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Hepatite crônica – Peter F Malet

Última revisão: 14/11/2013

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Peter F. Malet, MD, FACP

Associate Professor of Internal Medicine, Division of Digestive and Liver Diseases, University of Texas Southwestern Medical Center at Dallas

 

 

Artigo original: Malet PF. Chronic hepatitis. ACP Medicine. 2008;1-11.

[The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES INC. Hamilton, Ontario, Canada. Copyright © 2011 Decker Intellectual Properties Inc. All Rights Reserved.]

Tradução: Soraya Imon de Oliveira.

Revisão técnica: Dr. Rodrigo Antonio Brandão Neto.

 

 

O termo “hepatite crônica” abrange um grupo etiologicamente diversificado de doenças clínicas e patológicas. A hepatite crônica é caracterizada pela presença de inflamação hepática na biópsia hepática e elevação dos níveis séricos de enzimas hepáticas, sobretudo das transaminases ou aminotransferases.1 A hepatite crônica é habitualmente definida como uma doença cuja duração é maior ou igual a 6 meses. Contudo, em muitos casos, é possível estabelecer o diagnóstico antecipadamente.

 

Etiologia

As doenças causadoras de hepatite crônica consideradas mais importantes são: (1) hepatite autoimune (HAI) (antigamente denominada hepatite ativa crônica autoimune); (2) hepatite B crônica, que é causada pela infecção pelo vírus da hepatite B (HBV); e (3) hepatite C crônica, causada pelo vírus da hepatite C (HCV) [Tabela 1].

 

Tabela 1. Principais tipos de HAI e hepatite viral crônica

Tipo/subtipo

Diagnóstico

Autoimune

 

Tipo 1 (clássica)

(+) ANA

(+) ASMA

Tipo 2

(+) anti-LKM1

Tipo 3

(+) anti-SLA

(+) anti-LP

Hepatite B crônica

(+) HBsAg

(+) anti-HBc

(-) Anti-HBs

(+) DNA de HBV > 20.000 UI/mL

(+) e antígeno

(+) HBeAg

(-) anti-HBe

(-) e antígeno

(-) HBeAg

(+) anti-HBe

Hepatite C crônica

(+) anti-HCV

(+) RNA de HCV

ANA = anticorpo antinuclear; ASMA = anticorpo antimúsculo liso; HAI = hepatite autoimune; HBc = antígeno do core do vírus da hepatite B; HBeAg = hepatite B e antígeno; HBsAg = antígeno de superfície do vírus da hepatite B; HBV = vírus da hepatite B; HCV = vírus da hepatite C; LKM = microssomo de fígado-rim; LP = antígeno de fígado-pâncreas; SLA = antígeno hepático solúvel.

 

O consumo excessivo de bebidas alcoólicas pode resultar em inflamação hepática crônica (hepatopatia álcool-induzida ou hepatite alcoólica). A esteato-hepatite não alcoólica (EHNA) é histologicamente semelhante à hepatopatia álcool-induzida e será discutida em maiores detalhes em outro capítulo [ver 4:IX Cirrose hepática]. Menos comumente, a hepatite crônica é criogênica ou causada por fármacos. A doença de Wilson, deficiência de alfa-1-antitripsina, cirrose biliar primária (CBP) e colangite esclerosante primária (CEP) também são hepatopatias crônicas caracterizadas por uma inflamação hepatocelular ou no ducto colédoco. O termo hepatite crônica, porém, não costuma ser usado para descrever estas condições. Ao longo da última década, grupos de trabalho internacionais modificaram substancialmente a terminologia da hepatite crônica para que refletisse uma base etiológica, em vez de uma base patológica.1 Como resultado, os termos usados anteriormente, como hepatite ativa crônica e hepatite persistente crônica, caíram em desuso.

 

Abordagem da hepatite crônica

Diagnóstico

Manifestações clínicas

As manifestações clínicas da hepatite crônica são diversas, variando da doença assintomática caracterizada por níveis de aminotransferases discretamente aumentados, até a doença severa e de progressão rápida e, por fim, insuficiência hepática fulminante. Os sintomas mais comuns de hepatite crônica são a fadiga, mal-estar e desconforto abdominal leve. Os pacientes com hepatite crônica leve geralmente são assintomáticos ou manifestam sintomas mínimos, sem estigmas de doença hepática crônica ao exame físico. Nos casos mais avançados, quando a função sintética hepática começa a diminuir (uma condição referida como descompensação hepática), os sinais e sintomas podem incluir anorexia, icterícia, angiomas aracneiformes, eritema palmar, ascite e encefalopatia. Pode haver prurido, embora seja incomum. O prurido é mais característico da CBP ou da CEP. Uma pequena proporção dos pacientes com HAI apresenta um curso fulminante e estado gravemente doentio já na apresentação inicial. Algumas manifestações extra-hepáticas de hepatite crônica incluem artralgias, artrites, glomerulonefrites e erupções cutâneas.

 

Exames laboratoriais padrão

Os níveis séricos de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) costumam estar elevados em pacientes com hepatite crônica. Entretanto, uma minoria dos pacientes, especialmente aqueles com hepatite B ou C crônica, pode apresentar níveis normais persistentes ou temporários de aminotransferases. Portanto, mesmo uma elevação discreta dos níveis destas enzimas (5 a 10 UI/L acima do limite normal superior) deve levar o clínico a considerar a presença de hepatite crônica. Elevações superiores a 400 UI/L são incomuns em casos de HAI e ocasionalmente podem ser observadas na hepatite B crônica. Níveis de aminotransferases que estejam 2 a 3 vezes acima do limite normal superior são comuns na hepatite C crônica. Os níveis séricos de bilirrubina geralmente permanecem normais na hepatite viral crônica, a menos que tenha havido descompensação hepática. Os níveis séricos de bilirrubina estão acima de 3 mg/dL em pacientes com HAI moderadamente severa. Um aspecto característico da HAI são os níveis aumentados de gamaglobulina (> 1,6 g/dL), que às vezes podem estar acentuadamente elevados (3 a 7 g/dL). Nas formas mais severas de hepatite crônica, a função sintética hepática está comprometida. Isto pode se manifestar como níveis séricos de albumina diminuídos e tempo de protrombina aumentado.

Os exames de imagem do abdome podem ser normais no início da hepatite crônica ou podem mostrar graus variáveis de hepatomegalia com ou sem esplenomegalia. Havendo fibrose hepática em estágio mais avançado, é possível observar a irregularidade da textura ou do contorno hepático. Evidências de hipertensão porta com ascite ou vasos colaterais portais podem ser observadas na doença avançada.

 

Biópsia hepática

A etiologia específica da hepatite crônica geralmente pode ser determinada por avaliação clínica combinada a exames sorológicos. O exame de biópsia de fígado pode confirmar ou excluir certos diagnósticos, bem como estabelecer o grau de atividade inflamatória e o estágio de fibrose e cirrose.

O grau e o estágio de hepatite crônica podem ser avaliados com a utilização de diversos sistemas de escores semiquantitativos.1,2 No índice de atividade de histologia (também conhecido como escore de Knodell), os graus de inflamação variam de 0 a 18, enquanto os estágios de fibrose variam de 0 a 4. O índice de atividade de histologia é às vezes empregado na pesquisa clínica, porém deixou de ser comumente utilizado na prática clínica.2 O sistema de escores mais popular para a hepatite crônica é o sistema METAVIR.3 Este sistema gera 2 escores com valores de 0 a 4: um escore para o grau de inflamação e outro para o grau de fibrose [Tabela 2]. Existem outros sistemas de pontuação disponíveis, mas são pouco utilizados na prática clínica. Além da caracterização do grau de inflamação e fibrose, a avaliação de uma amostra de biópsia hepática obtida de um paciente com hepatite crônica inclui uma descrição de todos os achados presentes (p. ex., esteatose, alterações no ducto colédoco, granulomas, tipo de células inflamatórias, presença de ferro e corpos hialinos de Mallory) ou uma notação de sua ausência.

 

Tabela 2. Sistema de escores METAVIR para graduação da severidade da hepatite crônica

Grau/estágio

Grau de inflamação

Estágio de fibrose

1

Mínimo

Porta

2

Leve

Periporta, raramente coalescente

3

Moderado

Coalescente

4

Severo

Cirrose

 

Diagnóstico diferencial

Cirrose biliar primária (CBP)

A  CBP apresenta na biópsia hepática características similares às da HAI, incluindo uma hepatite de interface discreta, mas é diferenciada pela presença de inflamação no ducto colédoco ou ductopenia. Os achados de elevação marcante dos níveis séricos de fosfatase alcalina e títulos altos de anticorpo antimitocôndria (AMA) (> 1:160) são úteis para se estabelecer o diagnóstico de CBP.

 

Colangite esclerosante primária (CEP)

A CEP ocasionalmente pode mimetizar a hepatite crônica. Elevações proeminentes dos níveis séricos de fosfatase alcalina e uma enteropatia inflamatória acompanhante, na maioria dos casos, distinguem este distúrbio de outros tipos de hepatite crônica. O diagnóstico definitivo é estabelecido por colangiografia endoscópica  ou colangiografia por ressonância magnética.

 

Hepatopatia alcoólica

As elevações dos níveis de enzimas hepáticas produzidas pelo consumo excessivo de álcool são encontradas com bastante frequência na prática clínica. Quando o paciente admite que consome bebidas alcoólicas de modo excessivo, o diagnóstico é direto. Entretanto, interrogar o paciente e seus familiares atentamente e repetida vezes torna-se necessário em certos casos, para avaliar com acurácia o nível de consumo de álcool do paciente.

 

Esteatose hepática e esteato-hepatite não alcoólica (EHNA)

A esteatose hepática e a EHNA são hepatopatias cada vez mais frequentes e, associadas na maioria dos casos à obesidade ou ao sobrepeso. A esteatose hepática é caracterizada por uma esteatose macrovesicular (às vezes, microvascular) sem inflamação. Os níveis séricos de transaminases podem estar normais, mas aumento de várias vezes pode ocorrer ocasionalmente. A EHNA é caracterizada por inflamação hepatocelular, esteatose e, em geral, níveis altos de transaminases séricas. A EHNA pode acarretar fibrose ou cirrose. Embora os exames radiológicos geralmente sejam úteis para fins de avaliação de uma suspeita de esteatose hepática e EHNA, um diagnóstico definitivo pode ser estabelecido somente com o exame de biópsia hepática.

 

Hepatite crônica induzida por drogas

A hepatite crônica induzida por drogas constitui uma categoria pequena, porém importante, de hepatite crônica.4 São causas comprovadas a alfametildopa, a nitrofurantoína e a isoniazida. Além disso, há relatos ocasionais de casos subsequentes a terapia com sulfonamidas, propiltiouracil, diclofenaco, terbinafina e dantroleno. Outros fármacos também foram implicados. Sendo assim, é razoável suspender o máximo de medicações possível, quando a hepatite crônica é diagnosticada pela 1ª vez. Se a hepatite de um paciente está associada a um fármaco, as anormalidades de função hepática e o curso clínico da doença frequentemente melhoram com a retirada do agente causativo, ainda que esta melhora possa demorar semanas ou até meses para ocorrer.

 

Doença de Wilson

Na ausência de anormalidades neurológicas, a doença de Wilson pode manifestar-se como hepatite crônica. É essencial estabelecer o diagnóstico de doença de Wilson, porque existem tratamentos específicos à base de penicilamina, trientina ou zinco. Na doença de Wilson, os níveis séricos de ceruloplasmina estão baixos, e os níveis de cobre na urina de 24 horas estão elevados. O exame com lâmpada de fenda para detecção dos anéis de Kayser-Fleisher também deve ser realizado. A medida do conteúdo de cobre hepático em uma amostra de biópsia obtida por agulha é diagnóstica.

 

Deficiência de alfa-1-antitripsina

A deficiência de alfa-1-antitripsina, geralmente associada à presença de alelos ZZ homozigotos, está associada a uma hepatopatia progressiva que evolui para cirrose. A hepatopatia associada à deficiência de alfa-1-antitripsina pode ser distinguida da hepatite crônica pela detecção de níveis séricos reduzidos de alfa-1-antitripsina e pela observação de inclusões junto ao parênquima hepático, as quais são positivas para a coloração com ácido periódico de Schiff.

 

Hepatite autoimune (HAI)

A HAI é caracterizada por inflamação e fibrose portais e periportais; autoanticorpos; e hipergamaglobulinemia.5 O reconhecimento antecipado da HAI é importante, porque a condição geralmente responde bem ao tratamento. Se não for tratada, pode evoluir para cirrose e, às vezes, para insuficiência hepática e morte.

 

Diagnóstico

O diagnóstico da HAI baseia-se na presença de achados característicos combinada à exclusão de outras causas de hepatopatia crônica. A manifestação pode ser aguda ou subaguda, porém é mais comumente crônica. Outras doenças autoimunes podem estar presentes ao mesmo tempo.

Os níveis séricos elevados de transaminases e gamaglobulinas são típicos da HAI. Os níveis de aminotransferases podem estar discretamente aumentados ou podem estar mais de 10 vezes acima do nível normal. A presença do anticorpo antinuclear (ANA) ou de um dos outros autoanticorpos é um achado comum, embora nem sempre ocorra.

A biópsia hepática é sempre útil para se estabelecer a graduação e o estadiamento histológico. O exame histológico é essencial em casos em que o diagnóstico não seja esclarecido com base nos dados clínicos e laboratoriais. A hepatite de interface (antigamente denominada necrose fragmentada) é a principal característica histológica da HAI. No entanto, este achado é inespecífico. O componente inflamatório da HAI consiste principalmente de células mononucleares. Os plasmócitos tipicamente estão presentes, mas às vezes podem não ser um aspecto proeminente.

Além do uso diagnóstico, a biópsia também é importante como ferramenta prognóstica. Pacientes com hepatite portal ou periportal leve (isto é, uma hepatite que se estende para fora da placa limitante do trato porta) geralmente respondem bem à terapia, enquanto aqueles com necrose coalescente (hepatite que se estende ou coalesce de um trato portal a outro), necrose multilobular ou cirrose respondem menos satisfatoriamente à terapia e apresentam maior risco de desenvolverem hepatopatia progressiva.

O International Autoimmune Hepatitis Group (IAIHG) publicou um sistema de escores diagnóstico para HAI atípica, para pacientes adultos com diagnóstico incerto.6 Os escores pré-tratamento baseiam-se em 12 aspectos, e os escores pós-tratamento incluem a resposta à terapia. Uma pontuação pré-tratamento igual a 10 a 15 significa que a HAI é provável, enquanto uma pontuação acima de 15 indica uma HAI definida. Escores pós-tratamento da ordem de 12 a 17 significam HAI provável, ao passo que escores acima de 17 indicam uma HAI definida.

 

Tipos de doença

O amplo espectro de manifestações clínicas e sorológicas da HAI levou os pesquisadores a proporem vários tipos de HAI.5,7 As distinções baseadas nos achados sorológicos. Entretanto, é preciso notar que em alguns casos de HAI não há nenhum marcador presente (HAI marcador-negativa). Todos os tipos sorológicos de HAI propostos respondem similarmente à terapia imunossupressora. A HAI de tipo 1, ou HAI clássica, é a forma mais comum da doença nos Estados Unidos. Caracteriza-se por hipergamaglobulinemia e presença de ANA, anticorpo antimúsculo liso (ASMA) ou ambos. A HAI de tipo 2 é caracterizada pela ausência de ANA e ASMA e pela presença de anticorpos antimicrossoma hepático-renal (anti-LKM1). A HAI de tipo 2 é menos comum do que a HAI de tipo 1, tendo sido observada primeiro na Europa. O tipo 3 constitui a forma menos caracterizada de HAI e é distinguido pela presença de anticorpos dirigidos contra um antígeno hepático solúvel (anti-SLA), anticorpos contra um antígeno do fígado/pâncreas recém-caracterizado (anti-LP), ou ambos.

 

Síndromes de sobreposição

As síndromes de sobreposição de HAI e CBP ou CEP foram reconhecidas, mas são pouco frequentes.8,9 O termo “colangite autoimune” foi proposto para caracterizar os pacientes que apresentam colestase bioquímica ou histológica semelhante à CBP. Estes pacientes são negativos para AMA e apresentam níveis normais de IgM. Entretanto, possuem níveis elevados de ANA e níveis altos de IgG. Os resultados da colangiografia são normais.

 

Tratamento

O tratamento-padrão da HAI é a terapia imunossupressora. Três estudos amplos, randomizados e controlados, avaliaram o tratamento imunossupressor em pacientes com HAI severa.10-12 Todavia, os dados referentes ao tratamento dos pacientes com HAI de grau leve a moderado são menos extensos. O potencial benefício proporcionado pela terapia imunossupressora deve ser pesado contra os riscos, em particular nos casos de HAI leve. A maioria dos pacientes que apresentam alterações clínicas, bioquímicas e histológicas compatíveis com HAI deve ser tratada,5 porém o tratamento pode ser inadequado para alguns pacientes. Exemplificando, os pacientes com cirrose em estágio avançado e anormalidades relativamente discretas em termos de níveis séricos de aminotransferase (menos de 2 vezes o limite normal superior) provavelmente são candidatos inadequados a este tratamento.

O objetivo do tratamento é aliviar os sintomas, diminuir a inflamação hepática e prevenir a evolução da fibrose hepática. Às vezes, a decisão sobre iniciar ou não o tratamento pode ser problemática, em particular nos casos atípicos (p. ex., quando os resultados do exame são negativos para todos os autoanticorpos). Nestes casos, o sistema de escores IAIHG pode ser útil para a tomada de decisão.

 

Regimes de prednisona e azatioprina

O regime habitual para a maioria dos pacientes com HAI consiste em uma combinação de prednisona e azatioprina [Tabela 3].5 As doses iniciais costumam ser de 30 mg/diade prednisona e 50 mg/dia de azatioprina. As doses de manutenção (até que a remissão seja alcançada) geralmente são de 20 mg/dia de prednisona e 50 a 150 mg/dia de azatioprina. A prednisona pode ser usada isoladamente com igual efetividade. Neste caso, a dose inicial administrada é 60 mg/dia. Esta dose inicial é diminuída ao longo de 4 semanas até que seja atingida uma dose de manutenção de 20 mg/dia. O uso de azatioprina talvez seja inapropriado para pacientes com citopenia severa (devido ao efeito imunossupressor do fármaco sobre a medula óssea), gestantes (devido ao potencial de causar defeitos congênitos) ou para aqueles com malignidade ativa (devido ao potencial de interferir nos regimes de tratamento-padrão de câncer). O uso isolado da azatioprina não induz remissão, mas a terapia prolongada com este fármaco é efetiva na manutenção da remissão.13

 

Tabela 3. Regimes típicos para tratamento da HAI

 

Esquema

Dose

Monoterapia

Dose inicial

Prednisona, 60 mg VO, 1 x/dia

2ª semana

Prednisona, 40 mg VO, 1 x/dia

3ª e 4ª semanas

Prednisona, 30 mg VO, 1 x/dia

Semanas subsequentes até o ponto final ser atingido

Prednisona, 20 mg VO, 1 x/dia

Terapia combinada

Dose inicial

Prednisona, 30 mg VO, 1 x/dia

Azatioprina, 50 mg VO, 1 x/dia

2ª semana

Prednisona, 20 mg VO, 1 x/dia

Azatioprina, 50 mg VO, 1 x/dia

3ª e 4ª semanas

Prednisona, 15 mg VO, 1 x/dia

Azatioprina, 50 mg VO, 1 x/dia

Semanas subsequentes até o ponto final ser atingido

Prednisona, 10 mg VO, 1 x/dia

Azatioprina, 50 a 100 mg VO, 1 x/dia

HAI = hepatite autoimune; VO = via oral.

 

Resposta à terapia

A remissão clínica, bioquímica e histológica ocorre em 65% dos pacientes dentro de 18 meses e em 80% dos pacientes em 3 anos, após o início do tratamento. Em geral, os sintomas são resolvidos (isto é, remissão clínica) dentro de 3 meses; os níveis séricos de aminotransferases melhoram e voltam ao normal ou caem para menos da metade dos níveis iniciais (ou seja, remissão bioquímica) dentro de 3 a 6 meses; e a melhora ou remissão histológica ocorre em 18 meses a 3 anos. A presença de marcadores autoimunes no soro, como o ANA, não influencia a resposta inicial à terapia. O insucesso em alcançar a remissão pode representar uma resposta incompleta à terapia ou a falha do tratamento. Os pacientes que apresentam resposta incompleta à terapia podem apresentar melhora de alguns aspectos clínicos, laboratoriais e histológicos, quando uma terapia adequada é administrada. Em casos de falha de tratamento, os pacientes apresentam piora da doença mesmo que doses adequadas sejam administradas e haja complacência com a terapia. As toxicidades farmacológicas que requerem diminuição das doses do medicamento podem contribuir para o insucesso em alcançar a remissão.

 

Suspensão da terapia

Não há uma definição de quando as doses de medicação devem ser diminuídas para fins de suspensão da terapia. Uma abordagem comumente utilizada consiste em iniciar o desmame dos fármacos quando as remissões clínicas e bioquímicas tiverem sido alcançadas. Algumas autoridades no assunto recomendam repetir o exame de biópsia hepática para determinar se houve remissão histológica. Entretanto, esta abordagem não é uma prática de rotina. Quando a prednisona e a azatioprina são usadas em combinação, a dose de prednisona é diminuída primeiro, enquanto a dose de azatioprina é mantida constante, em 50 a 150 mg/dia. O desmame gradual deve ser feito ao longo de vários meses. Contudo, não há consenso sobre a velocidade do processo de desmame. Depois que a prednisona é totalmente descontinuada, o desmame gradual da azatioprina pode ser iniciado.

 

Tratamento de recidiva

Apesar de toda a precaução, uma recídiva ocorre dentro de 3 a 6 meses em cerca de 20 a 90% dos pacientes. As recidivas são menos prováveis quando os achados histológicos anteriores ao afunilamento mostram que a atividade inflamatória hepática foi totalmente resolvida. Se houver recídiva, as doses de medicação devem ser aumentadas para tentar induzir a remissão. Depois que um paciente sofre recaída, porém, o risco de futuras recidivas torna-se significativo.

Quando um paciente sofre 2 ou mais recídivas, justifica-se uma modificação da abordagem terapêutica.5 Com a modificação das medicações, podem ser usadas doses menores para induzir a remissão. Após a recaída, o objetivo da terapia é manter a atividade da doença o mais quiescente possível. Um objetivo terapêutico aceitável é a queda dos níveis séricos de aminotransferases para níveis equivalentes a, no máximo, 2 vezes os níveis normais. Esta meta pode ser alcançada usando-se apenas prednisona ou uma combinação de prednisona com azatioprina. Entre 80 e 90% dos pacientes podem ser mantidos com uma dosagem diária de 10 mg de prednisona ou menos. Quando ambos os fármacos são usados, a dose de prednisona pode ser gradualmente afunilada, enquanto a dose de azatioprina deve permanecer constante, em aproximadamente 2 mg/kg/dia. Este regime combinado está associado a um índice de sucesso na manutenção da doença quiescente similar ao índice de sucesso associado ao uso isolado da prednisona. Existem dados limitados sobre o uso de fármacos como 6-mercaptopurina e micofenolato de mofetil no tratamento da HAI.

 

Hepatite B crônica

Epidemiologia

A hepatite B crônica é um dos principais problemas de saúde globais: 5% da população mundial (ou cerca de 350 milhões de pessoas) estão cronicamente infectadas.14,15 Nos Estados Unidos, estima-se que 1,25 milhão de indivíduos estejam cronicamente infectados.14 Cerca de 0,2 a 0,5% da população dos Estados Unidos é positiva para o antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBsAg). Entretanto, taxas de infecção crônica pelo HBV 5 a 10 vezes maiores foram identificadas para certos grupos, entre os quais os asiático-americanos, imigrantes de áreas endêmicas, indivíduos submetidos a múltiplas transfusões sanguíneas ou hemodiálise, usuários de drogas injetáveis, homossexuais masculinos e indivíduos infectados pelo HIV. A idade do paciente no momento da infecção inicial pelo HBV constitui o principal determinante da cronicidade. Até 90% dos neonatos infectados desenvolvem infecção crônica. Todavia, apenas 3 a 5% dos adultos recém-infectados desenvolvem infecção crônica. Outro fator de risco importante para a cronicidade é a presença de imunossupressão intrínseca ou iatrogênica. O sexo também é um determinante de cronicidade bem estabelecido, embora pouco compreendido. As mulheres são mais propensas do que os homens a depurar o HBsAg. Como resultado, os homens predominam em todas as populações com infecção crônica pelo HBV.

A infecção por HBV em curso constitui um importante fator de risco de desenvolvimento de carcinoma hepatocelular (CHC). O risco relativo de CHC pode ser 200 vezes maior em pacientes com infecção crônica pelo HBV do que na população geral. Os pacientes com fibrose e cirrose em estágio avançado são os indivíduos de maior risco. Evidências sugerem que o uso de testes de avaliação, incluindo a ultrassonografia e a alfafetoproteína sérica, podem ser úteis para o diagnóstico antecipado do CHC.14,16

 

Diagnóstico

A infecção crônica pelo HBV pode ser prontamente diagnosticada por exames sorológicos [Tabela 4]. O diagnóstico de infecção crônica por HBV é estabelecido quando o HBsAg continua sendo detectável por mais de 6 meses. Em um pequeno percentual dos pacientes com infecção crônica pelo HBV, principalmente em indivíduos portadores de HBsAg inativo (isto é, 1 a 2% dos pacientes a cada ano), ocorre desaparecimento espontâneo do HBsAg.

 

Tabela 4. Achados sorológicos típicos na infecção pelo HBV

Estado de portador inativo (replicação viral baixa)

Hepatite B crônica (replicação viral alta)

HBV DNA < 20.000 UI/mL

(+) HBsAg

(+) anti-HBe

(+) anti-HBc

(-) HBeAg

(-) anti-HBs

(-) anti-HBs

(+) HBeAg ou (-) HBeAg

(+) anti-HBc

(+) HBeAg e (-) anti-HBe

(+) HBsAg

DNA de HBV > 20.000 UI/mL, tipicamente na faixa de 1 a 10 milhões de UI/mL ou mais (em geral, valores mais baixos em pacientes HBeAg-negativos)

ALT e AST normal

ALT e AST elevadas

ALT = alanina aminotransferase; AST = aspartato aminotransferase; HBc = antígeno do core do vírus da hepatite B; HBeAg = hepatite B e antígeno; HBsAg = antígeno de superfície do vírus da hepatite B; HBV = vírus da hepatite B.

 

Categorias de infecção pelo vírus da hepatite

Existem 2 categorias de infecção crônica pelo HBV. A terminologia usada para descrever estes estados é variável. As diretrizes de prática American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) referem-se a estas categorias como estado de portador inativo e hepatite B crônica.14,15 Um indivíduo com positividade para HBsAg, que apresenta níveis de aminotransferases normais e tem pouca ou nenhuma atividade necroinflamatória hepática, é um portador de HBsAg inativo. Nos portadores de HBsAg inativo, o níveis séricos de DNA de HBV costumam ser relativamente baixos (< 2 x 104 UI/mL). Entretanto, em alguns portadores inativos, a concentração de DNA de HBV no soro pode ser significativamente maior (com frequência na faixa de 106 a 1010 UI/mL), e isto foi denominado estado de imunotolerância. O estado de imunotolerância é mais característico de pacientes infectados no período perinatal, mais comumente no sul da Ásia.

A outra categoria da doença definida pelas diretrizes de prática AASLD é a hepatite B crônica. Um indivíduo positivo para HBsAg, que tenha níveis altos de aminotransferase e atividade necroinflamatória hepática significativa, é classificado como tendo hepatite B crônica. Nos pacientes com hepatite B crônica, os níveis séricos de DNA de HBV em geral são relativamente altos (> 105 UI/mL, com frequência 106 a 108 UI/mL). Na hepatite B crônica, o HBeAg geralmente é positivo (e o anti-HBe é negativo). Contudo, existe uma prevalência crescente da doença HBeAg-negativa. Os pacientes com hepatite B crônica são negativos para HBeAg, porque possuem uma mutação genética no genoma do DNA do HBV que afeta a produção deste antígeno. Desta forma, a hepatite B crônica está subdividida em doença HBeAg-positiva e doença HBeAg-negativa. Os níveis de DNA de HBV tipicamente são mais baixos na doença HBeAg-negativa, e a soroconversão de HBeAg para anti-HBe não pode ser usada como ponto final da terapia destes pacientes.

 

Tratamento

A meta definitiva do tratamento da hepatite B crônica é erradicar a infecção pelo HBV e prevenir o desenvolvimento de cirrose ou CHC. Interferon, lamivudina, adefovir dipivoxil, entecavir e telbivudina [Tabela 5] são todos capazes de suprimir a replicação do HBV e promovem melhora dos aspectos clínicos, bioquímicos e histológicos da hepatite B crônica.14,15 Os agentes orais são bem tolerados. O interferon apresenta alguns potenciais efeitos colaterais, e é preciso usá-lo com cautela.

 

Tabela 5. Tratamento da hepatite B crônica

Fármaco

Dose

Lamivudina

100 mg VO, 1 x/dia

Adefovir dipivoxil

10 mg VO, 1 x/dia

Entecavir

0,5 mg VO, 1 x/dia, para tratamento naive

1 mg 1 x/dia, para lamivudina-resistente

Telbivudina

600 mg VO, 1 x/dia

Tenofovir

300 mg VO, 1 x/dia*

Interferon alfa-2a ou alfa-2b

5 milhões de unidades SC/dia; ou 10 milhões de unidades SC, 3 x/semana

Interferon alfa-2a peguilado

180 mcg/semana SC*

 

Interferon alfa-2b peguilado

1,5 mcg/kg/semana SC*

*A dose e a duração ideal do tratamento estão sendo investigadas.

VO = via oral.

 

Todos os pacientes com hepatite B crônica devem ser considerados para tratamento.17 Na maioria dos pacientes que não são considerados candidatos adequados à terapia, a severidade da doença será considerada leve demais para justificar o tratamento. Os pacientes cirróticos mais gravemente descompensados devem ser tratados com um agente oral, dada a tolerabilidade extremamente satisfatória destes fármacos. A lamivudina antigamente era utilizada com frequência no tratamento destes pacientes, porém hoje seu uso está diminuindo, devido ao alto índice de desenvolvimento de resistência. No caso dos indivíduos sem cirrose severamente descompensada, a decisão de usar interferon ou terapia oral é tomada com base em diversos fatores, e estes de maneira alguma incluem a preferência do paciente. Na prática, os agentes orais são usados com uma frequência bem maior do que o interferon nos Estados Unidos da America. Embora seja muito bem tolerada, a terapia oral tipicamente requer vários anos de tratamento para que seja alcançada uma taxa de soroconversão comparável àquela que é possível alcançar com 6 a 9 meses de terapia à base de interferon. Contudo, a terapia com interferon está associada a um número bem maior de potenciais efeitos adversos, além de ser consideravelmente mais cara. De uma forma geral, o tratamento com interferon é apropriado somente para os pacientes que conseguem tolerar seus potenciais efeitos colaterais. Se a terapia com interferon falhar, um terapia oral subsequente pode ser instituída.

 

Terminologia usada na descrição da resposta ao tratamento

Na hepatite B crônica HBeAg-positiva, o termo soroconversão indica a perda de HBeAg e o aparecimento de anti-HBe. A soroconversão a partir de HBsAg para anti-HBs também pode ocorrer, seja de modo espontâneo ou após o tratamento com interferon. A resposta ao tratamento pode ser (1) bioquímica (evidenciada pela normalização dos níveis de ALT); (2) virológica (evidenciada por uma diminuição marcante dos níveis de DNA de HBV [< 2 x 104 UI/mL]); ou (3) histológica (evidenciada pela melhora ou resolução da atividade necroinflamatória hepática). Estas respostas podem ser observadas durante a terapia ou depois que o tratamento é suspendido. A resposta ao tratamento é considerada uma resposta sustentada quando a remissão se mantém por no mínimo 6 meses após o tratamento .

 

Terapia com interferon

A terapia com interferon-padrão foi mais extensivamente estudada. Todavia, o interferon peguilado (interferon alfa-2a e alfa-2b) tem sido cada vez mais utilizado na prática clínica, por ser administrado 1 vez/semana e estar associado a taxas de soroconversão tão satisfatórias ou até melhores do que aquelas alcançadas com os regimes de interferon-padrão. Dito isto, porém, os agentes orais são usados com uma frequência muito maior na prática clínica nos casos de hepatite B crônica.

Numerosos estudos demonstraram a eficácia do interferon-alfa no tratamento da hepatite B crônica HBeAg-positiva.14 As doses de interferon-alfa administradas estão na faixa de 5 milhões de unidades/dia a 10 milhões de unidades 3 vezes/semana. O tratamento com duração de 16 a 24 semanas resulta na soroconversão de HBeAg em anti-HBe, em um baixo estado replicativo de DNA de HBV em cerca de 35% dos pacientes e na perda de HBsAg e aparecimento de anti-HBs em aproximadamente 8% dos pacientes.17 Os fatores preditores de uma resposta à terapia com interferon incluem níveis de DNA de HBV pré-tratamento mais baixos, níveis de ALT mais altos (idealmente acima do equivalente a 5 vezes o limite normal superior) e curta duração da infecção. Os pacientes com tais características são candidatos ideais ao tratamento com interferon. Recídivas e reaparecimento do HBeAg ocorrem em cerca de 20% dos pacientes. Os pacientes que falham em soroconverter sob terapia com interferon devem ser tratados com agentes orais. É preciso notar que a terapia com interferon não é igualmente efetiva entre os pacientes asiáticos, sobretudo entre aqueles com níveis de ALT apenas minimamente elevados.

Os pacientes com cirrose levemente descompensada podem ser tratados com doses baixas e tituladas de interferon, ainda que os agentes orais disponíveis, por sua segurança e tolerabilidade, sejam a 1ª escolha para o tratamento. O equivalente a 1/3 terço destes pacientes responderá à terapia e apresentará perda contínua de DNA de HBV e HBeAg (se inicialmente forem HBeAg-positivos), que podem estar associados à resolução dos sintomas cirróticos. Estes pacientes devem ser monitorados atentamente, contudo, porque as infecções bacterianas e a exacerbação da hepatite são complicações potencialmente sérias.

O tratamento com interferon da hepatite B crônica HBeAg-negativa foi menos investigado. Decorridos 12 meses de tratamento, é possível obter uma resposta sustentada (normalização dos níveis de ALT e baixos níveis de DNA de HBV) em cerca de 15 a 30% dos pacientes.17,18

O uso de interferon peguilado foi investigado recentemente, na hepatite B crônica HBeAg-positiva e HBeAg-negativa.19,20 Em um estudo, 194 pacientes positivos para HBeAg foram randomizados para receber 24 semanas de terapia com 90, 180 ou 270 mcg de interferon peguilado alfa-2a 1 vez/semana ou 4,5 mUI de interferon alfa-2a padrão 3 vezes/semana.19 Em 24 semanas de seguimento, as taxas de soroconversão de HBeAg foram 37%, 35% e 29%, respectivamente, para os 3 grupos tratados com interferon peguilado alfa-2a, e 25% para o grupo tratado com interferon-padrão. Em outro estudo, sobre hepatite B crônica HBeAg-negativa, 537 pacientes foram randomizados para receber uma terapia de 48 semanas com 180 mcg de interferon peguilado alfa-2a; 100 mg de lamivudina/dia; ou os 2 regimes combinados.20 Decorridas 24 semanas do final da terapia, as taxas de remissão bioquímica e virológica foram significativamente maiores nos grupos tratados com interferon peguilado. A adição de lamivudina não melhorou o índice de resposta. O uso combinado de interferon peguilado com lamivudina ou outros agentes orais ainda está sendo investigado. Entretanto, os dados já obtidos sugerem que esta terapia combinada não proporciona vantagens em relação à monoterapia.21

Efeitos colaterais da terapia com interferon. O interferon geralmente causa efeitos colaterais que, todavia, costumam ser administráveis. Entre estes efeitos adversos estão os sintomas semelhantes aos da gripe (febre, mialgia, artralgia e cefaleia), toxicidade hematológica ( granulocitopenia, leucopenia e trombocitopenia), sintomas sistêmicos (  fadiga , afinamento de cabelo), sinais neurológicos (diminuição da concentração, depressão e irritabilidade) e disfunção da tireoide.

Contraindicações à terapia com interferon. Pacientes com história de hipersensibilidade ao interferon, cirrose descompensada, imunossupressão associada ao transplante de órgão, doença autoimune ativa ou doença psiquiátrica severa ou, ainda, pacientes idosos ou fragilizados não são candidatos adequados ao tratamento.

 

Terapia com lamivudina

A lamivudina é um análogo nucleosídico que inibe a síntese de DNA do HBV. Uma dose de 100 mg/dia promove supressão máxima do DNA do HBV. A lamivudina é metabolizada principalmente na urina. Portanto, é necessário ajustar a dose administrada em pacientes com função renal comprometida – e isto também se aplica a outros agentes orais. Seu uso está associado a pouco efeitos colaterais e pode ser considerado para quase todos os pacientes com hepatite B crônica.14 A lamivudina tem sido usada com menor frequência, devido ao elevado índice de desenvolvimento de resistência e à disponibilização de agentes mais potentes (p. ex., entecavir).

Lamivudina e hepatite B crônica HBeAg-positiva. Em 3 estudos placebo-controlados, houve melhora da histologia hepática em um percentual significativamente maior de pacientes tratados com lamivudina do que nos pacientes tratados com placebo.22-24 As melhoras de histologia hepática obtidas foram similares nos pacientes virgens de tratamento e nos pacientes que sofreram recídiva subsequente à terapia com interferon ou que não responderam ao tratamento com interferon. As melhoras ocorreram de modo independente da soroconversão de HBeAg.25,26 Os níveis séricos de DNA de HBV caíram rapidamente e permaneceram no mínimo 94% abaixo dos valores basais. Os níveis séricos de ALT também caíram durante a terapia, com 50% dos pacientes alcançando e mantendo níveis normais de ALT em 2 anos de pós-tratamento. Os pacientes que receberam lamivudina durante 1 ano apresentaram taxa de soroconversão de HBeAg em anti-HBe igual a 17%. A taxa de soroconversão aumentou progressivamente com os anos adicionais de terapia com lamivudina, resultando em 27% d soroconversão após 2 anos, 33% após 3 anos, 47% após 4 anos, e 50% após 5 anos.27-30 A taxa cumulativa de soroconversão de HBeAg foi maior nos pacientes cujos níveis basais de ALT estavam elevados antes do tratamento. As respostas à lamivudina são similares em pacientes asiáticos e não asiáticos. Contudo, a durabilidade da soroconversão de HBeAg parece ser menor nos pacientes asiáticos (isto é, 60 a 80%). Os pacientes que alcançam a soroconversão de HBeAg podem descontinuar a terapia com lamivudina. Todavia, baseando-se nos dados limitados disponíveis, os índices de recaída podem ser menores (isto é, a soroconversão é mais duradoura) se a lamivudina for continuada por 3 a 6 meses após a comprovação da soroconversão de HBeAg inicial. Os níveis séricos de ALT e DNA de HBV voltam para os valores pré-tratamento se a lamivudina for descontinuada antes que a soroconversão de HBeAg seja alcançada. Após o tratamento, alguns pacientes podem apresentar níveis séricos de ALT temporariamente mais altos do que os níveis pré-tratamento. Em geral, nenhum efeito adverso foi associado a estas elevações, embora haja relatos raros de exacerbações severas da hepatite B.

Lamivudina e hepatite B crônica HBeAg-negativa. A lamivudina é efetiva para diminuir os níveis de ALT e DNA de HBV, bem como para melhorar a histologia hepática de pacientes com hepatite B crônica HBeAg-negativa. Vários estudos demonstraram um índice de respostas bioquímicas e virológicas de aproximadamente 70% em 1 ano de terapia.14,17 Entretanto, este índice de resposta caiu para 50% após 2 anos e para 40% após 3 anos. O ponto final do tratamento é desconhecido, mas o consenso é de que o tratamento com duração superior a 1 ano é justificado, contanto que o paciente continue a exibir uma resposta.15 O índice de recidivas após a descontinuação da terapia é significativamente maior nestes pacientes do que em indivíduos com hepatite B crônica HBeAg-positiva.

Resistência viral à terapia com lamivudina. As cepas de HBV resistentes podem surgir durante o 1º ano de terapia com lamivudina. A emergência frequente de resistência e a disponibilidade de agentes orais mais potentes, como o entecavir, são os motivos que estão levando ao uso da lamivudina com menor frequência. A mutação que mais comumente transmite a resistência ocorre perto do motif YMDD (a sequência de aminoácidos tirosina-metionina-aspartato-aspartato) da DNA polimerase do HBV. A resistência à terapia com lamivudina ocorre em 14 a 32% dos pacientes após 1 ano de terapia, em 38% após 2 anos de terapia, em 49% após 3 anos, em 66% após 4 anos, e em 69% após 5 anos de terapia.30 O aparecimento de resistência à lamivudina é manifestado pela elevação dos níveis de DNA de HBV e de transaminase aminotransferase sérica. Existe um exame sorológico que detecta as mutações no DNA do HBV responsáveis pela resistência à lamivudina. A maioria dos pacientes com resistência à lamivudina pode ter o regime trocado por outro agente oral, como o entecavir ou adefovir. Como alternativa, um 2º agente oral, como um daqueles agentes já mencionados, também pode ser adicionado. O regime de tratamento ideal para os pacientes com resistência à lamivudina atualmente é objeto de estudos extensos. De modo semelhante, quanto à resistência a outros agentes orais, a questão sobre adicionar ou substituir outro agente oral tem sido assunto de investigações em curso.

Lamivudina e hepatopatia em estágio terminal. A lamivudina e outros agentes orais exercem algum papel em pacientes com hepatite B crônica que apresentam hepatopatia em estágio terminal. A estabilização e até mesmo a melhora dos aspectos bioquímicos e clínicos da cirrose podem ser observadas na maioria dos pacientes. Ocasionalmente, a melhora da função hepática pode resultar no adiamento de um transplante hepático.17,31,32 Esta terapia pode servir de ponte para o transplante para os pacientes com cirrose descompensada que aguardam o fígado de um doador. A lamivudina está sendo usada com menos frequência por este tipo de paciente, devido à alta taxa de desenvolvimento de resistência. O adefovir e o entecavir, embora tenham sido menos investigados neste contexto, estão sendo usados com maior frequência.

Lamivudina e transplante hepático. O transplante hepático pode ser realizado em casos de insuficiência hepática associada à hepatite B crônica. Entretanto, o HBV infecta o aloenxerto em 80 a 100% dos casos, se não for realizada uma profilaxia antiviral, e a sobrevida do enxerto a longo prazo é de apenas 45 a 50% (comparada aos 80 a 85% observados em pacientes com fígado transplantado que têm outros tipos de cirrose).32 A reinfecção pelo HBV costuma ser acelerada e evoluir para cirrose. Como resultado, a maioria dos centros de transplante atualmente implementa estratégias antivirais profiláticas para diminuir a reinfecção. Antes de serem submetidos ao transplante, os pacientes devem ser tratados com lamivudina ou outro agente oral, a fim de reduzir a carga viral de HBV. Subsequentemente, as 2 estratégias profiláticas a serem instituídas são (1) a administração intraoperatória, imediatamente pós-operatória e prolongada de doses altas de imunoglobulina anti-hepatite B (HBIG) para manter o nível de anti-HBs igual ou superior a 100 a 200 mUI/mL; e (2) a administração de HBIG combinado a um agente oral.32 Alguns estudos sugeriram que estas estratégias profiláticas podem diminuir a taxa de reinfecção pelo HBV para 10 a 20% e melhorar as taxas de sobrevida do enxerto de 1 a 3 anos.

 

Terapia com adefovir dipivoxil

O adefovir dipivoxil é um análogo nucleosídico do monofosfato de adenosina. O adefovir inibe a transcriptase reversa e a DNA polimerase do HBV. É efetivo contra o HBV do tipo selvagem e contra o HBV resistente à lamivudina, tanto na hepatite B crônica HBeAg-positiva como na hepatite B crônica HBeAg-negativa.14,15 Tipicamente, a terapia com adefovir resulta em uma queda da ordem de 3 a 4 log10 dos níveis séricos de DNA de HBV.

Em um estudo randomizado envolvendo 515 pacientes com hepatite B crônica HBeAg-positiva, o tratamento com 10 mg/dia de adefovir durante 48 semanas resultou em uma taxa de soroconversão de HBeAg de 12%.33 Assim como com o uso de lamivudina, o índice de resposta ao tratamento é maior entre os pacientes que apresentam valores de ALT pré-tratamento mais altos. A taxa de soroconversão do HBeAg aumenta após 2 anos ou mais de terapia. O adefovir pode promover uma elevação mínima dos níveis séricos de creatinina. Sendo assim, é prudente monitorar periodicamente a função renal em pacientes sob terapia com adefovir.

A terapia com adefovir em pacientes com hepatite B crônica HBeAg-negativa resulta em um índice de respostas bioquímica e virológicas de aproximadamente 46% após 48 semanas, e em um índice de respostas de 51% após 96 semanas. Se a terapia for suspendida após 48 semanas, a recaída ocorre em mais de 90% dos pacientes.34,35 O desenvolvimento de resistência farmacológica é um pouco menos problemático com o uso de adefovir, em comparação ao uso da lamivudina. A resistência ao adefovir é observada em cerca de 29% dos pacientes, após 5 anos.

 

Terapia com entecavir

O entecavir foi aprovado pelo Food and Drug Administration (FDA), no início de 2005, para uso no tratamento da hepatite B crônica. A eficácia do entecavir (a uma dose diária de 0,5 mg/dia, por via oral) é superior à da lamivudina em pacientes HBeAg-positivos e HBeAg-negativos sem tratamento prévio. Após 1 ano de tratamento, cerca de 67% dos pacientes HBeAg-positivos e 90% dos pacientes HBeAg-negativos apresentam níveis indetectáveis de DNA de HBV. O entecavir, a uma dose de 1 mg/dia por via oral, também é efetivo em pacientes que desenvolvem resistência à lamivudina. A resistência ao entecavir ocorre em cerca de 1% dos pacientes após 3 a 4 anos de terapia, apenas nos pacientes sem resistência prévia à lamivudina. A resistência a uma terapia subsequente com entecavir desenvolve-se em cerca de 39% dos pacientes lamivudina-resistentes, após 4 anos.

 

Terapia com telbivudina

A telbivudina foi aprovada pelo FDA no fim do ano de 2006. É usada a uma dose de 600 mg/dia. É mais potente do que a lamivudina tanto em pacientes HBeAg-positivos como em pacientes HBeAg-negativos, com 60% dos pacientes HBeAg-positivos e 88% dos pacientes HBeAg-negativos apresentando níveis indetectáveis de DNA de HBV após 1 ano de terapia. A soroconversão do HBeAg ocorre em cerca de 22% dos pacientes após 1 ano de terapia. A resistência farmacológica é observada em cerca de 20% dos casos, após 2 anos.

 

Terapia com tenofovir sob investigação

O tenofovir foi aprovado pelo FDA para uso no tratamento da infecção pelo HIV. Seu uso no tratamento da hepatite B crônica está sendo avaliado. O tenofovir apresenta uma atividade potente na supressão dos níveis séricos de DNA de HBV. É possível que, em um futuro próximo, o tenofovir seja aprovado pelo FDA para uso no tratamento da hepatite B. A combinação de tenofovir e emtricitabina em um único comprimido (Truvada), que é usada no tratamento da infecção pelo HIV, também está sendo estudada na hepatite B crônica e tem se mostrado promissora.

 

Tratamento da reativação do vírus da hepatite B (HBV)

Em alguns portadores de HBsAg ativo (raramente em pacientes com positividade apenas para anti-HBc), foi observada a exacerbação bioquímica, clínica e histológica da atividade da doença. Estas exacerbações são caracterizadas por níveis séricos elevados de transaminases, presença de DNA do HBV e reversão de anti-HBe para HBeAg. Tais exacerbações (chamadas de reativações) surgem espontaneamente em cerca de 20% dos portadores de HBsAg inativo. Reativações repetidas, que geralmente são assintomáticas, podem ocorrer e levar à fibrose progressiva. Portanto, mesmo os portados de HBsAg inativo devem ser monitorados periodicamente (isto é, a cada 6 a 12 meses) quanto ao ressurgimento da atividade da doença.

A reativação também pode ocorrer em pacientes com malignidade durante ou após a cessação da quimioterapia, especialmente quando os regimes quimioterápicos incluem corticosteroides. É importante estar alerta para esta possibilidade, pois as reativações que ocorrem nestes pacientes, embora costumem ser leves, ocasionalmente podem ser severas e até fatais. É prudente checar os pacientes agendados para a quimioterapia, quanto à presença de HBsAg ou anti-HBc, antes de se iniciar o tratamento. Foi constatado que, em pacientes com malignidade, a terapia preventiva com lamivudina diminui a incidência e a severidade das reativações.36,37 A lamivudina ou outra terapia oral devem ser fortemente consideradas em casos de pacientes portadores de HBsAg inativo agendados para quimioterapia. Os pacientes com hepatite B crônica com quimioterapia agendada provavelmente já devem estar recebendo um agente oral. Se não estiverem, devem ser iniciados em um curso de agente oral antes de começar a quimioterapia.

 

Hepatite C crônica

Epidemiologia

Cerca de 30.000 casos novos de infecção aguda por HCV são relatados anualmente aos Centers for Disease Control and Prevention. Dentre estes pacientes, cerca de 80% desenvolvem infecção crônica por HCV.38 Nos Estados Unidos, cerca de 4 milhões de pessoas (1,8%) foram infectadas pelo HCV, e 74% destes indivíduos (1,4% da população) são virêmicos. O alto índice de cronicidade da infecção por HCV torna a hepatite C crônica uma doença significativamente mais prevalente do que a hepatite B crônica (0,2 a 0,5% da população geral).

 

Diagnóstico

O diagnóstico da hepatite C crônica é tipicamente estabelecido por um resultado positivo para anti-HCV no ensaio imunossorvente ligado à enzima (ELISA) e pela detecção do RNA do HCV.38 Os níveis séricos de transaminases geralmente estão elevados, mas cerca de 20% dos pacientes apresentam valores persistentemente normais. A maioria dos pacientes infectados é assintomática. O exame de biópsia hepática pode demonstrar o espectro inteiro de severidade da doença, desde uma inflamação leve no trato porta sem fibrose até a cirrose.

 

História natural

Após o início da infecção aguda por HCV, a resolução da condição ocorre em 15 a 30% dos pacientes e há perda de RNA do HCV, embora o anti-HCV permaneça detectável. A história natural de hepatite C crônica tipicamente se estende por varias décadas. Em geral, a hepatopatia progride de maneira insidiosa, enquanto o desenvolvimento de cirrose pode não ocorrer antes de pelos menos 2 décadas, caso venha a ocorrer. A história natural pode ser mais prolongada quando a infecção por HCV ocorre precocemente ao longo da vida. Em um estudo japonês, o intervalo médio decorrido desde a transfusão sanguínea até o desenvolvimento de hepatite crônica foi de 10 anos; até o desenvolvimento de cirrose, foi de 21 anos; e até o desenvolvimento de CHC (um risco tardio), foi de 29 anos.39 Resultados similares foram encontrados em uma população de pacientes atendidos em um centro de referência de tratamento hepático, nos Estados Unidos: o intervalo de tempo médio decorrido desde a transfusão sanguínea até a cirrose foi de 21 anos, enquanto o intervalo médio até a progressão para CHC foi de 28 anos.40

Em um estudo europeu, projetado para investigar a progressão natural da fibrose hepática em pacientes com hepatite C crônica, o intervalo de tempo médio decorrido desde o provável momento de infecção até o aparecimento de cirrose, identificada por biópsia de fígado, foi de 30 anos.41 A taxa de progressão para fibrose e cirrose não apresentou distribuição normal. Os achados sugeriram a existência de pelo menos 3 populações de pacientes com hepatite C crônica: aqueles com progressão rápida da fibrose (tempo médio até o aparecimento de cirrose < 30 anos); aqueles com progressão intermediaria; e aqueles com progressão lenta ou ausência de progressão da fibrose. Os fatores independentes associados a uma taxa aumentada de progressão para cirrose são a idade acima de 40 anos no momento da infecção; o consumo diário de 50 g de álcool ou mais; e o sexo masculino. A progressão da fibrose não está relacionada aos níveis de RNA do HCV nem ao genótipo do HCV.

 

Tratamento

A decisão de tratar ou não um paciente com hepatite C crônica envolve a consideração de diversos fatores. Dentre estes fatores, são especialmente importantes a presença de qualquer tipo de comorbidade e uma extensa discussão com o paciente acerca dos prós e contras do tratamento. A meta da terapia é erradicar o vírus e evitar a progressão da fibrose, bem como o desenvolvimento de complicações cirróticas. Em muitos casos, o médico e o paciente podem, juntos, decidir monitorar a doença, em vez de tratá-la, como nos casos em que o estágio de fibrose é leve e o paciente é idoso. O tratamento deve ser conduzido apenas se os potenciais benefícios da terapia forem considerados mais significativos do que os possíveis riscos. O padrão de tratamento para a hepatite C crônica envolve o uso de interferon peguilado (interferon alfa-2a ou alfa-2b) combinado à ribavirina [Tabela 6].38 O polietilenoglicol é um polímero hidrossolúvel que está covalentemente ligado ao interferon, aumentando bastante sua meia-vida. O resultado é a obtenção de níveis séricos sustentados e a possibilidade de administração apenas 1 vez/semana. A terapia combinada com interferon-padrão (não peguilado) e ribavirina continua sendo usada, porém com pouquíssima frequência. Para os pacientes que apresentam certos tipos de comorbidade, recomenda-se a monoterapia com interferon (peguilado ou padrão) devido ao risco de anemia severa associada ao uso de ribavirina [ver Efeitos colaterais da terapia combinada, adiante], porém os índices de sucesso esperados são significativamente menores.

 

Tabela 6. Tratamento da hepatite C crônica

Genótipos de HCV

Regimes farmacológicos

Para infecção por HCV de genótipo 1 (regime de 48 semanas)

Interferon alfa-2a peguilado, 180 mcg/semana SC, + ribavirina, 1.000 a 1.200 mg/dia

Para infecção por HCV de genótipo 2 ou 3 (regime de 24 semanas)

Ou

Interferon alfa-2b peguilado, 1,5 mcg/kg/semana SC, + ribavirina, 800 a 1.200 mg/dia

Interferon alfa-2a peguilado, 180 mcg/semana SC, + ribavirina, 800 mg/dia

ou

Interferon alfa-2b peguilado, 1,5 mcg/kg/semana SC, + ribavirina, 800 mg/dia

HCV = vírus da hepatite C; SC = via subcutânea.

 

Terapia com interferon peguilado e ribavirina

A persistência de níveis indetectáveis de RNA de HCV por 6 meses ou mais após a suspensão da terapia constitui a definição de uma resposta virológica sustentada (RVS). O principal determinante pré-tratamento da resposta é o genótipo do HCV.38 Os pacientes infectados pelo HCV de genótipo 1 (o genótipo mais comum nos Estados Unidos) apresentam taxas de RVS mais baixas (na faixa de 40 a 45%) do que aqueles infectados pelo HCV de genótipos 2 e 3 (na faixa de 75 a 85%). As respostas ao tratamento da infecção produzida pelo HCV de genótipos 4, 5 e 6 são variáveis.

Diversos delineamentos experimentais e doses de ribavirina têm sido empregadas para avaliar a eficácia da terapia combinada com interferon peguilado (interferon alfa-2a e alfa-2b) e ribavirina. Portanto, foram descritos resultados de tratamentos que frequentemente não refletem os regimes terapêuticos comparáveis, em particular no que se refere às doses de ribavirina. Alguns estudos utilizaram uma dose fixa de ribavirina, enquanto outros usaram doses baseadas no peso corporal.38,42,43 Apesar destas diferenças, as taxas de RVS de pacientes infectados por HCV de genótipos 1, 2 e 3 mostraram-se similares com o uso de interferon alfa-2a ou interferon alfa-2b, acrescido de ribavirina em doses variáveis.

Um estudo randomizado e duplo-cego abordou os aspectos relacionados à duração da terapia e às doses de ribavirina.44 Neste estudo, 1.284 pacientes infectados por HCV de genótipos 1, 2 e 3 foram randomizados para receberem interferon alfa-2a peguilado (180 mcg/semana) combinado à ribavirina em dose baixa (800 mg/dia) ou em dose-padrão baseada no peso (1.000 ou 1.200 mg/dia), durante 24 ou 48 semanas. A RVS dos pacientes infectados pelo HCV de genótipo 1 foi igual a 52% após 48 semanas de tratamento, empregando o regime com 1.000 a 1.200 mg/dia de ribavirina, vs. 41% usando um regime de dose de 800 mg/dia de ribavirina. As taxas de RVS para 24 semanas de tratamento foram significativamente menores. As RVS dos pacientes infectados por HCV de genótipos 2 e 3 foram similares, variando de 79 a 84%, independentemente do regime terapêutico utilizado. Com base nos achados do estudo, 24 semanas de tratamento com interferon peguilado e ribavirina a uma dose de 800 mg/dia (que resultou em uma RVS de 84%) é suficiente para obter uma RVS ótima em pacientes infectados por HCV de genótipos 2 ou 3. Entretanto, os pacientes infectados pelo HCV de genótipo 1 devem ser tratados por 48 semanas com interferon peguilado e ribavirina a uma dosagem de 1.000 a 1.200 mg/dia, para obter uma RVS ótima. Este e outros estudos levaram à prática de administrar tratamentos com duração de 48 semanas aos pacientes infectados por vírus de genótipo 1, e tratamentos com duração de 24 semanas aos pacientes infectados por vírus de genótipos 2 ou 3 [Tabela 6]. Entre os fatores que comprovadamente diminuem a probabilidade de sucesso terapêutico estão a carga viral alta (> 6 a 8 x 105 UI/mL), o sexo masculino, a etnia afro-americana, a duração prolongada da infecção e a fibrose em estágio avançado.

Resposta virológica inicial (RVI). Como a terapia combinada de interferon peguilado com ribavirina produz muitos efeitos colaterais, foram investigadas algumas estratégias (denominadas regras de parada) para determinar se a continuação do tratamento após a obtenção de uma resposta virológica inicial (RVI) provavelmente resultará em uma RVS.45,46 A maioria destes estudos enfocou os pacientes infectados por HCV de genótipo 1, cujo tratamento-padrão tem maior duração e cujas taxas de RVS são mais baixas, em comparação ao observado na infecção pelo HCV de genótipos 2 e 3. Os valores de RNA de HCV determinados em 2 momentos (12 e 24 semanas) foram atentamente examinados. Se um paciente infectado pelo HCV de genótipo 1 não alcança níveis indetectáveis de RNA de HCV após 24 semanas de tratamento (geralmente, usando um ensaio de quantificação de RNA de HCV com limite de detecção inferior igual a 50 UI/mL), as chances de obter uma RVS após mais 24 semanas de tratamento são extremamente baixas (isto é, na faixa de 1% ou menos). É fortemente recomendado que o tratamento destes pacientes seja suspenso, a menos que as circunstâncias individuais determinem o contrário.

Outro enfoque é o valor de RNA de HCV em 12 semanas e o valor preditivo negativo para a obtenção de uma RVS baseada no declínio dos níveis de RNA de HCV, em comparação com os valores pré-tratamento. Para os pacientes infectados pelo HCV de genótipo 1, a falha em alcançar uma queda da ordem de 2 log10 ou mais nos valores de RNA de HCV após 12 semanas de tratamento possui um valor preditivo negativo aproximado de 97 a 100% para a obtenção de uma RVS após um curso completo de 48 semanas de tratamento. O julgamento clínico deve ser usado para decidir se a terapia deve ser descontinuada após a falha em alcançar uma RVS em 12 semanas. O valor da determinação de uma RVI de 12 semanas para pacientes infectados por HCV de genótipos 2 ou 3 é obscuro, pois quase todos esses pacientes alcançam tal resposta em 12 semanas.

Resposta virológica rápida. Mais recentemente, investigou-se a utilidade da determinação dos valores de RNA de HCV após 4 semanas de terapia. A obtenção de um valor indetectável de RNA de HCV em pacientes infectados pelo vírus de genótipo 1, após 4 semanas de tratamento, foi determinada resposta virológica rápida (RVR). Uma RVR tem valor preditivo positivo bastante alto para a obtenção de uma RVS (aproximadamente 90%). Apenas cerca de 10% dos pacientes alcançam uma RVR, por isso a falha em alcançar esta resposta não pode ser usada como regra de parada para o tratamento. Entre os pacientes infectados por vírus de genótipos 2 e 3, cerca de 90% alcançam uma RVR com base neste critério. Deste modo, uma RVR não é tão útil como fator preditor.

Efeitos colaterais da terapia combinada. Os efeitos colaterais são variados e comuns com o uso da terapia combinada de interferon e ribavirina,38,47 e podem implicar a necessidade de descontinuar a terapia em 10 a 15% dos pacientes. O principal efeito colateral da ribavirina é uma anemia hemolítica dose-dependente, que é reversível e geralmente é estabilizada após 6 semanas de tratamento. Para graus mais leves de anemia, a dose de ribavirina pode ser temporariamente diminuída. Se a anemia não for corrigida com a diminuição da dose de ribavirina, é possível usar a eritropoetina. Caso o paciente desenvolva uma anemia severa, a ribavirina deve ser suspendida, seja temporária ou permanentemente. Entretanto, essa descontinuação do fármaco pode produzir efeitos adversos sobre a probabilidade de se obter uma RVS, dependendo de quanto da meta cumulativa de dose de ribavirina já foi tomada.

Os pacientes com anemia preexistente, de grau moderado a severo, geralmente não conseguem tolerar o grau de hemólise que ocorre com a terapia à base de ribavirina, e isto pode ser um prejudicial para o paciente. Além disso, os pacientes com doença cardiovascular estão particularmente expostos ao risco, caso desenvolvam anemia durante a terapia, sendo necessário considerar com bastante cautela a decisão de iniciar a monoterapia com interferon, devido aos efeitos colaterais deste fármaco. Os pacientes que apresentam qualquer grau de doença cardiovascular sintomática não são candidatos à terapia. Pacientes com hepatite C crônica e comorbidades que impeçam o uso de ribavirina podem ser tratados com monoterapia à base de interferon, embora este tratamento esteja associado a uma taxa de RVS consideravelmente menor do que aquela associada à terapia combinada. A ribavirina é teratogênica. Por este motivo, as pacientes devem ser aconselhadas a não usarem este medicamento durante a gestação. Outros efeitos colaterais atribuídos à ribavirina são a erupção e os problemas nasais ou sinusais.

O interferon pode causar ou exacerbar a depressão e outros sintomas psiquiátricos. Justifica-se ter cautela ao usar o interferon para tratar pacientes com depressão. Entretanto, muitas vezes é possível tratar estes pacientes com antidepressivos, com ou sem redução da dosagem de interferon. O interferon produz numerosos efeitos adversos adicionais, tais como leucopenia e trombocitopenia, disfunção da tireoide, insônia, afinamento do cabelo, cefaleias, perda de peso, várias disfunções neurológicas e irritabilidade. Há casos de morte, geralmente em decorrência de sepse, suicídio ou doença cardiovascular.

Resposta virológica sustentada (RVS). Em estudos de 5 a 10 anos de seguimento de pacientes que alcançaram uma RVS em 6 meses de pós-tratamento, as recidivas foram observadas em 1 a 2% dos casos.48 Em seguida à RVS, geralmente há melhora da histologia hepática, incluindo uma regressão significativa da fibrose hepática em cerca de 25% dos pacientes. A terapia com interferon pode retardar ou prevenir a descompensação hepática resultante da cirrose, bem como o desenvolvimento de CHC, em particular em pacientes que apresentam resposta sustentada.49

 

Tratamento após a recídiva

A recídiva após um curso de terapia é definida por níveis detectáveis de RNA de HCV, que eram indetectáveis durante o tratamento. A recídiva quase sempre ocorre dentro do período inicial de 6 meses após o tratamento. Não há tratamento efetivo disponível para os pacientes que apresentam recidiva após o regime-padrão com interferon peguilado e ribavirina.

 

Irresponsividade à terapia

A falta de resposta à terapia antiviral geralmente é definida por níveis séricos de RNA de HCV detectáveis após 24 semanas de tratamento. A irresponsividade também pode ser definida pela falha em alcançar uma queda da ordem de 2 log10 ou mais nos níveis de RNA de HCV após 12 semanas de tratamento, em pacientes infectados por vírus de genótipo 1. Uma variante da irresponsividade, denominada breakthrough (avanço), é caracterizada pelo desaparecimento inicial e subsequente reaparecimento do RNA de HCV, enquanto o paciente ainda está sob tratamento. Não existem tratamentos efetivos disponíveis para os pacientes que apresentam irresponsividade a uma terapia em curso.

 

Transplante hepático

A cirrose causada pela hepatite C crônica é a indicação mais comum para o transplante de fígado. Embora o HCV reinfecte o aloenxerto em quase todos os casos, a doença subsequente pode ser branda. Contudo, um percentual pequeno – todavia significativo – de casos progride para cirrose e insuficiência hepática. Não há consenso em termos de opinião sobre as diretrizes para o tratamento da hepatite C crônica após o transplante de fígado.38 O tratamento pós-transplante é mais difícil por causa da citopenia mais severa e de outros aspectos relacionados à imunossupressão.

 

O autor não possui relações comerciais com os fabricantes de produtos e prestadores de serviços mencionados neste capítulo. Os fármacos interferon alfa-2a peguilado, interferon alfa-2b peguilado e azatioprina não foram aprovados pelo FDA para os usos descritos neste capítulo.

 

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