré-eclâmpsia.

A pré-eclâmpsia é uma das complicações graves mais comuns da gestação. É definida pelo desenvolvimento de hipertensão associada à proteinúria (> 300 mg/24 h), que tem início na 20ª semana de gestação. Cerca de 15% das pacientes com pré-eclâmpsia desenvolvem trombocitopenia moderada. Apenas uma minoria das pacientes apresenta evidências laboratoriais de CID. Estas têm hemólise microangiopática, sugerindo que os vasos danificados contendo estrias de fibrina estão destruindo hemácias e plaquetas. A causa subjacente parece ser uma falha na invasão do trofoblasto, com consequente desenvolvimento de hipóxia e isquemia placentária. O resultado é a liberação anormal de tirosina quinase-1 do tipo fms solúvel (sFlt-1) e de receptores de endoglina solúveis (sEng) a partir da placenta para dentro da circulação sistêmica. A sFlt-1 liga-se ao fator de crescimento endotelial vascular-A (VEGF-A) e ao fator de crescimento da placenta (PIGF), impedindo-os de se ligarem a seus respectivos receptores celulares localizados na placenta. O sEng, por sua vez, liga-se ao TGF-beta e interfere em sua interação com a óxido nítrico sintase endotelial da placenta, acarretando disfunção endotelial sistêmica.105,106 O quadro clínico pode ser indistinguível da PTT.

A síndrome HELLP refere-se a um distúrbio que ocorre durante a gestação e é caracterizado por hemólise, níveis elevados de enzimas hepáticas e contagem plaquetária baixa. É provável que esta síndrome represente uma forma extremamente severa de pré-eclâmpsia. Em algum momento entre a 23ª e a 39ª semana de gestação, as pacientes afetadas apresentam uma trombocitopenia marcada por uma contagem de plaquetas < 100.000/mcL, hemólise microangiopática, resultados anormais de teste de função hepática e, ocasionalmente, hipertensão.107 Os resultados dos ensaios de coagulação padrão para CID são normais, embora possa haver alguma elevação dos níveis de D-dímero. Os níveis de ADAMTS13 permanecem normais. Os pacientes com síndrome HELLP frequentemente apresentam doença severa, acompanhada de insuficiência circulatória, respiratória e renal; hemorragia pós-parto; hemorragia intra-hepática; e convulsões.

O diagnóstico diferencial inclui fígado gorduroso agudo da gestação e PTT/SHU. Em casos de fígado agudo da gestação, os pacientes apresentam TP e TTPa prolongados, bem como níveis de fibrinogênio baixos. Hipertensão e proteinúria geralmente estão ausentes. Na PTT/SHU, os níveis de enzimas hepáticas permanecem normais ou apenas levemente aumentados.

A síndrome HELLP é tratada com o término da gestação, habitualmente pelo parto e com o fornecimento de um meticuloso tratamento de suporte. Em uma ampla série de pacientes com HELLP, o nadir da trombocitopenia ocorreu em 1 a 2 dias após o parto.108 O nadir também pode se desenvolver pela 1ª vez em 24 a 48 horas após o parto.109 O tratamento da HELLP continua sendo controverso, porém o uso de corticosteroides parece ser benéfico.110 A trombocitopenia persistente com microangiopatia ou a insuficiência de órgãos sugerem PTT/SHU pós-parto. Para tais pacientes, deve ser considerada a terapia de plasmaférese.

 

Washout de plaquetas e anormalidades do leito vascular

Os pacientes que apresentam sangramento mínimo durante a cirurgia e aqueles que necessitam de transfusões maciças (p. ex., 10 unidades de hemácias concentradas e múltiplas unidades de plasma fresco congelado) com frequência desenvolvem trombocitopenia não imune. Quando os níveis de plaquetas caem para menos de 100.000/mcL enquanto o paciente está sendo submetido a uma cirurgia ou outro tipo de desafio hemostático, a administração de plaquetas torna-se necessária. As plaquetas também podem ser removidas por um leito vascular anormal. Nos hemangiomas gigantes, observa-se um fluxo sanguíneo lento passando através de canais inadequadamente revestidos por endotélio. Estas superfícies podem produzir CID de baixo grau.

 

Sequestro de plaquetas

Outro mecanismo importante da trombocitopenia é o sequestro de plaquetas. Contagens de plaquetas da ordem de 40.000 a 80.000/mcL são comuns em pacientes com esplenomegalia acentuada. As hemorragias clinicamente significativas são raras, exceto nos casos em que há um distúrbio hemorrágico coexistente. O tratamento é voltado para a doença primária, e a esplenectomia raramente é necessária.

 

Distúrbios de função das plaquetas

O indício da existência de um defeito de função plaquetária é o achado de hemorragia clínica diante de uma contagem de plaquetas superior a 100.000/mcL. As petéquias são raras. A morfologia das plaquetas e os testes de função plaquetária podem ser anormais [Tabela 4].

 

Tabela 4. Classificação dos distúrbios de função plaquetária

Tipo

Característica

Causa

Congênito

Anormalidades de membrana

Doença de Bernard-Soulier (defeito em GPIb-IX-V, adesão comprometida); trombastenia de Glanzmann (defeito de GPIIb-IIIa, agregação comprometida)

Anormalidades de grânulo

Síndrome da plaqueta cinza (liberação ausente ou comprometida de grânulos alfa, agregação comprometida); deficiência de grânulo denso (liberação ausente ou comprometida de grânulos densos, agregação comprometida)

Deficiência de fator plasmático

Doença de von Willebrand (deficiência ou anormalidade do vWF, adesão comprometida); afibrinogenemia (deficiência de fibrinogênio, agregação comprometida)

Adquirido

Produção de plaquetas anormais

Doença mieloproliferativa (trombocitopenia essencial, leucemia mielógena crônica, policitemia vera, mielofibrose, leucemia mielógena aguda); mielodisplasia

Disfunção de plaquetas normais

Doença sistêmica (uremia, doença hepática, paraproteinemias, CID); fármacos (aspirina e outros fármacos AINH, ticlopidina, clopidogrel, antagonistas de GPIIb-IIIa, dextrana, antibióticos [penicilina, carbenicilina, moxalactam], fármacos psicotrópicos)

AINH = anti-inflamatórios não hormonais; CID = coagulação intravascular disseminada; GP = glicoproteína; vWF = fator de von Willebrand.

 

Anormalidades hereditárias da função plaquetária

Distúrbios da membrana plaquetária

A síndrome de Bernard-Soulier é uma rara doença autossômica recessiva, caracterizada por plaquetas gigantes, trombocitopenia moderada e risco de hemorragia fatal. O defeito, que consiste na ausência do complexo GPIb-IX-V plaquetário (principal sítio de ligação de vWF existente nas plaquetas), compromete a adesão das plaquetas às superfícies das feridas. A aglutinação plaquetária induzida por ristocetina (empregando plaquetas fixadas com formaldeído) é anômala e não é corrigida pela adição de plasma normal contendo vWF, enquanto a agregação plaquetária é normal. A hemorragia aguda é tratada com transfusões de plaquetas.

A trombastenia de Glanzmann é um raro distúrbio autossômico recessivo, em que a morfologia e a contagem de plaquetas permanecem normais, porém a agregação plaquetária é anormal. Devido à ausência da complexo GPIIb-IIIa essencialmente importante, que forma o sítio plaquetário de ligação ao fibrinogênio, a agregação plaquetária não ocorre após a estimulação com ADP, trombina ou colágeno. Contudo, a aglutinação induzida por ristocetina é normal. O tratamento consiste na realização de transfusões de plaquetas, quando necessário.

 

Distúrbios de grânulos plaquetários

Os pacientes com síndrome da plaqueta cinza, um distúrbio raro, apresentam sangramento de mucosa, equimoses e petéquias. Observa-se trombocitopenia moderada. As plaquetas são maiores do que o normal e parecem agranulares devido à ausência dos grânulos alfa. Como o conteúdo do grânulo alfa está severamente diminuído, a adesão plaquetária e a coagulação sustentada por plaquetas são deficientes. A agregação plaquetária com colágeno é anormal. Os episódios de sangramento devem ser tratados com transfusão de plaquetas.

Outro distúrbio raro – a síndrome da deficiência do grânulo denso – é caracterizada por um sangramento mucoso associado a uma contagem de plaquetas normal e a uma morfologia plaquetária também normal. A agregação de plaquetas com ADP e colágeno é anormal. A diminuição dos conteúdos granulares densos de ADP compromete os eventos mediados por ADP. A hemorragia é tratada com transfusão de plaquetas.

A 1-desamino-8-D-arginina vasopressina (DDAVP ou acetato de desmopressina) constitui uma terapia alternativa para pacientes com distúrbios plaquetários primários que requerem cirurgia.

 

Anormalidades adquiridas de função plaquetária

Doenças mieloproliferativas e anormalidades plaquetárias associadas

As anormalidades da função das plaquetas são observadas nas doenças mieloproliferativas: leucemia mieloide crônica, policitemia vera, trombocitemia essencial e leucemia aguda. A contagem de plaquetas de pacientes com distúrbios mieloproliferativos crônicos frequentemente é bastante elevada e, todavia, apesar da trombocitose, pode estar associada a sangramentos que podem ser vistos como petéquias e púrpura nas mucosas. A anormalidade é semelhante a um defeito no pool de armazenamento adquirido. Os megacariócitos com frequência são anormais e apresentam núcleos separados. As plaquetas do sangue periférico são grandes e podem estar degranuladas. O tratamento da hemorragia aguda consiste na transfusão de plaquetas para elevar os níveis de plaquetas normais a até 50.000/mcL. O uso de aspirina e outros AINH deve ser evitado.

 

Uremia e anormalidades plaquetárias associadas

A suscetibilidade aumentada ao sangramento clínico mesmo com contagem de plaquetas normal foi bem descrita em pacientes com uremia. A disfunção plaquetária urêmica provavelmente é causada, em parte, por várias toxinas urêmicas dialisáveis, incluindo os ácidos fenólicos e o ácido guanidinossuccínico.111 O DDAVP (0,3 mcg/kg em 50 mL de salina administrado ao longo de 30 minutos) é efetivo no controle do sangramento urêmico, por um período aproximado de 4 a 6 horas. A infusão de DDAVP produz aumento da atividade de vWF no plasma, em particular entre os multímeros de vWF maiores, que pode intensificar a adesão plaquetária.

O hematócrito deve ser mantido acima de 30% em pacientes urêmicos que apresentem sangramento. Aparentemente, isto melhora a propriedade reológica do fluxo sanguíneo, intensificando as interações entre as plaquetas e a parede vascular.112 O sangramento também pode ser controlado com o uso de estrogênios conjugados. O estrogênio conjugado (Premarin) administrado VO (50 mg/dia) ou IV (0,6 mg/kg/dia), durante um período de 4 a 5 dias, abrevia o tempo de sangramento em cerca de 50% por um período aproximado de 2 semanas.113 A vantagem dos estrogênios conjugados em relação ao DDAVP reside na duração mais prolongada dos efeitos benéficos sobre a função plaquetária, embora o início da ação seja mais demorado. Ambos os fármacos podem ser usados ao mesmo tempo.

Os pacientes com doença renal em estágio terminal apresentam distúrbios hemostáticos complexos. Apesar da função plaquetária diminuída (em decorrência das toxinas urêmicas presentes no sangue circulante), a trombose do desvio de acesso vascular é comum em pacientes com insuficiência renal em estágio terminal que estão sob tratamento com hemodiálise. Os parâmetros hemostáticos sugestivos de uma condição hipercoagulável, como os níveis aumentados de fibrinogênio e fator VIII no plasma, foram descritos.108

 

Efeitos da macroglobulinemia e outras disproteinemias sobre a função plaquetária

A presença de altas concentrações de proteínas viscosas resulta na produção de efeitos complicados sobre todo o mecanismo hemostático. As proteínas podem interagir com as proteínas de superfície das plaquetas e interferir na adesão e agregação. O tratamento é voltado para a doença primária, contudo nos casos em que a hiperviscosidade e o sangramento são significativos, a pronta instituição da plasmaférese pode ser necessária para diminuir os níveis de proteínas anormais e corrigir o distúrbio hemorrágico.

 

Distúrbios plaquetários induzidos por fármacos

Aspirina e outros fármacos anti-inflamatórios não hormonais (AINH). O tromboxano A2 (TXA2), um produto da prostaglandina gerado a partir do ácido araquidônico por ação da ciclo-oxigenase-1 (COX-1), é um potente indutor da liberação e agregação plaquetárias. A aspirina acetila e promove a inibição irreversível da COX-1, bloqueando a subsequente geração de tromboxano. Este efeito é em grande parte responsável pela ação antiplaquetária da aspirina. Os AINH também inibem a COX-1, porém esta inibição é temporária e reversível. Em pacientes com a forma branda da doença de von Willebrand ou doença do pool de armazenamento, ou, ainda, diante de anormalidades da função plaquetária adquiridas (p. ex., uremia), a diátese hemorrágica observada nestes indivíduos pode ser exacerbada pelo efeito antiplaquetário da aspirina ou dos AINH. Por isso, estes pacientes devem evitar o uso destes fármacos. É preciso ter em mente que muitas medicações vendidas sem prescrição médica contêm aspirina.

Como o tromboxano gerado durante o processo de ativação plaquetária participa da agregação de plaquetas induzida por uma variedade de agonistas, entre os quais a adrenalina e o colágeno, o efeito antiplaquetário da aspirina pode ser detectado pelas respostas diminuídas das plaquetas do paciente a estes agonistas na agregometria plaquetária. O teste mais específico será aquele que emprega ácido araquidônico (precursor do TXA2) para ativar as plaquetas. Quando a aspirina tiver exercido seu efeito farmacológico integralmente, o ácido araquidônico deve induzir uma agregação plaquetária inferior a 10%.

A resistência à aspirina foi definida como sendo uma entidade clínica (isto é, ocorrência de um evento trombótico durante o curso de aspirina) ou por uma variedade de testes realizados in vitro que mostram uma atividade plaquetária residual significativa, mesmo durante a terapia com aspirina. A prevalência relatada abrange uma faixa ampla, de 5 a 45%, dependendo da definição adotada pelos estudos.114 Sua origem, sem dúvida, é multifatorial e inclui a aderência do paciente, duração da terapia com aspirina, diferenças genéticas relacionadas ao gene da COX-1, uso concomitante de AINH (que interfere no efeito da aspirina sobre a COX-1) e heterogeneidade da reatividade plaquetária na população geral.115 Até o momento, não existe um modo geralmente aceito para definir a resistência plaquetária à aspirina.

Quando o sangramento é significativo, pode ser tratado com a transfusão de plaquetas. Como a inibição da COX-1 plaquetária promovida pela aspirina é irreversível, o comprometimento hemostático pode durar 4 a 5 dias após a descontinuação do uso da aspirina. Em geral, o curso de aspirina deve ser interrompido com 7 dias de antecedência em relação à data agendada para realização de procedimentos cirúrgicos destinados a minimizar as complicações hemorrágicas. Se o paciente precisar de analgesia, pode ser feita a administração de acetaminofeno ou codeína, pois nenhum destes fármacos afeta a função das plaquetas.

Antagonistas do receptor de difosfato de adenosina (ADP) plaquetário. A ticlopidina e o clopidogrel são agentes antiplaquetários orais conhecidos como tienopiridinas, que inibem o receptor P2Y12ADP existente nas plaquetas. Quando estes agentes são combinados à aspirina, que bloqueia simultaneamente as vias da COX-1 e de P2Y12, observa-se uma maior inibição das plaquetas. Estudos clínicos amplos estabeleceram que o uso combinado destes agentes é superior ao uso isolado de aspirina e varfarina por pacientes submetidos à colocação de stent coronariano.116-118 Todavia, o perfil de segurança subótimo da ticlopidina e o demorado aparecimento de sua ação levaram ao desenvolvimento do clopidogrel, que atualmente substitui a ticlopidina. O clopidogrel é um pró-fármaco inativo que precisa passar por 2 etapas de oxidação junto ao sistema do citocromo P-450 hepático para gerar um metabólito ativo. Este metabólito é um inibidor seletivo e irreversível da P2Y12. Estudos clínicos de longa duração demonstraram que a terapia antiplaquetária dupla com clopidogrel e aspirina é superior ao uso isolado da aspirina na prevenção de eventos cardiovasculares em pacientes com síndrome coronariana aguda, tratados com ou sem revascularização coronariana.119,120 O uso combinado de aspirina e clopidogrel aumentou significativamente o risco de sangramento em pacientes que necessitavam de cirurgia, e, como o clopidogrel é um inibidor irreversível da função plaquetária, em geral demora 5 a 7 dias após a descontinuação de seu uso para as plaquetas retomarem os níveis de função basais. Esta constatação impulsionou o desenvolvimento de antagonistas reversíveis do receptor de ADP plaquetário (p. ex., prasugrel e ticagrelor), que permitirão aos pacientes se submeterem a cirurgias de uma forma mais diligente.121 Outra limitação do uso do clopidogrel reside na variabilidade substancial da responsividade plaquetária individual, que, similarmente à resistência à aspirina, provavelmente tem origem multifatorial.118 O efeito antiplaquetas do clopidogrel pode ser demonstrado por agregometria de plaquetas, que deve mostrar a resposta de agregação plaquetária mínima (< 10%) à estimulação com uma alta dose de ADP (20 mcM), bem como certo grau de diminuição da reposta à adrenalina. A agregação induzida pela trombina geralmente permanece intacta, pois a ativação das plaquetas pela trombina independe do ADP. O sangramento clínico relacionado ao uso do clopidogrel pode ser tratado com transfusões de plaquetas.

Antagonistas de GPIIb-IIIa plaquetária. Existem 3 antagonistas IV de GPIIb-IIIa (alfa-IIIb-beta-3) aprovados para uso pelo FDA: abciximabe (fragmento de anticorpo monoclonal quimérico); eptifibatida (peptídeo cíclico); e tirofiban (análogo não peptídico). Estes agentes conferem proteção significativa contra a ocorrência de eventos isquêmicos em pacientes submetidos a intervenções coronarianas percutâneas (ICP). O resultado é uma diminuição de 20 a 50% do risco relativo.122 Entretanto, os antagonistas de GPIIb-IIIa oralmente ativos foram malsucedidos em múltiplos estudos clínicos para fins de terapia prolongada na prevenção secundária da doença cardiovascular, estando associados a um aumento imprevisto e paradoxal da mortalidade.123 Assim, o uso de antagonistas de GPIIb-IIIa atualmente se restringe ao uso agudo em casos de pacientes que apresentam alto risco de desenvolvimento de síndrome coronariana aguda ou em casos de pacientes submetidos a ICP.124 Os antagonistas de GPIIb-IIIa inibem a via comum de agregação plaquetária e apresentam uma potência antiplaquetas significativamente maior do que a da aspirina ou do clopidogrel. Em termos de agregação plaquetária, a agregação em resposta a todos os agonistas (ADP, ácido araquidônico, adrenalina, trombina e colágeno) é inibida. Contudo, a aglutinação de plaquetas induzida por ristocetina, que mede a adesão das plaquetas ao vWF, não é afetada. O sangramento clínico pode ser tratado com transfusões de plaquetas.

Álcool. Além de produzir trombocitopenia por meio da supressão da produção de plaquetas, o consumo de bebidas alcoólicas pode produzir defeitos de função plaquetária ao interferir na agregação de plaquetas e na liberação de TXA2.125 A função de plaquetas é normalizada após 2 a 3 semanas de abstinência.

Antibióticos. A carbenicilina e a ticarcilina podem inibir a agregação plaquetária e contribuir para o desenvolvimento de um distúrbio hemorrágico. Isto também ocorre com a administração de doses maciças de penicilina, que, por sua vez, compromete a agregação de plaquetas induzida por colágeno e por ristocetina. O moxalactam, uma cefalosporina de 3ª geração, também causa distúrbio de função plaquetária.

Agentes diversos. Uma ampla variedade de outros agentes podem modificar a função das plaquetas [Tabela 5].

 

Tabela 5. Agentes modificadores de plaquetas selecionados

Anestésicos

Geral

Halotano

Local

Butacaína

Cocaína

Ciclaína

Dibucaína

Procaína

Tetracaína

Antibióticos (betalactâmico)

Cefalosporinas

Cefazolina

Cefotaxima

Cefoxitina

Cefalotina

Moxalactam

Penicilinas

Ampicilina

Apalcilina

Azlocilina

Carbenicilina

Meticilina

Mezlocilina

Nafcilina

Penicilina G

Piperacilina

Sulbenicilina

Temocilina

Ticarcilina

Antibióticos (outros)

Nitrofurantoína

Anticoagulantes

Heparina

Anti-histamínicos

Clorfeniramina

Difenidramina

Mepiramina

Fármacos cardiovasculares

Diltiazem

Dinitrato de isossorbida

Nifedipina

Nitroglicerina

Nitroprussiato

Propranolol

Quinidina

Verapamil

Fármacos que aumentam a concentração de AMPc na plaqueta

Dipiridamol*

Iloprost

Prostaciclina

Agentes fibrinolíticos

Alimentos e aditivos alimentícios

Ajoene (aditivo derivado do alho)

Cogumelo preto chinês

Cravo-da-índia

Cominho

Etanol

Ácidos graxos ômega-3

Extrato de cebola

Curcuma

Antagonistas de GP-IIb-IIIa

Abciximabe

Eptifbatida

Lamifiban

Tirofiban

Narcóticos

Heroína

Fármacos AINH

Aspirina*

Diflunisal

Ibuprofeno

Indometacina

Ácido meclofenâmico

Ácido mefenâmico

Naproxeno

Fenilbutazona

Piroxicam

Sulfinpirazona*

Sulindaco

Tolmetina

Fármacos oncológicos

BCNU

Daunorrubicina

Mitramicina

Expansores de plasma

Dextranas

Hidroxietil amido

Fármacos psicotrópicos

Fenotiazinas

Clorpromazina

Prometazina

Trifluoperazina

Antidepressivos tricíclicos

Amitriptilina

Imipramina

Nortriptilina

Agentes diversos

Clofibrato

Clopidogrel

Cetanserina

Agentes de contraste radiográfico

Conray-60

Renografin-76

Renovist II

Ticlopidina*

AINH = anti-inflamatórios não hormonais; BCNU = biscloronitrosureia (carmustina); AMPc = monofosfato de adenosina cíclico; GP = glicoproteína.

*Usado como agente antitrombótico terapêutico.

 

Trombocitose e trombocitemia

Diagnóstico

Contagem de plaquetas acima de 500.000/mcL é referida como trombocitose. Na trombocitose reativa, os testes de função plaquetária (incluindo os ensaios de agregação plaquetária) geralmente resultam normais, e os pacientes não apresentam incidência aumentada de hemorragia nem tromboembolia mesmo que a contagem de plaquetas ultrapasse 1 milhão/mcL.

Contagens de plaquetas elevadas (muitas vezes 1 a 3 milhões/mcL) também são encontradas na leucemia mieloide crônica, metaplasia mieloide agnogênica com mielofibrose, policitemia vera e trombocitemia essencial. No diagnóstico desta última condição, a contagem de plaquetas é maior que 600.000/mcL, tendo sido excluídas outras possíveis causas de trombocitose (p. ex., outro distúrbio mieloproliferativo ou trombocitose reativa). Uma mutação determinante de ganho funcional envolvendo a tirosina Janus quinase-2 (JAK2), em que uma fenilalanina substitui uma valina na posição 617 ou V617F, é encontrada na maioria dos pacientes com policitemia vera (˜ 95%), em 25 a 75% dos pacientes com trombocitemia essencial e em cerca de 50% dos pacientes com mielofibrose primária.127-130 Nos distúrbios mieloproliferativos, os resultados dos testes de função plaquetária frequentemente são anormais [ver Distúrbios de função das plaquetas, anteriormente]. Alguns pacientes com distúrbios mieloproliferativos parecem mostrar uma propensão maior ao desenvolvimento de hemorragia e tromboembolia. Nem o número de plaquetas nem a determinação da função plaquetária podem predizer o grau de trombose ou hemorragia.

Clinicamente, os sinais hemorrágicos incluem: sangramento de mucosa, em particular gastrintestinal; hematomas; e equimoses. Pode haver trombose de veia esplênica, trombose de veia porta ou mesentérica, e trombose de veia profunda recorrente com ou sem embolia pulmonar. A trombose arterial é menos comum.

 

Tratamento

Os pacientes com trombocitemia essencial e policitemia vera podem apresentar eritromialgia debilitante (ardência e prurido nos dedos das mãos e dos pés), que, por sua vez, pode evoluir para acrocianose isquêmica.131 Este sintoma complexo parece ser causado pela obstrução e inflamação de arteríolas produzidas por agregados de plaquetas. A aspirina ou a indometacina proporcionam alívio em questão de algumas horas. A aspirina fornecida a uma dose de 325 mg/dia pode proporcionar benefícios duradouros.

A hemorragia e a trombose são eventos incomuns, até mesmo diante de contagens plaquetárias da ordem de 1 milhão/mcL. Em um paciente com trombocitemia essencial que apresente hemorragia ou trombose clinicamente significativa, é possível obter um controle satisfatório da contagem de plaquetas com a administração de hidroxiureia VO (15 mg/kg/dia), ajustando a dosagem conforme seja necessário para abaixar a contagem plaquetária. A terapia com hidroxiureia requer o monitoramento atento do hemograma. Sendo assim, esta terapia não parece aumentar o risco de desenvolvimento de um segundo distúrbio maligno. Entre as terapias mais modernas para trombocitemia, está o uso de anagrelida, que é um agente redutor de plaquetas.132 Um estudo prospectivo randomizado, de comparação entre hidroxiureia e anagrelida, demonstrou que ambos os agentes são igualmente eficazes no controle a longo prazo da contagem de plaquetas, porém o uso da anagrelida está associado ao risco aumentado de trombose arterial (principalmente, de ataques isquêmicos transientes) e hemorragia grave.133 Por isso, a hidroxiureia (0,5 a 2 g/dia para manutenção da contagem de plaquetas abaixo de 400.000/mcL) combinada a uma dose baixa de aspirina (81 mg/dia) deve ser a terapia de 1ª linha para pacientes com trombocitemia essencial que sejam considerados em situação de alto risco para eventos vasculares.

 

Púrpuras vasculares

As púrpuras vasculares constituem um grupo heterogêneo de distúrbios [Tabela 6] caracterizados por hemorragia cutânea, que ocasionalmente estão associados ao sangramento de mucosa. O vazamento ocorre a partir das arteríolas terminais, capilares e vênulas pós-capilares. Os resultados dos testes de quantificação de plaquetas e determinação da função plaquetária, bem como dos ensaios de função pró-coagulante são todos normais.

 

Tabela 6. Púrpuras vasculares

Distúrbios congênitos

THH

Distúrbios do tecido conectivo hereditários

Síndrome de Ehlers-Danlos

Síndrome de Marfan

Pseudoxantoma elástico

Distúrbios adquiridos

Escorbuto

Amiloidose

Excesso de glicocorticoides

Distúrbios de imunoglobulina

Macroglobulinemia de Waldenström

Crioglobulinemia

Hepatite B

Púrpura de Henoch-Schönlein

Embolia (isto é, dano microvascular decorrente de êmbolos sépticos e brancos a partir de valvas cardíacas, embolia gordurosa e embolia por colesterol)

Púrpura senil

THH = telangiectasia hemorrágica hereditária.

 

Telangiectasia hemorrágica hereditária (THH)

A telangiectasia hemorrágica hereditária (THH) é transmitida como doença autossômica dominante e apresenta incidência estimada de 1 em cada 5.000 a 8.000 indivíduos.134 As análises de linkage identificaram 2 genes determinantes de doença principais: o gene da endoglina-THH e o gene da quinase do receptor activina-símile. Estes subtipos da doença foram referidos como THH-1 e THH-2, respectivamente. Ambas as proteínas são expressas nas células endoteliais vasculares e podem atuar como receptores para o TGF-beta. O TGF-beta exerce papel complexo na coordenação das respostas entre as células endoteliais e a matriz extracelular. Uma mutação no gene da endoglina-THH ou no gene da quinase do receptor activina-símile resulta em diminuição de 50% da quantidade normal de proteína nas células endoteliais (haploinsuficiência) e leva ao desenvolvimento de vasos sanguíneos anômalos e deformações arteriovenosas (DAV), seguindo um padrão autossômico dominante.135

A THH geralmente está ausente ao nascimento e se manifesta com o avanço da idade. A epistaxe recorrente é tipicamente o sinal mais inicial da doença, sendo comum na infância. As DAV pulmonares, que ocorrem em cerca de 30% dos pacientes com THH, tornam-se evidentes após a puberdade e podem manifestar-se como dispneia, dor torácica e hemoptise. O exame físico pode revelar ruídos torácicos e baqueteamento digital. As telangiectasias mucocutâneas, que ocorrem na maioria dos pacientes e locais característicos (p. ex., lábios, cavidade oral, dedos das mãos e nariz), geralmente se tornam notáveis durante a 3ª década da vida e aumentam em tamanho e número conforme o paciente envelhece. O diagnóstico de THH deve ser estabelecido com base em 4 critérios: (1) epistaxe espontânea e recorrente; (2) múltiplas telangiectasias mucocutâneas; (3) evidência de telangiectasias viscerais e DAV (p. ex., DAV nos tratos gastrintestinaal, pulmonar, hepático ou cerebral); e (4) história familiar positiva de THH.

Os resultados do ensaio de coagulação são tipicamente normais. As DAV pulmonares podem estar associadas à hipoxemia e à policitemia secundária. O diagnóstico pode ser confirmado por angiografia pulmonar. Se os desvios forem amplos e clinicamente significativos, podem ser tratados com emboloterapia com balão.136 Pode haver desenvolvimento de êmbolo paradoxal com acidente vascular cerebral (AVC) em pacientes com THH que possuem desvios arteriovenosos de deformações pulmonares. Tem sido defendido que os pacientes com THH assintomáticos devem passar por uma avaliação para detecção de DAV e tratados de modo profilático com emboloterapia, caso as deformações estejam presentes.137 O tratamento da epistaxe recorrente deve ser conservativo e com frequência envolve o delineamento de métodos para obtenção de tamponamento nasal. A cauterização deve ser evitada, pois o dano à mucosa nasal pode resultar na volta do crescimento vascular. O sangramento gastrintestinal é tratado com o uso de preparações de ferro, sempre que possível. Pequenos estudos clínicos randomizados e controlados com placebo demonstraram que a terapia tanto com estrogênio (50 mcg de etinail estradiol + 1 mg de noretisterona) como com tamoxifeno (20 mg/dia durante 6 meses) diminuiu significativamente a necessidade de transfusão entre estes pacientes.138,139 Existem poucos relatos de caso sobre a eficácia do bevacizumabe, um antagonista de VEGF.140

 

Distúrbios adquiridos de vasos sanguíneos que causam sangramento

Escorbuto

A vitamina C é necessária ao metabolismo normal do colágeno, do folato e, talvez, do ferro. O paciente com escorbuto sofre especialmente de comprometimento da síntese de colágeno. A falta de sustentação adequada para a microvasculatura acarreta o desenvolvimento de hemorragias perifoliculares, sangramentos gengivais e até hematomas em tecidos profundos. Provavelmente, defeitos de colágeno similares contribuem para o aparecimento dos conhecidos “pelos em saca-rolhas” e de hiperceratose associados a este distúrbio.141 O quadro clínico característico exibido por um indivíduo desnutrido sugere o diagnóstico. Os níveis de ácido ascórbico no plasma ou no creme leucocitário são baixos, e outras deficiências vitamínicas geralmente estão presentes. A terapia efetiva consiste no fornecimento de 1 g de ácido ascórbico/dia, em doses divididas.

 

Excesso de glicocorticoides

O excesso de glicocorticoides, seja decorrente de causas endógenas ou exógenas, produz hemorragias cutâneas. É provável que isto ocorra devido ao catabolismo proteico induzido pelos glicocorticoides junto aos tecidos de sustentação vascular.

 

Amiloidose

A amiloidose pode surgir sob a forma de equimoses subcutâneas que exibem predileção pelo pescoço e região torácica superior. A biópsia do local mostra a presença do amiloide que, ao se infiltrar, pode enfraquecer as paredes vasculares ou interferir na ativação de superfície das plaquetas, pró-coagulantes ou ambos. A angiopatia amiloide cerebral, embora geralmente seja assintomática, constitui uma causa importante de hemorragia intracerebral lobar primária em idosos. Foi estimado que a angiopatia amiloide cerebral de grau moderado a severo está presente em cerca de 8% dos indivíduos na faixa etária de 75 a 84 anos. A deposição do amiloide (seja este decorrente de causa primária ou secundária) na parede de vasos sanguíneos de calibre médio localizados no cérebro resulta em hemorragia cerebral.142 Em um pequeno subgrupo de pacientes (˜ 2 a 3%) com amiloidose sistêmica primária por amiloide de cadeia leve, especialmente quando acompanhada de esplenomegalia maciça, o amiloide pode adsorver fator X em quantidade suficiente para causar uma severa deficiência de fator X (< 25%) e sangramento clínico.143 As infusões de plasma fresco congelado costumam ser inefetivas. O uso de fator VIIa recombinante é efetivo, mas também extremamente caro, além de proporcionar benefício apenas temporário. O tratamento agressivo da amiloidose subjacente por quimioterapia com altas doses de melfalan, seguida do transplante de células-tronco autólogas, pode promover uma melhora significativa. Entretanto, o risco de hemorragia peritransplante é alto.143 Experiências pouco confiáveis sugerem que a esplenectomia pode proporcionar benefícios a longo prazo e, portanto, deve ser considerada em casos de pacientes com sangramento clínico grave recorrente.144

 

Distúrbios de imunoglobulinas

As lesões de púrpura observadas em pacientes com distúrbios de imunoglobulina (p. ex., crioglobulinemia, macroglobulinemia de Waldenström, púrpura de Henoch-Schönlein e mieloma múltiplo) podem ser salientes (púrpura palpável). Ao exame de biópsia, estas lesões podem mostrar degranulação de mastócitos e, quando devidamente coradas, deposição de imunocomplexos. Provavelmente, os imunocomplexos fornecem uma estimulação quimiotática que resulta no ajuntamento dos neutrófilos. O dano à microvasculatura é causado pelo complexo de ataque à membrana e pela liberação dos conteúdos dos grânulos neutrofílicos. Este componente inflamatório produz a púrpura palpável.

 

Dano à microvasculatura causado por êmbolos

A CID pode causar obstruções vasculares localizadas acarretando dano vascular e extravasamento de hemácias. Um dano semelhante pode ser produzido por êmbolos que surgem em valvas cardíacas infeccionadas. A embolia gordurosa pode complicar fraturas de ossos longos e pelve. A síndrome consiste em febre; confusão; petéquias e púrpura sobre as regiões cervical, torácica, facial e axilar. A embolia por colesterol também pode causar petéquias, geralmente sobre os membros inferiores. É comum esta condição ocorrer em um paciente com aterosclerose severa recém-submetido a um procedimento invasivo envolvendo a aorta abdominal ou as artérias renais. A biópsia da púrpura mostra a presença de cristais, quando devidamente corada.

 

O autor não mantém relações comerciais com os fabricantes de produtos ou prestadores de serviços mencionados neste capítulo.

 

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