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Infertilidade – Eric D Levens Alan H Decherney

Última revisão: 24/10/2013

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Infertilidade – Eric D. Levens, Alan H. Decherney

 

Eric D. Levens, MD

Shady Grove Fertility Reproductive Science Center, Rockville, MD

 

Alan H. Decherney, MD

Chief, Program in Reproductive and Adult Endocrinology, Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development, Bethesda, MD

 

 

Artigo original: Levens ED, Decherney AH. Peptic ulcer diseases. ACP Medicine. 2011;1-11.

[The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES INC. Hamilton, Ontario, Canada. Copyright © 2011 Decker Intellectual Properties Inc. All Rights Reserved.]

Agradecimentos: Vídeo 1 – Desenvolvimento embrionário inicial, do estágio de duas células ao estágio de blastocisto eclodido. Cortesia de Matthew Ver Milyea, PhD.

Tradução: Soraya Imon de Oliveira.

Revisão técnica: Dr. Lucas Santos Zambon

 

 

A infertilidade é uma doença definida pela incapacidade de conceber após 1 ano de atividade sexual regular sem o uso de métodos contraceptivos.1 A fecundidade é a probabilidade estatística de gestação com nascimento de bebê vivo, dentro de um período de 1 mês (1 ciclo menstrual) de atividade sexual regular sem uso de contracepção. A fecundidade mensal, para um casal jovem e fértil, varia de 20 a 35% [Tabela 1].2 Em 1 ano, mais de 85% de todos os casais que tentam a concepção conseguem uma gestação.

 

Tabela 1. Fecundidade de casais normais ao longo do tempo

Tempo (meses)

Casais que alcançam a gestação (%)

1

20 a 36

3

57

6

72

12

85

24

93

 

A incidência de infertilidade aumentou no decorrer das últimas 4 décadas. Isto se deveu, em grande parte, às mudanças sociais em termos de atitude em relação ao adiamento da gestação.3 Nos Estados Unidos, estima-se que 12% das mulheres na faixa etária de 15 a 44 anos procurem atendimento junto aos serviços de fertilização.4 Os serviços de fertilização procurados com maior frequência eram o aconselhamento reprodutivo, exames para causas de infertilidade masculina ou feminina, indução de ovulação e prevenção de abortos recorrentes.

As causas concomitantes de infertilidade de casais e mulheres estão representadas nas Figuras 1 e 2. O profissional médico tem de abordar o casal improdutivo de uma forma racional e organizada, com o objetivo de identificar a causa da infertilidade. É importante lembrar que pode ser justificável realizar uma avaliação antes de iniciar o período de 1 ano de atividade sexual sem contracepção, com base na história médica dos casais. No caso das mulheres com idade igual ou superior a 35 anos, esta avaliação deve ser realizada após 6 meses de atividade sexual sem proteção.

 

 

Figura 1. Causas de infertilidade de casais.

Figura 2. Causas de infertilidade feminina.

 

Os casais que encontram dificuldade para conceber muitas vezes são beneficiados por uma explicação sobre a fisiologia reprodutiva, que lhes permita entender melhor as potenciais causas de infertilidade e a frequência coital ideal. A American Society for Reproductive Medicine define a janela fértil como sendo um período de 6 dias que termina no dia da ovulação, determinado pela análise do ciclo menstrual, registros de temperatura corporal basal (TCB) ou kits de previsão da ovulação (detecção da onda de hormônio luteinizante [LH]).5 As chances de gestação aumentam com a frequência de relações sexuais e atingem o máximo quando os intercursos ocorrem a cada 1 a 2 dias durante um período de 1 semana que deve terminar no dia da ovulação. Entretanto, as recomendações específicas acerca da frequência de relações sexuais podem criar um estresse desnecessário.

 

Avaliação e tratamento de casais inférteis

Ambos os parceiros devem ser entrevistados juntos, na visita inicial. O médico deve anotar a idade de cada um, a duração da infertilidade, gestações anteriores, cirurgias prévias, frequência de relações sexuais e problemas encontrados durante o intercurso (p. ex., dispareunia, impotência, anorgasmia e falta de libido). Todos os potenciais problemas revelados durante o exame inicial devem ser abordados e tratados devidamente. A avaliação inicial também deve abranger as condições médicas acessórias que possam comprometer a fertilidade feminina. A obesidade e o estilo de vida sedentário resultam em um risco maior de infertilidade,6 em parte devido à anovulação. Entretanto, a diminuição dos resultados em termos de gestação também é observada entre mulheres ovulatórias.7 O tabagismo8 e o uso prolongado de medicações, como os fármacos anti-inflamatórios não hormonais (AINH),9 podem contribuir para a infertilidade. Estes efeitos são mais perceptíveis nas situações extremadas (isto é, obesidade marcante, tabagismo intensivo ou doses altas de AINH).

Após a obtenção de uma história reprodutiva detalhada, os exames iniciais são voltados para a investigação das causas primárias de infertilidade: fatores masculinos, fatores tubários e função ovariana. Uma análise do sêmen é capaz de identificar a maioria dos fatores masculinos [ver Infertilidade masculina, adiante]. A avaliação da patência das trompas de Falópio por histerossalpingograma (HSG) também pode ser indicada [ver Fatores tubários e pélvicos, adiante]. Por fim, uma avaliação da função ovariana, que inclua a determinação dos valores de hormônio folículo-estimulante (FSH) e estradiol (E2) entre os dias 2 e 4 do ciclo menstrual, também pode ser justificável como parte de uma avaliação inicial [ver Fatores ovulatórios, adiante].

Após a avaliação inicial, todos os fatores reprodutivos devem ser avaliados, e deve ser proposto um plano terapêutico que aborde os riscos,10 benefícios e custos11 associados ao tratamento de fertilidade [Figuras 3 e 4]. Os casais que passam pelo tratamento de fertilidade sem ter sucesso podem sofrer um significativo estresse emocional e psicológico. Por tal motivo, antes de se submeterem a este tratamento potencialmente oneroso, os pacientes devem ser alertados quanto à probabilidade de gestação. O fornecimento de suporte psicológico durante o tratamento pode ser útil.12

 

 

 

Figura 3. Tratamento da infertilidade.

FIV = fertilização in vitro; HSG = histerossalpingografia; IICE = injeção intracitoplasmática de espermatozoide; IIU = inseminação intrauterina; TCB = temperatura corporal basal.

 

 

 

 

 

Figura 4. Tratamento da infertilidade anovulatória.

17-OH progesterona = 17-hidroxiprogesterona; DHEAS = sulfato de desidroepiandrosterona; E2 = estradiol; FIV = fertilização in vitro; FSH = hormônio folículo-estimulante; RNM = imagem de ressonância magnética; LH = hormônio luteinizante; T4 = tiroxina; TC = tomografia computadorizada; TSH = hormônio estimulador da tireoide.

 

Idade

A idade é um fator de risco independente, que afeta as chances de um casal de alcançar uma gestação bem-sucedida. A capacidade reprodutiva da mulher diminui com o avanço da idade, sobretudo em decorrência da qualidade precária dos oócitos. A fecundidade materna diminui significativamente ao redor dos 32 anos e torna-se mais rápida em torno dos 37 anos, por causa da diminuição quantitativa e qualitativa dos oócitos, que ocorre naturalmente junto aos folículos corticais ovarianos.13 Ao redor dos 40 anos de idade, a fecundidade da mulher é inferior a 5%. O tratamento da fertilidade pode ajudar a vencer a subfertilidade entre pacientes com menos de 35 anos de idade. Todavia, conforme a idade da mulher aumenta, o tratamento de fertilidade vai se tornando progressivamente menos efetivo, em especial para as mulheres com mais de 40 anos de idade.14 A função reprodutiva masculina também diminui com o avanço da idade, pois há diminuição da qualidade dos espermatozoides15 e da frequência de ejaculação. Contudo, ainda não foi esclarecido se o envelhecimento masculino afeta os resultados alcançados com as tecnologias de reprodução assistida (TRA).

 

Infertilidade masculina

Os fatores masculinos constituem a única causa de infertilidade em cerca de 20% dos casais improdutivos e contribuem para a infertilidade de aproximadamente 50% dos casais.16 A infertilidade masculina pode ser resultante de disfunção endócrina, disfunção testicular, disfunção erétil, obstrução da saída dos espermatozoides ou disfunção do espermatozoide [Tabela 2]. Apesar das numerosas causas de infertilidade masculina, nenhuma causa identificável de defeito de espermatozoide pode ser encontrada em quase 50% dos homens que apresentam resultado anormal na análise de espermatozoide.17 Uma lesão testicular prévia, infecção, cirurgia, radiação ou quimioterapia devem ser relatadas durante a obtenção inicial da história.

 

Tabela 2. Causas de infertilidade masculina

Endócrinas

Disfunção do eixo hipotálamo-hipófise-gônadas

 Tumores de hipófise

 Tumores hipotalâmicos

 Deficiências de gonadotrofina

 Androgênios exógenos

Disfunção da tireoide

Testiculares

Insuficiência testicular primária

 Síndrome de Klinefelter (47XXY)

 Microdeleções no cromossomo Y

Anatômicas

 Varicocele

 Criptorquidismo

 Infecções

 Caxumba

Toxinas

 Fármacos/drogas

 Antibióticos (p. ex., eritromicina, tetraciclina)

 Cimetidina

 Espironolactona

 Tabaco

 Maconha

 Cocaína

 Quimioterápicos (p. ex., agentes alquilantes)

Radiação

Calor

Disfunção erétil

Psicossexuais

Doenças crônicas

 Diabetes

 Vasculopatia

Medicações

 Betabloqueadores

Obstrução da saída do espermatozoide

Vasectomia

Ausência congênita dos vasos deferentes

Disfunção do espermatozoide

Anticorpos antiespermatozoide

Infecções (p. ex., prostatite)

Disfunção de ligação do espermatozoide

 

A abstinência por intervalos maiores que 5 a 10 dias pode produzir efeitos adversos sobre as contagens de espermatozoides.5 Entretanto, abstinências com duração de até 2 dias podem estar associadas a parâmetros de sêmen normais. Uma percepção equivocada comumente sustentada é a de que as ejaculações frequentes diminuem a fertilidade masculina. Estudos recentes demonstraram que, em homens com sêmen de concentração, motilidade e morfologia normais, estes parâmetros permanecem normais mesmo nos casos de ejaculação diária.18

A avaliação inicial do parceiro do sexo masculino começa pela análise do sêmen coletado após 48 horas de abstinência. A amostra é obtida por ejaculação e avaliada em até 1 hora após a coleta.19 Se algum parâmetro estiver anormal [Tabela 3], devem ser realizadas 2 análises de sêmen adicionais a intervalos de 2 semanas. As anormalidades persistentes podem requerer avaliação urológica e workup para diabetes melito, hiperprolactinemia e anomalias cromossômicas. O exame físico deve enfocar as anormalidades penianas e testiculares (p. ex., hipospadia, criptorquidismo e varicocele). Se uma anomalia deste tipo for encontrada, o paciente deve ser encaminhado a um urologista especializado em reprodução, para ser avaliado e tratado.

 

Tabela 3. Parâmetros da análise de sêmen19

Parâmetro

Valor normal

Volume de sêmen

= 1,5 mL

pH

= 7,2

Concentração de espermatozoide

= 15 x 106 espermatozoides/mL

Motilidade total

= 40%

Total de espermatozoides progressivos

= 32%

Morfologia

= 4% de formas normais

Vitalidade

= 58% ou mais vivos

Contagem de leucócitos sanguíneos

< 1 x 106/mL

 

Historicamente, o teste pós-coito (TPC) era usado para avaliar a condição funcional do espermatozoide. Exames mais sofisticados, incluindo os testes de muco cervical in vivo e in vitro, também foram desenvolvidos. Embora estes testes apresentem uma estreita correlação entre si, são fracos em termos de predição da fertilidade e, como resultado, são clinicamente irrelevantes.20 Foram desenvolvidos numerosos testes para avaliar a capacidade do espermatozoide de se ligar à zona pelúcida, que consiste na camada glicoproteica transparente e acelular em volta do oócito. Foi demonstrado que estes ensaios estão altamente correlacionados com a morfologia e a motilidade hiperativada.21 Os ensaios de penetração do espermatozoide e ligação de imunopérolas conseguem detectar as anormalidades de penetração e de motilidade dos espermatozoides, respectivamente, mas podem falhar em indicar a natureza verdadeira do problema. Com o desenvolvimento das técnicas de microinjeção de espermatozoides dentro do óvulo (isto é, injeção intracitoplasmática de espermatozoides [IICE]), que transpõe as barreiras à fertilização, estes testes passaram a ter utilidade limitada.

A oligospermia idiopática é a causa mais comum de infertilidade masculina. Embora não haja cura para este problema, seu tratamento pode incluir uma TRA com IICE [Tabela 4]. Nos casos graves de infertilidade, esta técnica pode promover taxas de fertilização que chegam a 65%.22

 

Tabela 4. FIV

Etapa 1

Estimulação da ovulação com gonadotrofinas injetáveis

Monitoramento do desenvolvimento folicular com ultrassonografia vaginal

Quando o diâmetro médio do folículo for = 15 mm, a ovulação é deflagrada com a administração de hCG por via IM

Etapa 2

Coleta de óvulos decorridas 34 a 36 horas da injeção de hCG

Etapa 3

Coleta de espermatozoides no dia da captura de óvulos ou obtenção de amostra congelada

Etapa 4

Incubação laboratorial (in vitro) do(s) óvulos(s) com espermatozoides para fertilização e crescimento do embrião

Se a qualidade dos espermatozoides for baixa, a fertilização é facilitada pela microinjeção do espermatozoide dentro do óvulo (IICE)

Etapa 5

Transferência do embrião para o útero após 3 a 5 dias da aspiração do oócito

Administração de 50 a 100 mg de progesterona (óleo)/dia por via IM, ou supositórios vaginais de progesterona

Etapa 6

Espera de 14 dias pela gestação ou menstruação

Medir os níveis de beta-hCG

FIV = fertilização in vitro; hCG = gonadotrofina coriônica humana; IICE = injeção intracitoplasmática de espermatozoide; IM = intramuscular.

 

Se os resultados dos exames de sêmen forem normais e a avaliação da parceira aparentemente estiver normal, é correto estabelecer um diagnóstico de infertilidade inexplicável [ver Infertilidade inexplicável, adiante].

 

Infertilidade feminina

Fatores tubários e pélvicos

Quase 35% dos casos de infertilidade de casais em 40% dos casos de infertilidade feminina têm origem pélvica. As anormalidades uterinas e tubárias, além de outras anormalidades pélvicas são responsáveis por este tipo de infertilidade. O clínico deve extrair informações referentes a uma história de doença sexualmente transmissível, doença inflamatória pélvica, apendicite com ruptura, tuberculose pélvica ou cirurgia acessória. Muitos pacientes com dano tubário ou pélvico têm uma história que inclui um diagnóstico prévio de endometriose, gestação ectópica ou miomas submucosos. Embora os miomas uterinos raramente causem infertilidade, podem causar perdas recorrentes de gestação em estágio inicial e parto prematuro.

A HSG é o exame diagnóstico inicial primário usado para avaliar anomalias uterinas, tubárias e pélvicas. Este exame é realizado durante a fase proliferativa inicial, após o término do fluxo menstrual (5º ao 10º dia do ciclo). A HSG pode ajudar a identificar as anormalidades de enchimento uterino decorrentes de miomas mucosos, pólipos, sinéquias uterinas (aderências) e deformações congênitas.

A patência tubária deve ser avaliada no momento da HSG. Um conjunto de radiografias obtidas mais tardiamente pode detectar a existência de aderências pélvicas e outras anormalidades pélvicas que possam impedir a liberação do meio de contraste dentro da pelve. Uma vez identificado o sítio de bloqueio (que pode ser proximal ou distal), este poderá ser abordado adequadamente.23 As pacientes comprovadamente anovulatórias podem abster-se da HSG inicial. Se tentativas bem-sucedidas de indução de ovulação forem feitas por no mínimo 4 ciclos consecutivos e a concepção mesmo assim não acontecer, então a HSG deve ser realizada.

A HSG jamais deve ser realizada no contexto de salpingite aguda, presença de uma massa pélvica ou alergia ao iodo. As mulheres que possuem alguma contraindicação comprovada são mais bem avaliadas diretamente por laparoscopia. As pacientes submetidas à HSG devem receber tratamento profilático contra infecções por clamídia: um curso efetivo consiste na administração de 100 mg de doxiciclina por via oral, 2 vezes/dia, durante 7 dias.

A laparoscopia com cromotubação (injeção intrauterina de líquido colorido [índigo carmim] para confirmar a patência tubária) pode ser indicada para pacientes com achados anormais de HSG. Este procedimento pode ser omitido do workup diagnóstico se a TRA for o foco principal do tratamento. No entanto, a ressecção cirúrgica da trompa adoecida deve ser considerada no caso de pacientes diagnosticadas com hidrossalpinge, com base nos resultados da HSG ou da laparoscopia. A mera presença de uma hidrossalpinge pode afetar adversamente a implantação do embrião e o sucesso da fertilização in vitro (FIV).24

Se a laparoscopia e a cromotubação revelarem uma obstrução tubária, pode haver indicação para cirurgia. A obstrução tubária proximal isolada pode ser tratada por canulação tubária histeroscópica ou fluoroscópica. As obstruções proximal/distal combinadas e a doença tubária distal severa não são efetivamente corrigidas por cirurgia. Para as pacientes com este tipo de anomalia, a TRA deve ser recomendada como tratamento de escolha para obtenção da gestação.23 A idade também é uma consideração importante para a escolha entre cirurgia tubária e TRA. Os casais de idade mais avançada devem ser incentivados a se submeterem à TRA, em vez da cirurgia tubária, porque a TRA está associada a uma maior probabilidade de alcançar a gestação.

 

Fatores cervicais

O muco cervical anormal pode contribuir para a infertilidade de 5 a 10% dos casais que tentam conceber. Antigamente, o TPC era usado para obter informações sobre a qualidade do muco cervical e sua interação com o espermatozoide. Embora este teste tenha uma longa história, que remonta ao ano de 1866, a literatura sugere que sua utilidade é limitada, apesar do uso amplamente disseminado. Um estudo clínico controlado randomizado descobriu que o TPC é fraco como preditor da fertilidade. Além disso, o uso do TPC resultou no aumento do número de tratamentos realizados e, consequentemente, em despesas adicionais, todavia sem efeitos benéficos sobre os índices de gestação.20 As evidências existentes indicam que este teste é pouco relevante em casos de pacientes com um provável fator cervical de infertilidade, para as quais a inseminação intrauterina (IIU) é o tratamento de escolha.25 A IIU desvia da cérvice e permite que o médico introduza o espermatozoide lavado diretamente no interior da cavidade endometrial.

 

Fatores ovulatórios

A disfunção ovulatória resulta em 15% de infertilidade detectada em casais, e em 40% de infertilidade encontrada em mulheres. A anovulação e a oligovulação são responsáveis pela maioria das anormalidades menstruais. Os ciclos menstruais mais curtos e os defeitos de fase lútea são causas menos frequentes de disfunção ovulatória.

A condição ovulatória de uma paciente pode ser determinada por meio de várias técnicas. A técnica mais econômica e menos invasiva consiste em fazer a paciente elaborar um gráfico de sua TCB. Para tanto, ela deve medir a própria temperatura ao acordar, todas as manhãs, antes de sair da cama. Quando o gráfico é feito corretamente, pode ajudar o clínico fornecendo evidências indiretas da ovulação. Uma curva de temperatura bifásica (isto é, temperaturas elevadas por um período mínimo de 11 a 16 dias) é indicativa de que a ovulação provavelmente ocorreu. A avaliação realizada pela própria paciente dos sintomas pré-menstruais fortalece ainda mais as evidências indiretas de ovulação.

A quantificação dos níveis de progesterona no 21º dia do ciclo menstrual (ou em 7 dias antes do início esperado da menstruação) também constitui uma avaliação indireta da condição ovulatória. Este método é menos demorado do que a técnica do gráfico de TCB. Valores de progesterona iguais ou superiores a 10 ng/mL são consistentes com a ovulação. Um valor inferior a 3 ng/mL pode indicar que não houve ovulação. Como a progesterona é secretada em pulsos, somente os valores altos de progesterona têm utilidade diagnóstica. Níveis entre 3 e 10 ng/mL provavelmente são indicativos de ovulação, mas fornecem informação insuficiente sobre a adequação da fase lútea.

De 5 a 30% dos ciclos menstruais de mulheres que menstruam normalmente envolvem um folículo luteinizado não roto. Apesar dos sintomas ovulatórios e níveis elevados de progesterona que ocorrem durante estes ciclos, não há liberação de um oócito, e a fertilização é impossível. Desta forma, o valor preditivo das medidas indiretas da condição ovulatória é limitado.

Uma biópsia de endométrio obtida entre o 23º e o 26º dia do ciclo é usada para avaliar tanto a condição ovulatória da paciente como a adequação da fase lútea. Um defeito de fase lútea é definido por um retardo mínimo de 2 dias no desenvolvimento histológico do endométrio, em relação ao dia da amostragem. Os defeitos de fase lútea são provavelmente causados pela secreção inadequada de progesterona pelo corpo lúteo. Entretanto, os resultados de uma biópsia obtida fora de fase fornecem uma discriminação precária entre as mulheres de casais férteis e aquelas de casais estéreis, seja no meio ou no fim da fase lútea, e não devem ser usados na avaliação de rotina da infertilidade.26 A suspeita de deficiência de fase lútea pode ser mais bem abordada com o tratamento que envolve indução de ovulação (clomifeno ou gonadotrofinas). Em alguns casos, tem sido feita a suplementação da fase lútea com administração de progesterona, seja por via intramuscular (IM) ou por via intravaginal. Entretanto, o benefício proporcionado por esta abordagem não foi confirmado.

 

Anovulação

A determinação dos níveis de prolactina deve ser feita durante a avaliação inicial das pacientes que parecem ser anovulatórias [Figura 4].27 Níveis de prolactina elevados exercem um efeito de retroalimentação (feedback) negativa sobre o hipotálamo, impedindo a liberação pulsátil do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH). Isto, por sua vez, previne a secreção de FSH e de LH a partir da adeno-hipófise. Em consequência, não há desenvolvimento folicular nem ovulação.

A hiperprolactinemia é responsável por 15% de todas as perturbações ovulatórias.27 Se a paciente apresenta níveis altos de prolactina, com ou sem galactorreia, os níveis de hormônio estimulador da tireoide (TSH) também devem ser medidos para excluir as hipóteses de hipotireoidismo primário ou secundário. Se os níveis de TSH estiverem normais, uma varredura de tomografia computadorizada (TC) ou imagem de ressonância magnética (RNM) da cabeça devem ser obtidas, para determinar se a paciente tem prolactinoma. Os níveis de prolactina também podem estar aumentados, como resultado do uso de muitas medicações. Os agentes farmacológicos que depletam as reservas de dopamina (isto é, antidepressivos, antipsicóticos e outros agentes psicotrópicos) também podem acarretar hiperprolactinemia e anovulação.

Se os achados de TC ou RNM forem anormais ou revelarem um adenoma de hipófise, a paciente deve ser tratada com bromocriptina oral (dose inicial de 2,5 a 5 mg/dia) ou cabergolina (0,25 mg, 2 vezes/semana). Estas medicações devem ser tituladas até que os níveis de prolactina voltem ao normal. Quando isto acontecer, então a função ovulatória deve ser restaurada. As pacientes com macroadenomas sintomáticos podem necessitar de terapia ablativa com cirurgia ou radiação, se o tratamento médico não diminuir o tamanho do tumor ou se os sintomas associados ao tumor persistirem ou piorarem.

As pacientes com hiperprolactinemia e oligomenorreia (exceto aquelas com hipotireoidismo primário e secundário, que requerem reposição de hormônio da tireoide) devem ser tratadas com bromocriptina somente se apresentarem sintomas incômodos (isto é, galactorreia) ou se desejarem a fertilidade. Se uma paciente permanecer anovulatória mesmo após ser tratada com bromocriptina, um curso de citrato de clomifeno oral, com uma dose inicial de 50 mg/dia e duração de 5 dias, pode ser adicionado como terapia auxiliar para simulação da ovulação.

Caso a avaliação inicial mostre que a paciente é hipoestrogênica (ou seja, tem atrofia de vagina e períneo, e relata ondas de calor e falta de lubrificação durante a atividade sexual), o médico deve quantificar os níveis séricos de FSH, LH e E2. Estes valores permitem identificar as pacientes com hipogonadismo hipogonadotrófico e aquelas com insuficiência ovariana. As pacientes com hipogonadismo hipogonadotrófico devem ser avaliadas pelo teste de estimulação de GnRH, para determinar se o problema é reversível.

É preciso atentar especialmente para as mulheres com níveis normais de estrogênio e prolactina, bem como para aquelas que apresentam sinais de hiperandrogenismo e virilização. Nestes casos, deve ser feita a quantificação dos níveis de sulfato de desidroepiandrosterona (DHEAS), testosterona total, 17-hidroxiprogesterona e níveis de cortisol livre na urina coletada às 8 horas da manhã. Estes testes ajudam a identificar as pacientes com síndrome dos ovários policísticos (SOP), neoplasias ovarianas e suprarrenais, hiperplasia congênita da suprarrenal ou síndrome de Cushing.

As pacientes com SOP associada a níveis altos de insulina ou glicose que desejem engravidar podem ser beneficiadas por um regime combinado de metformina oral (850 mg, 2 vezes/dia) e citrato de clomifeno. As mulheres tratadas com esta combinação apresentam taxas maiores de ovulação do que aquelas tratadas apenas com citrato de clomifeno.28 O hirsutismo e a acne não devem ser abordadas com tratamento médico durante os ciclos de indução da ovulação.

Níveis altos de FHS e E2 no 3º dia do ciclo significam a diminuição das reservas ovarianas (isto é, diminuição do número total de folículos existentes para maturação e ovulação). O diagnóstico de insuficiência ovariana prematura é reservado para mulheres com menos de 40 anos de idade e cujos níveis de gonadotrofinas (FSH e LH) estejam na faixa menopáusica. As mulheres que apresentam insuficiência ovariana prematura devem ser avaliadas quanto à ocorrência de pré-mutações do gene FMR1 (o gene responsável pela síndrome do X frágil), formação de anticorpos antissuprarrenal e tireoidite autoimune.29 Um cariótipo genético deve ser considerado para estabelecer o diagnóstico. As mulheres com distúrbio autoimune apresentam risco aumentado de desenvolvimento de insuficiência de múltiplos órgãos e devem passar por exames anuais. Estas pacientes devem ser aconselhadas a considerar as opções de doação de óvulos ou adoção.

 

Infertilidade inexplicável

Segundos as estimativas, a incidência da infertilidade inexplicável é de 15 a 20%. Os casais que não recebem tratamento apresentam uma fecundidade mensal de 3% e uma taxa de gestação cumulativa de 3 anos igual a 60%. Entretanto, quando um casal apresenta infertilidade por tempo prolongado (> 3 anos) e a parceira tem mais de 35 anos de idade, a probabilidade de alcançar a gestação diminui drasticamente.30

O tratamento de casais com infertilidade inexplicável inclui a indução de superovulação com citrato de clomifeno ou gonadotrofinas e IIU ou TRA. A IIU com indução de ovulação usando gonadotrofinas produz taxas de gestação mais altas para casais com infertilidade por fator masculino ou inexplicável, em comparação às taxas alcançadas com cada procedimento de modo isolado.25 Tradicionalmente, o tratamento da infertilidade inexplicável envolve a indução de ovulação primeiro com clomifeno, por 3 ciclos, e depois com gonadotrofinas, antes de seguir para a TRA. Evidências recentes demonstraram uma taxa de gestação aumentada entre os casais que omitiram a indução de ovulação com gonadotrofina e seguiram para a TRA (taxa de risco [TR] igual a 1,25%; intervalo de confiança [IC] de 95% igual a 1,99 a 1,56), em comparação ao tratamento convencional.31 O tratamento acelerado resultou, em média, em um tempo de espera pela gestação menor (tratamento acelerado: 8 meses; tratamento tradicional: 11 meses), sugerindo que o tratamento com gonadotrofina/IIU teve pouco valor adicional. Um fator importante e não explicitamente abordado neste estudo foi o fato de a duração da infertilidade ser um fator de risco tão importante quanto a idade do casal. Quanto maior for a duração da infertilidade, menor é a probabilidade de se alcançar uma gestação bem-sucedida.

 

Indução da ovulação

Para induzir a ovulação em uma mulher comprovadamente anovulatória, um curso oral de 50 mg de citrato de clomifeno/dia é iniciado nos dias 3 a 5 do ciclo, e mantido por um período de 5 dias [Figura 5]. O casal e o médico devem decidir se adicionam a IIU para indução do regime de ovulação ou adotam o intercurso programado (ICP).

 

 

 

Figura 5. Indução de ovulação com citrato de clomifeno.

TCB = temperatura corporal basal; hCG = gonadotrofina coriônica humana; ICP = intercurso programado; IIU = inseminação intrauterina; IM = intramuscular; LH = hormônio luteinizante; VO = via oral.

 

O casal e o médico também devem decidir se adotam o monitoramento do desenvolvimento folicular e ICP ou a IIU. Caso façam esta escolha, devem decidir se usarão um método de alto, médio ou baixo nível de tecnologia para realizar o monitoramento. O monitoramento de baixa tecnologia envolve a elaboração do gráfico de TCB. Um monitoramento de nível intermediário pode ser realizado pela própria paciente com auxílio de um kit de LH. Este kit lhe permite realizar a detecção urinária da onda de LH, que geralmente ocorre após 7 dias da administração da última dose de citrato de clomifeno. O monitoramento de alta tecnologia envolve a realização de sonografia vaginal seriada, com administração de gonadotrofina coriônica humana (hCG) para deflagrar a ovulação no momento apropriado. A hCG é administrada a uma dose de 10.000 unidades, por via IM, quando o diâmetro do folículo for de pelo menos 20 mm.

Se o clínico não monitorar o desenvolvimento folicular, o casal será orientado a adotar o ICP em dias alternados, começando nos dias 12 a 18 do ciclo. O ICP ou a IIU devem começar decorridas 24 horas da detecção da onda de LH na urina ou após 36 horas da administração de hCG. Um estudo demonstrou que, nos casais com infertilidade anovulatória, masculina ou inexplicada, as taxas de gestação clínica associadas à IIU e uso de citrato de clomifeno independem do método usado para estabelecer o momento em que a IIU deve ser realizada.32 Assim, nos casos em que o custo é um aspecto a ser considerado pelo casal, os testes de LH na urina podem reduzir as despesas ao diminuírem o número de visitas da paciente e eliminarem o exame de ultrassonografia realizado no meio do ciclo.

Caso a menstruação não comece em 14 dias após o ICP ou a IIU, os níveis de hCG devem ser avaliados para determinar se a paciente engravidou. Se a paciente não estiver gestante e tiver ovulado, conforme evidenciado pela elevação dos níveis de progesterona no 21º dia ou por um gráfico de TCB bifásico, ela deve ser submetida a outro ciclo de estimulação com a mesma dosagem de citrato de clomifeno. Este método pode ser repetido por até 6 ciclos de tratamento. Se ao final destas tentativas a paciente não tiver engravidado, então o uso de gonadotrofinas injetáveis para estimulação da ovulação ou uma TRA devem ser considerados.

É importante para o clínico saber que a incidência de gestações múltiplas (p. ex., gêmeos) é de quase 8% entre as pacientes que tomam citrato de clomifeno e chega a 35% entre aquelas que usam gonadotrofinas injetáveis.25 Desta forma, é preciso ter extrema cautela e julgamento em relação ao uso destes medicamentos.

Para pacientes que não ovulam após receberem a dosagem inicial de 50 mg de citrato de clomifeno/dia (demonstrado com base em baixos níveis de progesterona no 21º dia ou em um gráfico de TCB monofásico), é possível aumentar a dose para 100 ou 150 mg/dia. se a ovulação não acontecer mesmo após o aumento da dosagem, então a indução de ovulação com gonadotrofinas deve ser usada.

As injeções de gonadotrofina podem ser administradas de modo independente ou combinadas ao citrato de clomifeno. A adição das injeções de gonadotrofina ao tratamento com clomifeno tipicamente permitem o uso de doses menores das gonadotrofinas (uma medicação cara) necessárias à indução da ovulação a cada ciclo.

As gonadotrofinas atualmente disponíveis para uso na indução da ovulação incluem o FSH e o LH produzidos pela tecnologia de DNA recombinante e imunopurificação, e o LH combinado ao FSH derivado da urina menopáusica. A maioria das preparações pode ser administrada como injeções subcutâneas. Para a terapia combinada, as injeções de FSH em geral começam a ser administradas depois de o citrato de clomifeno ter sido administrado por 5 dias. As gonadotrofinas são geralmente administradas por 7 a 10 dias, a doses ajustadas de acordo com o crescimento folicular e os níveis de E2.

Até 20% das pacientes apresentam ampliação ovariana discreta a moderada associada à indução da ovulação com gonadotrofinas. Um pequeno percentual (talvez 2%)33 das mulheres tratadas com gonadotrofinas apresentam aumento da permeabilidade vascular e acúmulo de líquido na cavidade peritoneal e no espaço pleural – uma condição denominada síndrome da hiperestimulação ovariana (SHEO). As manifestações clínicas da SHEO incluem dor abdominal, distensão abdominal, náusea, vômitos, diarreia e dispneia. Outros achados físicos e laboratoriais da SHEO incluem ganho de peso, ampliação ovariana, ascite, derrame pleural, hemoconcentração, desequilíbrios eletrolíticos, disfunção renal ou trombose.33 O tratamento inclui repouso no leito, antieméticos, manutenção do volume intravascular e profilaxia contra trombose. As pacientes com SHEO severa podem necessitar de internação, paracentese e toracocentese. Em casos raros, pode haver torsão ovariana com necessidade de correção cirúrgica. A SHEO pode ser mais grave e seguir um curso mais prolongado se a paciente engravidar, particularmente nos casos de gestações múltiplas.

 

Avanços tecnológicos

Muitos avanços foram feitos na terapia da infertilidade, ao longo dos últimos anos. Entre estes avanços, estão os resultados alcançados com a TRA, o diagnóstico genético pré-implantação (DGPI), a maturação de oócitos in vitro e a preservação da fertilidade antes do tratamento de malignidades.

O sucesso crescente da TRA revolucionou o tratamento de casais improdutivos. Como resultado das ineficiências inerentes à reprodução humana, uma resposta multifolicular a partir das gonadotrofinas resulta em mais oócitos para fertilização e, portanto, em uma maior oportunidade para selecionar embriões de melhor qualidade. Esta seleção, por sua vez, proporciona chances maiores de sucesso em qualquer ciclo. Os refinamentos das condições de cultura embrionária também contribuíram bastante para o sucesso da TRA [Figura 6, Vídeo 1, desenvolvimento inicial do embrião até o estágio de blastocisto eclodido].

 

 

 

Figura 6. (a) A partir de 26 horas após a inseminação, o embrião unicelular começa a dividir-se de maneira assincronizada para produzir 2 células idênticas. (b) As 2 células dividem-se novamente e produzem 4 células dentro de um período de 48 horas após a fertilização ou inseminação em laboratório, como parte da tecnologia de reprodução assistida (TRA). As células do embrião assumem um padrão tetraédrico distintivo. As 4 células dividem-se quase ao mesmo tempo e dão origem a um embrião de 8 células em 66 horas após a inseminação. (c e d) Após mais algumas divisões celulares, as células começam a se especializar e formam uma esfera oca chamada de blástula. Uma cavidade cheia de líquido é observada neste estágio. Conforme a cavidade se expande, o blastocisto é formado no 5º dia, com uma camada celular externa (trofoectoderme) e uma camada celular interna (massa celular interna). (e) O blastocisto continua a crescer e eventualmente se abre a partir da zona pelúcida, em um fenômeno conhecido como eclosão (hatching). O blastocisto só consegue se implantar no útero após eclodir totalmente da zona pelúcida.

 

O DGPI foi desenvolvido para testar mutações em genes isolados específicos antes da implantação dos embriões resultantes da TRA. Esta técnica consiste em remover 1 a 2 blastômeros de um embrião contendo 6 a 10 células e submetê-los a um ensaio de amplificação por reação em cadeia da polimerase (PCR), para testar a ocorrência de mutações específicas, ou à técnica de hibridização in situ fluorescente, para testar quanto à presença de anormalidades cromossômicas. Entre os aspectos preocupantes associados a esta tecnologia, estão a possibilidade de destruir embriões em pré-implantação ou o erro diagnóstico.34 Em um estudo de caso-controle, o uso do DGPI foi associado a uma incidência menor de abortos subsequentes, bem como à possibilidade de obtenção de taxas de gestação mais altas.35 Entretanto, um revisão concluiu que os dados existentes são insuficientes para determinar se o DGPI é efetivo como intervenção na FIV/IICE, em termos de melhora das taxas de nascimento de bebês vivos.36

A maturação in vitro dos oócitos é realizada por meio da coleta de oócitos imaturos antes da estimulação, seguida de cocultura destes oócitos em presença de hormônios gonadotróficos. Estes oócitos assim cultivados desenvolvem-se em oócitos maduros. Foi sugerido que o tratamento com maturação in vitro poderia ser uma alternativa à estimulação in vivo de oócitos em mulheres inférteis com ovários policísticos, uma vez que evita o risco de SHEO.34

Com os avanços ocorridos na detecção e tratamento do câncer, muitas pacientes que provavelmente teriam sucumbido à doença estão alcançado a remissão total. As melhoras alcançadas em termos de prognóstico acrescentam importância à preservação da fertilidade de pacientes em idade fértil obrigadas a se submeterem à quimio ou radioterapia. Muitos homens que ficariam impossibilitados de se reproduzir após a terapia podem, agora, se reproduzir graças à criopreservação. As mulheres dispõem de poucas opções comparáveis. Entretanto, estudos sugerem que o uso de agonistas de GnRH pode diminuir o dano ovariano irreversível causado pela quimioterapia.37 Outras modalidades ainda experimentais são a criopreservação de oócitos e a criopreservação de tecido ovariano. A criopreservação de oócitos por meio da utilização de técnicas de congelamento ultrarrápido está evoluindo com grande velocidade, alcançando sucessos crescentes, e é particularmente conveniente às mulheres que enfrentam a quimioterapia.38 É provável que, em um futuro próximo, o rótulo “experimental” seja removido desta técnica.39 A criopreservação do tecido ovariano cortical também poderá encontrar um papel na preservação da fertilidade. Até o presente, esta técnica com implantação ortotópica de volta nos ovários já promoveu o nascimento de 13 bebês saudáveis.40

 

Papel do clínico geral

O papel do clínico geral no tratamento de casais inférteis não pode ser superestimado. Embora a infertilidade ainda seja um problema médico importante, muitos casais relutam em discutir suas preocupações acerca de infertilidade. Os médicos da assistência primária podem iniciar um diálogo sobre este assunto, perguntando aos pacientes sobre seus desejos em relação à fertilidade. Esta discussão é especialmente importante para os pacientes que adiam a concepção até atingirem idades mais avançadas, em particular para os indivíduos com mais de 35 anos. O encaminhamento destes pacientes pode ser indicado, caso tenham tentado a concepção por um período inferior a 1 ano. É preciso perguntar aos pacientes em idade fértil diagnosticados com malignidades quais são seus desejos com relação à fertilidade no futuro, e, então, os devidos encaminhamentos devem ser providenciados imediatamente.

Quando um casal encontra dificuldades para conceber, o profissional da assistência primária deve investigar as causas comuns de infertilidade e obter uma história médica e ginecológica detalhada, bem como realizar um exame físico completo. A realização de uma análise de sêmen também é justificada. A terapia empírica não deve ser prolongada, se a concepção não for alcançada. As pacientes cujas anormalidades são encontradas por meio dos exames diagnósticos e as pacientes com mais de 35 anos de idade que não engravidam prontamente devem ser encaminhadas a um especialista em fertilidade.

O médico da assistência primária que considera os desejos reprodutivos de seus pacientes deve estabelecer um diagnóstico imediato de infertilidade e iniciar um diálogo aberto com os subespecialistas relevantes, com o objetivo de ajudar muitos pacientes a realizarem seus sonhos de conceber um bebê que nasça vivo.

 

Os autores não possuem relações comerciais com os fabricantes de produtos ou prestadores de serviços mencionados neste capítulo.

 

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