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Câncer de pulmão – Jeffrey Crawford John Strickler

Última revisão: 14/11/2013

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Jeffrey Crawford, MD

George Barth Geller Professor for Research in Cancer, Chief, Division of Medical Oncology, Department of Medicine, Duke University Medical Center, Durham, NC

 

John Strickler, MD

Fellow, Divisions of Hematology, Medical Oncology, and Cellular Therapy, Department of Medicine, Duke University Medical Center, Durham, NC

 

 

Artigo original: Crawford J, Strickler J. Lung cancer. ACP Medicine. 2011;1-29.

[The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES INC. Hamilton, Ontario, Canada. Copyright © 2011 Decker Intellectual Properties Inc. All Rights Reserved.]

Agradecimentos: Os autores gostariam de agradecer ao Ruth e Herman Albert Thoracic Oncology Program, do Duke Comprehensive Cancer Center, pelo suporte a este trabalho e, em particular, à faculdade deste programa, por sua participação no desenvolvimento multidisciplinar deste capítulo. Figuras 6, 7 e 8 – Christine Kenney.

Tradução: Soraya Imon de Oliveira.

Revisão técnica: Dr. Lucan Santos Zambon.

 

 

Definição e classificações

O carcinoma broncogênico do pulmão – câncer pulmonar – abrange um grupo de neoplasias malignas que surgem a partir do epitélio brônquico. Os 4 tipos celulares patológicos principais de câncer de pulmão são o carcinoma de pequenas células, o adenocarcinoma, o carcinoma de células escamosas e o carcinoma de grandes células. Por apresentarem sobreposição de comportamentos clínicos e respostas ao tratamento, o adenocarcinoma, o carcinoma de células escamosas e o carcinoma de grandes células geralmente são agrupados juntos na categoria de câncer pulmonar não pequenas células (CPNPC), com outras variantes menos comuns. O CPNPC corresponde a mais de 80% de todos os casos de câncer de pulmão, enquanto o CPPC representa os 20% restantes. Os sistemas de classificação para os 4 tipos principais de câncer de pulmão foram formulados pela Organização Mundial da Saúde, Armed Forces Institute of Pathology e Working Party for Lung Cancer. Graças à emergência dos agentes com alvos moleculares e às quimioterapias de última geração, o tratamento do câncer pulmonar tornou-se mais personalizado.

 

Epidemiologia e etiologia

Nos Estados Unidos, o câncer de pulmão está em 2º lugar entre os cânceres mais frequentes em homens e mulheres, superado apenas pelo câncer de próstata nos homens e pelo câncer de mama nas mulheres.1 Em 2010, cerca de 223.000 casos novos foram registrados. Deste total, 117.000 casos envolviam homens e 106.000 casos, mulheres. O câncer de pulmão correspondeu a 15% de todos os diagnósticos de câncer em homens e a 14% do total de diagnósticos de câncer em mulheres. Além disso, o câncer de pulmão é a principal causa de morte por câncer, sendo responsável por 29% e 26% de todos os casos fatais em homens e mulheres, respectivamente.

A epidemiologia do câncer de pulmão nos Estados Unidos reflete diretamente os padrões de tabagismo, ainda que com um retardo de 10 a 20 anos. Desde a década de 1950, a prevalência do tabagismo na população masculina diminuiu de mais de 65% para cerca de 23%, em 2008.2 Na população feminina, a prevalência do tabagismo sofreu uma queda mais gradual, de 44% nos anos 1960 para aproximadamente 18% em 2008.

Entre os homens, a incidência do câncer pulmonar chegou ao pico em 1984, com uma proporção de 102,1 casos a cada 100.000 indivíduos. Por volta de 2007, esta proporção caiu para 69,9 casos a cada 100.000 indivíduos.3 Apesar da diminuição significativa da incidência do câncer pulmonar observada ao longo das 2 últimas décadas, este tipo de neoplasia continua sendo responsável por mais casos de morte do que o câncer de próstata e o câncer de cólon juntos [Figura 1]. Entre as mulheres, a incidência do câncer de pulmão atingiu o pico em 1998, com uma proporção de 52,9 casos em cada 100.000 indivíduos. Desde então, permaneceu essencialmente inalterada até 2007.3 A partir de 1987, observou-se que, a cada ano, mais mulheres morriam por câncer de pulmão do que por câncer de mama, e a margem existente entre estas doenças continua aumentando [Figura 2].

 

 

Figura 1. Taxas de mortalidade anuais do câncer entre indivíduos do sexo masculino de centros selecionados, nos Estados Unidos, entre 1930 e 2006.

*Para cada 100.000 homens, com idade ajustada de acordo com a população-padrão norte-americana no ano de 2000. Como resultado de uma modificação do sistema de codificação International Classification of Diseases (CID), a informação dada pelo numerador mudou com o passar do tempo. As taxas de câncer de fígado, pulmão e cólon-reto são afetadas por estas alterações de codificação.

 

 

 

Figura 2. Taxas de morte por câncer entre pacientes do sexo feminino, ajustadas de acordo com a idade e para cânceres selecionados, nos Estados Unidos, entre 1930 e 2006.1

*Para cada 100.000 mulheres, com idade ajustada de acordo com a população-padrão norte-americana no ano de 2000.

As taxas de mortalidade referem-se ao câncer de colo uterino e câncer de corpo uterino combinados.

 

Tabagismo e câncer de pulmão

As tendências do consumo de tabaco nos Estados Unidos são atualizadas regularmente pela American Lung Association.2 Mais de 85% dos casos de câncer pulmonar estão relacionados ao tabagismo e mais de 80% dos indivíduos que hoje são fumantes começaram a fumar com menos de 18 anos de idade. Nos Estados Unidos, a prevalência do hábito de fumar cigarros entre os estudantes de 2º grau atingiu o pico de 36% em 1997 e, a partir de então, declinou para 20% em 2007 [Figura 3]. O consumo de cigarro varia de acordo com a raça e a etnia. Em 2008, o tabagismo era praticado por 16% dos hispânicos, 10% dos asiáticos, 32% dos índios americanos, 22% dos brancos não hispânicos e 21% dos afrodescendentes não hispânicos.2 Aproximadamente 22 a 24% da população adulta dos Estados Unidos é constituída por fumantes ativos com até 65 anos de idade. Entre os indivíduos com mais de 65 anos, o percentual cai para 9%. Este declínio estatístico está relacionado a um efeito de coorte, bem como às mortalidades diferentes entre fumantes e não fumantes.

 

 

Figura 3. Percentual de estudantes norte-americanos do colegial relatados como fumantes, por série, entre 1991 e 2007.2

 

Abandono do tabagismo e câncer pulmonar

O hábito de fumar cigarros continua contribuindo para o risco de desenvolvimento de câncer de pulmão por um longo período, depois que o indivíduo para de fumar. A American Cancer Society avaliou esta relação em um estudo prospectivo de 6 anos de duração, que envolveu mais de 900.000 indivíduos.4 Este estudo incluiu indivíduos que nunca fumaram, fumantes ativos e indivíduos que já foram fumantes. Conforme o esperado, o risco de morrer por câncer de pulmão foi menor entre os pacientes que haviam parado de fumar mais precocemente do que entre aqueles que pararam de fumar em fases mais tardias da vida. Para um indivíduo que fumava 26 cigarros/dia após ter se tornado fumante aos 17 anos de idade e parara de fumar entre os 30 e 49 anos de idade, o risco de morte por câncer pulmonar é discretamente maior do que para aqueles que nunca fumaram. Para alguém que começou a fumar aos 17 anos de idade e parou de fumar entre os 50 e 64 anos, o risco de morte por câncer pulmonar atinge um nível de platô no momento em que o tabagismo é abandonado e permanece constante até aproximadamente 75 anos, quando parece aumentar ainda mais. Neste modelo, a mortalidade anual por câncer de pulmão entre fumantes ativos com 75 anos de idade é igual a 1% para homens e 0,5% para mulheres, ou seja, cerca de 20 vezes maior do que entre os não fumantes. Quando comparados aos fumantes ativos, os não fumantes (isto é, indivíduos expostos a menos de 100 cigarros ao longo de toda a vida) apresentam um risco relativo de câncer de pulmão igual ou inferior a 0,05. Para aqueles que já foram fumantes, o risco relativo de morte por câncer de pulmão é igual a 0,45 para fumantes que pararam de fumar logo depois dos 60 anos; 0,2 para fumantes que pararam de fumar logo depois dos 50 anos; e 0,1 para os fumantes que pararam de fumar logo após os 30 anos de idade. Em qualquer idade, parar de fumar pode diminuir a mortalidade associada ao câncer pulmonar, contudo a diminuição do risco é significativamente maior entre os fumantes que abandonaram o vício mais cedo.

Além dos efeitos relacionados à idade, existe uma relação dose-resposta entre o tabagismo e o câncer pulmonar. O risco de câncer de pulmão aumenta com a duração do tabagismo e com o número de cigarros consumidos. Iniciar o hábito de fumar mais cedo na vida, a inalação mais profunda e o consumo de cigarros sem filtro ou com alto teor de alcatrão e nicotina também são fatores que aumentam o risco de desenvolvimento de câncer pulmonar. Como tanto os fumantes ativos quanto os fumantes que largaram o vício continuam apresentando risco elevado de desenvolvimento de câncer pulmonar ao longo de suas vidas, os clínicos devem obter uma história quantitativa detalhada de todos os pacientes.

 

Suscetibilidade genética e mecanismos moleculares

O risco de câncer pulmonar é afetado pela suscetibilidade genética.5,6 Múltiplos estudos observaram um risco aumentado de câncer de pulmão em parentes de 1º grau de indivíduos com história de câncer pulmonar. E o gene determinante da suscetibilidade parece seguir um padrão de herança autossômica codominante.7-10 Uma análise de linkage genômico de 52 famílias com casos de câncer de pulmão, garganta ou laringe mapeou um locus principal de suscetibilidade ao câncer de pulmão junto ao cromossomo 6q23-25.11 Os mecanismos de suscetibilidade genética ao câncer de pulmão também incluem genes determinantes do comportamento de fumar, atuando sobre os mecanismos de recompensa da dopamina relacionados à nicotina e ao metabolismo da nicotina. Três estudos identificaram na linhagem germinativa um locus de suscetibilidade ao câncer de pulmão e dependência de nicotina em 15q25.1, que corresponde à região onde há 3 genes codificadores de subunidades do receptor nicotínico da acetilcolina.12-14

Várias anormalidades genéticas e moleculares são comumente observadas nos tumores de pulmão.15 As alterações cromossômicas são mais comuns em tumores pulmonares de fumantes do que em indivíduos que nunca foram fumantes, e incluem ganhos ou perda alélica nos braços cromossômicos 3p, 6q, 9p, 16p, 17p, e 19p.16 A perda da heterozigozidade no cromossomo 17p, que contém o gene codificador do supressor tumoral p53, pode levar ao desenvolvimento de tumor maligno, se o gene supressor tumoral funcional TP53 for danificado. As alterações moleculares também podem levar à oncogênese, incluindo as mutações determinantes do sarcoma aviário de Kirsten-rous (K-ras), mutações no receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) e fusão EML4-ALK (echinoderm microtubule-associated protein-like 4/lymphocyte kinase-anaplastic lymphoma kinase), entre outras. O silenciamento de genes supressores tumorais via metilação do DNA também é observado na patogênese dos cânceres pulmonares.17

Fatores demográficos também podem contribuir para a suscetibilidade ao câncer de pulmão. As mulheres fumantes podem apresentar maior risco de desenvolvimento de câncer pulmonar do que os homens com história de tabagismo semelhante. Entretanto, as taxas de mortalidade associadas ao câncer de pulmão são mais altas entre os homens.18-20 Uma análise retrospectiva da Women’s Health Initiative (WHI) demonstrou que a incidência de CPNPC foi a mesma em grupo de pacientes tratadas com estrogênio + progestina e no grupo placebo.21 Mesmo assim, as taxas de morte atribuível ao CPNPC foram significativamente maiores entre as mulheres submetidas à terapia hormonal combinada. As diferenças raciais talvez também possam influenciar a mortalidade associada ao câncer pulmonar. No Cancer and Prevention Study II (CPS-II), depois de ajustar as demais covariáveis, a taxa de morte por câncer de pulmão para indivíduos que nunca foram fumantes foi maior entre as mulheres afro-americanas do que entre as mulheres brancas (Hazard Ratio [HR] = 1,43; intervalo de confiança [IC] de 95% = 1,1 a 1,85).22 Atualmente, pesquisas adicionais estão sendo conduzidas para identificar os fatores genéticos e ambientais que contribuem para estas diferenças.

 

Câncer de pulmão em indivíduos que nunca foram fumantes

Em indivíduos que nunca foram fumantes, o câncer pulmonar tem sido cada vez mais visto como uma entidade distinta, com biologia exclusiva e um conjunto de considerações referentes ao tratamento. Um indivíduo que nunca foi fumante geralmente é definido como alguém que fumou menos de 100 cigarros em toda a vida. Nos Estados Unidos, estima-se que o câncer de pulmão seja mais comum nestes indivíduos do que os cânceres gástrico ou renal e, como uma doença distinta, seria considerado a 6ª causa principal de morte por câncer [Figura 4].23-25 Algumas diferenças de biologia tumoral observadas em indivíduos que nunca foram fumantes e fumantes ativos podem ser atribuíveis a processos distintos de transformação oncogênica. A análise de expressão genética com comparação do tecido tumoral ao tecido pulmonar não maligno circundante mostra uma quantidade de genes alterados 4 vezes maior entre estes tecidos em indivíduos que nunca foram fumantes, em comparação aos fumantes.26 Além disso, nos Estados Unidos, as mutações ativadoras em EGFR ocorrem em cerca de 40% dos tumores pulmonares em indivíduos que nunca foram fumantes, em comparação aos 10% dos tumores em fumantes e indivíduos que já foram fumantes [Figura 5].27 As mutações em EGFR são observadas em um percentual ainda maior de tumores pulmonares em indivíduos do Sudeste Asiático que jamais foram fumantes. Em contraste, as mutações K-ras tendem mais a ocorrer em fumantes ou indivíduos que foram fumantes. Uma mutação descrita mais recentemente e considerada de importância clínica, a proteína da fusão EML4-ALK, é observada em cerca de 25% dos indivíduos que nunca foram fumantes e apenas em cerca de 5% dos fumantes.28,29

 

 

Figura 4. Causas comuns de morte por câncer nos Estados Unidos, 2008.25

 

 

 

Figura 5. Frequências diferenciais de mutações em EGFR e K-ras relatadas em adenocarcinomas de pulmão no Sudeste Asiático vs. Estados Unidos, por condição de fumante.27

 

Em indivíduos que nunca foram fumantes, o câncer pulmonar também exibe um conjunto distinto de características clínicas e histológicas. Comparado ao câncer de pulmão que ocorre em pacientes com história de tabagismo, o câncer pulmonar encontrado nos pacientes sem história de tabagismo está associado a uma idade menor no momento do aparecimento, sexo feminino e adenocarcinoma como histologia predominante.27 Os casos de carcinoma de células escamosas e CPPC são raros nesta população.

Devido ao papel dominante do tabagismo na etiologia do câncer de pulmão, é difícil determinar o risco imposto por outras substâncias, e, neste aspecto, o impacto da suscetibilidade genética pode ser maior. A fumaça de tabaco lançada no ambiente aumenta o risco de câncer pulmonar em indivíduos que nunca foram fumantes de 20% para 30%.24 Um pequeno percentual dos cânceres pulmonares resultam da exposição ocupacional a agentes carcinogênicos, incluindo asbesto, arsênico, sílica, cádmio, cromo, radiação e compostos químicos, como o éter de cromoetil.20 Existem evidências de que a radiação residencial aumenta o risco de câncer pulmonar em não fumantes de modo proporcional ao nível de exposição, além de poderem atuar em sinergia com a exposição ao cigarro.30,31 Fora dos Estados Unidos, estudos populacionais demonstraram a existência de associações entre o câncer de pulmão em indivíduos que nunca foram fumantes e a exposição aos vapores liberados pelo óleo fervente, queima de carvão em ambientes fechados e infecção pelo papilomavírus humano.32-35

 

Patofisiologia e patogênese

A prevalência de subtipos histológicos de câncer pulmonar em homens e mulheres sofreu mudanças que refletem as mudanças ocorridas nos hábitos de tabagismo. Em estudos antigos, que estabeleceram a associação entre tabagismo e câncer pulmonar, os cigarros não tinham filtro, a maioria dos pacientes participantes do estudo eram homens, e o carcinoma de células escamosas era a histologia dominante. Com a emergência dos cigarros com filtro, reduções do teor de alcatrão e nicotina dos cigarros e aumento da população de mulheres fumantes, o adenocarcinoma tornou-se o tipo mais comum de câncer pulmonar em homens e mulheres. As mudanças ocorridas na fabricação de cigarros levaram a uma inalação mais profunda da fumaça para dentro dos pulmões, que expõe mais intensamente as vias aéreas distais às influências carcinogênicas da fumaça do tabaco.

A iniciação da carcinogênese a partir da fumaça do cigarro está relacionada a uma mistura complexa de carcinogênios e promotores tumorais combinada à inalação como veículo de distribuição, que resulta na evolução da displasia para metaplasia e, depois, neoplasia. Cada estágio foi associado a certo número de alterações genéticas e os mecanismos centrais são tópico de intensa investigação. Os arranjos de expressão genética de alta densidade têm sido usados na elucidação adicional dos mecanismos biológicos que levam à carcinogênese em fumantes. Comparadas ao tecido de indivíduos sem história de tabagismo, as células epiteliais de vias aéreas não malignas obtidas por broncoscopia de fumantes mostram expressão aumentada de genes relacionados ao estresse oxidativo, metabolismo da glutationa, metabolismo xenobiótico e oncogenes, bem como expressão diminuída de genes supressores tumorais.36 A maioria das alterações genéticas relacionadas à exposição ao tabaco é revertida após 2 anos de abandono ao tabagismo. Entretanto, as alterações na expressão de diversos oncogenes e genes supressores tumorais são irreversíveis. Os fatores adicionais associados à suscetibilidade genética estão sendo investigados e é possível que surjam a partir dos estudos sobre câncer de pulmão em indivíduos que nunca foram fumantes. Enquanto isso, o principal critério clínico da suscetibilidade continua sendo a história de tabagismo vigente ou pregressa.

 

Prevenção

Prevenção primária

Considerando que a maioria dos casos de câncer pulmonar ocorre em fumantes ou ex-fumantes, a estratégia de prevenção primária óbvia consiste em evitar a adesão dos jovens ao hábito de fumar cigarros, bem como promover o abandono do tabagismo por fumantes de todas as faixas etárias. As estratégias de prevenção e cessação do consumo de tabaco podem enfocar indivíduos ou comunidades inteiras. Entretanto, frequentemente é adotada uma abordagem coordenada. As estratégias bem-sucedidas para fins de prevenção primária incluem banir o tabagismo em locais públicos; empreender campanhas de educação pública continuada; restringir a propaganda de cigarros; diminuir a disponibilidade de cigarros; e estabelecer uma conduta e uma regulamentação mais rígidas para a embalagem do produto.37 Aumentar o preço dos produtos derivados do tabaco é uma estratégia particularmente eficaz para prevenção do uso de tabaco entre adultos jovens. Aumentar em 10% os preços dos produtos à base de tabaco resulta em uma diminuição de 6% do consumo entre os jovens adultos.37 Para os indivíduos que nunca foram fumantes, a identificação e não exposição a agentes comprovadamente carcinogênios (p. ex., fumaça de tabaco lançada no ambiente, arsênico, radiação etc.) constituem a principal estratégia preventiva primária.

 

Prevenção secundária

O uso de suplementos nutricionais por fumantes como estratégia para redução do risco de câncer pulmonar foi sugerido por uma associação epidemiológica de baixos níveis séricos de betacaroteno, vitamina E e retinoides a um risco aumentado de desenvolvimento de câncer pulmonar.38 Infelizmente, nos estudos clínicos, a suplementação com vitamina E, betacaroteno, palmitato de retinol e ácido cis-retinoico não diminuíram o risco de câncer de pulmão.39

Foi demonstrado que o selênio bloqueia a carcinogênese. Além disso, dados epidemiológicos demonstraram que níveis maiores de selênio estão associados a taxas menores de câncer de pulmão. Mesmo assim, um amplo estudo randomizado e controlado com placebo, em que o efeito do selênio foi comparado ao de um placebo em pacientes com CPNPC em estágio I totalmente extirpado, foi encerrado logo depois que o grupo tratado com selênio falhou em mostrar melhora da sobrevida livre de progressão ou incidência reduzida de novos tumores primários aparecendo pela 2ª vez.40 Atualmente, está sendo conduzida uma análise que tenta identificar subgrupos específicos de pacientes (isto é, sem história de tabagismo) que possam ser beneficiados pelo selênio.

Até o presente, não há evidências definitivas oriundas de estudos clínicos de fase III que sustentem o uso de vitaminas ou outros suplementos para fins de prevenção do câncer pulmonar. Além disso, algumas evidências indicam que o betacaroteno e os retinoides na verdade podem exercer efeitos prejudiciais em fumantes, bem como em indivíduos sujeitos à exposição ocupacional ao asbesto.41 Até a disponibilização de dados adicionais, o uso de vitaminas ou outro tipo de suplementação como forma de prevenção ao câncer pulmonar não é recomendado.

 

Diagnóstico

Avaliação

A maioria dos pacientes com câncer de pulmão apresenta doença em estágio avançado inoperável. A avaliação para detecção do câncer pulmonar ainda em estágio inicial é, portanto, uma ideia atraente, sobretudo porque os indivíduos com alto risco para o desenvolvimento desta condição podem ser prontamente identificados por uma história de tabagismo.

Estudos antigos sobre a avaliação do câncer de pulmão forneceram resultados desapontadores. Estudos randomizados sobre avaliação, conduzidos nos Estados Unidos e na antiga Tchecoslováquia, sugeriram que a radiografia torácica isolada não era satisfatória como ferramenta de avaliação para detectar tumores pulmonares em estágio inicial.42-44 Os tumores curáveis costumam ser indistintos ou pequenos demais para serem detectados por um exame convencional de radiografia torácica.

A tomografia computadorizada (TC) helicoidal é uma técnica mais sensível para avaliação do câncer pulmonar. Com esta técnica, os radiologistas obtêm uma imagem de baixa resolução de todo o tórax com o paciente prendendo a respiração uma única vez, baixa exposição à radiação e tempo de resposta relativamente rápido em comparação às varreduras de TC convencional. Alguns estudos demonstraram a viabilidade do uso da TC helicoidal para fins de avaliação do câncer pulmonar. No Early Lung Cancer Action Project (ELCAP), um estudo de coorte observacional sem grupo controle, 1.000 indivíduos assintomáticos com mais de 60 anos de idade e história de tabagismo de 10 ou mais maços-anos foram submetidos à TC helicoidal e à radiografia de tórax.45 A TC detectou a presença de nódulos malignos em 2,7% dos pacientes, em comparação aos 0,7% detectados por radiografia torácica. Nódulos benignos foram detectados com uma frequência de 20,6% por TC, em comparação aos 6,1% por radiografia torácica. Sendo assim, a realização de um seguimento cuidadoso é essencial para evitar a solicitação desnecessária de biópsias. Um estudo realizado pela Mayo Clinic, sobre o exame de TC helicoidal realizado em 1.520 indivíduos, entre fumantes ativos e ex-fumantes, também demonstrou uma detecção melhorada de nódulos malignos que, na maioria dos casos, eram cânceres pulmonares em estágio inicial. Contudo, os nódulos não malignos foram identificados em um número maior de participantes, ilustrando uma potencial desvantagem desta técnica.46,47 Em um seguimento do estudo ELCAP, 6.295 pacientes com idade igual ou superior a 60 anos e história de pelo menos 10 maços-anos de tabagismo foram submetidos à avaliação por TC. A avaliação basal detectou 101 cânceres, 91% dos quais não apresentavam evidências de metástase.48 Os resultados destes estudos não randomizados sugeriram que a avaliação por TC helicoidal pode ser útil na detecção do câncer pulmonar em estágio inicial.

Devido aos resultados promissores dos estudos iniciais, o National Cancer Institute patrocinou o National Lung Screening Trial (NLST). Este foi um estudo randomizado e controlado, que comparou a radiografia torácica convencional à TC helicoidal como método de avaliação do câncer pulmonar em indivíduos com história de tabagismo de pelo menos 30 maços-anos. Entre os anos de 2002 e 2004, mais de 53.000 fumantes ativos ou ex-fumantes, na faixa etária de 55 a 74 anos, foram inscritos nos locais onde os estudos clínicos eram conduzidos, nos Estados Unidos. Os participantes do estudo foram submetidos a exames anuais de radiografia torácica ou TC helicoidal durante um período de 3 anos, seguidos de monitoramento prolongado dos resultados clínicos. Em novembro de 2010, o Data and Safety Monitoring Board (DSMB) encerrou o estudo devido a uma redução de 20% na mortalidade por câncer pulmonar ocorrida no grupo de indivíduos submetidos à avaliação por TC helicoidal.49 A análise dos resultados deste estudo está em andamento, sendo que a relação custo-efetividade e as demandas de recursos para implementação desta estratégia devem ser consideradas.50 Até recentemente, a avaliação por TC helicoidal não era recomendada para indivíduos assintomáticos, exceto no contexto de um estudo clínico.51 Quando os resultados do NLST forem publicados, as diretrizes podem ser modificadas para indivíduos assintomáticos que apresentam alto risco de desenvolvimento de câncer de pulmão.

 

Manifestações clínicas e exames laboratoriais

Os sinais e sintomas do câncer de pulmão variam de acordo com a localização anatômica do tumor, extensão tumoral para dentro das estruturas adjacentes, disseminação metastática e efeitos sistêmicos de síndromes paraneoplásicas. No momento do diagnóstico, a maioria dos pacientes com câncer de pulmão é assintomática. O restante dos pacientes apresentam sintomas decorrentes da disseminação regional do tumor, envolvimento dos linfonodos mediastinais ou metástases à distância.

 

Manifestações pulmonares

A manifestação mais comum do tumor primário é a tosse, que resulta da erosão e irritação endobronquial. Outras manifestações, em ordem decrescente de frequência, são a dispneia, dor torácica, hemoptise e pneumonia pós-obstrutiva ou pneumonite [Tabela 1]. Estes sintomas isoladamente são raros, mas coletivamente representam a ocorrência de complicações significativas de um CPNPC local em estágio avançado, seja no momento do diagnóstico ou no decorrer do curso subsequente da doença. O paciente pode apresentar rouquidão resultante da invasão do nervo laríngeo recorrente e consequente paralisia das cordas vocais. A disfagia pode ser um sinal de compressão do esôfago. O envolvimento tumoral extensivo dos linfonodos mediastinais da direita muitas vezes resulta na síndrome da veia cava superior. Esta síndrome caracteriza-se pelo aspecto pletórico; distensão da drenagem venosa do braço e pescoço; e edema na face, pescoço e braços. A obstrução da veia cava geralmente progride de forma gradual, permitindo o desenvolvimento de uma drenagem venosa colateral que pode ser detectada ao exame físico.

 

Tabela 1. Sinais e sintomas comuns do câncer de pulmão ao diagnóstico

Sítio de envolvimento tumoral

Sinais ou sintomas

Percentual de pacientes afetados

Pulmonar

Tosse

50 a 75

Dispneia

20 a 40

Dor torácica

25 a 40

Hemoptise

15 a 30

Pneumonia/pneumonite

10 a 25

Intratorácico

Rouquidão

< 10

Disfagia

< 10

Inchaço da face/braço

< 10

Dor no ombro/braço

< 10

Extratorácico

Anorexia/perda de peso

30 a 50

Enfraquecimento generalizado

20 a 40

Dor óssea

20 a 30

Anormalidades hepáticas

10 a 20

Cefaleia/anormalidades do SNC

5 a 15

Dor no flanco

< 10

Outros (p. ex., nódulo cutâneo, linfonodos distantes)

< 10

Paraneoplásico

Dependente da síndrome (veja a lista)

10 a 20

SNC = sistema nervoso central.

 

Uma dor sentida no ombro e braço, oriunda de um tumor do sulco pulmonar superior (também chamado tumor de Pancoast), é um sinal comumente negligenciado de câncer de pulmão. A dor resulta da extensão local de um tumor no ápice do pulmão, com envolvimento do VIII nervo cervical e do I nervo torácico. Contudo, esta condição é muitas vezes confundida com artrite. Em diversos casos, um exame físico detalhado identifica a síndrome de Horner ipsilateral, que se caracteriza por ptose, meiose e anidrose. A síndrome de Horner está relacionada à extensão paravertebral e ao envolvimento de nervo simpático pelos tumores.

A dor pleurítica e a dor junto à parede torácica ocorrem mais comumente em pacientes com tumores primários localizados na periferia pulmonar, que se disseminam para a pleura e, em alguns casos, estendem-se diretamente para a parede torácica. Nestes casos, pode haver um derrame pleural associado, sendo que as efusões mais amplas podem causar dispneia. Derrame pericárdico também podem se desenvolver e causar tamponamento cardíaco.

 

Síndromes paraneoplásicas

Uma minoria dos pacientes com câncer de pulmão apresentam manifestações paraneoplásicas. Estes aspectos podem ser importantes como indícios para o diagnóstico inicial e também podem ter relação com as opções de tratamento. A biologia de algumas destas síndromes ainda está pouco caracterizada, mas algumas síndromes podem estar relacionadas a respostas mediadas por citocinas aos antígenos do tumor pulmonar intratorácico, em vez de resultarem da disseminação do câncer para locais distantes.

Baqueteamento e osteoartrite hipertrófica. O aspecto paraneoplásico mais comumente associado ao câncer de pulmão é o baqueteamento dos dedos da mão a partir do inchaço periósteo das falanges distais. Em um pequeno percentual dos pacientes, o baqueteamento pode ser parte de uma osteoartropatia hipertrófica sintomática. Estes pacientes frequentemente se queixam de uma artrite simétrica distal, que costuma envolver os tornozelos ou joelhos, mas que também pode envolver os punhos, cotovelos e outras articulações. O diagnóstico equivocado desta condição, como um fenômeno estritamente reumatológico, frequentemente atrasa o reconhecimento da neoplasia subjacente.

Manifestações neurológicas. Embora a perda de peso e a fadiga sejam indicações comuns da ocorrência de metástases distantes, também podem representar um fenômeno paraneoplásico ocasional, que ocorre até mesmo com tumores em estágio inicial. Especialmente em pacientes com CPPC, as manifestações paraneoplásicas também podem assumir a forma de síndromes neurológicas específicas, como a síndrome de Lambert-Eaton. Estes pacientes apresentam um enfraquecimento muscular que é produzido por anticorpos dirigidos contra o receptor pós-sináptico da acetilcolina, localizado na placa terminal motora. Uma variedade de neuropatias periféricas e neuropatias envolvendo o sistema nervoso central (SNC), como a degeneração cerebelar subaguda ou a encefalite límbica, ocorrem com menor frequência.

Manifestações hormonais. Outra categoria de síndromes paraneoplásicas está relacionada à produção aberrante de hormônio ou peptídeo pelas células tumorais no câncer pulmonar. Dentre estas síndromes, a mais comum é a hiponatremia secundária à produção de hormônio antidiurético (síndrome da secreção inapropriada do hormônio antidiurético [SSIHAD]). A hipercalcemia pode resultar de tumores secretores de hormônio da paratireoide, enquanto a síndrome de Cushing pode ser causada por tumores que secretam hormônio adrenocorticotrópico. Em geral, estas síndromes hormonais são mais comuns no CPPC do que no CPNPC, devido à natureza endócrina do CPPC. Entretanto, a hipercalcemia pode apresentar uma gama de causas – incluindo tanto efeitos remotos como interações diretas entre tumor e osso – e é bem mais comum no CPNPC do que no CPPC.

 

Manifestações da doença extratorácica

As manifestações extratorácicas do câncer de pulmão estão relacionadas à extensão e ao sítio de disseminação distante [Tabela 1]. Dentre estas manifestações, as mais comuns são a anorexia, a perda de peso e a fadiga. A dor óssea comumente acompanha as metástases para os ossos, mas com a intensificação do uso dos exames de imagem, tornou-se comum encontrar metástases ósseas assintomáticas. As anormalidades hepáticas podem ser detectadas durante o exame clínico, bem como pelos exames laboratoriais e de imagem, contudo geralmente são assintomáticas. A frequência do envolvimento do SNC varia de acordo com a extensão de outra doença conhecida. A incidência do envolvimento do SNC é baixa entre os pacientes que não apresentam disseminação tumoral para os linfonodos. Entretanto, pacientes com sinais de envolvimento mediastinal ou distante apresentam maior risco de metástases ocultas para o cérebro.

A glândula suprarrenal é o sítio mais frequente de disseminação metastática do câncer de pulmão, conforme demonstram os exames de imagem de TC. É incomum haver insuficiência adrenal, embora esta seja uma complicação tratável das metástases suprarrenais do câncer pulmonar, frequentemente negligenciada pelo fato de causar uma perda de peso e fadiga que são comumente observadas nos pacientes com câncer de pulmão. Em casos seletos, um teste de estimulação adrenal pode identificar os pacientes com reservas limitadas que podem ser beneficiados pela terapia de reposição de esteroides.

Os pacientes com tumores carcinoides bronquiais com metástases para o fígado ou outros locais podem desenvolver síndrome carcinoide. Esta é uma síndrome dramática, porém rara, caracterizada pela liberação de histamina e outros polipeptídeos, que causa rubor episódico, dor abdominal, diarreia e sibilos.

 

Estadiamento clínico

Quando os resultados do exame clínico e da radiografia torácica são anormais, pode ser realizado um exame de imagem de TC de tórax. Para os pacientes com suspeita de doença metastática, realiza-se um exame de imagem de TC ou de ressonância magnética (RNM) cerebral. A tomografia por emissão de pósitron (PET) tornou-se um componente padrão da avaliação diagnóstica dos pacientes com câncer de pulmão. A captação de F-18 fluorodesoxiglicose (FDG) é maior nas células malignas do que nas células benignas normais. Vários estudos seriados sugeriram que o exame de imagem de FDG-PET pode ser bastante útil para determinar quais anormalidades observadas por TC – em particular na glândula adrenal e nos ossos – provavelmente representam uma doença metastática. Os PET-scan também são úteis para a avaliação de nódulos pulmonares solitários, apresentando sensibilidade de 88 a 95% e especificidade de 71 a 80% para detecção do câncer.52,53 Quando empregada no estadiamento dos linfonodos mediastinais, o PET apresenta sensibilidade de 78% e especificidade de 81% para a detecção de malignidade.54 Como a imagem de PET consegue detectar a doença metastática não suspeita e, assim, ajudar a evitar a realização de uma cirurgia desnecessária nestes casos, o Medicare norte-americano (Estados Unidos) fornece cobertura para realização do exame de FDG-PET para estadiamento do CPNPC. A tecnologia PET está evoluindo rapidamente, e sua sensibilidade para detecção de lesões menores está melhorando. Embora o PET-scan consiga detectar lesões com tamanho entre 0,5 e 1 cm, a maioria dos estudos seriados limitou-se a analisar lesões maiores que 1 cm. Em comparação com o PET isolado, a combinação de PET-scan e TC demonstrou uma utilidade ainda maior para fins de estadiamento pré-operatório.53,55 Um estudo randomizado controlado, que comparou o estadiamento convencional ao estadiamento com PET-TC, demonstrou uma diminuição absoluta de 20% do número de toracotomias desnecessárias realizadas em pacientes submetidos ao estadiamento por PET-TC.56

A abordagem diagnóstica usada para confirmar a presença e determinar o subtipo do câncer pulmonar depende do estágio clínico no momento da apresentação. Em pacientes com suspeita de doença avançada, a obtenção de uma biópsia do sítio metastático (p. ex., fígado, osso ou nódulo subcutâneo) com agulha costuma ser a melhora opção. Esta abordagem permite confirmar o diagnóstico e identificar o estágio da doença. Em pacientes sem sinais extratorácicos de câncer, a escolha do procedimento diagnóstico inicial muitas vezes depende de o paciente ser um provável candidato à cirurgia. Para a população de pacientes cirúrgicos, o procedimento diagnóstico primário adotado na maioria dos casos deve ser a broncoscopia e a mediastinoscopia, para determinação do tipo, estágio e a possibilidade de ressecção do câncer. Para os pacientes com mais massas pulmonares periféricas ou com nódulos pulmonares solitários, o procedimento de escolha para confirmar a presença do câncer e a probabilidade de cirurgia definitiva é a obtenção de uma biópsia com agulha inicial, realizada sob orientação radiológica ou ressecção por cirurgia torácica vídeo-assistida (CTVA). Em comparação à biópsia transbrônquica sem orientação, a biópsia transbrônquica guiada por ultrassonografia endobrônquica (BTB-USEB) é uma abordagem mais sensível e acurada para diagnosticar massas periféricas menores (< 3 cm).57 Em pacientes com nódulos pulmonares solitários, a biópsia pode revelar que a causa não é câncer, e sim um tumor benigno ou um distúrbio inflamatório, infeccioso ou congênito.

Para os pacientes cujos exames clínicos apontam a probabilidade de câncer e um baixo risco de morbidade e mortalidade operatória, a abordagem cirúrgica sem obtenção de biópsia com agulha pode ser preferível. Para os pacientes com evidência de doença intratorácica volumosa, mas que não são prováveis candidatos à cirurgia, o método de avaliação preferido é a broncoscopia. Durante este exame, o pneumologista pode realizar procedimentos de escovação, lavagem ou obtenção de biópsias transbronquiais da lesão primária ou de qualquer linfonodo mediastinal central associado. Comparada à amostragem cega, a orientação por ultrassonografia endobrônquica melhora significativamente o rendimento das biópsias da maioria das cadeias de linfonodos mediastinais.58 A ultrassonografia endoscópica esofágica também pode ser usada para amostragem de linfonodos subcarinais, aortopulmonares e paraesofágicos.59 Os pacientes que apresentam derrames pleurais podem ser avaliados por toracocentese diagnóstica. Em alguns casos, a CTVA pode definir um diagnóstico e o manejo dos derrames pleurais.

O aprimoramento das técnicas de obtenção de biópsia com agulha diminuiu a incidência de complicações associadas a estes procedimentos, enquanto as melhorias introduzidas na citologia intensificaram o poder diagnóstico da biópsia com agulha transtorácica. À medida que a importância da histologia e dos marcadores moleculares aumenta na prática clínica, a obtenção de biópsias teciduais maiores está se tornando cada vez mais necessária para personalizar as recomendações terapêuticas. Quando possível, as biópsias obtidas por agulha devem ser realizadas com uma agulha grossa (calibre 18 a 20), que geralmente permite extrair amostras amplas de tecido para análise patológica. O estadiamento definitivo é particularmente importante em casos de pacientes com CPNPC, devido à evolução das estratégias de tratamento para casos operáveis (estágios I a IIIA) e inoperáveis (estágios IIIB e IV). O estadiamento cirúrgico definitivo por broncoscopia e mediastinoscopia continua sendo a abordagem preferida para a maioria dos pacientes com câncer de pulmão aparentemente em estágio inicial e que sejam candidatos à cirurgia. Se a mediastinoscopia cervical for realizada, a amostragem nodal deve incluir as cadeias paratraqueal superior (nível 2) e inferior (nível 4) e a estação subcarinal (nível 7) [ver Estadiamento cirúrgico, adiante]. Para os pacientes com tumor no lobo superior esquerdo, uma abordagem mediastínica anterior também pode ser indicada para a obtenção de amostras dos linfonodos junto à janela anteroposterior (nível 5).

 

Estadiamento cirúrgico

O estágio do câncer é sem dúvida o fator prognóstico mais importante no câncer pulmonar. A histologia (isto é, CPPC vs. CPNPC, carcinoma de células escamosas vs. adenocarcinoma), ademais, influencia as escolha das opções de tratamento. Outras características que podem afetar o resultado são as características do paciente, como condição funcional, perda de peso recente e existência de comorbidades significativas. Além disso, estudos sugerem que, a cada estágio, o resultado alcançado no CPPC e no CPNPC é melhor nas mulheres do que nos homens. Assim como em outros cânceres, a idade avançada pode exercer efeito adverso sobre o resultado, contudo a idade parecer ser menos importante do que as comorbidades comumente presentes nos idosos.

O estadiamento do câncer pulmonar é feito pelo sistema de classificação TNM (tumor, nodo, metástases) [Figura 6].60 Este sistema baseia-se no tamanho, localização e extensão regional do tumor primário; localização dos linfonodos malignos regionais que drenam a região; e ausência/presença de metástases distantes. A 7ª edição do sistema de estadiamento TNM substitui as versões anteriores e passou a vigorar a partir de janeiro de 2010.61 Os tumores T1 medem no máximo 3 cm em sua maior dimensão; são cercados pela pleura pulmonar ou visceral; e não apresentam evidências broncoscópicas de invasão mais proximal do que o brônquio lobar. Os tumores T1a possuem diâmetro igual ou menor que 2 cm, enquanto os tumores T1b são maiores que 2 cm e medem no máximo 3 cm. Os tumores T2 apresentam qualquer uma das seguintes características: tamanho igual ou menor que 7 cm e maior que 3 cm; envolvimento do brônquio principal; localização distal a pelo menos 2 cm de distância da carina; invasão da pleura visceral; ou associação com atelectasia ou pneumonite obstrutiva, que se estende para a região hilar sem evolver totalmente o pulmão. Os tumores T2a medem mais de 3 cm e no máximo 5 cm, enquanto os tumores T2b são maiores que 5 cm e medem no máximo 7 cm.

 

 

Estágio

TNM

Estadiamento clínico

Estadiamento cirúrgico

Sobrevida média (meses)

Sobrevida de 5 anos (%)

Sobrevida média (meses)

Sobrevida de 5 anos (%)

IA

T1N0M0

60

50

119

73

IB

T2aN0M0

43

43

81

58

IIA

T1N1M0

34

36

49

46

T2aN1M0

T2bN0M0

IIB

T2bN1M0

18

25

31

36

T3N1M0

IIIA

T1N2M0

14

19

22

24

T2N2M0

T3N1M0

T3N2M0

T4N0M0

T4N1M0

IIIB

T4N2M0

10

7

13

9

TxN3M0

IV

TxNxM1a

6

2

17

13

TxNxM1b

Figura 6. Sistema internacional TNM (tumor, nodo, metástase) de 4 estágios (7ª edição) usado na avaliação clínica e cirúrgica do câncer pulmonar.61

 

Os tumores T3 podem ter o maior diâmetro maior que 7 cm ou exibir uma das seguintes características: invasão direta da parede torácica, diafragma, nervo frênico, pleura mediastínica ou pleura parietal; ou localização junto ao brônquio principal, distalmente a menos de 2 cm da carina, porém sem envolvimento desta; associação com atelectasia ou pneumonite obstrutiva de todo o pulmão; ou presença de nódulos tumorais separados no mesmo lobo.

Os tumores T4 são grosseiramente inoperáveis, pois invadem o mediastino, coração, vasos de grande calibre, traqueia, nervo laríngeo recorrente, esôfago, corpo vertebral ou carina. Os tumores também são classificados como T4 quando apresentam nódulos tumorais separados em um lobo ipsilateral distinto.

A condição do linfonodo é determinada como sendo N0 (sem envolvimento de linfonodo), N1 (metástases para os linfonodos localizados dentro dos limites do pulmão) e N2 ou N3 (metástases extrapulmonares). Um N2 representa o envolvimento dos linfonodos subcarinais ou mediastinais ipsilaterais, enquanto um N3 representa o envolvimento dos linfonodos contralaterais ou de linfonodos mais distantes, incluindo os linfonodos escaleno ou supraclavicular.

Os linfonodos N1 e N2 são adicionalmente denominados conforme a localização específica (estação) [Figura 7].60 Além dos linfonodos hilares do nível 10, que podem estar aumentados à TC, o envolvimento nodal N1 geralmente não levanta suspeita até ser descoberto no momento da cirurgia. Embora os linfonodos N2 e N3 possam apresentar uma ampliação suspeita à TC, muitos linfonodos com tamanho superior a 2 cm estão aumentados em consequência de inflamação e linfonodos de tamanho normal podem conter tumor maligno. Assim, é essencial realizar a amostragem de linfonodos mediastinais para definir o envolvimento linfonodal e permitir a conclusão das opções de tratamento.

 

 

Linfonodos N2

Linfonodos mediastinais superiores

1. Mediastinal mais alto

2. Paratraqueal superior (2d, 2e)

3. Pré- e retrotraqueal (3a, 3p)

4. Paratraqueal inferior (inclusive os linfonodos aziguos) (4d, 4e)

Linfonodos aórticos mediastinais anteriores

5. Subaórtico (janela aortopulmonar)

6. Para-aórtico (frênico ou aorta ascendente)

Linfonodos mediastinais inferiores

7. Subcarinal

8. Paraesofageano (abaixo da carina)

9. Ligamento pulmonar

Linfonodos N1

10. Hilar, peribrônquico (10d, 10e)

11. Interlobar

12. Lobar

13. Segmentar

Figura 7. Os sítios de linfonodos drenantes (cadeias linfonodais) junto ao tórax, que podem ser envolvidos pelo câncer pulmonar são indicados. O estadiamento clínico do mediastino é realizado por tomografia computadorizada por emissão de pósitron (TEP) ou tomografia computadorizada (TC); o estadiamento cirúrgico é realizado por mediastinoscopia, mediastinotomia, toracoscopia ou, às vezes, toracotomia. Um linfonodo > 1 cm à varredura de TC é considerado anormal, porém o envolvimento tumoral deve ser comprovado por biópsia. As cadeias modais paratraqueais superiores são denominadas 2d ou 2e; as cadeias linfonodais paratraqueais inferiores são denominadas 4d ou 4e. As cadeias 8d, 8e, 9d e 9e estão em continuidade com o mediastino, mas é incomum encontrar linfonodos positivos nestes sítios. Os linfonodos da estação 10, quando confirmados como positivos por mediastinoscopia, são classificados como linfonodos de ângulo traqueobronquial (10d e 10e) e significam envolvimento mediastinal.

a = anterior; e = esquerdo; p = posterior; d = direito.

 

A 7ª edição do sistema de estadiamento TNM contém uma subclassificação adicional da doença metastática distante (M1). Os nódulos tumorais localizados em um lobo contralateral, nódulos pleurais ou efusões pleurais ou pericárdicas malignas são atualmente classificados como M1a. A doença metastática em qualquer parte do corpo é classificada como M1b.

 

Biomarcadores

Historicamente, o CPNPC é tratado como uma entidade patológica isolada, e as características exclusivas do tumor não exercem influência significativa sobre as decisões relacionadas ao tratamento. Com o advento dos agentes dirigidos a alvos moleculares e das quimioterapias de última geração, tornou-se evidente a importância da personalização das decisões terapêuticas de acordo com a biologia molecular subjacente do tumor. Os biomarcadores são sinais moleculares que podem ser quantificados de maneira objetiva e refletem a patobiologia da célula maligna. Um biomarcador útil atua como preditor de um resultado clinicamente significativo independentemente do tratamento recebido (marcador prognóstico) ou prediz a resposta a uma intervenção terapêutica específica (marcador preditivo).62

A condição da mutação de EGFR exemplifica um biomarcador preditivo que atualmente é considerado útil na prática clínica. Diante de uma deleção in frame no éxon 19 ou de uma mutação substitutiva (L858R) no éxon 21, a probabilidade de uma resposta favorável a um agente inibidor de tirosina quinase do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR-TKI) aumenta significativamente. Um amplo estudo clínico de fase III, que randomizou pacientes para receberem quimioterapia convencional ou apenas um EGFR-TKI, demonstrou um índice de respostas positivas objetivas da ordem de 71% no grupo de pacientes positivos para a mutação em EGFR tratados apenas com EGFR-TKI, em comparação ao índice de respostas objetivas de 1% observado no grupo sem mutação em EGFR tratado apenas com EGFR-TKI.63 De modo similar, a presença de EML4-ALK é preditiva da resposta ao inibidor de ALK crizotinibe.64 Vários biomarcadores com capacidades prognósticas e preditivas atualmente estão investigados [Tabela 2]. A enzima 5’-endonuclease do complexo de reparo por excisão de nucleotídeo (ERCC1) está envolvida no reparo de danos ao DNA.65 Uma alta expressão intramural de ERCC1 está associada ao aumento da remoção de adutos de DNA de platina e resistência à quimioterapia com platina. Além disso, estudos retrospectivos demonstraram que uma alta expressão de ERCC1 é prognóstica de melhora da sobrevida geral.66,67 A presença da mutação K-ras é preditiva de uma resposta precária aos EGFR-TKI e à quimioterapia combinada de platina-vinorelbina, indicando um prognóstico geral ruim.68-71 Níveis altos da subunidade regulatória da ribonucleotídeo redutase (RRM1) conferem um prognóstico geral favorável, mas predizem uma resposta fraca aos regimes de quimioterapia combinada contendo platina e gencitabina.72-75 Outros biomarcadores que mostraram potencial utilidade clínica são a amplificação de c-met, superexpressão de bcl-2 e superexpressão de HER-2.

 

Tabela 2. Biomarcadores prognósticos e preditivos do CPNPC

Biomarcador

Função biológica

Capacidades preditivas

Capacidades prognósticas

Receptor do EGFR63,137,141

Ativa múltiplas vias, levando à síntese de DNA e proliferação celular

A deleção do éxon 19 ou a substituição de L858R no éxon 21 prediz a responsividade aos EGFR-TKI (gefitinibe, erlotinibe)

A presença de uma mutação substitutiva de T790M prediz resistência aos EGFR TKI

Desconhecidas

Fusão do análogo da proteína associada ao microtúbulo de equinoderma-4 à quinase de linfócito anaplásico (EML4-ALK)28,29,64,178

Causa ativação da sinalização em vias sucessivas; alvos:

Akt, STAT3 e ERK1/2

A presença da proteína de fusão prediz responsividade ao inibidor de ALK crizotinibe, bem como responsividade fraca aos EGFR-TKI

Desconhecidas

5'-Endonuclease do complexo de reparo por excisão de nucleotídeo (ERCC1)65-67

Faz a excisão de nucleotídeo para reparo do DNA danificado pela radiação UV ou por compostos químicos (quimioterapia com platina)

A expressão aumentada de ERCC1 prediz resistência à quimioterapia com cisplatina

A expressão aumentada de ERCC1 prediz melhora da sobrevida geral

Sarcoma aviário de Kirsten-rous (K-ras)69-71

Ativa as vias de sinalização envolvidas na proliferação, diferenciação e apoptose celular

A mutação prediz uma responsividade precária aos EGFR-TKI

Não existe uma associação comprovada entre a condição mutante e a resposta ao cetuximabe no CPNPC

A ocorrência de mutação em K-ras

Está correlacionada a uma sobrevida geral menor

Ribonucleotídeo redutase M1 (RRM1)72-75

Envolvida na síntese e reparo do DNA

Alvo primário da gencitabina

A expressão aumentada de RRM1 está associada à resistência à gencitabina

A alta expressão de RRM1 está associada à melhora da sobrevida geral e ao crescimento tumoral indolente

TS179,180

Envolvida na síntese de purina

Expressão aumentada nos carcinomas de células escamosas

A expressão aumentada prediz resistência ao pemetrexede e possível resistência à 5-fluorouracila

Desconhecidas

CPNPC = câncer pulmonar não pequenas células; EGFR = fator de crescimento epidérmico; TKI = inibidor de tirosina quinase; TS = timidilato sintase; UV = ultravioleta.

 

Tratamento

Câncer pulmonar não pequenas células (CPNPC)

O tratamento do CPNPC é baseado no estágio da doença, o qual, por sua vez, é determinado pelo sistema de estadiamento TNM [Tabela 3]. Para as doenças de estágios I e II, a ressecção cirúrgica constitui o tratamento-padrão. A doença de estágio III, que é inoperável, é tratada com químio e radioterapia definitiva. Um subgrupo de pacientes com doença em estágio IIIA pode ter o resultado melhorado pela adição da ressecção cirúrgica ao tratamento.76 A doença de estágio IV é tratada com quimioterapia, radiação paliativa e terapia de suporte. As opções de tratamento são revisadas nesta seção, porém também é recomendável que o leitor acesse as diretrizes do National Cancer Center Network (NCCN), que são atualizadas pelo menos 1 vez/ano.68

 

Tabela 3. Terapia do CPNPC68

Estágio

Cirurgia

Radioterapia

Quimioterapia

IA (T1N0)

IB (T2aN0)

IIA (T2bN0)

Lobectomia, exploração cirúrgica, amostragem ou dissecação de linfonodo mediastinal

Em caso de função pulmonar precária, segmentectomia (preferível) ou ressecção em cunha

Reservada para pacientes medicamente inoperáveis

A quimioterapia pós-operatória é investigativa

A quimioterapia pode ser considerada para a doença em estágio IB ou IIA linfonodo-negativa, se o tumor for de alto risco (> 4 cm, pouco diferenciado, invasão vascular, ressecção em cunha, bordas mínimas, envolvimento pleural visceral ou Nx)

IIA (T1N1) (T2aN1)

IIB (T3N0) (T2bN1)

Lobectomia, exploração cirúrgica, amostragem ou dissecação de linfonodo mediastinal

Pode ser necessário realizar uma pneumonectomia diante do envolvimento grosseiro dos linfonodos hilares

Pode diminuir a recorrência local, mas não melhora a sobrevida

A quimioterapia pós-operatória à base de cisplatina é recomendada

IIIA (T1–3N2)

Extirpável: lobectomia, exploração cirúrgica, dissecação de linfonodo mediastinal antes ou após a químio e radioterapia

A RTPO é recomendada para pacientes medicamente adaptados

A quimioterapia pós-operatória à base de cisplatina é recomendada

Tumores de sulco superior

 

 

IIIA (T4N0) (T3-4N1)

Extirpável: lobectomia, exploração cirúrgica, dissecação de linfonodo mediastinal

Marginalmente extirpável: cirurgia após a quimiorradioterapia pré-operatória

Pode ser usada no pré ou pós-operatório, com base na capacidade de ressecção cirúrgica

Quimiorradioterapia definitiva, em caso de impossibilidade de ressecção

Administrada sequencialmente ou ao mesmo tempo que a radioterapia

A quimioterapia de consolidação pode ser considerada em certas circunstâncias

IIIB (T1-3N3) (T4N2-3)

T4, N3, ou ambos (não extirpável)

Recomenda-se quimioterapia concomitante à base de cisplatina aliada à radioterapia

A cirurgia não é indicada

A quimioterapia de consolidação pode ser usada em certas circunstâncias

IV (M1a)

Raramente usada em casos de metástases isoladas

Para paliação

Prolonga a sobrevida, melhora os sintomas

IV (M1b)

CPNPC = câncer pulmonar não pequenas células; RTPO = radioterapia pós-operatória.

 

Doenças de estágios I e II

Cirurgia. Antes de um paciente com câncer pulmonar de estágio I ou II ser submetido à cirurgia, é necessário que o médico determine cuidadosamente a operabilidade. Para tanto, deve ser feita uma avaliação do risco médico da toracotomia e do risco envolvido na remoção da quantidade de parênquima pulmonar necessária. A doença cardiopulmonar, que geralmente é uma consequência do uso de tabaco, constitui a principal causa de morbidade e mortalidade pós-operatória entre os pacientes com doença de estágio I ou II e, portanto, é o fator médico mais significativo na determinação da operabilidade. Um infarto do miocárdio recente, insuficiência cardíaca descontrolada ou arritmia descontrolada impedem a realização da toracotomia para ressecção pulmonar.

Os testes de função pulmonar e a gasometria do sangue arterial são usados para determinar a viabilidade da ressecção pulmonar. A função pulmonar pós-operatória é estimada com base na função pré-operatória do paciente e na ressecção de parênquima pulmonar projetada. A ressecção geralmente é contraindicada para os casos em que os valores pós-operatórios de volume expiratório forçado em 1 segundo (VEF1) e capacidade vital forçada forem menores que 30% dos valores previstos. No entanto, as modernas técnicas de CTVA podem ser mais prontamente realizadas nestes contextos. A localização tumoral constitui um fator importante, pois as ressecções de lobo superior estão associadas a uma perda menor de função pulmonar no pós-operatório. Nos pacientes cujos resultados dos testes de função pulmonar pré-operatórios são marginais, pode ser necessário realizar uma cintilografia da ventilação-perfusão para determinar a viabilidade da ressecção. É possível predizer o VEF1 pós-operatório após avaliar a contribuição de cada pulmão e de cada segmento pulmonar específico à função pulmonar geral.

A determinação final da viabilidade da ressecção é feita durante a exploração cirúrgica. As contraindicações à ressecção pulmonar durante o procedimento incluem a existência de metástases pleurais, o envolvimento extensivo de linfonodo mediastinal ou a extensão direta do tumor para estruturas essenciais (doença T4). O uso rotineiro da mediastinoscopia antes da cirurgia deve reduzir o número de pacientes em que a doença inoperável é descoberta durante a cirurgia. Além disso, a ressecção pulmonar é abortada se a extensão da ressecção necessária comprometer as reservas pulmonares do paciente, conforme a indicação dos testes de função pulmonar.

Existem 4 princípios oncológicos principais que orientam a ressecção no câncer pulmonar: (1) remoção total do tumor com uma parte anatomicamente completa do pulmão (lobectomia ou pneumonectomia) para garantir a eliminação de toda a drenagem linfática intraparenquimal; (2) ressecção en bloc de estruturas adjacentes, quando tecnicamente possível, incluindo a parede torácica, diafragma e pericárdio, sem violar o tumor; (3) avaliação das margens de ressecção questionáveis, por análise de corte congelado, a fim de otimizar o potencial de ressecção total; e (4) amostragem ou dissecção total de todos os linfonodos mediastinais, para melhorar o estadiamento.

Para pacientes com nódulos periféricos pequenos (< 3 cm) e sem linfadenopatia mediastínica, segundo os critérios de TC (isto é, sem linfonodos com diâmetro > 1 cm), o procedimento de escolha é a lobectomia aliada à dissecação de linfonodo mediastinal. No passado, uma ressecção menos extensiva, como a segmentectomia ou a ressecção em cunha, era associada a um risco significativamente maior de recidiva local e morte câncer-específica.77 A segmentectomia foi reservada para pacientes com tumores menores que 2 cm e função pulmonar precária ou para aqueles com tumores localizados no segmento superior do lobo inferior.78 As técnicas cirúrgicas mais modernas renovaram o interesse pela avaliação da extensão da ressecção cirúrgica requerida para tumores T1 pequenos, e estudos randomizados estão em andamento. Em casos de pacientes com tumores T2 ou T3, ou de pacientes com linfadenopatia mediastinal ao exame de TC do tórax, uma mediastinoscopia cervical deve ser realizada antes da exploração para ressecção pulmonar. Os resultados do exame de imagem de PET do mediastino, sejam positivos ou negativos, não devem impedir a avaliação patológica dos linfonodos mediastinais.

A CTVA refere-se ao uso da cirurgia minimamente invasiva aliada à tecnologia de vídeo.78 As lobectomias podem ser realizadas por toracotomia (que requer uma incisão, retração mecânica e expansão de costela) ou por lobectomia por videotoracoscopia. A lobectomia por videotoracoscopia requer incisões, mas não envolve retração mecânica nem expansão de costela. A técnica toracoscópica é reservada para pacientes com suspeita de câncer pulmonar T1 ou T2 linfonodo-negativo, considerado totalmente passível de ressecção por lobectomia. Em estudos que compararam a lobectomia toracoscópica à ressecção em cunha convencional, a lobectomia toracoscópica foi associada a uma dor pós-operatória menos intensa, menor incidência de complicações no pós-operatório, menor duração da internação e função pulmonar superior no pós-operatório.79-81 Seja como for, atualmente não há dados de estudos randomizados controlados que tenham comparado diretamente a eficácia destas 2 técnicas cirúrgicas. A lobectomia toracoscópica e a lobectomia convencional com toracotomia são opções aceitáveis para o câncer pulmonar em estágio I.68

Quimioterapia convencional. Antes de 1995, mais de 50 estudos clínicos foram conduzidos para avaliar a segurança e eficácia da quimioterapia subsequente à ressecção cirúrgica curativa em casos de CPNPC. A maioria dos estudos não foi suficientemente capaz de detectar os efeitos do tratamento, e os resultados com frequência apresentavam inconsistências entre os estudos. Uma metanálise publicada em 1995 constatou que o tratamento auxiliar com regimes à base de cisplatina resultou em uma melhora de 5% da sobrevida de 5 anos, entretanto este efeito não foi estatisticamente significativo (p = 0,08).82 Os estudos clínicos incluídos nesta metanálise foram conduzidos entre 1965 e 1991, sendo que tanto a quimioterapia como o tratamento de suporte foram consideravelmente aprimorados desde então.

Estudos clínicos mais recentes demonstraram um benefício consistente resultante da quimioterapia à base de cisplatina em pacientes com CPNPC totalmente extirpado. O Adjuvant Navelbine Inter­national Trialist Association (ANITA), um estudo europeu que comparou o uso combinado de cisplatina-vinorelbina à observação após a ressecção curativa, demonstrou uma melhora absoluta de 8,6% na sobrevida de 5 anos no grupo submetido à quimioterapia (p = 0,02), que continuou sendo observado após 7 anos.83 No estudo National Cancer Institute of Canada (NCIC) JBR-10, 482 pacientes com CPNPC totalmente extirpado em estágio IB ou II foram randomizados para receberem uma combinação de cisplatina + vinorelbina ou apenas permanecerem sob observação.84,85 Após um período médio de seguimento de mais de 9 anos, os pacientes randomizados para receberem quimioterapia apresentaram uma melhora absoluta de 11% na sobrevida geral de 5 anos (p = 0,04).85 O Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE) reuniu um pool de resultados dos 5 estudos clínicos mais amplos (4.584 pacientes) sobre o uso da quimioterapia auxiliar à base de cisplatina, realizados a partir de 1995.86 Com um período médio de seguimento de 5,2 anos, observou-se uma melhora absoluta de 5,3% na sobrevida dos pacientes tratados com quimioterapia após a ressecção cirúrgica total, em comparação aos pacientes que permaneceram apenas sob observação (p = 0,005). Além disso, houve uma melhora absoluta de 5,8% na sobrevida livre de doença (p < 0,001) [Figura 8].

 

 

Figura 8. Hazard Ratio (HR) para sobrevida geral no grupo tratado com quimioterapia auxiliar, em comparação ao grupo controle (sem quimioterapia). As HR e intervalos de confiança (IC) de 95% são listados por estudo individual. Uma HR < 1 representa uma vantagem de sobrevida geral para o grupo de quimioterapia auxiliar, em comparação ao grupo observacional.86 Efeito da quimioterapia: estatística log-rank = 8,5; p = 0,005; teste de heterogeneidade: Qui24 = 4,25; p = 0,37; Iota2 = 6%.

ALPI = Adjuvant Lung Project Italy; ANITA = Adjuvant Navelbine International Trialist Association; BLT = Big Lung Trial; IALT = International Adjuvant Lung Cancer Trial; JBR-10 = estudo National Cancer Institute of Canada JBR-10.

 

Ainda há controvérsias quanto ao uso da quimioterapia pós-operatória na doença em estágio IB. Embora a metanálise LACE tenha demonstrado um benefício estatisticamente significativo em termos de sobrevida para os pacientes com doença em estágios II e III, não foi observado nenhum benefício para os pacientes com doença em estágio IA ou IB [Tabela 4].86 O JBR-10 também falhou em demonstrar um benefício de sobrevida para os pacientes com doença em estágio IB. No entanto, análises adicionais demonstraram uma tendência ao benefício associada ao uso da quimioterapia por pacientes com doença em estágio IB e tumor com tamanho igual ou maior que 4 cm (p = 0,13).85 O único estudo clínico randomizado dedicado à doença em estágio IB inicialmente demonstrou um benefício em termos de sobrevida para os pacientes tratados com carboplatina e paclitaxel no pós-operatório. Entretanto, este benefício de sobrevida perdeu a significância estatística durante o seguimento prolongado (p = 0,12).87 Uma análise não planejada deste estudo demonstrou um benefício de sobrevida para os pacientes com tumor de tamanho igual ou maior que 4 cm (p = 0,04). Este grupo foi incluído no estudo Inter­group E1505, atualmente em curso, que está avaliando a adição de bevacizumabe à quimioterapia auxiliar à base de cisplatina no tratamento de pacientes com CPNPC em estágio IB a IIIA totalmente extirpado. Até a disponibilização de dados adicionais oriundos destes estudos clínicos, a quimioterapia pós-operatória para pacientes com doença em estágio IB continua sendo controversa e os padrões da prática variam.

 

Tabela 4. Benefício proporcionado à sobrevida pela quimioterapia auxiliar, por estágio86

Estágio

Hazard Ratio*

IC de 95%

IA

1,4

0,95 a 2,06

IB

0,93

0,78 a 1,1

II

0,83

0,73 a 0,95

III

0,83

0,72 a 0,94

*Hazard Ratio para sobrevida geral em um grupo tratado com quimioterapia auxiliar, em comparação ao grupo controle (não tratado). As taxas de risco e intervalos de confiança de 95% são listados de acordo com o estágio da doença. Uma taxa de risco < 1 representa uma vantagem de sobrevida geral em favor do grupo tratado, em comparação ao grupo observacional.

 

Os regimes quimioterápicos auxiliares vigentes foram estabelecidos com base em 3 estudos clínicos randomizados e no estudo E1505 em curso [Tabela 5]. Para os pacientes não elegíveis para participação ou que desistiram de participar do estudo E1505, devem ser considerados regimes estabelecidos a partir de estudos randomizados. Para os pacientes impossibilitados de receber terapia de cisplatina, pode ser considerado o uso de carboplatina.

 

Tabela 5. Regimes de quimioterapia para terapia auxiliar estabelecidos por estudos randomizados

Regime quimioterápico

Esquema

Regimes avaliados em estudos clínicos randomizados

Cisplatina 50 mg/m2 dias 1 e 8

Vinorelbina 25 mg/m2 dias 1, 8, 15, 22

A cada 28 dias durante 4 ciclos182

Cisplatina 100 mg/m2 no dia 1

Vinorelbina 30 mg/m2 dias 1, 8, 15, 22

A cada 28 dias durante 4 ciclos82,84

Cisplatina 100 mg/m2 no dia 1

Etoposídeo 100 mg/m2 dias 1 a 3

A cada 28 dias durante 4 ciclos82

Cisplatina 80 mg/m2 nos dias 1, 22, 43, 64

Vinblastina 4 mg/m2 dias 1, 8, 15, 22 e, subsequentemente, a cada 2 semanas após o dia 43

A cada 21 dias durante 4 ciclos82

Regimes estabelecidos no estudo E1505 (www.CTSU.org)*

Cisplatina 75 mg/m2 dia 1

Vinorelbina 30 mg/m2 dias 1 e 8

A cada 21 dias durante 4 ciclos

Cisplatina 75 mg/m2 dia 1

Docetaxel 75 mg/m2 dia 1

A cada 21 dias durante 4 ciclos

Cisplatina 75 mg/m2 dia 1

Gencitabina 1.200 mg/m2 dias 1 e 8

A cada 21 dias durante 4 ciclos

Cisplatina 75 mg/m2 dia 1

Pemetrexede 500 mg/m2 dia 1 (apenas para CPNPC de células não escamosas)

A cada 21 dias durante 4 ciclos

*Os resultados dos estudos em andamento são disponibilizados no website www.CTSU.org (acessado em agosto de 2010). No E1505, os pacientes foram randomizados para receber apenas quimioterapia ou quimioterapia + bevacizumabe (15 mg/kg, IV, no dia 1 de cada ciclo de 21 dias); o tratamento com bevacizumabe é mantido por até 1 ano.

IV = via endovenosa.

 

Outra estratégia de tratamento envolve o uso da quimioterapia de indução (pré-operatória). Apesar de o papel da quimioterapia de indução ter sido estabelecido em alguns pacientes com CPNPC em estágio IIIA, a administração da quimioterapia pré-operatória para pacientes com doença em estágios I ou II deve ser reservada aos estudos clínicos.

Radioterapia. A cirurgia é o tratamento de escolha para o CPNPC em estágio I, porém os pacientes que apresentam contraindicações médicas à cirurgia podem ser tratados apenas com radioterapia. A radioterapia estereotática corpórea (RTEC) emprega altas doses por fração de radiação precisamente direcionada, ao mesmo tempo que minimiza a dispersão da radiação para o tecido pulmonar não maligno adjacente. Com base nos estudos clínicos mais antigos, que demonstraram taxas favoráveis de segurança e controle da doença, um estudo clínico prospectivo multicentros de fase II tratou 55 pacientes medicamente inoperáveis, que apresentavam CPNPC T1 ou T2 nodo-negativo, com 54 Gy de RTEC.88 Após um período médio de seguimento de 34 meses, a taxa estimada de controle do tumor primário de 3 anos era de 97%, com uma taxa de controle local de 3 anos de 90% no lobo envolvido. De uma forma geral, o procedimento foi bem tolerado pela maioria dos pacientes. A sobrevida de 3 anos livre de doença foi de 48%, com uma sobrevida geral de 3 anos de 56%. Outras técnicas atualmente avaliadas para uso no CPNPC em estágio inicial são a segmentectomia seguida de braquiterapia e estratégias alternativas de dosagem de radiação. Embora a ressecção cirúrgica continue sendo o padrão de tratamento para pacientes com CPNPC, a RTEC é considerada uma alternativa aceitável para pacientes selecionados com CPNPC em estágio I e diâmetro tumoral menor que 5 cm.

Ablação por radiofrequência (ARF). Outra opção disponível para pacientes não candidatos à cirurgia é a ablação por radiofrequência (ARF). Esta técnica emprega um eletrodo para causar destruição tecidual focal com aplicação de energia térmica. Estudos retrospectivos demonstraram que este tratamento apresenta maior eficácia e segurança em pacientes com tumores menores que 3 cm.89 Resultados adicionais sobre o uso da ARF nesta população de pacientes são amplamente aguardados.

Crioablação. Além da radioterapia e da ARF, a crioablação é uma técnica experimental destinada aos pacientes considerados candidatos fracos à ressecção cirúrgica do câncer pulmonar em estágio I. A crioablação envolve a colocação de uma sonda criogênica dentro de uma lesão pulmonar, que então é congelada, resultando em destruição tecidual focal. Existem dados limitados para sustentar o uso desta técnica no tratamento de lesões pulmonares primárias.

Radioterapia adjuvante. O uso da radioterapia pós-operatória (RTPO) no tratamento de pacientes com doença em estágio II após a ressecção produz resultados mistos e atualmente não é recomendado [ver Pacientes operáveis em estágio III, Radioterapia auxiliar, adiante].

 

Pacientes operáveis em estágio III

Terapia de indução e cirurgia. Os pacientes com CPNPC em estágio IIIA, que aparentemente são candidatos à ressecção cirúrgica, mas cuja mediastinoscopia mostra o envolvimento de linfonodo mediastinal ipsilateral, são avaliados por terapia de indução (apenas quimioterapia ou químio e radioterapia). A terapia de indução com quimioterapia sistêmica tem o potencial de tratar a doença metastática oculta, que é comum em pacientes com doença em estágio IIIA, mesmo quando as varreduras órgão-específicas resultam negativas. Apesar dos resultados promissores obtidos pelos estudos menores, um estudo randomizado prospectivo maior falhou em confirmar o benefício proporcionado à sobrevida pelo uso apenas de quimioterapia pré-operatória por pacientes com doença em estágio IIIA.90-93 Outra estratégia de indução envolve o uso de quimioterapia combinada. Um estudo clínico de fase III, multicentros, randomizou pacientes para serem submetidos à quimioterapia seguida de rádio ou quimioterapia e subsequente ressecção cirúrgica.76 Embora a sobrevida não tenha melhorado significativamente no grupo de pacientes tratados com ressecção cirúrgica, uma análise pós-estudo demonstrou que os pacientes submetidos à lobectomia alcançaram um benefício em termos de sobrevida, em comparação àqueles tratados com pneumonectomia ou radioterapia isolada. Por causa das evidências conflitantes, a terapia de indução comumente é usada em casos de CPNPC em estágio IIIA operável, mas também é reservada com frequência para os pacientes com baixa carga tumoral junto aos linfonodos mediastinais.

Após a terapia de indução, os exames de estadiamento (inclusive a amostragem de linfonodo mediastinal) são repetidos. Repetir a mediastinoscopia em geral é mais difícil do que a repetição do procedimento primário. Como alternativa, os linfonodos mediastinais ipsilaterais podem ser avaliados por CTVA ou toracotomia exploratória. A ressecção pulmonar não é recomendada na ausência de resposta dos linfonodos envolvidos à terapia de indução, ou se houver evidência de progressão da doença, uma vez que o prognóstico da sobrevida estendida destes pacientes é sombrio. Nestes casos, os pacientes são tratados apenas com químio e radioterapia combinada.

Os pacientes que apresentam envolvimento da parede torácica, diafragma ou pericárdio podem ser candidatos cirúrgicos, mas somente quando é possível extirpar totalmente o tumor. A ressecção incompleta de um CPNPC não proporciona nenhum benefício curativo, enquanto a rádio e quimioterapia promovem um efeito paliativo melhor.

Radioterapia auxiliar. O tratamento de pacientes com doença em estágio III após a ressecção tumoral é controverso. Assim como no caso de pacientes com doença em estágio II, os pacientes com doença em estágio III apresentam alto risco de sofrerem recidivas locais e regionais após receberem apenas tratamento cirúrgico.94 Entretanto, estes pacientes também apresentam chances bastante significativas de terem doença distante. Uma metanálise sobre 9 estudos randomizados de RTPO, publicados e não publicados – incluindo 2.128 pacientes com câncer pulmonar em estágios I, II ou III, que foram tratados no período de 1966 a 1994, principalmente por meio da utilização de técnicas envolvendo o uso de radiação de cobalto – constatou que, de forma geral, a mortalidade foi aproximadamente 7% maior entre os pacientes submetidos à RTPO.95 Em uma análise de subgrupo, o efeito adverso da radioterapia foi mais evidente em pacientes com doença N0 e N1. A sobrevida dos pacientes com doença N2 foi a mesma em ambos os grupos. Os resultados deste estudo indicam que a radioterapia produz efeitos detrimentais em pacientes com câncer pulmonar em estágio inicial (I e II). Todavia, o efeito da RTPO em pacientes com doença N2 ainda não foi esclarecido. Esta metanálise foi criticada por ter incluído pacientes tratados com uma ampla variedade de doses e técnicas de radioterapia, muitas das quais atualmente estão defasadas. Isto pode ter distorcido e impedido os dados de mostrarem algum benefício proporcionado pela RTPO em termos de sobrevida.

Depois que os resultados da metanálise sobre RTPO foram disponibilizados, outro estudo avaliou a sobrevida geral de 7.465 pacientes inscritos no banco de dados Surveillance, Epidemiology e End Results (SEER). Estes pacientes foram diagnosticados com CPNPC N0 a N2, em estágio II ou III, no período de 1988 a 2002.96 De modo consistente com os achados da metanálise, a RTPO foi associada a uma sobrevida diminuída dos pacientes com doença N0 e N1. Entretanto, os pacientes com doença N2 submetidos à RTPO apresentaram uma melhora estatisticamente significativa da sobrevida geral (p < 0,01). A análise retrospectiva do estudo ANITA também confirmou o efeito benéfico na sobrevida dos pacientes com doença N2 submetidos à RTPO.97

Em resumo, o uso da RTPO no tratamento de pacientes com CPNPC em estágio III ainda é controverso. A RTPO continua sendo considerada uma opção viável para pacientes que apresentam doença de alto risco após a ressecção. Os marcadores da doença de alto risco incluem margens de ressecção positivas, margens cirúrgicas fechadas, amostragem inadequada dos linfonodos mediastinais e doença N2. Estudos clínicos adicionais são necessários para esclarecer melhor qual é a população de pacientes ideal e as diretrizes para uso da RTPO.

Quimioterapia auxiliar. O papel da quimioterapia auxiliar na doença em estágio IIIA extirpada é firmemente sustentado por resultados de estudos clínicos randomizados [ver Doença em estágio I e II, Quimioterapia auxiliar, anteriormente].83,86

Cirurgia em pacientes com doença em estágio IIIB. Um pequeno subgrupo de pacientes com CPNPC em estágio IIIB podem ser candidatos à ressecção cirúrgica. Em geral, os tumores T4 são considerados não extirpáveis. Entretanto, nos casos raros em que há um envolvimento bastante limitado da veia cava, artéria pulmonar principal ou aorta pelo tumor primário, a ressecção en bloc e a reconstrução vascular podem ser oferecidas a pacientes selecionados. A sobrevida a longo prazo, nestes casos, varia de 10 a 20%.

Alguns pacientes com envolvimento de linfonodo mediastinal contralateral (N3) têm sido tratados com terapia de indução seguida de ressecção cirúrgica. No entanto, para estes casos, o tratamento padrão é a químio e a radioterapia.

 

Pacientes não operáveis em estágio III

Radioterapia. Sem tratamento, a maioria dos pacientes com CPNPC em estágio IIIB não operável acaba sucumbindo à doença em 1 ano. Para melhorar estes resultados, a radioterapia tipicamente é usada de modo concomitante com a quimioterapia. O uso apenas de radioterapia resulta na melhora da sobrevida. Entretanto, mesmo com a radioterapia, a probabilidade de recorrência local é alta e varia de 25 a 50% em alguns estudos. A recorrência em sítios distantes é igualmente comum. Segundo uma análise de vários estudos, os pacientes apresentam prognóstico particularmente ruim quando sofrem perda de peso superior a 5%, têm condição funcional de Karnofsky inferior a 80% ou possuem um tumor em estágio N e T mais alto.98

Em uma tentativa de aumentar a eficácia da radioterapia, foram testados esquemas de fracionamento alternativos, incluindo os tratamentos administrados 2 a 3 vezes/dia. Um estudo randomizado europeu comparou a efetividade da radioterapia acelerada hiperfracionada contínua (RTAHC), administrada 3 vezes/dia com um tratamento radioterápico convencional. Os resultados deste protocolo revelaram um benefício estatisticamente significativo em termos de sobrevida, da ordem de 9% em 3 anos, para os pacientes do grupo submetido à RTAHC.99 Estes benefícios foram mais proeminentes em pacientes com carcinoma de células escamosas. Em um estudo mais recente, a radioterapia acelerada hiperfracionada (RTAH) foi comparada à radioterapia administrada 1 vez/dia após a quimioterapia de indução.100 O estudo foi encerrado precocemente pelo baixo acréscimo de informações, porém o grupo tratado com RTAH não apresentou aumento significativo da sobrevida ou da taxa de resposta, em comparação ao observado com radioterapia diária convencional. Como resultado das evidências limitadas sustentando seu uso, a RTAH deixou de ser uma opção de tratamento-padrão nos Estados Unidos.

Quimioterapia. Vários estudos demonstraram o benefício clínico proporcionado pelo uso concomitante da quimioterapia, em comparação ao uso isolado da radioterapia, no tratamento do câncer de pulmão em estágio III inoperável.101-103 Um estudo randomizado, multigrupos, constatou que os pacientes com câncer não extirpável submetidos à quimioterapia apresentaram uma melhora estatisticamente significativa da sobrevida geral, quando comparados aos pacientes tratados apenas com radioterapia 1 a 2 vezes/dia.102 Com os tratamentos de quimiorradioterapia, radioterapia-padrão e radioterapia hiperfracionada, as taxas de sobrevida em 3 anos foram de 17%, 11% e 9%, respectivamente, enquanto as médias das taxas de sobrevida foram de 13,2 meses, 11,4 meses e 12 meses, respectivamente.102

Evidências atuais sustentam o uso concomitante da quimioterapia, sobre o uso da terapia sequencial, em casos de CPNPC localmente avançado e inoperável. Uma metanálise comparou a sobrevida total de 1.205 pacientes randomizados para receberem quimiorradioterapia concomitante ou sequencial.103 Os pacientes eram considerados elegíveis quando tinham CPNPC inoperável não metastático. Os pacientes randomizados para receberem quimiorradioterapia concomitante apresentaram melhora da sobrevida geral (TR < 0,84, p < 0,01), em comparação ao grupo de pacientes submetidos à terapia sequencial, com uma melhora absoluta da sobrevida em 3 anos igual a 5,7%. Os índices de toxicidade esofagiana, pulmonar e hematológica foram altos em ambos os grupos, porém somente a toxicidade esofagiana foi significativamente maior no grupo da quimiorradioterapia concomitante. A quimiorradioterapia concomitante atualmente é considerada o padrão de tratamento consensual para pacientes em boa condição funcional que possuem CPNPC em estágio III inoperável.68 Para os pacientes em condição funcional limítrofe ou que sejam incapazes de tolerar o tratamento concomitante, a quimioterapia sequencial por 2 ciclos seguida apenas de radioterapia constitui uma opção apropriada.

O uso da quimioterapia de indução e de consolidação aliada à quimiorradioterapia foi testado, e os resultados obtidos foram conflitantes. Resultados promissores foram descritos em um estudo randomizado de fase II sobre quimioterapia de indução seguida de quimiorradioterapia concomitante.104 Entretanto, em um estudo de fase III, a quimioterapia de indução seguida de quimiorradioterapia concomitante não se mostrou superior ao uso apenas de quimiorradioterapia concomitante.105 Posteriormente, a superioridade do uso isolado da quimiorradioterapia concomitante foi desafiada em um estudo de fase II. Este estudo demonstrou que a quimioterapia com docetaxel administrada como tratamento de consolidação após a quimiorradioterapia concomitante (isto é, cisplatina, etoposídeo e radiação) resultou em uma sobrevida favorável.106 Mais uma vez, um estudo de fase III falhou em comprovar a obtenção de algum benefício em termos de sobrevida pelo grupo submetido à quimioterapia de consolidação.107 As evidências atuais não sustentam o uso da quimioterapia de indução ou consolidação no tratamento do CPNPC em estágio III inoperável.

Dentre os múltiplos regimes quimioterápicos testados para quimiorradioterapia concomitante, as combinações cisplatina + etoposídeo ou cisplatina + vimblastina são preferidas, com base nas diretrizes do NCCN.68 A combinação carboplatina + paclitaxel administrada semanalmente é considerada uma alternativa aceitável para pacientes com contraindicações ao uso de cisplatina ou que necessitam de doses maiores de radioterapia.108 O tratamento do CPNPC localmente avançado é controverso e requer a consideração da condição funcional do paciente, comorbidades e preferências individuais. As diretrizes vigentes sustentam o uso da quimiorradioterapia concomitante em muitos casos. Entretanto, o plano de tratamento final deve ser orientado pelo julgo do clínico e pelas metas do tratamento do paciente.

 

Doença em estágio IV

Quimioterapia e tratamento de suporte. Para pacientes com CPNPC em estágio IV, a quimioterapia aliada ao tratamento de suporte melhora tanto a sobrevida como a qualidade de vida, em comparação ao uso isolado do tratamento de suporte. Como a sobrevida em 5 anos dos pacientes com doença em estágio IV é de no máximo 1%, as discussões sobre os resultados encontrados na literatura muitas vezes descrevem a sobrevida média, que pode ser medida em meses. De acordo com um banco de dados do National Cancer Center, que possui mais de 700.000 cadastros, os pacientes com doença em estágio IV não tratados apresentam sobrevida de 1 ano de 9 a 11%, enquanto os pacientes tratados com quimioterapia exibem sobrevida de 1 ano igual a 20 a 25%.109 Como estes percentuais são derivados de um banco de dados e não da comparação randomizada de grupos de pacientes, os dados referentes à sobrevida não refletem os fatores clínicos que devem guiar a decisão de esquecer o tratamento no caso de alguns pacientes. Tais fatores poderiam incluir uma condição funcional precária, comorbidade e idade avançada – todos os quais podem afetar a sobrevida de maneira desfavorável. Ao longo da última década, os avanços ocorridos no estadiamento, tratamento e terapia de suporte melhoraram a sobrevida dos pacientes com doença em estágio IV. Entre os pacientes em boa condição funcional (isto é, escore do Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] igual a 0 ou 1), totalmente deambulantes e apresentando sintomas mínimos, a sobrevida em 1 ano é de 30 a 40% e a sobrevida em 1 a 2 anos, 10 a 20% [Figura 6].

Quimioterapia citotóxica. Múltiplos estudos tentaram quantificar o benefício proporcionado pela quimioterapia à sobrevida de pacientes com doença em estágio IV. O Big Lung Trial randomizou 725 pacientes com CPNPC em estágio avançado para receberem quimioterapia combinada à base de cisplatina ou apenas tratamento de suporte (a radioterapia paliativa foi permitida em ambos os grupos do estudo).110 A sobrevida geral melhorou de 5,7 meses, no grupo submetido ao tratamento de suporte, para 8 meses, no grupo de pacientes tratados com quimioterapia combinada (p < 0,001). Usando como pontos finais aspectos da qualidade de vida pré-especificados, não houve diferença significativa em termos de qualidade de vida entre os 2 grupos, e o custo geral do tratamento também não diferiu significativamente. Como resultado da emergência de novas opções quimioterápicas, o NSCLC Collaborative Group publicou uma metanálise avaliando o benefício proporcionado pela quimioterapia paliativa vs. tratamento de suporte isolado para a sobrevida de 2.714 pacientes com CPNPC em estágio avançado.111 A sobrevida média melhorou de 4,5 meses, no grupo submetido ao tratamento de suporte, para 6 meses, entre os pacientes que receberam a quimioterapia (p = 0,001). Esta melhora correspondeu a uma melhora absoluta de 9% na sobrevida de 1 ano.111 A metanálise avaliou vários regimes quimioterápicos, incluindo as quimioterapias mais modernas (isto é, taxanos e gencitabina), como monoterapia ou como pares combinados contendo cisplatina.

Embora a maioria dos estudos randomizados sobre quimioterapia à base de platina inclua a cisplatina, a carboplatina apresenta um perfil de segurança mais favorável e menor toxicidade. Além disso, estudos randomizados que compararam a cisplatina e a carboplatina no tratamento do CPNPC avançado demonstraram eficácias comparáveis.112 Nos Estados Unidos, a carboplatina continua sendo o agente mais amplamente utilizado no tratamento paliativo de pacientes com câncer de pulmão em estágio avançado. A cisplatina é o agente preferido no contexto auxiliar e combinada à radioterapia.

O regime quimioterápico ideal para o CPNPC ainda é tópico de investigação clínica. A década de 1990 trouxe o advento dos agentes modernos, entre os quais a vinorelbina, gencitabina e paclitaxel, que foram todos aprovados pelo Food e Drug Administration (FDA) para uso no tratamento da doença avançada. As aprovações concedidas a estes agentes basearam-se em resultados de estudos clínicos randomizados, que os compararam à cisplatina usada de modo isolado ou combinada a agentes mais antigos.113-115 Em um estudo que avaliou a vinorelbina, o grupo de pacientes tratados com vinorelbina-cisplatina apresentou sobrevida de 1 ano de 36%, em comparação à sobrevida de 1 ano de 20% observada no grupo tratado apenas com cisplatina.114 A vinorelbina também foi aprovada para uso como agente único, com base em um estudo randomizado que demonstrou taxas de sobrevida e de resposta superiores associadas ao uso deste agente, em comparação aos resultados alcançados com o tratamento apenas com 5-fluorouracila e leucovorina (5-FU/LV).116 A aprovação do uso da gencitabina no tratamento do CPNPC baseou-se em um estudo de fase III, que demonstrou uma sobrevida de 1 ano de 39% associada ao uso combinado de cisplatina e gencitabina, em comparação aos 28% alcançados com o uso apenas de cisplatina.117 No estudo que levou à aprovação do uso do paclitaxel em casos de CPNPC, a sobrevida de 1 ano melhorou de 32%, no grupo tratado com cisplatina-etoposídeo, para 39%, no grupo tratado com cisplatina-paclitaxel (p = 0,048).115 A sobrevida alcançada com o uso de paclitaxel dependeu da dose administrada. Os pacientes que receberam doses mais altas necessitaram de terapia de suporte com fator estimulador de colônia de granulócitos.115 Por fim, um estudo randomizado demonstrou uma sobrevida superior associada ao uso de cisplatina e docetaxel, em comparação ao tratamento com cisplatina e vinorelbina.118

Estudos comparativos envolvendo populações de pacientes não selecionadas sugeriram que vários regimes à base de combinação com platina são igualmente efetivos no tratamento do CPNPC, embora apresentem toxicidades variáveis.119-122 Com o advento das quimioterapias de “3ª geração”, a biologia tumoral passou a ser um fator cada vez mais importante para a orientação da terapia. Em um amplo estudo clínico de fase III, que comparou a cisplatina + pemetrexede à cisplatina + gencitabina como regimes de 1ª linha para o tratamento do CPNPC em estágio avançado, não houve diferença em termos de sobrevida (sobrevida média de 10,3 meses em ambos os grupos).123 Uma análise de subgrupo pré-planejada a partir deste estudo demonstrou a ocorrência de uma melhora significativa da sobrevida entre os pacientes com histologia não escamosa que foram randomizados para receberem cisplatina + gencitabina. Com base nestes achados, as pesquisas atualmente em curso tentam identificar marcadores moleculares capazes de predizer a responsividade a agentes quimioterápicos específicos.

Com base nestes e em outros estudos, os quadros de especialistas da American Society of Clinical Oncology (ASCO) da NCCN concluíram que, na doença de estágio IV, o tratamento inicial com quimioterapia combinada à base de platina é apropriado para a maioria dos pacientes em boas condições funcionais, inclusive com escore ECOG igual a 0 ou 1.124 Os pares de combinação sem platina também podem ser considerados. Para pacientes com escore ECOG igual a 2, recomenda-se uma quimioterapia citotóxica única.124 A quimioterapia sistêmica não é recomendada para pacientes com escore ECOG igual a 3 ou 4.68 A maioria dos regimes intensivos, que incluem pelo menos quimioterapias sistêmicas, não apresentou nenhum benefício comprovado em termos de sobrevida e está associada a uma toxicidade adicional.125 Com a introdução das quimioterapias de 3ª geração e com a disponibilização de dados adicionais demonstrando a importância da histologia para prever a resposta ao tratamento, o manejo inicial do CPNPC em estágio avançado tem se tornado cada vez mais complexo. Os profissionais são incentivados a consultar regularmente as diretrizes da prática, em busca de atualizações (www.NCCN.org).68

Quimioterapia de manutenção. A quimioterapia de manutenção refere-se à adoção de uma quimioterapia citotóxica após a conclusão do tratamento de 1ª linha convencional do paciente (isto é, 4 a 6 ciclos de pares combinados contendo platina), antes da progressão da doença. Dois estudos de fase III avaliaram o benefício clínico proporcionado pela quimioterapia de manutenção. Um amplo estudo multicentros randomizou pacientes que não apresentaram progressão após o tratamento com 4 ciclos de gencitabina + carboplatina, para receberem docetaxel imediato ou docetaxel mediante obtenção de evidência de progressão da doença.126 A sobrevida média foi quase 3 meses maior no grupo que recebeu docetaxel imediatamente, porém a diferença não foi estatisticamente significativa (p = 0,09). Outro estudo de fase III randomizou pacientes com CPNPC em estágio avançado para receberem 4 ciclos de uma combinação convencional de 2 fármacos contendo platina seguida de pemetrexede de manutenção ou placebo. Os pacientes eram considerados elegíveis quando a doença não progredia após 4 ciclos de quimioterapia.127 A média da sobrevida geral melhorou de 10,6 meses, no grupo tratado com placebo, para 13,4 meses, no grupo tratado com pemetrexede de manutenção. Esta melhora foi estatisticamente significativa (p = 0,01). A análise pré-planejada demonstrou que o benefício proporcionado pelo tratamento de manutenção com pemetrexede foi limitado aos pacientes cujos tumores apresentavam histologia não escamosa. Continuam surgindo evidências clínicas relacionadas ao uso da quimioterapia de manutenção. Alguns clínicos acreditam que uma vigilância intensiva, com adoção de quimioterapia de 2ª linha, pode ser igualmente uma estratégia eficaz.128 Atualmente, os pacientes com histologia não escamosa que não apresentaram progressão da doença após a conclusão de 4 a 6 ciclos de tratamento com combinação de 2 fármacos contendo platina podem ser considerados para a terapia de manutenção com pemetrexede. A sequência ideal de quimioterapia citotóxica de manutenção com outras terapias dirigidas continua indefinida.

Terapias dirigidas. O termo “terapia dirigida” refere-se às terapias com agentes que se ligam a proteínas e moléculas existentes em uma célula, interferindo assim no metabolismo, sobrevida e proliferação celular. À medida que o tratamento do câncer de pulmão vai se tornando cada vez mais personalizado para a histologia e mutações oncogênicas específicas, os pesquisadores tentam identificar novos alvos moleculares para novas terapias. Em 2007, os pesquisadores identificaram a presença de uma mutação transformadora, constituída pela fusão de EML4 com ALK, a partir de uma amostra de adenocarcinoma pulmonar extirpado.28 A proteína da fusão EML4-ALK está associada à histologia de adenocarcinoma, enquanto a mutação é encontrada em cerca de 25% de todos os cânceres de pulmão em indivíduos que nunca foram fumantes.29 Um estudo clínico testou a eficácia de um inibidor de EML4-ALK, o crizotinibe, em pacientes que evidenciaram a proteína de fusão EML4-ALK e demonstrou uma taxa de resposta geral igual a 57%.64 Mais significativamente, as taxas de resposta não variaram de acordo com a condição funcional nem com o número de regimes terapêuticos prévios recebidos, sendo que o tratamento foi bem tolerado pela maioria dos pacientes. Atualmente, estão sendo conduzidos estudos sobre outras terapias dirigidas novas.

Numerosos estudos sobre a adição de um 3º agente a um tratamento com par de fármacos combinados falharam, até que o bevacizumabe, uma terapia dirigida, foi adicionado ao regime. O bevacizumabe é um anticorpo monoclonal dirigido contra o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF). A neutralização do VEGF pode inibir a vascularização tumoral e bloquear o crescimento do tumor. Foram relatados 2 estudos de fase III, que combinaram o bevacizumabe a um regime à base de platina.129-130 Ambos eram estudos randomizados e controlados com placebo. Um deles investigou o uso de bevacizumabe combinado à carboplatina + paclitaxel,130 enquanto o outro investigou o uso do bevacizumabe combinado à cisplatina + gencitabina.129 Ambos encontraram taxas de resposta e sobrevida livre de progressão melhores favoráveis ao grupo tratado com bevacizumabe. As toxicidades recentemente descobertas do bevacizumabe incluem a hipertensão e o risco de sangramento. Devido ao risco aumentado de hemoptise fatal em pacientes com carcinoma de células escamosas, os pacientes com este subtipo histológico não devem receber este agente. Embora estes 2 estudos clínicos tenham excluído pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas, estudos posteriores comprovaram a segurança do uso do bevacizumabe neste contexto clínico.131,132

Além da inibição de VEGF, os antagonistas de EGFR representam outra classe importante de terapia dirigida para CPNPC em estágio avançado. Estes antagonistas incluem TKI e anticorpos monoclonais contra EGFR. Múltiplos estudos clínicos avaliaram a segurança e eficácia dos EGFR-TKI gefitinibe e erlotinibe em casos de CPNPC metastático. Estes agentes são ambos orais e apresentam perfis de toxicidade similares. Erupção cutânea e diarreia são as toxicidades mais comuns, que provavelmente estão relacionadas aos efeitos sobre o alvo dos EGFR na pele e no trato gastrintestinal.133 O gefitinibe a princípio foi aprovado para uso nos Estados Unidos, com base em evidências fornecidas por estudos clínicos de fase II, que demonstraram taxas favoráveis de resposta tumoral, melhora dos sintomas e sobrevida geral nos pacientes com CPNPC avançado previamente tratado.134 Quando um amplo estudo clínico de fase III falhou em demonstrar a melhora da sobrevida dos pacientes tratados com gefitinibe, em comparação ao placebo,135 o FDA restringiu a aprovação concedida a este fármaco para uso apenas no tratamento de pacientes já tratados previamente com o fármaco ou que tenham apresentado benefício clínico. Em contraste, em um estudo clínico de fase III no qual o erlotinibe foi comparado ao placebo em casos de CPNPC avançado previamente tratado, constatou-se melhora na sobrevida de 2 meses dos pacientes que receberam erlotinibe, em comparação ao placebo (p < 0,001), com melhora das taxas de sobrevida livre de progressão e de resposta neste mesmo grupo.136 Nos Estados Unidos, para os pacientes não selecionados, o erlotinibe constitui uma opção aprovada pelo FDA para aqueles cuja doença tenha progredido após 1 a 2 linhas de quimioterapia citotóxica.68

Em ambos os estudos clínicos de fase III que compararam os EGFR-TKI ao placebo em pacientes não selecionados, taxas de resposta mais altas foram observadas entre os pacientes com adenocarcinoma, indivíduos que nunca foram fumantes, mulheres e pacientes de etnia asiática.71,135,136 Com base na observação de que os tumores CPNPC de indivíduos que nunca foram fumantes tendem mais a abrigar uma mutação em EGFR, os pesquisadores avaliaram a relação existente entre a condição de mutação em EGFR e a resposta aos EGFR-TKI. Usando cortes de amostras de tecido congelado oriundas de pacientes responsivos ao gefitinibe, os pesquisadores descobriram mutações em EGFR em 8 a 9 respondedores, em comparação aos 2 casos de mutação encontrados no grupo de 25 indivíduos-controle com CPNPC.137 Esta observação foi seguida por vários estudos clínicos de fase II conduzidos nos Estados Unidos e na Ásia, que demonstraram taxas de resposta objetiva de 55 a 75% para os EGFR-TKI em pacientes com tumores com EGFR-mutante.138-140

Com a emergência de evidências clínicas a partir da comparação da terapia de 1ª linha com gefitinibe à quimioterapia convencional, modificações substanciais foram introduzidas no tratamento do CPNPC em estágio avançado em pacientes com tumores com EGFR-mutante. Um estudo clínico de fase III conduzido na Ásia, chamado Iressa Pan-Asia Study (IPASS), randomizou uma ampla população de pacientes com positividade intensificada para mutação em EGFR (indivíduos com adenocarcinoma e indivíduos que nunca foram fumantes ou que fumavam pouco) para receberem monoterapia de 1ª linha com gefitinibe ou quimioterapia combinada à base de platina convencional.63 As mutações em EGFR estavam presentes em 60% dos pacientes inscritos. Entre aqueles com CPNPC com EGFR-mutante, a sobrevida livre de progressão foi significativamente maior no grupo tratado com gefitinibe do que no grupo submetido à quimioterapia convencional (p < 0,001). Entre os pacientes com tumor CPNPC sem mutação em EGFR, a sobrevida livre de progressão foi significativamente maior no grupo tratado com quimioterapia convencional (p < 0,001).63 Um estudo de fase III japonês randomizou pacientes com CPNPC metastático com EGFR-mutante para receberem terapia de 1ª linha com gefitinibe ou quimioterapia convencional (carboplatina + paclitaxel).141 O estudo foi encerrado logo depois da a análise interina ter demonstrado a duplicação do tempo de sobrevida livre de progressão, que passou de 5,4 meses, no grupo da quimioterapia, para 10,8 meses, no grupo tratado com gefitinibe (p < 0,001). Resultados similares também foram observados com o erlotinibe. O estudo Cancer e Leukemia Group B (CALGB) comparou o uso apenas de erlotinibe à terapia combinada de carboplatina + paclitaxel e erlotinibe no tratamento de pacientes com CPNPC em estágio avançado.142 A participação neste estudo foi restringida aos pacientes que apresentavam positividade intensificada para EGFR-mutante (indivíduos com adenocarcinoma e indivíduos que nunca foram fumantes ou que fumavam pouco). Em ambos os grupos do estudo, os pacientes com tumores com EGFR-mutante apresentaram tempo maior de sobrevida geral e de sobrevida livre de progressão, quando comparados aos pacientes com tumores sem mutação em EGFR. Com base nestes resultados, a monoterapia com EGFR-TKI é um tratamento inicial recomendado para pacientes com CPNPC com EGFR-mutante.68

Estudos clínicos também mostraram um papel em potencial para a terapia de manutenção com erlotinibe após a conclusão da quimioterapia de 1ª linha. Um amplo estudo de fase III (Sequential Tarceva in Unresectable NSCLC [SATURN]), controlado com placebo, demonstrou uma pequena melhora da sobrevida livre de progressão (p < 0,0001) entre os pacientes randomizados para receberem terapia de manutenção com erlotinibe, em comparação ao grupo placebo, após a ausência de progressão com 4 ciclos de quimioterapia convencional.143 Uma melhora de 1 mês na sobrevida geral também foi observada no grupo que recebeu terapia de manutenção com erlotinibe (TR = 0,81; IC de 95% = 0,70 a 0,95). Resultados similares também foram observados no estudo Bevacizumab (Avastin) Therapy With or Without Erlotinib (Tarceva) After Completion of Chemotherapy With Bevaci­zumab durante the First-Line Treatment of Locally Advanced, Recurrent, or Metastatic Non–Small Cell Lung Cancer (ATLAS). Neste estudo, os pacientes foram randomizados para receber terapia de manutenção com erlotinibe + bevacizumabe ou bevacizumabe + placebo após um tratamento inicial com 2 fármacos combinados à base de platina e bevacizumabe.144 A média da sobrevida livre de progressão melhorou de 3,7 meses, no grupo tratado com bevacizumabe + placebo, para 4,8 meses, no grupo tratado com bevacizumabe + erlotinibe, de maneira estatisticamente significativa (p = 0,001). Com base nos resultados destes estudos, se a doença do paciente não progrediu após o tratamento inicial com 4 a 6 ciclos de terapia combinada com 2 fármacos à base de platina com bevacizumabe, há um consenso no sentido de continuar o curso de bevacizumabe. A adição de erlotinibe ao regime de bevacizumabe no contexto da manutenção parece proporcionar benefício extra.

Entre os anticorpos monoclonais dirigidos contra o EGFR, estão o panitumumabe e o cetuximabe. Dois estudos clínicos avaliaram a efetividade clínica do cetuximabe ao ser combinado à quimioterapia combinada de 2 fármacos contendo platina no tratamento inicial do CPNPC em estágio avançado. O estudo First-Line Erbitux in Lung Cancer (FLEX) randomizou 1.125 pacientes com CPNPC avançado sem tratamento prévio para receberem cetuximabe ou quimioterapia convencional.145 O cetuximabe foi continuado como terapia de manutenção após a conclusão da quimioterapia. A sobrevida geral melhorou de 10,1 meses, no grupo tratado com quimioterapia convencional, para 11,3 meses, no grupo tratado com cetuximabe + quimioterapia convencional, e esta melhora foi estatisticamente significativa (p = 0,04). Entretanto, não houve diferença significativa em termos de sobrevida livre de progressão entre os 2 grupos, mas houve um aumento significativo das taxas de reação à infusão, erupção cutânea e neutropenia severa entre os pacientes que receberam cetuximabe.145 Outro estudo de fase III comparou a quimioterapia convencional ao uso do cetuximabe com quimioterapia convencional, mas falhou em alcançar seu ponto final primário (melhora da sobrevida livre de doença), e a sobrevida geral não diferiu significativamente entre os grupos avaliados.146 Notavelmente, a análise de subgrupo falhou em demonstrar a existência de uma associação entre o número de cópias de EGFR, a condição de EGFR-mutante ou a condição de K-ras-mutante e marcadores objetivos de benefício clínico. Por causa dos resultados destes estudos clínicos de fase III, o custo, toxicidade adicional e benefício clínico modesto associados ao uso do cetuximabe devem ser discutidos com os pacientes antes de se recomendar esta terapia. O panitumamabe, um anticorpo monoclonal anti-EGFR humanizado, ainda não foi testado em um contexto de fase III no CPNPC em estágio avançado. Entretanto, um estudo randomizado de fase II falhou em demonstrar benefícios clínicos.147

Radioterapia paliativa. A radioterapia é usada na paliação dos sintomas causados pelo CPNPC metastático. Estes incluem sintomas obstrutivos, dor óssea e comprometimento neurológico decorrente de compressão da medula espinal ou metástases cerebrais. Em estudos randomizados, foi demonstrado que a radiação paliativa diminui a dor em 75 a 90% dos pacientes e promove alívio total da dor em pelo menos 50% dos casos.148 Vários esquemas de fracionamento parecem ser igualmente efetivos, mas há evidências de que o tratamento prolongado proporciona um alívio da dor mais duradouro.

A síndrome da veia cava superior responde à radioterapia em cerca de 50% dos casos, mas um número substancial de pacientes são irresponsivos. Aproximadamente 75% dos pacientes apresentam resolução da hemoptise, enquanto 50% apresentam diminuição da tosse após receberem tratamento paliativo com radiação. Em torno de 50 a 75% dos pacientes com metástases cerebrais apresentam resposta sintomática.

A compressão da medula espinal também é tratada com radioterapia. Dentre os pacientes que apresentam somente dor, 75% continuam deambulando, enquanto apenas 30 a 35% dos pacientes com enfraquecimento muscular melhoram.

Considerações sobre qualidade de vida. Os estudos sobre os efeitos da quimioterapia no CPNPC avançado enfocaram amplamente a duração da sobrevida. Entretanto, diante dos benefícios modestos proporcionados pelo tratamento, é essencialmente importante considerar o impacto da quimioterapia sobre a qualidade de vida. Embora os estudos mais antigos frequentemente não avaliem a qualidade de vida, as medidas de qualidade de vida são um componente significativo em quase todos os estudos clínicos randomizados modernos. Estes estudos sugerem que a quimioterapia combinada muitas vezes resulta na melhora dos sintomas (p. ex., tosse, dispneia, dor torácica e hemoptise) mesmo quando há evidências mínimas de resposta tumoral. Em geral, eles têm demonstrado que a quimioterapia produz melhora sintomática em mais de 50% dos pacientes.149,150 Este quadro é significativamente mais amplo do que a taxa de resposta objetiva, que em geral varia entre 20 e 40% para os regimes combinados. A aparente discrepância entre estes cenários provavelmente reflete o fato de que até mesmo as respostas mínimas, ou a simples estabilização do crescimento tumoral, podem promover alguma melhora dos sintomas a curto prazo. Com a melhora dos perfis de toxicidade dos agentes mais modernos, tornou-se mais fácil demonstrar os benefícios alcançados em termos de qualidade de vida.151

Idosos e outras populações especiais. Apesar de os benefícios proporcionados pela quimioterapia terem sido estabelecidos em pacientes mais jovens, em boa condição funcional, os benefícios alcançados pelos pacientes idosos e por aqueles com comprometimento funcional ainda estão sendo avaliados. O Elderly Lung Cancer Vinorelbina Italian Study (ELVIS) foi o 1º estudo randomizado a comparar um estudo sobre quimioterapia à terapia de suporte para pacientes idosos (isto é, pacientes com mais de 70 anos de idade). O ELVIS avaliou os efeitos da vinorelbina, em comparação aos efeitos do tratamento de suporte isolado, tanto sobre a qualidade de vida como em termos de sobrevida de pacientes com CPNPC em estágio avançado.152 Neste estudo, a sobrevida de 1 ano foi de 32% para o grupo tratado com vinorelbina, em comparação aos 14% observados no grupo submetido apenas à melhor terapia de suporte. Estes resultados foram consistentes com os estudos sobre o efeito da monoterapia com vinorelbina em pacientes mais jovens com CPNPC. Os pacientes tratados com vinorelbina apresentaram melhora da sobrevida e da qualidade de vida, em comparação aos pacientes tratados com 5-FU.116 O ELVIS sugeriu que a quimioterapia com um único agente pode ser benéfica para os pacientes idosos que não são elegíveis para a quimioterapia combinada. No caso dos pacientes idosos em boa condição funcional, há evidências consideráveis sustentando o uso da quimioterapia combinada contendo platina. Uma análise de subgrupo de um estudo randomizado, que comparou a carboplatina + paclitaxel ao uso apenas de paclitaxel, demonstrou uma vantagem em termos de sobrevida associada ao regime combinado para pacientes com mais de 70 anos. Este resultado foi comparável ao resultado alcançado pelos pacientes mais jovens.153 Outro estudo de fase III randomizou pacientes com idade entre 70 e 89 anos (média da idade = 77 anos), com ECOG de condição funcional 0 a 2, para receberem quimioterapia com agente único ou carboplatina a cada 28 dias e paclitaxel semanal.154 A sobrevida geral foi mais de 4 meses maior no grupo tratado com quimioterapia combinada (p < 0,001), correspondendo a uma melhora na sobrevida de 1 ano de 27% para 45%. As evidências fornecidas por estes e outros estudos sugerem que os pacientes idosos em ótima condição funcional podem ser tratados com quimioterapia combinada contendo platina.

Recidiva da doença. Para os casos em que houve falha da quimioterapia inicial, os estudos randomizados demonstraram o benefício proporcionado pela quimioterapia de resgate. Um estudo que comparou o docetaxel à ifosfamida ou vinorelbina demonstrou uma vantagem em termos de sobrevida para os pacientes tratados com docetaxel, em particular na dose de 75 mg/m2.155 Um 2º estudo, que comparou o docetaxel à melhor terapia de suporte, mostrou que o docetaxel promoveu melhora tanto da sobrevida como da qualidade de vida.156 Com base nestes estudos, o FDA aprovou o uso do docetaxel na quimioterapia de resgate. Mais recentemente, foi demonstrado que o pemetrexede, um agente antifolato multidirigido, é equivalente ao docetaxel em termos de benefícios promovidos, além de apresentar menos toxicidade.157 O docetaxel, pemetrexede e erlotinibe, que já foram discutidos [ver Doença de estágio IV, Terapias dirigidas, anteriormente], são opções aprovadas para pacientes com CPNPC recidivante.

 

Carcinoma pulmonar de pequenas células

Enquanto o tratamento do CPNPC sofreu mudanças significativas ao longo da última década, o tratamento do CPPC evoluiu mais lentamente. Contudo, a terapia passou por refinamentos importantes que são destacados nas recomendações da NCCN (www.nccn.org).158 Atualmente, novos objetivos estão sendo desenvolvidos para a terapia com base em conhecimentos mais aprofundados acerca da biologia desta doença.

Assim como no CPNPC, o resultado alcançado pelos pacientes com CPPC é determinado amplamente pelo estágio da doença no momento da apresentação [Tabela 6].159 Uma das diferenças entre estas 2 doenças reside na distribuição dos estágios. No CPNPC, 20 a 25% dos pacientes apresentam doença em estágio I ou II. No CPPC, este percentual cai para bem menos de 5%. Vários fatores podem contribuir para esta diferença, mas o principal deles parece ser o fato de o carcinoma de células pequenas ter origem em células neuroendócrinas, que normalmente residem abaixo do epitélio bronquial, na submucosa. Esta região conta com um suprimento linfático significativamente maior, que facilita a disseminação antecipada destas células cancerosas para os linfonodos regionais e distantes. O suprimento linfático também facilita a disseminação hematogênica. Além disso, já nos anos 1960, sabia-se que o CPPC era mais sensível à quimioterapia do que o CPNPC. Por causa desta quimiossensibilidade e pelo fato de os pacientes manifestarem a doença em estágios avançados, o CPPC caiu amplamente no domínio dos oncologistas médicos e oncologista especialistas em radioterapia, em vez dos cirurgiões de tórax.

 

Tabela 6. Terapia e prognóstico do CPPC159

Estágio

Cirurgia

Radioterapia

Quimioterapia

Sobrevida média (meses)

Sobrevida de 5 anos (%)

Limitado

I

T1N0 Lobectomia
T2N0 Lobectomia

Considerar ICP

QT pós-operatória recomendada

33

21 a 38

Limitado

II

T1N1

Lobectomia; pneumonectomia raramente usada

T2N1

Lobectomia; pneumonectomia raramente usada

Considerar ICP

QT pós-operatória recomendada

24

18 a 38

Limitado

IIIA

IIIB

Não indicada diante do envolvimento N2 ou N3

RT torácica com QT concomitante recomendada

QT à base de cisplatina

De preferência com RT

12

9 a 13

Extensivo
IV

Não indicada

Para paliação da dor, fratura iminente, metástases para o SNC ou tumor intratorácico sintomático irresponsivo à QT

QT à base de cisplatina preferível

Resposta completa: 30 a 50%

8

= 5

CPPC = câncer pulmonar de pequenas células; ICP = irradiação craniana profilática; QT = quimioterapia; RT = radioterapia SNC = sistema nervoso central.

 

Doença em estágio inicial

Os nódulos pulmonares solitários foram referidos como carcinoma de células pequenas “periférico”. Em pacientes sem envolvimento nodal mediastinal, esta doença está associada a uma sobrevida de 5 anos na faixa de 20 a 40%.159 O seguimento prolongado destes pacientes sugere uma alta tendência à recidiva distante, tanto sistemicamente como no SNC. A cirurgia deve ser a terapia de escolha para os pacientes sem evidências de doença distante nem de envolvimento nodal mediastinal. Como o número de pacientes que manifesta a doença neste estágio é pequeno, não foram realizados estudos randomizados definitivos sobre terapia auxiliar. Nos Estados Unidos, a quimioterapia auxiliar é uma recomendação-padrão, seja isolada ou combinada à radioterapia profilática craniana ou torácica.158

Um estudo de fase II, realizado pelo Japanese Collaborative Oncology Group, investigou o uso da cirurgia e da quimioterapia auxiliar em pacientes com CPPC.160 A cirurgia, cujo objetivo é a ressecção tumoral e dissecação do linfonodo mediastinal, foi seguida por 4 ciclos de quimioterapia auxiliar com platina e etoposídeo em pacientes com doença em estágios I a IIIA. Em pacientes com doença em estágio I, que constituíram a população predominante do estudo, a sobrevida de 5 anos foi de 68%. Na população limitada de pacientes com doença em estágios clínicos II ou IIIA, a sobrevida de 3 anos foi de 56% e 13%, respectivamente. Nenhuma irradiação craniana profilática foi realizada, mas a taxa de recidiva de 15% observada no SNC sugeriu que a irradiação craniana profilática deveria ter sido considerada para esta população.

 

Doença estágio-limitada ou doença estágio-extensiva

Ao menos 95% dos pacientes com CPPC apresentaram doença estágio-limitada ou estágio-extensiva. O CPPC estágio-limitado corresponde a um CPNPC em estágio IIIA ou IIIB. De modo simplista, pode-se dizer que os pacientes com CPPC estágio-limitado são aqueles nos quais o tumor primário e os linfonodos envolvidos, incluindo os linfonodos supraclaviculares, podem ser abrangidos por um orifício de saída de radiação-padrão. Em contraste, os pacientes com doença extensiva apresentam uma derrame pleural maligna, envolvimento pulmonar contralateral ou metástases em sítios mais distantes. Esta separação em estágios tem sido importante para a seleção do tratamento e determinação do prognóstico. Pacientes com doença estágio-limitada apresentam uma sobrevida de 5 anos aproximada de 10 a 15%, quando são tratados com químio e radioterapia combinadas. Em contraste, os pacientes com doença estágio-extensiva em geral apresentam sobrevida de 5 anos de 1% e são tratados primariamente com quimioterapia. A distinção entre as doenças estágio-limitada e estágio-extensiva é baseada em grande parte nos exames de imagem-padrão de TC torácica via glândulas suprarrenais, varredura óssea e IRM ou TC cerebral. O exame de imagem de tomografia computadorizada por emissão de pósitron (TEP) não faz parte da rotina. Atualmente, cerca de 25 a 30% dos pacientes com CPPC apresentam doença estágio-limitada, enquanto o restante apresenta doença estágio-extensiva. Contudo, com o desenvolvimento de técnicas de imagem mais sofisticadas e com o aumento do uso das imagens de TEP, é provável que ocorra algum grau de migração de estágio.

Doença estágio-limitada. A quimioterapia, aliada ao uso da radiação, tem sido a base do tratamento da doença estágio-limitada nos últimos 30 anos. O tratamento-padrão consiste no uso de etoposídeo combinado à cisplatina ou carboplatina, geralmente por 4 a 6 ciclos. A maioria dos avanços já alcançados no CPPC estágio-limitado no decorrer deste período veio de estudos que avaliaram o papel da radioterapia.161 Estes estudos demonstraram que a cura do CPPC estágio-limitado está associada ao uso de uma dose integral de quimioterapia combinada, aliada à radioterapia concomitante torácica e craniana sequencial. A iniciação da radioterapia durante os primeiros ciclos de quimioterapia parece proporcionar uma vantagem em termos de sobrevida, em relação à radioterapia retardada.162 A explicação para isto está no fato de que o carcinoma de células pequenas pode desenvolver resistência farmacológica rapidamente e, assim, em alguns pacientes, retardar a radioterapia torácica ainda que por alguns meses pode resultar no escape de células fármaco-resistentes do pulmão e mediastino para sítios distantes. A intervenção antecipada com aplicação de radiação pode resultar na destruição destas células e no aumento da taxa de cura. Entretanto, assim como no CPNPC, o benefício proporcionado pela químio e radioterapia concomitantes deve ser equilibrado contra a maior toxicidade associada ao tratamento (p. ex., esofagite).

Embora a prática clínica seja variável, a maioria dos oncologistas inicia a radioterapia com o 1º ciclo de quimioterapia. A radioterapia também pode ser iniciada com o 2º ou 3º ciclos de quimioterapia. A escolha do momento depende da situação clínica. A vantagem de adiar a aplicação da radiação em 1 a 2 ciclos está no fato de que, neste ínterim, a massa tumoral pode diminuir significativamente e, assim, aliviar os sintomas do paciente, muitas vezes melhorando sua condição funcional. O paciente cuja condição clínica é melhorada consegue enfrentar melhor o tratamento combinado.

A maioria dos estudos iniciais sobre o tratamento concomitante usou o volume tumoral pré-tratamento para determinar os campos de radiação. No entanto, as estratégias modernas de radioterapia aproveitam a vantagem da redução tumoral induzida pela quimioterapia e empregam doses maiores de radiação aplicadas em um volume tumoral menor. Em um dos principais estudos a respeito deste assunto, a aplicação de radiação 2 vezes/dia, em comparação ao tratamento com 1 aplicação diária, foi associado à melhora da sobrevida.163 Por sua vez, o tratamento com 2 aplicações/dia também foi associado a taxas de toxicidade significativamente maiores. O uso de 2 aplicações/dia de radiação pode ser considerado para alguns pacientes que estão em boas condições funcionais. A dose-padrão de radioterapia diária administrada ao mesmo tempo que a quimioterapia foi aumentada de 45 para 60 Gy ou mais. Outro avanço significativo na compreensão do CPPC envolve o papel da irradiação craniana profilática. Os primeiros estudos a usarem a irradiação craniana profilática aliada à quimioterapia relataram alta incidência de toxicidade neurológica tanto imediata como tardia. Nos estudos mais recentes, este procedimento tem sido usado em frações de doses menores, com a iniciação da irradiação craniana sendo adiada até a conclusão da quimioterapia. Estes ajustes estão associados à diminuição da neurotoxicidade imediata e tardia. Além disso, uma metanálise de estudos randomizados, que avaliou o uso da irradiação craniana profilática em pacientes com CPPC (a maioria dos quais com doença estágio-limitado) demonstrou não só uma diminuição das recidivas no SNC como também um aumento aproximado de 5% na sobrevida a longo prazo.164

Doença estágio-extensiva. O avanço ocorrido no tratamento do CPPC estágio-extensivo ao longo dos últimos 20 anos foi mais lento do que aquele observado no CPPC estágio-limitado. Embora várias combinações de quimioterapia distintas tenham apresentado resultados similares em termos de sobrevida, os regimes à base de etoposídeo mostraram-se superiores aos regimes antigos, como o de ciclofosfamida, doxorrubicina e vincristina. A maioria dos estudos clínicos sobre CPPC usou cisplatina, mas, conforme observado anteriormente, a carboplatina apresenta uma relação terapêutica superior, é efetiva em pacientes com doença extensiva e causa significativamente menos náusea, vômitos e neurotoxicidade. Atualmente, nos Estados Unidos, a cisplatina e a carboplatina são usadas, grosso modo, quase com a mesma frequência no tratamento do CPPC na prática comunitária. Embora a combinação platina + etoposídeo continue sendo o regime mais comumente usado nos Estados Unidos, a cisplatina e o irinotecano foram aprovados para uso no tratamento do CPPC no Japão, com base em um estudo clínico de fase III conduzido nesse país, que demonstrou a melhora da sobrevida proporcionada pela combinação de cisplatina e irinotecano.165 Contudo, 2 estudos clínicos conduzidos nos Estados Unidos falharam em demonstrar uma sobrevida superior para os pacientes tratados com esta combinação, em comparação ao observado com a combinação de cisplatina-etoposídeo.166,167 Além da quimioterapia convencional, várias terapias molecularmente dirigidas foram avaliadas para uso no tratamento de pacientes com CPPC. Os estudos que adicionaram o bevacizumabe são particularmente estimulantes, mas ainda precisam ser validados por estudos de fase III.168

Populações especiais. A adaptação do tratamento para populações especiais é outro princípio importante do tratamento do CPPC. Os regimes-padrão de quimioterapia combinada, que foram desenvolvidos para pacientes mais jovens e saudáveis, impõem um risco maior de mielossupressão grave e complicações prejudiciais à vida aos pacientes idosos com comorbidades significativas e também aos pacientes em condição funcional precária. Os regimes modificados devem ser considerados para estes pacientes. Se a terapia combinada for utilizada, o uso de carboplatina (dosada de acordo com a função renal) no lugar da cisplatina pode produzir menos toxicidade nesta população. Embora a monoterapia com doses baixas de etoposídeo seja uma alternativa viável, a maioria dos pacientes idosos deve ser considerada para receber a terapia combinada com carboplatina + etoposídeo, quando permitido pelo nível de doença funcional e grau de comorbidade apresentados por eles. Ainda não foi investigado se estes pacientes devem receber doses menores ou doses próximas à dose-padrão acrescidas de suporte com fator de crescimento hematopoiético.

Recidivas da doença. Embora o CPPC tipicamente responda à terapia inicial, a maioria dos pacientes com doença estágio-limitado e quase todos os pacientes com doença estágio-extensivo sofrerão recaídas. Em pacientes com doença estágio-limitado, a duração da remissão pode variar de meses a anos. Na maioria dos pacientes com doença estágio-extensiva, a remissão geralmente dura apenas algumas semanas a meses após a conclusão da quimioterapia. Em ambos os grupos de pacientes, um dos principais aspectos é a emergência de farmacorresistência, que tem obstruído severamente os benefícios proporcionados pela quimioterapia de 2ª linha ou quimioterapia de resgate.

Neste contexto, um fator decisivo na escolha da terapia é o momento em que ocorre a recidiva. No caso dos pacientes que apresentaram remissão prolongada (mais de 1 ano), a repetição do tratamento empregando o mesmo regime muitas vezes produz resposta. Contudo, em pacientes que falham em responder à terapia inicial (isto é, que desenvolvem farmacorresistência primária), até agora nenhuma terapia se mostrou convincentemente benéfica.

Para os pacientes que apresentam remissão durante pelo menos 2 meses, após a terapia inicial, foi demonstrado que o topotecano produz melhora significativa dos sintomas relacionados à doença – particularmente da dispneia, mas também da anorexia, rouquidão e fadiga – tendo sido aprovado para uso como terapia de 2ª linha para pacientes com CPPC.169 O topotecano oral constitui uma alternativa conveniente e igualmente bem tolerada ao uso do topotecano endovenoso, além de apresentar uma atividade comparável.170 A outra abordagem terapêutica comumente adotada para os pacientes com CPPC recidivante é o uso de cursos prolongados de etoposídeo oral durante 10 a 21 dias/ciclo. Outros agentes que se mostraram promissores como terapia de resgate incluem o paclitaxel, irinotecano, vinorelbina e gencitabina. Todos estes agentes são considerados alternativas, dependendo do contexto clínico e das preferências do paciente. Além disso, várias estratégias novas para CPPC estão sendo investigadas, tais como os TKI, moduladores apoptóticos, inibidores de angiogênese, imunoterapias e agentes citotóxicos. A amrubicina, uma antraciclina sintética que inibe a topoisomerase II, apresentou resultados promissores em estudos conduzidos nos Estados Unidos e no Japão, e atualmente está sendo avaliada em um estudo clínico de fase III, quanto ao uso no tratamento de pacientes com CPPC recidivante (www.clinicaltrials.gov).171,172

 

Terapia de suporte

A terapia de suporte é importante ao longo de todos os estágios do CPNPC e do CPPC. Em pacientes com doença em estágio avançado ou com doença refratária, a terapia de suporte muitas vezes se torna a principal forma de tratamento. Com o aprimoramento da habilidade dos oncologistas de administrar com segurança a químio e a radioterapia, ficou claro que estes tratamentos promovem uma paliação excelente dos sintomas relacionados. Além disso, o envolvimento antecipado da consulta e suporte terapêutico paliativo provavelmente melhora a qualidade de vida do paciente e também pode melhorar a sobrevida, em comparação ao uso apenas de quimioterapia.173

No decorrer dos últimos 20 anos, o tratamento da dor, depressão, náusea, perda de peso e constipação em pacientes com câncer foi melhorado pelo desenvolvimento de agentes farmacológicos dotados de maior eficácia e menos toxicidade. Em pacientes submetidos à quimioterapia mielossupressora e, portanto, expostos a um alto risco de desenvolverem complicações neutropênicas, foi demonstrado que o uso de fatores estimuladores de colônia diminui substancialmente o risco de febre, neutropenia e infecção.174 Isto é particularmente válido para os pacientes com CPPC, mas também se aplica aos pacientes de alto risco com CPNPC.

A anemia e a fadiga são preocupações importantes quando se trata de pacientes com câncer de pulmão. Embora os estudos prospectivos sobre o uso de agentes estimuladores de eritropoiese (ESA) humana recombinantes por pacientes com câncer anêmicos tenham comprovado a melhora da qualidade de vida, algumas metanálises concluíram que os ESA estão associados a uma mortalidade aumentada.175-177 Os ESA atualmente não são recomendados para pacientes com câncer que estejam sendo tratados com intenção curativa. Para os pacientes tratados com intenção paliativa, os ESA constituem uma alternativa aceitável às transfusões sanguíneas, mas os pacientes devem ser esclarecidos quanto aos potenciais riscos associados ao uso destes agentes e precisam atestar seu consentimento informado. Existe uma discussão considerável sobre a questão do tratamento da anemia com ESA, e, por isso, é recomendável que o leitor consulte as diretrizes vigentes estabelecidas pela ASCO, American Society of Hematology e NCCN.

 

Atualização terapêutica

A NCCN fornece diretrizes para o tratamento do câncer, baseadas em evidências e estabelecidas por um quadro de especialistas, bem como diretrizes para a terapia de suporte. Os clínicos são incentivados a rever o website da NCCN (www.nccn.org) para acessar as atualizações anuais das diretrizes para o tratamento do câncer de pulmão, bem como as diretrizes da terapia de suporte.

 

O dr. Crawford recebeu apoio financeiro das empresas Agenix, Amgen, Eisai, Genentech e Eli Lilly. Ele atua como consultor junto às empresas Agenix, Amgen, GlaxoSmithKline, Celgene Corporation e Morphotek.

 

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