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Hipertensão pulmonar cor pulmonale e outras condições vasculares pulmonares – Jason Stamm Mark Gla

Última revisão: 09/10/2013

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Jason Stamm, MD, FACP

Fellow, Pulmonary/Critical Care, University of Pittsburgh Medical Center, Pittsburgh, PA

 

Mark Gladwin, MD, FACP

Professor of Medicine, Pulmonary, Allergy and Critical Care Medicine, University of Pittsburgh School of Medicine, Division Chief, UPMC Health System, Pulmonary, Allergy and Critical Care Medicine, Pittsburgh, PA

 

 

Artigo original: Stamm J, Gladwin M. Pulmonary hypertension, cor pulmonale, and other pulmonary vascular conditions. ACP Medicine. 2009;1-20.

[The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES INC. Hamilton, Ontario, Canada. Copyright © 2011 Decker Intellectual Properties Inc. All Rights Reserved.]

Agradecimentos: Os autores desejam agradecer a Lewis J. Rubin, MD, FACP, por suas contribuições para a edição anterior deste capítulo, que serviu de base para esta atualização. Figura 5 – cortesia de Carl Fuhrman, MD.

Tradução: Soraya Imon de Oliveira.

Revisão técnica: Dr. José Paulo Ladeira.

 

 

Este capítulo aborda os processos que afetam crônica e diretamente a vasculatura pulmonar, incluindo a HP e os aneurismas e malformações vasculares pulmonares, bem como os aspectos comuns do cor pulmonale agudo e crônico, seja qual for a causa.

 

Hipertensão pulmonar (HP)

A hipertensão pulmonar (HP) é uma anomalia hemodinâmica causada por uma variedade de distúrbios, amplamente agrupados nas seguintes categorias: hipertensão arterial pulmonar (HAP) ou pré-capilar, hipertensão venosa pulmonar (p. ex., disfunção ventricular esquerda e doença cardíaca valvular), HP associada a distúrbios do sistema respiratório e HP causada pela doença tromboembólico crônica [Tabela 1]. A HP é definida por uma pressão arterial pulmonar média (mPAP) superior a 25 mmHg em repouso.1 A HAP pode ocorrer de modo isolado ou estar associada a outros distúrbios sistêmicos. Esta condição é discutida com maior detalhamento adiante [ver Hipertensão arterial pulmonar, adiante]. A hipertensão venosa pulmonar é a forma mais comum de HP, sendo que até 60% dos pacientes com insuficiência cardíaca sistólica apresentam algum grau de HP [ver Hipertensão pulmonar (HP) atribuída à doença cardíaca de lado esquerdo, adiante].2 Conforme será revisto adiante, mais de 50% dos pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) severa têm HP [ver Hipertensão pulmonar (HP) atribuída à doença pulmonar e/ou hipoxemia, adiante].3 A hipertensão pulmonar tromboembólica crônica (HPTC) resulta da obstrução do leito vascular pulmonar por tromboêmbolos não resolvidos e é discutida em maiores detalhes adiante [ver Hipertensão pulmonar tromboembólica crônica (HPTC), adiante].

 

Tabela 1. Nomenclatura e classificação revisada da HP (2009)1

HAP

HAP esporádica ou idiopática

 

HAP hereditária

BMPR2, ALK1, outros

Induzida por fármaco e toxina

 

Condições associadas à HAP

Doença vascular colágena

Congênita sistêmica a desvios pulmonares

Hipertensão porta

Infecção pelo HIV

Anemias hemolíticas crônicas

Esquistossomose

HP persistente do recém-nascido

 

Associada ao envolvimento venoso ou capilar significativo

Distúrbio veno-oclusivo pulmonar

Hemangiomatose capilar pulmonar

HP decorrente de doença cardíaca de lado esquerdo

Disfunção sistólica

 

Disfunção diastólica

 

Doença cardíaca valvular

 

HP decorrente de doenças pulmonares e/ou hipoxemia

DPOC

 

DPI

 

Outra doença pulmonar, com padrão misto de restrição e obstrutivo

 

Distúrbio respiratório associada ao sono

 

Distúrbios de hipoventilação alveolar

Síndrome da hipoventilação da obesidade; distúrbios neuromusculares e de caixa torácica

Exposição crônica a altitudes elevadas

 

Anormalidades do desenvolvimento

 

HPTC

HPTC

 

Embolia pulmonar não tromboembólica (tumor, parasitas)

 

HP com mecanismos multifatoriais obscuros

Distúrbios hematológicos

Distúrbios mieloproliferativos, esplenectomia

Distúrbios sistêmicos

Sarcoidose, histiocitose de células de Langerhans, neurofibromatose

Distúrbios metabólicos

Doenças do armazenamento de glicogênio, doença de Gaucher, distúrbios da tireoide

Outros

Obstrução tumoral, mediastinite fibrosante

ALK1 = quinase análoga ao receptor de avidina 1; BMPR2 = proteína morfogenética óssea de tipo 2; DPI = doença pulmonar intersticial; DPOC = doença pulmonar obstrutiva crônica; HAP = hipertensão arterial pulmonar; HP = hipertensão pulmonar; HPTC = hipertensão pulmonar tromboembólica crônica.

 

As diversas categorias de HP compartilham muitos aspectos. Por este motivo, uma abordagem geral de diagnóstico e de tratamento para os pacientes com HP será essencialmente apresentada no contexto de HAP. As informações clínicas adicionais exclusivas sobre as várias formas de HP são destacadas na próximas seções. Seguem websites úteis sobre doença vascular pulmonar:

 

      Pulmonary Hypertension Association (www.phassociation.org/)

      Pulmonary Vascular Research Institute (www.pvri.info/)

      Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia Foundation International (www.hht.org/)

 

Hipertensão arterial pulmonar (HAP)

Epidemiologia

A HAP ou pré-capilar pode ocorrer em diferentes condições clínicas ou de forma isolada. Trata-se de uma condição correspondente a uma doença esporádica, em que o paciente não apresenta história familiar de HAP nem fator de risco identificado ou condição clínica associada. As estimativas recentes sugerem a existência de uma prevalência de HAP da ordem de 15 em 1 milhão, sendo que em aproximadamente 1/3 destes pacientes a HAP é idiopática. A HAP hereditária, causada por mutações somáticas nos genes codificadores da família de receptores do fator transformador do crescimento-beta (TGF-beta), afeta cerca de 5% dos pacientes com HAP.4

Embora muitas das doenças do tecido conectivo tenham sido associadas à HAP, a etiologia mais comum corresponde ao espectro de esclerose sistêmica da doença, limitando-se particularmente à esclerose sistêmica (síndrome CREST). Os estudos de avaliação sugeriram que 5 a 30% dos pacientes com esclerose sistêmica sofrem de algum grau de HAP. A prevalência da HAP no lúpus eritematoso sistêmico e na doença mista do tecido conectivo é desconhecida, mas é provável que ocorra com menor frequência do que na esclerose sistêmica. Na ausência de doença pulmonar intersticial (DPI), os relatos de HAP são pouco frequentes em casos de síndrome de Sjögren, polimiosite e artrite reumatoide.1

A HAP é uma complicação rara e, todavia, bem documentada da infecção pelo HIV. Ocorre em cerca de 0,5% dos pacientes infectados pelo HIV.9 Numerosos fármacos foram associados ao desenvolvimento de HAP, mais notavelmente o aminorex e a fenfluramina, que são 2 inibidores do apetite. Também foi proposta a existência de associações existentes entre o uso de metanfetamina e cocaína e o desenvolvimento de HAP, porém de forma não tão bem comprovada.1 O desenvolvimento de HAP associado a pressões elevadas junto à circulação portal é conhecido como hipertensão portopulmonar (HPOP). Cerca de 5% dos pacientes com hipertensão porta evidenciam a HAP.6 Uma proporção significativa de pacientes com doença cardíaca congênita não corrigida, em particular aqueles com desvios sistêmicos-pulmonares, desenvolverá HAP e síndrome de Eisenmenger. Nos países em desenvolvimento, a esquistossomose é causa frequente de HAP, com estimados 200 milhões de indivíduos infectados em todo o mundo. De fato, a esquistossomose crônica pode ser uma das causas mais comuns de HP em termos mundiais.7 A anemia hemolítica crônica, incluindo a anemia falciforme, talassemia e esferocitose hereditária, foram todas associadas a uma alta prevalência de HAP [ver Outras causas de hipertensão arterial pulmonar (HAP), adiante]. Existem outras circunstâncias que raramente estão associadas à HAP, entre as quais os distúrbios de armazenamento do glicogênio, telangiectasia hemorrágica hereditária, doenças mieloproliferativas e pacientes submetidos à esplenectomia.

 

Patofisiologia

A circulação pulmonar normal consegue acomodar todo o débito cardíaco a pressões de perfusão que equivalem a cerca de 20% das pressões de perfusão da circulação sistêmica, mesmo quando o débito cardíaco aumenta durante o exercício. A circulação pulmonar realiza esta tarefa ao promover a dilatação da vasculatura que já está recebendo o débito cardíaco e por meio do recrutamento da vasculatura não utilizada (isto é, arteríolas e capilares). Mediante estes mecanismos, a circulação pulmonar minimiza os aumentos da pressão de perfusão e maximiza a área da superfície onde ocorrem as trocas gasosas. A produção local de diversos mediadores humorais, incluindo óxido nítrico (NO) e prostaciclina, contribui para a manutenção de um baixo tônus vasomotor.

 A HP pode ser causada pelo estreitamento dos vasos pré-capilares (artérias e arteríolas), perda de área de superfície vascular, ou compressão passiva a partir dos vasos pós-capilares [Tabela 2]. A HP pré-capilar associada à HAP e HPTC é discutida em mais detalhes adiante. Outras condições associadas à HP pré-capilar incluem os distúrbios de elevações crônicas do fluxo sanguíneo, como se observa nos casos de desvio intracardíaco, que estão associados ao remodelamento das paredes arteriais pulmonares. Este remodelamento resulta em vasos semelhantes a arteríolas e artérias sistêmicas. Estes vasos, por sua vez, resultam no aumento da resistência vascular pulmonar (RVP) e, por fim, na reversão do desvio – uma condição conhecida como síndrome de Eisenmenger. A perda da área de superfície vascular ocorre em processos como enfisema ou fibrose pulmonar intersticial, causando aumento da resistência ao fluxo sanguíneo e, consequentemente, HP. A vasoconstrição pulmonar induzida por hipóxia e o remodelamento vascular, intensificam ainda mais o grau de HP neste contexto. Por fim, qualquer processo que aumente a pressão atrial esquerda (p. ex., regurgitação ou estenose mitral) ou a pressão diastólica final ventricular esquerda (PDFVE) também causará aumento na pressão arterial pulmonar (PAP), bem como um aumento menos dramático da resistência arteriolar pulmonar intrínseca. Em raros casos, a vasculatura pulmonar pode ser obstruída por um processo primário (p. ex., doença veno-oclusiva pulmonar) ou se tornar extrinsecamente comprimida por uma neoplasia ou fibrose mediastínica.8

 

Tabela 2. Relação entre sítio, patogênese e distúrbios da circulação pulmonar

Sítio

Patogênese

Distúrbios

Pré-capilar

Obstrução intravascular, fluxo sanguíneo aumentado, inflamação ou remodelamento vascular, vasoespasmo, aumento da viscosidade do sangue

Vasculopatia causada por toxinas, distúrbios vasculares colágenos ou HP idiopática; hemólise crônica; êmbolos pulmonares ou trombose in situ; desvio esquerda-direita

Capilar

Destruição do leito capilar

Enfisema; DPI; remoção cirúrgica

Pós-capilar

Pressão positiva decorrente de obstrução venosa pulmonar, pressão atrial esquerda elevada ou PDFVE elevada

Insuficiência ventricular esquerda; doença valvular; obstrução venosa pulmonar junto ao mediastino

DPI = doença pulmonar intersticial; PDFVE = pressão diastólica final ventricular esquerda.

 

Do mesmo modo como é válido para muitas doenças, considera-se que a HAP em geral e a HAP idiopática em particular resultam de um fator indutor presente em indivíduos geneticamente suscetíveis. Os estudos de herança sugeriram a existência de um padrão autossômico dominante com penetrância incompleta na HAP hereditária. Vários genótipos foram associados à HAP. Ao menos 65% dos pacientes com HAP hereditária e 20% dos pacientes com HAP esporádica apresentam variantes alélicas de proteína morfogenética óssea de tipo 2 (BMPR2), cujo gene codifica um receptor de TGF-beta. As variantes de outro receptor de TGF-beta – quinase análoga do receptor de activina 1 (ALK1) – também foram encontradas em algumas famílias com HAP e telangiectasia hemorrágica hereditária.9 Embora os mecanismos exatos sejam incertos, estas variantes genéticas provavelmente resultam em HAP via sinalização de TGF-beta anormal, com consequente desregulação do crescimento celular e apoptose. Os estudos sobre a vasculatura pulmonar na HAP idiopática sugerem que a lesão e disfunção endoteliais ocorrem logo no início do processo. Na HAP idiopática, a expressão de NO sintetase endotelial pulmonar e prostaciclina sintetase é reduzida, enquanto os níveis de endotelina 1 e tromboxano estão aumentados.10 A prostaciclina e o NO são potentes vasodilatadores e inibidores da ativação plaquetária e da proliferação do músculo liso vascular. A endotelina 1 e o tromboxano são potentes vasoconstritores pulmonares e mitógenos. Outros mediadores vasoativos (p. ex., serotonina) e outro agente vasoconstritor pulmonar também podem exercer algum papel, especialmente na HP associada ao uso de inibidores do apetite, que inibem a recaptação da serotonina e intensificam a expressão de seu transportador. Outros mecanismos também postulados em uma tentativa de explicar o desenvolvimento da HAP são descritos a seguir. Estas vias celulares não são mutuamente exclusivas e tendem a interagir no processo de desenvolvimento de HAP.

 

      As células de músculo liso dos pacientes com HAP exibem menor expressão e atividade de receptor de potássio. As correntes de potássio regulam vários aspectos importantes das células do músculo liso pulmonar, tais como apoptose e concentrações de cálcio no citosol. O cálcio é importante como regulador da proliferação e contração das células de músculo liso. Uma corrente anormal de potássio pode resultar em HAP via inibição da apoptose das células do músculo liso e elevação dos níveis de cálcio intracelulares.10,11

      A angiopoetina (Ang)-1 é um fator de crescimento que atua por meio de um receptor tirosina quinase endotelial (TIE2) durante o desenvolvimento do pulmão. Embora a expressão de Ang-1 seja mínima nos pulmões de adultos normais, os indivíduos com várias formas de HAP apresentam superexpressão de Ang-1. Acredita-se que este fator exerça algum papel na hiperplasia da célula muscular lisa.12 Entretanto, esta é uma área intensamente discutida, uma vez que mais trabalhos recentes empregando modelos experimentais sugerem que a Ang-1 pode, na verdade, conferir proteção contra o desenvolvimento de HAP.13

      Os fatores de crescimento e mediadores inflamatórios estão implicados na proliferação anormal e migração das células vasculares pulmonares. O fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e o fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) são potentes como agentes mitógenos e quimioatraentes para células endoteliais, células musculares lisas e fibroblastos. A atividade de ambos, VEGF e PDGF, está aumentada na HAP.14-16

      A survivina, uma proteína inibidora da apoptose que é encontrada nos tecidos normais e sofre regulação positiva em certas malignidades, está comprovadamente superexpressa nas artérias pulmonares de alguns pacientes com HAP.17

      O tônus vascular pulmonar é parcialmente regulado por espécies reativas do oxigênio intramitocondriais. O metabolismo mitocondrial desordenado pode resultar em uma condição pseudo-hipóxica, com consequente aparecimento de anormalidades de funcionamento de canal iônico e de ativação de proteínas associadas a hipóxia. Estas anormalidades podem contribuir para o fenótipo de HAP.18,19

      O receptor ativado pelo proliferador de peroxissoma gama (PPAR-gama) é membro da superfamília de fatores de transcrição ligante-ativados de receptores de hormônio nuclear. Foi demonstrado que a expressão do PPAR-gama está reduzida nas artérias pulmonares dos pacientes com HAP. Além disso, a sinalização alterada do PPAR-gama tanto nas células de músculo liso como nas células endoteliais pode exercer algum papel no desenvolvimento de HAP.20,21

      A NO sintetase converte o aminoácido arginina no potente vasodilatador NO. A arginase, que converte a arginina em ornitina e assim diminui a formação de NO, é uma enzima presente nas hemácias (arginase I) e em diversos tecidos (arginase II). A arginase II é superexpressa nas células endoteliais pulmonares de pacientes com HAP, e esta expressão tende a resultar na diminuição da produção de NO na circulação pulmonar.22 A liberação de arginase I a partir das hemácias hemolisadas provavelmente atua na patogênese da HAP associada hemolítica crônica [ver Outras causas de hipertensão arterial pulmonar (HAP), adiante].23

 

Histologicamente, o achado patológico clássico encontrado na HAP é a lesão plexiforme. Embora não seja sensível nem específica para a HAP, a lesão plexiforme – uma proliferação localizada de células endoteliais, células de músculo liso, fibroblastos e matriz extracelular – é encontrada em vasos pulmonares pré-capilares e intracinares. Ao lado da hipertrofia medial e do espessamento da íntima pelas células de músculo liso e fibroblastos, a resistência ao fluxo sanguíneo junto às lesões plexiformes é secundária aos canais endotélio-revestidos que estreitam o lúmen vascular.24 A ativação e expressão de moléculas de adesão pelas células endoteliais resulta em um estado pró-coagulante, com deposição de trombina e adesão de plaquetas. Estas anormalidades exibidas pela vasculatura pulmonar foram sucintamente descritas por McGoon e Kane como sendo promotoras de uma predisposição à vasoconstrição em relação à vasodilatação, hiperplasia de células endoteliais e de músculo liso desproporcional à apoptose, e diátese trombótica [Figura 1].25

 

 

Figura 1. Independentemente do(s) evento(s) iniciador(es), a progressão da doença resulta em vasoconstrição, hiperplasia do músculo liso e hipertrofia desproporcional em relação à apoptose, bem como em diátese trombótica. Os níveis de óxido nítrico (NO) e prostaciclina (PGI2) estão diminuídos, enquanto a atividade de endotelina (ET) e de tromboxano está aumentada na hipertensão arterial pulmonar.

AA = ácido araquidônico; Arg = arginina; cGMP = monofosfato de guanosina cíclico; COX = ciclo-oxigenase; ECE = enzima conversora de endotelina; ET1 = endotelina 1; ETR = receptor de endotelina; GCs = guanilato ciclase solúvel; GMP = monofosfato de guanosina; NOS = óxido nítrico sintetase; PDE5 = fosfodiesterase de tipo 5; pre-ET = pré-endotelina.

 

Diagnóstico

A avaliação diagnóstica da HP começa pela obtenção de uma história detalhada e realização de um exame físico. Os indícios históricos que podem sugerir a ocorrência de HP incluem uma história de insuficiência cardíaca congestiva ou de doença cardíaca valvular; hipóxia ou doença pulmonar crônica; tromboembolia primária ou venosa; história clínica de doença do tecido conectivo; anemia hemolítica crônica; uso de inibidores do apetite; ou exposição suspeita ou comprovada à infecção pelo HIV. Uma história familiar de HP deve ser considerada. Uma vez levantada a suspeita de HP com base na manifestação clínica e nos achados dos exames, são iniciados novos exames de avaliação menos invasivos, geralmente um ecocardiograma transtorácico, seguidos de testes mais específicos para confirmar o diagnóstico, determinar a severidade e avaliar a etiologia subjacente da HP [Figura 2].6 O padrão-ouro do diagnóstico da HP continua sendo o cateterismo cardíaco do lado direito (CCD).

 

 

Figura 2. Diretrizes gerais para avaliação de uma suspeita de hipertensão pulmonar (HP). A sequência de exames pode variar dependendo da situação clínica, embora a ecocardiografia cardíaca seja o exame de avaliação inicial na maioria dos contextos e o cateterismo cardíaco de lado direito (CCD) continue sendo o padrão diagnóstico. A hipertensão arterial pulmonar (HAP) idiopática é diagnosticada na ausência de outros distúrbios associados.

DTC = doença do tecido conectivo; ECG = eletrocardiograma; GSA = gases no sangue arterial; HC = hemograma completo; HPTC = hipertensão pulmonar tromboembólica crônica; PSG = polissonografia; TC = tomografia computadorizada; TFH = testes de função hepática; /Q = ventilação/perfusão.

 

Manifestações clínicas

Muitos dos aspectos clínicos da HP são similares, independentemente da causa subjacente. No início do processo, os sintomas de HP são mínimos e inespecíficos. Fadiga, enfraquecimento e dispneia exacerbada são comuns, assim como uma dor torácica que pode mimetizar a angina de peito. A síncope, que muitas vezes ocorre com esforço ou pós-esforço, surge tardiamente na HP. A ocorrência de síncope sinaliza um prognóstico ruim, pois implica na incapacidade de aumentar o débito cardíaco durante o esforço. O paciente pode apresentar rouquidão em consequência da compressão recorrente do nervo laríngeo (síndrome de Ortner), enquanto a hemoptise pode ser produzida pela ruptura de pequenos vasos pulmonares ateroscleróticos e hipertensivos. Os sintomas de insuficiência ventricular direita, tais como edema e ascite, também ocorrem nas fases tardias da doença. Assim como a síncope, estes sintomas apontam o comprometimento da função ventricular direita e prenunciam um diagnóstico ruim. Uma avaliação qualitativa da tolerância à atividade, com base na classificação da capacidade funcional estabelecida pela Organização Mundial da Saúde (OMS), é útil para prever o prognóstico e monitorar a resposta ao tratamento [Tabela 3].  

 

Tabela 3. Classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) da capacidade funcional de pacientes com HP115

Classe

Descrição

I

Pacientes com HP e sem limitação da atividade física habitual; as atividades físicas usuais não provocam dispneia, dor torácica nem pré-síncope

II

Pacientes com HP apresentando limitações discretas da atividade física; ausência de desconforto em repouso, porém a atividade física normal causa dispneia, fadiga, dor torácica ou pré-síncope

III

Pacientes com HP apresentando limitações marcantes da atividade física; ausência de desconforto em repouso, todavia uma atividade de intensidade abaixo da normal causa dispneia, fadiga, dor torácica ou pré-síncope

IV

Pacientes com HP incapazes de realizar qualquer tipo de atividade física; presença de dispneia e/ou fadiga em repouso e piora dos sintomas com qualquer tipo de atividade física; o esforço pode provocar síncope

HP = hipertensão pulmonar.

 

Exame físico

Durante o exame físico, as veias jugulares podem ser distendidas. As ondas A proeminentes na pulsação venosa jugular indicam redução significativa da complacência ventricular direita, enquanto as ondas V aumentadas na pulsação jugular podem indicar a ocorrência de regurgitação tricúspide. A palpação do tórax pode detectar um pulso ventricular direito junto à área paraesternal ou, em pacientes com DPOC, na área subxifoide. À ausculta cardíaca, é possível encontrar um componente P2 aumentado, um clique sistólico pulmonar, o murmúrio da regurgitação tricúspide junto à borda esternal direita inferior que é intensificado com a inspiração e, ocasionalmente, a regurgitação pulmonar (murmúrio Steell Graham). Hepatomegalia, ascite e edema em membro inferior são indicadores de insuficiência cardíaca. O exame físico deve registrar qualquer tipo de variação das condições de comorbidade que possa estar associado à HP. Os sinais de insuficiência cardíaca esquerda, incluindo murmúrios, deslocamento do íctus cardíaco e hipoperfusão, podem ser identificados. A ausculta pulmonar pode indicar a existência de um distúrbio pulmonar subjacente. A pele, as unhas e as articulações devem ser examinadas quanto à existência de evidências de doença do tecido conectivo.

 

Exames laboratoriais

Exames de imagem. Radiografia torácica. Embora a acurácia da radiografia torácica para detecção da HP seja desconhecida, este exame pode fornecer resultados sugestivos do diagnóstico e da etiologia da HP. A ampliação simétrica das artérias pulmonares com afunilamento rápido dos vasos distais (“poda”), bem como a ampliação do ventrículo direito, que são evidenciadas pela obliteração do espaço retroesternal em projeção lateral, podem ser encontradas. Todavia, estes achados geralmente só são visualizados durante os estágios mais tardios do distúrbio [Figura 3]. Os achados radiográficos sugestivos da causa subjacente da HP incluem a congestão venosa pulmonar (p. ex., insuficiência ventricular esquerda ou doença veno-oclusiva pulmonar), hiperinsuflação (DPOC), DPI e cifose.

 

 

Figura 3. Típicas da hipertensão arterial pulmonar (HAP) avançada, as artérias pulmonares proximais aumentadas apresentam vasculatura pulmonar distal podada. A imagem é cortesia de Carl Fuhrman, MD.

 

Eletrocardiografia (ECG). Nos casos de HP branda, o eletrocardiograma (ECG) pode ser normal. Nos casos mais graves, o ECG mostra alterações de hipertrofia ventricular direita, desvio de eixo à direita e ampliação atrial direita.

Ecocardiografia transtorácica. A ecocardiografia transtorácica (ETT) com Doppler para estimativa de PAP é o exame de escolha inicial para avaliação dos pacientes com sintomas sugestivos de HP.6 A ETT bidimensional consegue acessar as alterações consistentes com uma sobrecarga ventricular direita crônica, como o aumento atrial direito, hipertrofia ventricular direita e diminuição da função ventricular direita. A retificação  sistólica do septo interventricular é sugestiva de HP. A ETT também fornece evidências diretas da função ventricular esquerda e da morfologia valvular que podem fornecer indícios da etiologia da HP. Diante de uma hipoxemia sugestiva de desvio direita-esquerda, a injeção de salina com bolhas de ar durante o ecocardiograma permite a detecção e localização de quaisquer desvios intracardíacos. A ETT com Doppler é o método-padrão adotado para estimar as pressões pulmonares. O método mais comumente utilizado para estimar a pressão arterial pulmonar sistólica (PAPs) baseia-se na medida da velocidade do jato regurgitante tricúspide (VRT; com v expressa em m/s) e em um valor de pressão atrial direita (PAD) estimado por ecocardiografia. Usando a equação de Bernoulli modificada (PAPs ˜ v2 + PAD), considera-se que a HP está presente quando a PAPs estimada é superior a 40 mmHg ou com uma VRT igual ou superior a 3 m/s [Figura 4].26 A ETT também é um exame apropriado para a avaliação de populações de pacientes que apresentem alta incidência de HP. Estes pacientes incluem indivíduos com espectro de doença na faixa do escleroderma; indivíduos com história familiar de HAP; pacientes com cirrose que estão em avaliação para transplante de fígado; e indivíduos com anemia hemolítica crônica. Embora a ecocardiografia cardíaca seja o exame de escolha inicialmente empregado na avaliação para HP, a ETT possui limitações. Quando comparada ao CCD, que é o padrão-ouro da medida de PAP, cerca de 50% das PAPs estimadas por ETT apresentam uma discordância de mais de 10 mmHg em relação aos valores medidos.27

 

 

Figura 4. (a) Vista bidimensional apical das 4 câmaras mostrando o remodelamento do coração observado como hipertensão pulmonar (HP) crônica, incluindo uma hipertrofia ventricular direita, retificação do septo interventricular e aumento atrial direito. (b) O exame com Doppler mostra a velocidade de jato regurgitante tricúspide, que constitui o meio não invasivo mais comumente utilizado para estimar a pressão arterial pulmonar sistólica (PAPs).

 

Uma situação clínica comum consiste em encontrar um paciente, seja por avaliação ou de modo incidental, que apresenta níveis elevados de VRT detectados por ecocardiografia com Doppler (definidos como uma VRT = 3 m/s). Diante da obtenção de resultados falso-positivos com a estimativa não invasiva das pressões pulmonares por ecocardiografia, nossa abordagem para estes pacientes consiste em acessar primeiro as evidências ou fatores de risco adicionais que sustentam um diagnóstico de HP, antes de submeter o paciente a novas avaliações. Os aspectos adicionais da ETT bidimensional, como a hipertrofia ventricular direita ou a ampliação atrial direita, sustentam as pressões pulmonares cronicamente elevadas. Outros aspectos que justificariam uma avaliação adicional são a condição funcional diminuída (avaliada de modo subjetivo por meio da classificação da OMS ou, de forma mais objetiva, por uma medida como o teste de caminhada de 6 min), dispneia inexplicável e/ou elevação dos níveis de peptídeo natriurético [ver Exames de sangue, Peptídeos natriuréticos, adiante]. Em casos de indivíduos que apresentam outras evidências de HP, condição funcional reduzida ou dispneia, ou em casos de pacientes com fatores de risco clínicos para HP, como aqueles com doença do tecido conectivo, anemias hemolíticas crônicas ou infecção pelo HIV, a presença de HP deve ser confirmada por DCC. Na ausência de evidências de suporte ou de fatores de risco clínico para HP, os pacientes com elevação isolada da VRT devem ser monitorados sob observação atenta.

Tomografia computadorizada (TC). A tomografia computadorizada (TC) do tórax é uma técnica útil para visualização do parênquima pulmonar com o objetivo de detectar um enfisema ou DPI não detectados pela radiografia torácica de rotina. Além disso, a TC também pode fornecer indícios da existência de doença vaso-oclusiva pulmonar, que é evidenciada pela observação de linhas septais produzidas por edema intersticial. A angiografia por TC pode ser sugestiva de HPTC, que é evidenciada pelo achado de material trombótico crônico nas artérias pulmonares centrais e de colateralização de vaso bronquial. Apesar de não ser diagnóstica, uma evidência indireta de HP passível de identificação por TC torácica é a hipertrofia ventricular direita e ampliação das artérias pulmonares. Estes achados tornaram-se manifestações frequentes de HP, com a disseminação do uso da TC.

Exames fisiológicos. Teste de função pulmonar. As medidas dos testes de função pulmonar podem ser úteis para a avaliação de pacientes com HP. A manifestação clássica consiste em um paciente apresentando uma significativa dispneia por esforço, espirometria normal e volumes pulmonares também normais, porém uma capacidade de difusão reduzida. A detecção de defeitos restritivos ou obstrutivos severos pode indicar que a HP é total ou parcialmente causada por uma doença pulmonar intrínseca. As quantificações da concentração de gases no sangue arterial em repouso e a oximetria de pulso ao exercício devem ser realizadas em todos os casos de pacientes com HP, para detectar uma hipoxemia agravante em repouso ou durante o exercício que deva ser terapeuticamente remediada com suplementação de oxigênio. O achado de hipercapnia é mais compatível com a ocorrência de obstrução crônica e severa do fluxo de ar, doença pulmonar restritiva ou síndrome de hipoventilação alveolar.

Polissonografia. Os pacientes com suspeita de terem distúrbio respiratório associado ao sono, com base nos achados do exame clínico e/ou da oximetria noturna, que possa estar causando ou contribuindo para a HP, devem ser submetidos a uma polissonografia noturna formal. Em geral, a HP no contexto da apneia do sono é leve e frequentemente causada por uma doença cardíaca de lado esquerdo concomitante.28

Cintilografia de ventilação/perfusão pulmonar. A cintilografia pulmonar de ventilação-perfusão ( /Q) é um exame decisivo para a avaliação de pacientes com HP. Cerca da metade dos pacientes definitivamente diagnosticados com HPTC não fornecem história de embolia pulmonar prévia.29 Sendo assim, a cintilografia de /Q deve ser considerada para todos os casos de pacientes com HP de causa desconhecida. Os pacientes com HPTC apresentam 1 ou mais segmentos com falhas de perfusão em relação à ventilação [Figura 5]. Contudo, uma cintilografia   /Q normal torna a HPTC bastante improvável. Um exame sugestivo de HPTC requer confirmação adicional, dada a possibilidade de ocorrerem resultados falso-positivos no contexto de outros distúrbios pulmonares. A cintilografia de /Q continua sendo o padrão-ouro para a confirmação da HPTC, embora a angiografia por TC possivelmente venha a assumir este papel no futuro. A cintilografia de /Q também pode mostrar evidências de shunt intrapulmonar secundário ao desenvolvimento de malformações arteriovenosas (MAV) pulmonares, que podem estar associadas à HAP em distúrbios hereditários, como ocorre na telangiectasia hemorrágica hereditária [ver Malformações arteriovenosas (MAV) pulmonares, adiante].

 

 

Figura 5. A cintilografia da ventilação (a) está normal, apesar da fase de perfusão (b) apresentar múltiplos defeitos de perfusão segmentares, típicos da hipertensão pulmonar tromboembólica crônica (HPTC).

EQ = fase de equilíbrio; LAO = oblíquo anterior esquerdo; LT ANT RT = incidência esquerda posterior e direita posterior; POR = oblíquo posterior direito; RT ANT LT = incidência direita anterior e esquerda anterior; WI = fase de lavagem.

 

Cateterismo cardíaco. O CCD, com arteriografia pulmonar concomitante, o cateterismo cardíaco esquerdo ou ambos, de acordo com a indicação clínica, devem ser realizados em todos os pacientes que apresentam suspeita de HP após passarem por uma avaliação não invasiva. As medidas obtidas por DCC incluem a pressão atrial direita, PAP, pressão de oclusão arterial pulmonar e débito cardíaco. As saturações de oxigênio podem ser medidas para detectar a existência do shunt. O cateterismo cardíaco fornece informação referente não só à presença e severidade da HP, mas também para exclusão da hipótese de doença cardíaca de lado esquerdo, doença valvular significativa e shunt. Na ausência de outras condições associadas, como doença pulmonar crônica ou doença tromboembólica, a HAP é diagnosticada pela detecção de uma PAP superior a 25 mmHg no contexto de pressões venosas pulmonares normais, sendo definida por uma pressão de oclusão arterial pulmonar inferior a 15 mmHg (a pressão de oclusão arterial pulmonar normal geralmente é < 8 mmHg).30 Quando um paciente é descoberto com HAP, pode ser feito um teste com vasodilatador utilizando agentes inalatórios (p. ex., NO) ou endovenosos (IV) (p. ex., epoprostenol) para informar as decisões relacionadas ao prognóstico e tratamento [ver Hipertensão arterial pulmonar (HAP), Tratamento, adiante].30 Nos casos em que é difícil determinar a pressão de oclusão arterial pulmonar, o cateterismo cardíaco esquerdo deve ser realizado para medir a PDFVE.

Exames de sangue. Sorologias da doença do tecido conectivo. Como a HP pode ser a manifestação apresentada, qualquer paciente com suspeita de HP deve passar por uma avaliação para detecção de doença do tecido conectivo. Embora tenha sido observada em todas as doenças do tecido conectivo, na ausência de DPI associada, a HP está mais frequentemente incluída no espectro de distúrbios da esclerose sistêmica, em particular do escleroderma limitado (síndrome CREST). Se o exame físico não fornecer indícios, deve-se realizar uma avaliação para detecção de doença do tecido conectivo, em particular de esclerose sistêmica, com ensaios para anticorpos antinucleares, anticentrômero e antitopoisomerase I (Scl-70). Exames adicionais podem ser apropriados quando os resultados dos exames iniciais sugerirem a existência de um distúrbio subjacente.6

Avaliação da infecção por HIV. A infecção pelo HIV está associada a uma incidência modestamente aumentada de HAP. Os pacientes com suspeita de HP devem ser avaliados quanto aos fatores de risco para infecção por HIV e, quando apropriado, submetidos a uma avaliação.31

Peptídeos natriuréticos. O peptídeo natriurético cerebral (BNP) e um de seus produtos de clivagem proteolítica – o peptídeo natriurético N-terminal-pró-cerebral (NT-proBNP) – são liberados pelos miócitos cardíacos em resposta à pressão e à sobrecarga de volume. Tanto a concentração de BNP quanto a de NT-proBNP estão elevadas na doença cardíaca de lado direito e fornecem evidências indiretas da existência de HP.32

Biópsia. Biópsia de pulmão. A biópsia de pulmão não é solicitada com frequência para estabelecer a causa da HP. As únicas exceções são os casos de pacientes com suspeita de que uma DPI ou arterite pulmonar sejam a causa da HP. A biópsia broncoscópica de pulmão é contraindicada para pacientes com HP severa atribuída a um risco de sangramento aumentado. Nestes casos, as técnicas aberta ou vídeo-assistida para obtenção de biópsia representam as opções de escolha. Este tipo de biópsia impõe um maior risco aos pacientes com HP do que aos pacientes sem HP e deve ser obtida com cuidado.

 

Tratamento

O tratamento da HP depende da causa subjacente e implica no tratamento ótimo do processo patológico subjacente. Os distúrbios que afetam a circulação pulmonar de modo agudo (p. ex., embolia pulmonar, edema pulmonar e síndrome da angústia respiratória aguda) são abordados em outro texto, assim como a insuficiência cardíaca congestiva, problemas cardíacos valvulares e congênitos que podem causar HP e doenças capazes de afetar o parênquima e as vias pulmonares, tais como DPOC, DPI e distúrbios respiratórios do sono. O tratamento específico da HAP é discutido adiante. Em geral, as terapias vasculares avançadas para HP, incluindo as medicações orais e IV dirigidas paras vias da prostaciclina, endotelina e NO, foram investigadas e aprovadas para uso somente no tratamento de pacientes com HAP.

Seja qual for a causa subjacente, o tratamento de suporte é voltado para as consequências da HP. Os pacientes devem evitar o esforço físico intenso, pois este pode piorar as pressões pulmonares e provocar síncope. A prática de exercícios aeróbicos de baixa intensidade pode ser estimulada. De fato, um recente estudo randomizado sugeriu que a reabilitação cardiopulmonar intensivamente monitorada é capaz de promover uma melhora significativa da capacidade de exercício e da qualidade de vida de pacientes com HAP.33 A hipóxia exerce uma poderosa ação vasoconstritora pulmonar e pode ser encontrada em pacientes com HP como consequência de diversos fatores, incluindo a reduzida capacidade de difusão, shunt direita-esquerda e baixo débito cardíaco com baixa saturação de oxigênio venoso misto resultante. Por este motivo, todos os pacientes com HP devem ser avaliados quanto à ocorrência de hipóxia em repouso ou durante o esforço e devem receber suplementação de oxigênio em quantidade necessária para manter a oxigenação normal. É preciso alertar os pacientes contra a exposição a altitudes elevadas ou viagens aéreas comerciais, pois ambas as situações podem piorar a hipóxia e resultar no aumento da vasoconstrição pulmonar. O tratamento da insuficiência cardíaca de lado direito por meio da restrição ao consumo de sódio é uma ação obrigatória. Pode ser necessário usar diuréticos para controlar o edema e o volume intravascular, porém o uso destes agentes deve ser equilibrado para garantir um débito cardíaco suficiente. A digoxina pode ser usada para fornecer suporte inotrópico ao ventrículo direito, embora sua eficácia na HP não seja comprovada.25 Estudos observacionais randomizados constataram que a anticoagulação terapêutica com varfarina melhorou a sobrevida de pacientes com as formas idiopática e hereditária de HAP.34 Em pacientes sem contraindicações, a anticoagulação à base de varfarina com a meta de obter uma relação normalizada internacional (INR) de 1,5 a 2,5 deve ser instituída em casos de indivíduos com as formas idiopática ou hereditária de HAP. O benefício proporcionado pela anticoagulação aos pacientes com as formas associadas de HP é incerto.35 As flutuações hemodinâmicas que ocorrem durante a gestação, trabalho de parto e nascimento do bebê são catastróficas em pacientes com HAP, estando associadas a taxas de mortalidade de até 50%.36 É essencial que as mulheres com HAP potencialmente férteis evitem engravidar e usem métodos anticoncepcionais efetivos. Os anticoncepcionais contendo estrogênio podem aumentar o risco de tromboembolia venosa em indivíduos com HAP. Os métodos cirúrgicos ou de barreira são outras alternativas.37

Os principais avanços no tratamento da HAP ocorreram ao longo da última década. Atualmente, existem múltiplos medicamentos disponíveis para tratar pacientes com HAP. Entretanto, nenhuma das terapias aprovadas representam uma cura para esta doença progressiva. As medicações disponíveis são dirigidas às vias da prostaciclina, do NO e da endotelina. Apesar da literatura cada vez mais extensa, a maioria das medicações disponíveis foi estudada apenas como monoterapia em pacientes com HAP predominantemente idiopática ou associada à doença do tecido conectivo.38 A extrapolação para outras populações de pacientes com HAP ou o uso combinado dos agentes disponíveis são ações que devem ser realizadas com cautela por médicos experientes, no tratamento da HP ou no contexto dos estudos clínicos. Para os pacientes arresponsivos ou cuja doença esteja evoluindo mesmo com a terapia médica, devem ser consideradas as opções cirúrgicas, incluindo o transplante. Uma abordagem para o tratamento de indivíduos com HAP é destacada na Figura 6.

 

 

Figura 6. Abordagem geral do tratamento de pacientes com hipertensão arterial pulmonar (HAP). A HAP de menor risco é a condição apresentada pelos pacientes que não exibem evidências de insuficiência cardíaca direita, apresentam condição funcional de classes II ou III pela classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS), e seus níveis de peptídeo natriurético estão minimamente elevados. Os pacientes com HAP de maior risco apresentam evidências ecocardiográficas ou clínicas de insuficiência cardíaca direita, condição funcional de classe IV pela classificação da OMS e níveis significativamente altos de peptídeo natriurético.

BCC = bloqueador de canal de cálcio; CCD = cateterismo cardíaco de lado direito; mPAP = pressão arterial pulmonar média; PDE = fosfodiesterase; RET = receptor endotelial.

 

A avaliação inicial de pacientes com HAP deve incluir uma avaliação invasiva da hemodinâmica via RCC. Os pacientes com HAP idiopática, e talvez outras populações de pacientes, devem ser submetidos a testes de vasorreatividade no laboratório de cateterismo.6 Cerca de 10% dos pacientes com HAP idiopática e um percentual menor de pacientes com outras formas de HAP associada demonstram uma resposta vasodilatadora favorável, definida por uma queda da mPAP de no mínimo 10 mmHg e no máximo 40 mmHg, sem alteração ou com melhora do débito cardíaco, em resposta a um agente como NO inalado ou epoprostenol IV.30 Os pacientes que demonstram uma resposta de vasorreatividade positiva inicialmente podem ser tratados com um antagonista de canal de cálcio administrado por via oral, como a nifedipina de ação prolongada, amilodipina ou diltiazem. Os pacientes que recebem este tratamento devem ser seguidos intensivamente para observação da melhora clínica, com a meta de chegar à classe funcional I ou II. Se os pacientes não responderem à terapia com bloqueador de canal de cálcio (BCC) oral, deve ser instituída uma terapia adicional para tratamento da HAP. Após a iniciação da terapia com BCC, o paciente deve ser monitorado de perto, pois em alguns casos a condição do paciente sofre deterioração mesmo com o tratamento. O uso empírico da terapia com BCC, sem realizar nenhum teste de vasorreatividade, deve ser evitado.38

Os pacientes arresponsivos à terapia vasodilatadora ou que apresentam deterioração durante o tratamento com BCC devem ser iniciados em uma das várias terapias vasculares avançadas. Estas incluem a administração por via oral de antagonistas do receptor de endotelina (bosentana ou ambrisentana), inibidores de fosfodiesterase do tipo 5 (PDE5) de uso oral (sildenafil ou tadalafil), trepostinil por via subcutânea ou IV, iloprost ou treprostinil por via inalatória, e epoprostenol IV [Tabela 4]. A escolha da terapia de 1ª linha é feita com base em diversos fatores, incluindo a severidade da HAP, a facilidade de administração, toxicidades associadas e o custo. Em geral, não há comparações diretas dos vários agentes existentes disponíveis para orientar a tomada de decisão clínica.

 

Tabela 4. Medicações vasculares avançadas para HAP

Fármaco

Via de administração

Dose*

Comentários

Bloqueadores de canais de cálcio†

Nifedipina

VO

30 a 90 mg/dia

Os BCC devem ser usados apenas por pacientes com vasorreatividade comprovada por CCD

Amlodipina

VO

2,5 a 10 mg/dia

Diltiazem

VO

90 a 360 mg/dia

Análogos da prostaciclina

Epoprostenol

IV

2 a 200 ng/kg/min

O epoprostenol e o treprostinil IV são administrados como infusões contínuas distribuídas por cateteres venosos centrais

Treprostinil

IV e SC

0,625 a 40 ng/kg/min

Treprostinil

Inalatória

18 a 54 mcg, inalatória, a cada 4 hs

Iloprost

Inalatória

2,5 a 5 mcg inalatória, a cada 2 a 4 hs

Antagonistas de RET

Bosentana

VO

62,5 a 125 mg, 2 x/dia

Bosentana e ambrisentana requerem monitoramento mensal com testes de função hepática e são teratogênicas; a adoção de métodos anticoncepcionais efetivos é essencial

Ambrisentana

VO

5 a 10 mg/dia

Inibidores de PDE de tipo 5

Sildenafil

VO

20 mg, 3 x/dia

O uso combinado de nitratos e inibidores de PDE de tipo 5 pode causar hipotensão sistêmica

Tadalafil

VO

40 mg/dia

*As doses devem ser tituladas com base na tolerância e resposta clínica.

Não aprovado para o tratamento da HAP.

BCC = bloqueador de canal de cálcio; CCD = cateterismo cardíaco de lado direito; HAP = hipertensão arterial pulmonar; RET = receptor de endotelina; IV = endovenoso; PDE = fosfodiesterase; PO = por via oral; SC = subcutâneo.

 

O epoprostenol é um potente vasodilatador que se mostrou efetivo na promoção de melhora da hemodinâmica, da tolerância ao exercício e da sobrevida dos pacientes.39,40 Devido à meia-vida de 3 a 5 minutos, o epoprostenol deve ser administrado por infusão IV contínua. Dada a possibilidade de HP de rebote prejudicial à vida, caso a terapia seja interrompida mesmo que por breves períodos, torna-se necessário criar planos de contingência para cada paciente tratado com epoprostenol. Os efeitos colaterais menos significativos incluem a cefaleia, dor mandibular, erupção, diarreia e dor articular. A dose deve ser gradualmente aumentada ao longo do tempo, para que o paciente mantenha o máximo benefício. O epoprostenol parece produzir efeitos que vão além da vasodilatação, podendo incluir a diminuição da produção de substâncias vasoconstritoras endógenas e as propriedades antiplaqueta e antiproliferativa que parecem melhorar o que antes pareciam ser alterações vasculares irreversíveis. O epoprostenol ainda é o único agente aprovado cujo uso comprovadamente proporcionou benefícios em termos de sobrevida para pacientes com HAP, além de ser o fármaco de escolha para o tratamento de pacientes com HAP de classe IV.6

O treprostinil, um análogo do epoprostenol, pode ser administrado por via subcutânea ou IV.41,42 Mais recentemente, o treprostinil foi aprovado para uso sob a forma inalatória. As vantagens proporcionadas pelo treprostinil, em comparação às vantagens associadas ao uso do epoprostenol, incluem a opção da administração contínua por via subcutânea, além de meia-vida mais longa que torna a interrupção da infusão menos imediatamente prejudicial à vida, e ausência de necessidade de refrigeração. Todas estas vantagens proporcionam maior flexibilidade e facilitam a administração do fármaco. O perfil de efeitos colaterais do treprostinil é similar ao do epoprostenol, embora a alta incidência de dor e eritema no sítio de injeção subcutâneo limite este método de administração.6 Embora tanto o epoprostenol como o treprostinil IV necessitem de acesso venoso central para administração, um estudo retrospectivo sugeriu que o treprostinil pode estar associado a taxas maiores de infecções transmitidas pelo sangue, em comparação ao epoprostenol.43

O iloprost inalatório consiste em um prostanoide que evita a necessidade de administrar a medicação por via IV. No entanto, este fármaco deve ser administrado por nebulização, 6 a 9 vezes/dia. Os efeitos colaterais comumente produzidos pelo iloprost incluem tosse, cefaleia, rubor e dor mandibular.44 O treprostinil é administrado a cada 4 horas. Os efeitos colaterais são similares àqueles produzidos pelo iloprost e incluem tosse, cefaleia e diarreia.

A bosentana e a ambrisentana são antagonistas de endotelina de uso oral. A bosentana é um antagonista duplo de receptor de endotelina, enquanto a ambrisentana é um antagonista seletivo do receptor A da endotelina. Ambos ainda não foram comparados em um estudo direto, embora tenham sido aprovados para uso no tratamento da HAP moderada a severa.45,46 A via de administração oral torna estes agentes atraentes como alternativa aos agentes de uso subcutâneo ou IV. Dados fornecidos por estudos observacionais de longa duração sobre o uso da bosentana sugerem que os pacientes com HAP alcançaram melhora da sobrevida ao usarem esta medicação, em comparação aos controles históricos.47 Tanto a bosentana como a ambrisentana são contraindicadas para pacientes com disfunção hepática moderada ou severa. É necessário realizar testes de função hepática mensais durante o período em que o paciente estiver usando estas medicações. Observou-se a ocorrência de interações farmacológicas entre a bosentana e a ciclosporina, anticoncepcionais orais e gliburida.25 Os outros efeitos colaterais, que não a toxicidade hepática, incluem edema e anemia. Estes 2 medicamentos são potencialmente teratogênicos, e a adoção de métodos contraceptivos efetivos é fundamental.6

O sildenafil e do tadalafil são inibidores cíclicos de PDE5 administrados por via oral, cujo uso foi aprovado para o tratamento de pacientes com HAP moderada.48,49 A atividade do NO é mediada pelo monofosfato de guanosina cíclico (cGMP), um 2º mensageiro degradado pela PDE5. O antagonismo da PDE5 por estes agentes prolonga os efeitos vasodilatadores do NO. O sildenafil é administrado 3 vezes/dia, por via oral, enquanto o tadalafil é administrado 1 vez/dia. Os efeitos colaterais produzidos por estes 2 agentes incluem cefaleia, refluxo gastresofágico, rubor e epistaxe. O uso de nitratos deve ser evitado pelos pacientes que estejam tomando inibidores de PDE5, porque os efeitos aditivos produzidos pelos fármacos podem resultar no desenvolvimento de hipotensão sistêmica.25

Graças à disponibilização de medicações dirigidas a diferentes vias patológicas e à natureza progressiva da HAP, a terapia combinada torna-se um conceito interessante. A eficácia e segurança da terapia combinada para HAP constituem uma área ativa de pesquisas. A adição do sildenafil ao tratamento de pacientes mantidos em um regime estável de epoprostenol resultou na melhora da capacidade de exercício e dos parâmetros hemodinâmicos. Em uma pós-análise, observou-se que houve melhora da sobrevida em comparação à sobrevida alcançada com o uso apenas de epoprostenol.50 O iloprost inalatório foi estudado como agente aditivo no tratamento de pacientes sob terapia com bosentana, e o achado obtido foi a melhora da condição hemodinâmica e da condição clínica.51 Embora estas investigações preliminares sejam animadoras, a combinação ideal para o tratamento de pacientes com HAP que permanecem sintomáticos sob monoterapia permanece obscura.38 Muitos pacientes desejam usar agentes orais antes de usar epoprostenol ou trepostinil por via IV. No entanto, a terapia IV não deve ser retardada em casos de pacientes severamente afetados que apresentam evidências de insuficiência cardíaca de lado direito.

A maioria dos estudos clínicos que investigaram o uso da terapia médica em casos de pacientes com HAP utiliza resultados representativos, como a condição funcional, parâmetros hemodinâmicos ou internação, em vez da mortalidade. Embora a sobrevida não seja um resultado primário na maioria das investigações, uma metanálise recente dos principais estudos sobre HAP relatou diminuição de 43% da mortalidade por causas diversas com o uso das terapias médicas atualmente disponíveis, sendo necessário tratar cerca de 50 pacientes para prevenir 1 caso de morte. Do mesmo modo, o número de internações entre os indivíduos submetidos à terapia para HAP sofreu uma redução aproximada de 40%, sendo necessário tratar cerca de 20 pacientes. A capacidade de exercício, condição funcional e parâmetros hemodinâmicos também melhoraram significativamente nos pacientes submetidos ao tratamento direcionado da HAP.52

Apesar dos avanços terapêuticos, muitos pacientes ainda apresentarão um declínio clínico progressivo, em geral atribuído à piora da insuficiência cardíaca de lado direito. Nestes casos, as opções terapêuticas de intervenção e cirurgia devem ser consideradas, incluindo a septostomia atrial e o transplante combinado de coração/pulmão. A septostomia atrial com balão descomprime o ventrículo direito por meio da criação de um desvio interatrial direita-esquerda, com consequente diminuição das pressões de enchimento cardíaco do lado direito e melhora da função cardíaca em ambos os lados, direito e esquerdo. Embora o desvio diminua a saturação arterial de oxigênio sistêmica, o débito cardíaco melhorado resultante proporciona uma maior distribuição sistêmica de oxigênio geral. As indicações para a septostomia atrial incluem a insuficiência cardíaca direita refratária e/ou síncope recorrente que ocorrem mesmo com a terapia médica máxima (incluindo a terapia dirigida para HAP) ou o uso como procedimento de ligação, enquanto o paciente aguarda o transplante. Como a oxigenação arterial é agravada pelo desvio direita-esquerda, as saturações de ar ambiente da oximetria de pulso pré-procedimento devem estar acima de 90%. A mortalidade geral associada ao procedimento de septostomia atrial foi relatada em 16%. Uma pressão atrial direita pré-procedimento superior a 20 mmHg está significativamente associada ao risco aumentado de mortalidade pós-procedimento.53

O transplante de pulmão é indicado para pacientes cuja HAP tenha evoluído mesmo com o uso de uma terapia médica e cirúrgica ideal. Atualmente, cerca de 5% dos transplantes de coração e pulmão realizados a cada, nos Estados Unidos, são destinados ao tratamento da HAP.6 Os resultados a longo prazo alcançados pelos pacientes com HAP são comparáveis àqueles obtidos por outros pacientes submetidos a transplante de coração e pulmão, com sobrevida de 5 anos de aproximadamente 55%. A maioria dos centros de transplante realiza transplantes de pulmão duplos para limitar o grau de lesão por reperfusão pós-transplante que ocorre em pacientes com HAP submetidos ao transplante de um único pulmão. A decisão de realizar um transplante cardíaco combinado ao transplante de pulmão baseia-se na severidade da descompensação cardíaca ou na presença de uma doença cardíaca congênita subjacente. O transplante como potencial alternativa terapêutica deve ser discutido com todos os pacientes com HAP no momento do diagnóstico. As indicações para encaminhamento do paciente a uma avaliação para transplante incluem uma classe funcional da OMS da ordem III ou IV no momento da apresentação ou no início do curso de um análogo de prostaciclina administrado por via IV.25

 

Prognóstico

Um registro do National Institutes of Health de pacientes com HAP idiopática na década de 1980 definiu a história natural da doença. A média da expectativa de vida a partir do momento do diagnóstico era de 2,8 anos, enquanto a sobrevida de 5 anos era de 22 a 38%.54 O prognóstico também foi influenciado pela etiologia subjacente. Os pacientes com HAP associada à esclerose sistêmica apresentam prognóstico pior do que aquele apresentado pelos pacientes com HAP idiopática,55 enquanto os indivíduos com HAP associada à doença cardíaca congênita tendem a apresentar um prognóstico melhor.56 Os preditores independentes de mortalidade entre os pacientes com HAP incluem as classes funcionais III ou IV da OMS, a pressão atrial direita aumentada, o débito cardíaco diminuído e a mPAP aumentada ou a presença de efusão pericárdica ecocardiográfica.6 Os pacientes com uma resposta vasodilatadora positiva apresentam melhor prognóstico, com uma sobrevida de 5 anos igual a 95%.57 Foi demonstrado que os níveis tanto de BNP como de NT-proBNP estão correlacionados com a sobrevida na HAP idiopática.58,59 Com o advento das terapias vasculares avançadas, a história natural da doença mudou. Os estudos observacionais de longa duração sobre a terapia médica para HAP sugeriram a melhora da sobrevida, com uma sobrevida de 2 anos de 70 a 84%.47,60

 

Hipertensão pulmonar tromboembólica crônica (HPTC)

Epidemiologia

A HPTC é a única causa de HAP severa potencialmente curável sem necessidade do recurso de transplante de pulmão. Sendo assim, é fundamental reconhecer e diagnosticar esta entidade. A HPTC é uma complicação a longo prazo da embolia pulmonar. Cerca de 4% dos pacientes que sofrem de embolia pulmonar desenvolverão HPTC no futuro.60 Entretanto, a maioria dos pacientes com HPTC não possui história de tromboembolia venosa. A cada ano, cerca de 2.500 casos novos de HPTC são registrados nos Estados Unidos, embora o número estimado de casos não relatados ou não identificados provavelmente seja bem maior.62 A doença tem sido observada em adultos de todas as faixas etárias, contudo mais de 50% dos casos envolvem pacientes com menos de 45 anos. Embora a minoria dos pacientes com HPTC apresente algum distúrbio trombótico (p. ex., anticoagulante lúpico), a maioria dos pacientes não apresenta os fatores de risco tromboembólicos venosos clássicos nem trombofilia hereditária identificável.29 De maneira similar à HAP, várias condições médicas sistêmicas foram associadas ao desenvolvimento de HPTC, incluindo esplenectomia, enteropatia inflamatória e osteomielite crônica.62

 

Patofisiologia

A patofisiologia da HPTC é complexa e pouco compreendida. A obstrução das artérias pulmonares proximais por material tromboembólico organizado e a resistência aumentada ao fluxo provavelmente constituem a agressão inicial. Subsequentemente, ocorre remodelamento vascular nos vasos pulmonares de pequeno e grande calibre, com espessamento da íntima, deposição de colágeno e calcificação. A artropatia de pequenos vasos observada na HPTC é similar àquela responsável pela HAP idiopática e pode refletir o remodelamento vascular que ocorre em resposta à intensificação do fluxo nas partes do leito arterial pulmonar distal não obstruídas pelo material trombótico mais proximal.29

 

Diagnóstico

O diagnóstico da HAP é destacado anteriormente e na Figura 2. A hipótese de HPTC deve ser considerada para todos os pacientes com HAP. O exame diagnóstico de escolha é uma cintilografia de /Q pulmonar.2 Na HPTC, a cintilografia de /Q quase sempre resulta anormal, demonstrando ao menos um defeito de perfusão maior ou segmentar [Figura 5]. Este padrão também pode ser observado em casos de tumor, doença veno-oclusiva pulmonar ou mediastinite fibrosante. Uma cintilografia /Q exclui com efetividade a hipótese de HPTC. Embora a angiografia por TC torácica seja uma técnica acurada para estabelecer o diagnóstico de embolia pulmonar aguda, seu papel no diagnóstico da HPTC é menos definido. Os defeitos de preenchimento arterial pulmonar comumente observados na embolia pulmonar aguda não estão invariavelmente presentes na HPTC. A principal característica da HPTC ao exame angiográfico é a perda dos vasos pulmonares preenchidos com contraste. Uma recente revisão retrospectiva comparou a capacidade da angiografia por TC com multidetectores de diagnosticar a HPTC vs. a cintilografia de /Q pulmonar, em relação ao padrão-ouro (angiografia pulmonar).63 A cintilografia de /Q pulmonar apresentou sensibilidade de 96% e especificidade de 90%, enquanto a angiografia por TC apresentou sensibilidade de 51% e especificidade de 99%. Desta forma, embora a resolução da angiografia por TC esteja melhorando e possa sugerir a existência de HPTC, o teste de avaliação de escolha continua sendo a cintilografia de /Q pulmonar. Uma vez levantada a suspeita de HPTC com base nos resultados da cintilografia de /Q pulmonar, o teste definitivo é, então, a angiografia pulmonar. Esta modalidade serve não só para confirmar o diagnóstico, mas também para avaliar a doença cirurgicamente corrigível.2

 

Tratamento

O tratamento definitivo para a HPTC é a endarterectomia pulmonar (EAP), embora nem todos os pacientes diagnosticados com HPTC sejam candidatos à cirurgia. A EAP corresponde à endarterectomia verdadeira e envolve a decorticação da camada íntima doente das artérias pulmonares proximais. Este procedimento difere da embolectomia, que é realizada em certos casos de embolia pulmonar aguda. A decisão acerca da viabilidade da EAP para determinados pacientes específicos deve ser tomada em um centro especializado na execução deste procedimento. Entre as considerações gerais, estão a evidência da existência de trombos cirurgicamente acessíveis, o grau de RVP (determinado durante o DCC) e as comorbidades apresentadas pelo paciente. A EAP é realizada por esternotomia mediana sobre shunt cardiopulmonar com parada circulatória hipotérmica profunda, para minimizar a perda de sangue. Na maioria dos pacientes, a redução da pós-carga ventricular direita por meio da remoção do material obstrutivo presente na vasculatura pulmonar resulta na diminuição imediata e significativa das PAP.64 Cerca de 10% dos pacientes continuam apresentando HP persistente após a EAP, provavelmente como consequência de uma arteriopatia de pequenos vasos.29 Os pacientes com HP persistente após a EAP, bem como aqueles com HPTC que não são candidatos à cirurgia devem receber tratamento de suporte igualmente aos outros pacientes com HAP [ver Hipertensão arterial pulmonar (HAP), Tratamento, anteriormente]. Todos os pacientes com HPTC devem ser tratados com anticoagulação por toda a vida, sendo que a maioria dos pacientes submetidos à EAP recebem filtros na veia cava inferior. As terapias farmacológicas aprovadas para uso em casos de HAP idiopática foram estudadas na HPTC. A maioria das evidências clínicas atualmente existentes é limitada a estudos pequenos e sem controle. Um estudo com controle de placebo investigou o uso de bosentana por pacientes com HPTC. Embora os parâmetros hemodinâmicos tenham melhorado, não houve alteração da tolerância ao exercício.65 Em uma investigação aberta, que teve duração de 12 meses, sobre o uso de sildenafil por pacientes com HPTC não operáveis, constatou-se a melhora da condição funcional, índice cardíaco e qualidade de vida, enquanto os níveis de NT-proBNP caíram.66 A terapia vascular avançada, em casos de pacientes com HPTC, deve ser instituída por profissionais com experiência no tratamento destes pacientes ou no contexto de um estudo clínico. Assim como no caso de outros pacientes com HAP, o transplante de pulmão constitui uma opção para os pacientes com HPTC severa refratária às terapias cirúrgicas ou médicas disponíveis.

 

Prognóstico

Sem cirurgia, a sobrevida dos pacientes com HPTC é precária. Entre os pacientes com PAPm da ordem de 40 a 50 mmHg, a sobrevida de 5 anos é de 30%. Entre os indivíduos com PAP acima de 50 mmHg, a sobrevida de 5 anos é de 10%.67 A mortalidade associada à tromboendarterectomia varia de 5 a 24% e é mais baixa nas instituições mais experientes. Os pacientes que sobrevivem apresentam melhora significativa da condição funcional, e sua PAP pode continuar a cair por até 1 ano após a cirurgia.29

 

Outras causas de hipertensão arterial pulmonar (HAP)

As anemias hemolíticas crônicas, incluindo a anemia falciforme, as talassemias e a esferocitose hereditária, foram associadas à HAP.31 Um recente estudo prospectivo de avaliação constatou que 32% dos pacientes com anemia falciforme apresentavam PAPs levemente altas, que, por sua vez, haviam sido medidas de modo não invasivo, por ultrassonografia com Doppler, enquanto 9% dos pacientes apresentavam elevações de PAPs de grau moderado a severo.68 Os exames de DCC sugeriram que 6 a 8% dos pacientes com anemia falciforme apresentam PAPm superior a 25 mmHg, com a etiologia igualmente dividida entre HAP e doença cardíaca de lado esquerdo.69 A patogênese da HAP na hemólise crônica é provavelmente multifatorial. A hemoglobina livre inativa o NO, um agente vasodilatador endógeno, enquanto a hemólise também libera arginase, uma enzima que degrada a arginina, substrato para a síntese de NO.70,71 A disfunção esplênica que acompanha a hemólise crônica também é um fator. A perda da função esplênica impulsiona a ativação plaquetária e aumenta a taxa de hemólise intravascular.72 Os pacientes com anemias hemolíticas crônicas mantêm a distribuição sistêmica de oxigênio aumentando o débito cardíaco. Por isso, estes indivíduos são menos tolerantes a uma RVP aumentada. Embora a dispneia em pacientes com hemólise crônica frequentemente seja atribuída à anemia e talvez à doença pulmonar, a HP deve ser considerada no diagnóstico diferencial. O tratamento da HAP em pacientes com anemia hemolítica crônica é de suporte e deve otimizar o controle do processo hemolítico subjacente, apesar de os estudos pequenos e não controlados que empregaram terapias vasculares avançadas terem demonstrado benefícios.31 Para os pacientes com anemia falciforme, a existência de HP está forte e independentemente associada ao risco de morte aumentado.68

A HPOP constitui uma complicação comum da doença hepática em estágio terminal. Cerca de 6% dos pacientes com cirrose desenvolvem HAP. Esta se manifesta como uma PAPm elevada, pressões de oclusão arterial pulmonar normais e RVP elevada. Este último constitui um aspecto distintivo decisivo, uma vez que muitos pacientes com doença hepática crônica apresentam PAP elevadas secundárias ao elevado débito cardíaco e mesmo assim mantêm RVP baixa. Portanto, em casos de pacientes com doença hepática crônica e PAPs elevada (estimada por ETT), é obrigatória a realização de DCC para avaliar o débito cardíaco e determinar a RVP. A HPOP é histologicamente indistinguível das outras formas de HAP. A hiperplasia da íntima e as lesões vasculares plexiformes são características. É importante considerar a possibilidade de HPOP em casos de pacientes com doença hepática crônica, nos quais ela pode estar associada a resultados piores após o transplante de fígado.73 A HPOP está associada a um prognóstico ruim, com mortalidade de 1 ano de 54%.74

A doença veno-oclusiva pulmonar (DVOP) consiste em uma forma rara e distinta de HP, caracterizada pela obstrução de pequenas veias intrapulmonares.75 Estima-se que a taxa de incidência da DVPO seja de 0,1 caso a cada 1 milhão, e a média da idade dos pacientes no momento do diagnóstico é 40 anos.76 Embora a maioria dos casos seja idiopática, alguns pacientes desenvolvem DVOP no contexto da infecção pelo HIV, uso de quimioterápicos ou transplante de medula óssea. Também foi descrita uma forma hereditária de DVOP.77 Os pacientes com esse distúrbio apresentam uma dispneia progressiva, por vezes acompanhada de hemoptise. Os achados fornecidos pela radiografia torácica são sugestivos de insuficiência ventricular esquerda. Estes achados incluem artérias pulmonares ampliadas, linhas B de Kerley, edema pulmonar e derrames pleurais. O diagnóstico deve ser considerado quando estes achados radiográficos estiverem associados à ausência de evidências ecocardiográficas ou hemodinâmicas de disfunção ventricular esquerda, doença valvular mitral ou obstrução do fluxo para o átrio esquerdo. A angiotomografia torácica pode sustentar o diagnóstico.78 Este exame também pode ser útil para excluir a hipótese de obstrução de veias pulmonares junto ao mediastino (tumor ou mediastinite fibrosante). O DCC demonstrará PAP elevadas. Paradoxalmente, a pressão de oclusão arterial pulmonar (em cunha) costuma ser normal.76 O exame de biópsia de pulmão, quando realizado, revela uma combinação de congestão crônica, alterações hipertensivas pulmonares nas artérias pulmonares e estreitamento ou oclusão das veias pulmonares por um processo de fibrose intimal concêntrico ou excêntrico. No entanto, o exame biópsia não é recomendado para os casos com forte suspeita clínica, pois o procedimento é mal tolerado e está associado a um risco significativo de morte. As terapias adotadas para os casos de HAP idiopática raramente são bem-sucedidas em casos de doença veno-oclusiva. Especificamente, foi relatado que os pacientes com DVOP desenvolvem edema pulmonar ao serem tratados com os agentes utilizados no tratamento da HAP, incluindo o epoprostenol e a bosentana.79 Do mesmo modo, o transplante de pulmão pode ser considerado no momento do diagnóstico. O prognóstico da DVOP não tratada é ruim, com estimativa de mortalidade de 1 ano de 70%.76

Uma causa rara de HP é a hemangiomatose capilar pulmonar, que consiste em um distúrbio clinicamente mimetizador ou componente da DVOP.80 As amostras de biópsia de pulmão obtidas destes pacientes apresentam regiões irregulares de congestão severa contendo vasos sanguíneos de tamanho similar ao dos capilares. Estes vasos parecem invadir as paredes das veias pulmonares e, em menor grau, as artérias pulmonares. Uma TC de tórax pode ser útil para fins de diferenciação entre este distúrbio e a HAP idiopática.81 O único tratamento efetivo é o transplante de pulmão.

 

Hipertensão pulmonar (HP) atribuída à doença cardíaca de lado esquerdo

A doença cardíaca de lado esquerdo é uma das causas mais comuns de HP. A insuficiência cardíaca crônica, atribuída à disfunção sistólica ou valvular, e a doença valvular constituem as etiologias de doença cardíaca de lado esquerdo que mais frequentemente levam ao desenvolvimento de HP. Até 60% dos pacientes com insuficiência sistólica ventricular esquerda severa e até 70% dos pacientes com insuficiência diastólica ventricular esquerda severa desenvolvem HP.2 A presença de HP está associada a um prognóstico menos favorável em pacientes com doença cardíaca de lado esquerdo.82 A patogênese da HP na doença cardíaca esquerda é predominantemente a hipertensão venosa pulmonar passiva secundária às elevadas pressões atriais de lado esquerdo, embora alguns pacientes possam apresentar vasoconstrição arterial pulmonar concomitante.2 O diagnóstico de HP na doença cardíaca de lado esquerdo segue o algoritmo destacado anteriormente [Figura 2] e costuma ser evidente, com base nos fatores de risco clínicos e nas características ecocardiográficas. O DCC registra a presença e a severidade da HP. Um gradiente transpulmonar (diferença entre a PAPm e a pressão de oclusão arterial pulmonar [em cunha]) elevado, superior a 12 mmHg, é sugestivo da existência de um componente pré-capilar da HP.2 O tratamento da HP em pacientes com doença cardíaca esquerda consiste no controle ótimo da insuficiência cardíaca ou doença valvular subjacente. Existem dados limitados e mistos, fornecidos por estudos randomizados, referentes à eficácia das terapias vasculares avançadas no tratamento da HP em paciente com doença cardíaca de lado esquerdo. Um estudo randomizado inicial, que avaliou o uso de epoprostenol vs. placebo no tratamento de pacientes com insuficiência cardíaca sistólica e HP, demonstrou uma diminuição da pressão de oclusão arterial pulmonar e um aumento do índice cardíaco associados ao uso do epoprostenol. No entanto, o aumento da mortalidade observado no ramo tratado obrigou a conclusão do estudo antes do previsto.83 Um pequeno estudo subsequente randomizou os pacientes com insuficiência cardíaca crônica para receberem sildenafil ou placebo. Os pacientes do ramo tratado do estudo apresentaram RVP diminuída e débito cardíaco aumentado. Do ponto de vista clínico, os pacientes tratados com sildenafil apresentaram melhora da condição funcional e da qualidade de vida, além de um número menor de internações por insuficiência cardíaca.84 O uso de terapias vasculares avançadas para pacientes com doença cardíaca esquerda e HP irresponsivos aos tratamentos-padrão deve ser conduzido por profissionais com experiência no tratamento deste tipo de pacientes ou no contexto de um estudo clínico.

 

Hipertensão pulmonar (HP) atribuída à doença pulmonar e/ou hipoxemia

A HP é uma conhecida complicação da DPOC. Em uma ampla coorte de pacientes com DPOC apresentando um espectro de severidade da doença, a incidência da HP diagnosticada por DCC foi de aproximadamente 50%.85 Quando os pacientes com doença mais severa são estudados, a incidência da HP aumenta. Scharf et al. revisaram os dados de DCC dos pacientes encaminhados para cirurgia de redução de volume pulmonar. Nesta coorte, o percentual médio previsto para o volume expiratório forçado em 1 segundo (FEV1) foi 27%.3 Neste grupo, um total de 86% dos pacientes apresentaram HP moderada (definida por uma PAPm > 20 mmHg) e 5% apresentaram HP severa (definida como uma PAPm > 35 mmHg). Em outra coorte de pacientes com DPOC severa, 50% dos pacientes apresentaram PAPm medida de modo invasivo superior a 25 mmHg, enquanto 14% apresentaram PAPm superior a 35 mmHg.86 É interessante notar que, embora a severidade da HP tenda a aumentar com o aumento da severidade da obstrução do fluxo de ar, também há um subgrupo de pacientes com DPOC que apresentam HP “desproporcional”, com obstrução do fluxo de ar apenas moderada e redução acentuada da capacidade de difusão, hipoxemia em repouso e pressões pulmonares elevadas. No estudo, este último grupo representou 6% dos pacientes com DPOC encaminhados para cirurgia de transplante ou de redução do volume pulmonar, em uma das coortes.86 Embora a HP observada em pacientes com DPOC seja predominantemente leve a moderada em termos de severidade, a carga absoluta de DPOC na população é alta. Em relação às outras etiologias de HP, os números absolutos de pacientes com DPOC e HP são significativos. Além disso, a HP constitui um achado prognóstico negativo em pacientes com DPOC. Os indivíduos com PAPm acima de 25 mmHg apresentavam sobrevida de 5 anos geral de 36%, em comparação aos 62% de sobrevida de 5 anos dos pacientes com graus similares de severidade de DPOC, mas sem HP.87

A patofisiologia da HP em pacientes com DPOC é similar àquela observada com outras etiologias de HP. A hipóxia alveolar representa um fator significativo, assim como a perda da área de secção transversal da vasculatura pulmonar secundária à destruição parenquimatosa. De modo similar ao observado na HAP, o remodelamento vascular, inflamação e níveis aumentados de vasoconstritores (p. ex., endotelina) também foram demonstrados.85 Um aspecto exclusivo da HP em pacientes com DPOC consiste na falha da RPV em diminuir durante o exercício. Na situação, durante o exercício, o débito cardíaco aumenta e a RVP diminui, por meio do recrutamento dos vasos pulmonares, para acomodar o fluxo aumentado e manter as PAP baixas. Em pacientes com DPOC, esta diminuição da RVP não ocorre e as pressões pulmonares sofrem um aumento anormal, mesmo nos pacientes com pressões pulmonares de repouso normais. O motivo para esta resposta anormal de RVP nos pacientes com DPOC provavelmente envolve a perda do leito vascular recrutável e a hiperinflamação dinâmica relacionada ao exercício, com as pressões alveolares aumentadas transmitidas aos vasos pulmonares.88 Este aumento das pressões pulmonares relacionado ao exercício significa que até mesmo as atividades da rotina diária (p. ex., subir escadas) podem piorar acentuadamente a dispneia basal em pacientes com DPOC.

O diagnóstico da HP em pacientes com DPOC segue o algoritmo destacado na Figura 2. A ecocardiografia tornou-se o meio mais eficiente de detectar as alterações cardíacas de lado direito produzidas pela HP, embora tenha menos utilidade em casos de pacientes com doença pulmonar crônica do que para pacientes com HAP idiopática, por fornecer imagens subótimas frequentes. Em um estudo amplo, somente 44% dos pacientes apresentaram jato regurgitante tricúspide adequadamente visualizado para estimativa da PAPs.89 Os valores preditivos positivo e negativo da ecocardiografia com Doppler para o diagnóstico da HP em pacientes com doença obstrutiva pulmonar foram relatados em 32% e 93%, respectivamente.89

O tratamento de pacientes com HP associada à DPOC é principalmente de suporte e foi descrito anteriormente [ver Hipertensão arterial pulmonar (HAP), Tratamento, anteriormente; Figura 6]. A terapia à base de oxigênio para pacientes com hipoxemia comprovada é essencial. Foi demonstrado que a terapia de oxigenação contínua estabiliza e, em alguns casos, reverte a progressão da HP, embora as pressões pulmonares raramente sejam normalizadas.90,91 Embora os agentes aprovados para uso em casos de HAP idiopática, como a bosentana e o sildenafil, tenham sido usados por pacientes com HP relacionada à DPOC em estudos não controlados, faltam estudos corretamente delineados. Um pequeno estudo randomizado sobre o uso de bosentana no tratamento de pacientes com DPOC severa observou a ocorrência de uma deterioração significativa do conteúdo de oxigênio arterial, sem nenhuma melhora dos sintomas clínicos nem da capacidade de exercício.92

A HP também é encontrada em pacientes com DPI, apesar de a prevalência geral não ter sido bem definida e variar significativamente de acordo com o tipo particular de DPI. Em um estudo prospectivo, 32% dos pacientes com diversos tipos de DPI submetidos ao DCC apresentaram HP significativa, definida por uma PAPm superior a 35 mmHg.93 A HP é comum, quando não uniforme, na histiocitose de células de Langerhans pulmonares em estágio terminal (granuloma eosinofílico) – um distúrbio de células de Langerhans proliferativas capaz de afetar múltiplos sistemas orgânicos e que geralmente está associado ao tabagismo.94 A HP também foi descrita associada a outras DPI, incluindo diversas pneumoconioses e sarcoidoses. A patogênese da HP na DPI é atribuída a vários mecanismos, incluindo a vasoconstrição hipóxica e a obstrução vascular associada à fibrose parenquimatosa progressiva. O tratamento da HP nas DPI depende do distúrbio subjacente. Assim como na DPOC, o tratamento de suporte e a terapia de oxigenação são indicados, conforme a adequação.94 Ainda não foram realizados estudos randomizados amplos sobre a terapia vascular avançada no tratamento da HP secundária à DPI. Entretanto, estudos-piloto demonstraram que o sildenafil e a bosentana são bem tolerados por pacientes com DPI, sem produção de efeitos colaterais sobre as trocas gasosas e com uma sugestão de RVP reduzida.95,96 Do mesmo modo, não foram realizados estudos prospectivos sobre o uso das terapias vasculares avançadas na sarcoidose, apesar de os estudos retrospectivos com epoprostenol, sildenafil e bosentana terem relatado melhora da condição funcional e dos parâmetros hemodinâmicos.97,98

Viver em regiões de altitude elevada pode estar associado ao desenvolvimento de HP.99 Esta resposta é mal adaptativa, ocorre apenas em um pequeno percentual de indivíduos que vivem em áreas de altitude elevada e provavelmente é secundária à hipóxia crônica. Nestes casos, mudar para regiões de altitude mais baixa é a melhor forma de minimizar a PAP.

 

Hipertensão pulmonar (HP)  atribuída a outros distúrbios

A compressão ou estenose das veias ou artérias pulmonares junto ao mediastino por um tumor, mediastinite fibrosante ou estenose de múltiplos segmentos periféricos da artéria pulmonar pode promover HP pré ou pós-capilar. Estes distúrbios geralmente podem ser diagnosticados por TC ou angiografia pulmonar.

 

Cor pulmonale

O termo cor pulmonale é usado para designar insuficiência cardíaca de lado direito e HP resultante de distúrbios envolvendo o parênquima pulmonar, caixa torácica ou sistema neuromuscular, com exceção da doença cardíaca congênita e dos distúrbios cardíacos de lado esquerdo. O cor pulmonale pode manifestar-se de modo agudo, no contexto de uma sobrecarga de pressão ventricular direita de início rápido, ou de forma crônica, com o aparecimento lento da HP. A causa mais comum do cor pulmonale crônico, nos Estados Unidos, é a DPOC. Outras doenças que comprovadamente causam cor pulmonale incluem a DPI, doenças neuromusculares (p. ex., cifoescoliose severa) e a síndrome da hipoventilação da obesidade (SHO).100

 

Cor pulmonale agudo

Patogênese

O ventrículo direito normalmente bombeia sangue contra uma pós-carga baixa, mesmo quando o débito cardíaco é dramaticamente aumentado pelo exercício. Em resposta a um aumento agudo da pós-carga vascular pulmonar, o ventrículo distende-se e produz um aumento do volume diastólico e sistólico ventricular direito, mas é incapaz de gerar pressões elevadas (a pressão máxima gerada agudamente pelo ventrículo direito é de cerca de 40 mmHg). Se o ventrículo direito não puder compensar devidamente, ocorrem elevações de pressão diastólica final ventricular direita (PDFVD) e de pressão atrial direita, produzindo insuficiência cardíaca de lado direito aguda. Além disso, o débito cardíaco reduzido a partir do ventrículo direito e o deslocamento do septo interventricular na direção do ventrículo esquerdo provoca diminuição do preenchimento ventricular esquerdo, com consequente hipoperfusão sistêmica. A reduzida perfusão coronariana produzida pela pressão diastólica sistêmica baixa diminui ainda mais a capacidade do ventrículo direito de sobrepor a resistência adicional, acarretando um declínio rápido que leva o paciente à morte.101

Os distúrbios causadores de cor pulmonale agudo são doenças que produzem obstrução repentina junto à vasculatura pulmonar (p. ex., tromboembolia pulmonar maciça),102 embolia causada por outros materiais (p. ex., ar, medula óssea, gordura, líquido amniótico ou tumor) ou obstrução da microvasculatura decorrente de destruição ou pressão alta nas vias aéreas, como se observa na síndrome da angústia respiratória aguda.103

 

Diagnóstico

No contexto da insuficiência respiratória aguda ou do choque com evidências de insuficiência cardíaca de lado direito aguda, o exame de ecocardiografia de cabeceira imediato pode demonstrar a existência de cor pulmonale agudo. Entre os aspectos observados, estão a HP (em geral, branda), dilatação ventricular direita sem hipertrofia, regurgitação tricúspide, achatamento septal ou movimentação septal paradoxal e disfunção diastólica ventricular esquerda.104

 

Tratamento

O reconhecimento rápido do cor pulmonale agudo e o alívio da obstrução vascular pulmonar, quando possível, são decisivos para a sobrevivência dos pacientes com esta condição. Exemplificando, a terapia trombolítica para pacientes com embolia pulmonar maciça aguda pode resultar na resolução total do cor pulmonale agudo.105

 

Cor pulmonale crônico

Patogênese

Em resposta ao aumento crônico da RVP, o ventrículo direito distende-se e sofre hipertrofia. Quando a capacidade de compensação do ventrículo direito é ultrapassada, ocorrem elevações na PDFVD e na pressão atrial direita, com consequente desenvolvimento de insuficiência cardíaca de lado direito. A HP que caracteriza o cor pulmonale crônico é produzida pela RVP aumentada resultante de combinações variáveis de obstrução ou destruição vascular pulmonar, vasoconstrição dinâmica causada por hipóxia e remodelamento da vasculatura pulmonar. Algumas destas alterações (p. ex., vasoconstrição hipóxica) são reversíveis com terapia, enquanto outras (p. ex., destruição do leito vascular) não são.106

 

Diagnóstico

A detecção do cor pulmonale ainda no início pode ser uma tarefa difícil, pois as manifestações da doença pulmonar subjacente dominam o quadro clínico. Os aspectos clínicos e a avaliação clínica são idênticas àquelas descritas para a HP [ver Hipertensão arterial pulmonar (HAP), anteriormente].

 

Tratamento

A natureza e severidade da doença pulmonar subjacente determinam o resultado alcançado pelos pacientes com cor pulmonale crônico. Exemplificando, o cor pulmonale secundário à apneia do sono pode ser totalmente reversível com o tratamento direcionado para o distúrbio ventilatório subjacente, enquanto o cor pulmonale causado por fibrose pulmonar idiopática costuma ser irreversível. Em pacientes com DPOC, a presença de HP está correlacionada com a severidade crescente da disfunção pulmonar.

A abordagem mais importante do tratamento do cor pulmonale crônico consiste no tratamento da doença pulmonar subjacente. Para pacientes com hipoxemia, a suplementação de oxigênio deve ser fornecida durante o repouso, exercício e sono, com o objetivo de manter a saturação de O2 acima de 90%. Os diuréticos são úteis para diminuir o edema, ascite e congestão hepática associados ao cor pulmonale. Entretanto, estes agentes devem ser usados com cautela para evitar a redução das pressões de enchimento ventricular direito, o que poderia acarretar a diminuição do débito cardíaco. Na era da terapia da oxigenação, a flebotomia raramente se faz necessária para os pacientes com policitemia secundária. Para os pacientes com insuficiência respiratória crônica, a ventilação mecânica também pode melhorar a hemodinâmica.107

A SHO é um distúrbio de hipoventilação alveolar caracterizado por hipersonolência, dispneia e hipoxemia em repouso. Os testes de gases no sangue arterial que revelam uma hipercapnia diurna confirmam o diagnóstico. Enquanto a maioria dos pacientes com apneia do sono obstrutiva (ASO) não apresenta SHO, a maioria dos pacientes com a síndrome sofre de ASO. Embora seja uma causa comprovada de HP, a ASO tipicamente produz elevações apenas discretas nas pressões pulmonares e não costuma estar associada ao cor pulmonale. Ao contrário, pacientes com SHO podem desenvolver cor pulmonale, provavelmente a partir da hipoxemia persistente necessária para produzir uma HP significativa e a resultante insuficiência ventricular direita. A base da terapia para ASO e SHO é a ventilação noturna não invasiva. As terapias adicionais para SHO incluem as ações promotoras de perda de peso.106

As doenças pulmonares restritivas podem resultar de doenças neuromusculares ou da lesão da medula óssea, ou, ainda, de fatores limitadores da expansão da parede torácica, como a cifoescoliose. O enfraquecimento da musculatura respiratória e a complacência anômala da parede torácica produzem reduções da capacidade vital. Em alguns casos mais avançados, pode haver hipoxemia e hipercarbia. Pode haver desenvolvimento de cor pulmonale em todos estes distúrbios, como resultado da hipoventilação, em particular da hipoventilação noturna. Assim como no caso dos pacientes com SHO, a base do tratamento é o suporte respiratório, a princípio com ventilação noturna não invasiva. Os pacientes devem ser considerados para receber ventilação noturna quando apresentarem tensões diurnas de dióxido de carbono (PaCO2) superior a 45 mmHg ou diante de uma hipoxemia noturna contínua acompanhada de sinais ou sintomas de perturbação do sono, detectáveis por polissonografia. À medida que o processo patológico subjacente evolui, alguns pacientes podem passar a necessitar de suporte ventilatório contínuo.106

 

Malformações arteriovenosas (MAV) pulmonares

Epidemiologia e patogênese

As comunicações diretas anômalas entre os ramos das artérias e veias pulmonares, com consequente produção de desvios direita-esquerda, são denominadas MAV pulmonares. Estas lesões podem ser adquiridas (p. ex., como resultado de traumatismo ou como complicação de cirrose) ou congênitas.

As MAV pulmonares congênitas podem ser isoladas ou múltiplas. Podem ocorrer de forma isolada no pulmão ou, mais comumente, como parte de uma telangiectasia hemorrágica hereditária (THH, também conhecida como doença de Osler-Weber-Rendu), que consiste em uma síndrome autossômica dominante de MAV amplamente disseminadas na pele, membranas mucosas, pulmões e outros órgãos internos. A THH pode estar associada a mutações nos genes codificadores da endoglina ou da quinase análoga do receptor da activina 1 (ALK1).108 Cerca de 80% de todas as MAV pulmonares ocorrem no contexto da THH. As MAV pulmonares podem apresentar complicações severas resultantes de desvios direita-esquerda que deslocam o leito capilar e facilitam a passagem de êmbolos trombóticos e bactérias para dentro da circulação sistêmica. Os abscessos cerebrais são descritos em 5 a 9% dos pacientes com THH, e também há relatos de outros abscessos extracerebrais. Os pacientes com THH apresentam risco aumentado de infartos cerebrais. Os acidentes vasculares cerebrais (AVC) isquêmicos ocorrem em 10 a 20% dos pacientes com THH, com um número maior de indivíduos manifestando sintomas isquêmicos transientes. A média da idade no momento do diagnóstico de MAV pulmonares na THH é 42 anos, e existe uma discreta predominância feminina (2:1). A prevalência da THH, estimada em 1 a cada 5.000, faz dela uma das doenças monogênicas mais comuns. Embora os sintomas diários sejam dominados pela epistaxe, a severidade da doença está mais relacionada às MAV pulmonares.109

 

Diagnóstico

As MAV pulmonares podem produzir sintomas ou complicações severas, no entanto a maioria dos pacientes é assintomática. A dispneia representa o sintoma mais comum; ocorre primeiramente com o exercício e, mais tarde, durante o repouso. A dispneia que piora com o posicionamento vertical e melhora com a inclinação (platipneia) constitui um sintoma clássico e incomum descrito nestes pacientes. Pode ser causada pela piora do desvio direita-esquerda nas bases do pulmão enquanto o paciente permanece na posição vertical, produzindo hipoxemia (ortodeoxia). A hemoptise, geralmente leve e relacionada à telangiectasia mucosa bronquial, constitui outro sintoma comum. Os pacientes com MAV pulmonares podem apresentar hipoxemia em repouso, sendo que o grau de hipoxemia é proporcional à magnitude do desvio. Como consequência, o paciente pode desenvolver alcalose respiratória crônica e policitemia. Os testes de função pulmonar resultam normais, exceto quanto à reduzida capacidade de difusão.110 Em pacientes com THH concomitante, os achados físicos adicionais incluem a telangiectasia de membrana mucosa e baqueteamento digital. Os pacientes com THH podem apresentar sangramento a partir das MAV no lado externo dos pulmões, em particular no trato gastrintestinal, que em muitos casos é suficiente para produzir anemia.

O diagnóstico de MAV pulmonares é mais frequentemente sugerido por achado de radiografia torácica mostrando um nódulo pulmonar solitário e bem-definido ou múltiplos nódulos contendo uma artéria de alimentação, veia drenante ou ambas. A ecocardiografia com contraste em salina agitada é uma técnica extremamente sensível para a detecção de desvios direita-esquerda e também sugere o diagnóstico. A TC em espiral com contraste confirma a natureza vascular das lesões e pode detectar outras não tão bem evidenciadas pela radiografia-padrão. Uma abordagem sugerida para avaliação das MAV pulmonares em indivíduos com THH suspeita ou comprovada é a radiografia torácica seguida de ecocardiografia com contraste, na ausência de MAV evidentes na chapa plana inicialmente obtida. Se um destes exames for sugestivo de MAV pulmonares, o diagnóstico pode ser confirmado por angiografia por TC com contraste.109

 

Tratamento

O tratamento das MAV pulmonares é instituído com o objetivo de prevenir o desenvolvimento de complicações severas, em particular os abscessos cerebrais e AVC. Por este motivo, sua realização é justificável mesmo em casos de indivíduos assintomáticos. A terapia de 1ª linha consiste na embolização por cateterismo das MAV pulmonares com auxílio de molas de aço destacáveis. Embora vários procedimentos possam ser necessários para embolizar todos as MAV visíveis, foi relatada uma taxa de sucesso de 75%.111 Os pacientes submetidos à embolização das MAV pulmonares devem permanecer sob vigilância contínua para detecção do desenvolvimento de novas MAV. No caso das MAV não amenizáveis pela terapia à base de cateterismo, o tratamento cirúrgico por ressecção é uma alternativa.109

 

Aneurismas pulmonares

Os aneurismas de artérias pulmonares são bastante raros.112 São considerados anomalias congênitas, muitas vezes acompanhadas de anormalidades envolvendo outros vasos de grande calibre e o coração; também podem ser considerados como parte de distúrbios do tecido conectivo (p. ex., síndrome de Marfan), ou como consequência de traumatismo (os pseudoaneurismas produzidos pelos cateteres de Swan-Ganz podem ser confundidos com aneurismas pulmonares), infecção (sífilis, tuberculose, bactérias piogênicas ou fungos) ou distúrbios imunológicos (doença de Behçet113 ou síndrome de Hughes-Stovin), ou associados a doenças como HP e bronquiectasia.

Em muitos casos, os aneurismas arteriais pulmonares são assintomáticos. No entanto, a tosse, dispneia e, particularmente, a hemoptise podem estar presentes. A ruptura do aneurisma dentro de uma via aérea pode estar associada a uma hemoptise súbita, maciça e geralmente fatal. Também pode haver dissecção da artéria pulmonar. O diagnóstico pode ser estabelecido a partir de uma angiotomografia de tórax ou por angiografia pulmonar.

Os aneurismas das artérias pulmonares direita e esquerda proximais e principais podem ser cirurgicamente reparados. Os aneurismas nas artérias pulmonares menores podem ser removidos por ressecção cirúrgica da área pulmonar envolvida.114

 

Mark Gladwin, MD, FACP, recebeu apoio financeiro sob a forma de um acordo de pesquisa colaborativa e desenvolvimento estabelecido entre o governo dos Estados Unidos e a INO Therapeutics, tendo sido incluído como coinventor de uma patente do governo norte-americano para o uso de sais de nitrito em indicações cardiovasculares. Jason Stamm, MD, FACP, não possui relações comerciais com os fabricantes de produtos ou prestadores de serviços mencionados neste capítulo.

 

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