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Índice

Doenças virais agudas do sistema nervoso central

Última revisão: 06/01/2014

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Donald H. Gilden, MD

Professor and Chairman, Department of Neurology, University of Colorado Health Sciences Center

 

 

Artigo original: Gilden DH. Acute viral central nervous system diseases. ACP Medicine. 2008;1-13.

[The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES INC. Hamilton, Ontario, Canada. Copyright © 2011 Decker Intellectual Properties Inc. All Rights Reserved.]

Agradecimentos: Figura 1a – Elliott Sandberg.

Tradução: Soraya Imon de Oliveira.

Revisão técnica: Dr. Lucas Santos Zambon.

 

As infecções virais do sistema nervoso central (SNC) produzem meningite asséptica, encefalite e, às vezes, vasculopatia. Embora quase todos os vírus discutidos neste capítulo sejam capazes de produzir meningite e encefalite, cada vírus tipicamente causa uma destas doenças. Os vírus que mais frequentemente causam meningite asséptica aguda incluem os enterovírus (isto é, vírus Coxsackie, ecovírus e vírus da poliomielite não paralítica), vírus influenza e vírus parainfluenza (em especial o vírus da caxumba). O HSV de tipo 2 e, em casos raros, o HSV de tipo 1 causam meningite recorrente. Os vírus que mais comumente produzem encefalite aguda são os vírus do herpes (isto é, Vírus do Herpes Simples tipo 1 [HSV-1], varicela-zóster [VZV], e Epstein-Barr [EBV]), togavírus (p. ex., grupo Califórnia dos vírus da encefalite e vírus da encefalite equina), flavivírus, arenavírus (vírus da coriomeningite linfocítica [LCM]) e adenovírus.

A época do ano em que uma infecção se manifesta pode servir de indício para a identificação do vírus causativo [Tabela 1]. Exemplificando, as infecções causadas por enterovírus ocorrem durante o verão e são responsáveis pela maioria dos casos de meningite asséptica. A caxumba e outras infecções causadas por vírus parainfluenza, assim como a infecção pelo vírus influenza são mais frequentes durante o inverno, embora possam ocorrer o ano inteiro. A infecção pelo togavírus ocorre no final do verão e começo do outono (a estação dos mosquitos e carrapatos); a infecção por LCM manifesta-se no início do inverno (quando os camundongos permanecem nos ambientes internos); e a catapora (varicela) ocorre de modo predominante durante a primavera. Todas as infecções por HSV ocorrem o ano inteiro.

 

Tabela 1. Aspectos clínicos importantes das principais infecções virais do sistema nervoso

Vírus

Estação

Principal manifestação aguda

Imagem cerebral

HSV-1

Todas

Encefalite

Lobo temporal medial

VZV

Todas*

Herpes-zóster localizado, NPH, encefalite com déficit focal

Infarto multifocal pálido e hemorrágico

Enterovírus

Verão

Meningite asséptica

Normal; possível anulação

HIV

Todas

Meningite asséptica, encefalite subaguda

Atrofia; atenuação difusa da substância branca

Encefalite transmitida por artrópodes

Verão e outono

Encefalite

Normal; possível anulação

*Embora a catapora (varicela) ocorra principalmente durante a primavera, o zóster desenvolve-se em qualquer época do ano.

HSV-1 = vírus do herpes simples tipo 1; NPH = neuralgia pós-herpética; VZV = vírus varicela-zóster.

 

Abordagem da encefalite e da meningite asséptica viral

Diagnóstico

Aspectos clínicos

A meningite asséptica está associada a cefaleia, febre e rigidez cervical. Os pacientes podem apresentar irritabilidade e alterações do estado de consciência, embora estes sintomas sejam mais comuns na encefalite. Os pacientes também podem ter dor de garganta, fotofobia, desconforto abdominal, parestesias focais, diplopia e náusea e vômitos. Uma erupção maculopapular eritematosa pode resultar da infecção por enterovírus (ecovírus ou vírus Coxsackie); a observação de uma erupção vesicular é sugestiva de infecção pelo vírus Coxsackie ou por um vírus do herpes. O estiramento das raízes dos nervos irritados pode deflagrar a dor. Exemplificando, no paciente deitado, o sinal de Kernig consiste na dor produzida por tentativas de estender a perna após a flexão da coxa. O sinal de Brudzinski consiste na flexão das coxas quando a cabeça é passivamente flexionada sobre o tórax. Todavia, estes sinais de irritação meníngea surgem com mais frequência na meningite bacteriana e não nas virais.

Os sinais e sintomas clínicos da encefalite viral incluem insônia, letargia, alterações do estado mental, convulsões, afasia e hemiplegia. O déficit focal é mais comum na encefalite causada por HSV e VZV, sendo menos frequente na encefalite causada por citomegalovírus (CMV) e EBV. O exame de imagem cerebral costuma ter resultado normal, mas pode revelar apagamento [Figura 1a] e aumento do conteúdo de água [Figura 1b], que é indicativo de edema cerebral.

 

 

Figura 1. (a) Alterações de tomografia computadorizada (TC) que ocorrem na maioria dos casos de encefalite viral. Uma varredura de TC do cérebro mostra o relativo anulamento de sulcos, posteriormente, em ambos os hemisférios (seta fina), em comparação aos espaços sulcais normais, anteriormente (setas espessas). (b) Alterações de imagem de ressonância magnética (RNM) que ocorrem na maioria das encefalites virais. Varredura cerebral de RNM de recuperação invertida líquido-atenuada (RILA) T2-ponderada do mesmo paciente, mostrando áreas de aumento do sinal em ambos os hemisférios, com maior aumento do sinal à direita e aumento ainda mais forte posteriormente (seta), refletindo o aumentado conteúdo de água em um cérebro levemente edemaciado. (c) Encefalite causada pelo vírus do herpes simples (HSV). Uma RNM cerebral T2-ponderada demonstra o envolvimento bilateral dos lobos temporais. Um sinal exagerado não se estende além do córtex insular (seta fina), mas envolve o giro do cíngulo (seta espessa). (d) Encefalite causada pelo vírus varicela-zóster (VZV). Uma RNM cerebral de densidade de próton mostra múltiplas áreas de infarto em ambos os hemisférios, envolvendo particularmente a substância branca (seta fina) e estendendo-se até as junções de substância cinzenta e branca (seta espessa).

 

Exames diagnósticos

Apenas os sinais e sintomas clínicos em geral não permitem estabelecer um diagnóstico específico de meningite ou encefalite viral, sendo que as causas não virais de meningite e encefalite podem ser clinicamente confundidas com infecções virais [Tabela 2].

 

Tabela 2. Causas não virais de meningite e encefalite

Síndrome de Behçet

Infecção por Brucella

Criptococose

Cisticerose

Fungos

Angiite granulomatosa

Histoplasmose

Leptospirose (doença de Weil)

Doença de Lyme

Meningite de Mollaret*

Infecção por Mycoplasma

Febre maculosa das Montanhas Rochosas

Sarcoidose

Sífilis

Lúpus eritematoso sistêmico

Toxoplasmose

Tuberculose

Uveomeningoencefalite (síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada)

Doença de Whipple

Sulfonamidas e fármacos anti-inflamatórios não hormonais

*Muitos casos são comprovados como sendo infecções pelo HSV, quando examinados por PCR.

Pode ser viral, se não for autoimune.

Estes agentes mimetizam a meningite granulomatosa.

HSV = vírus do herpes simples; PCR = reação em cadeia da polimerase.

 

Um exame detalhado do líquido cerebrospinal (LCS) é a base do diagnóstico da meningite ou encefalite viral. De forma característica, o LCS é límpido e apresenta uma pleiocitose predominantemente mononuclear, além de um conteúdo de glicose normal. No início, a contagem de células do LCS é inferior a 100/mm3. Entretanto, esta contagem celular pode ser maior nas infecções por enterovírus e o LCS pode conter milhares de células mononucleares após uma caxumba ou infecção por vírus LCM. A concentração proteica do LCS costuma ser normal ou levemente alta. A coloração de Gram mostra ausência de bactérias, e as culturas de LCS são estéreis. Uma leve depressão do conteúdo de glicose do LCS desenvolve-se em cerca de 1/3 dos pacientes com meningite causada pelo vírus da caxumba ou vírus LCM. Esta queda dos níveis de glicose do LCS é menos frequente após a infecção enteroviral. Em casos raros, o conteúdo de glicose do LCS está diminuído na meningite causada por HSV ou VZV.

O aspecto mais importante é o fato de a pleiocitose mononuclear com hipoglicorraquia (baixo conteúdo de glicose do LCS) ocorrer em algumas formas não virais de meningite e requerer tratamento imediato. Entre estas formas não virais, estão a meningite tuberculosa (TB) ou fúngica e a meningite carcinomatosa ou linfomatosa. Tais achados no LCS também são encontrados em cerca de 30% dos casos de meningite sarcoide. Além disso, a meningite asséptica pode ser mimetizada pela meningite granulomatosa (ou seja, meningites TB, fúngicas, sarcoides e toxoplásmicas), infecção leptospirótica (p. ex., doença de Lyme ou leptospirose), infecção por Brucella, infecção por Mycoplasma, toxicidade de sulfonamidas ou fármacos anti-inflamatórios não hormonais (AINH) e diversas vasculites.

Os métodos laboratoriais empregados para identificar o agente causal da encefalite e meningite viral incluem a reação em cadeia da polimerase (PCR) para detecção do RNA ou DNA viral no LCS, a cultura do vírus a partir do LCS, a detecção de antígeno ou anticorpos no LCS, exames sorológicos (p. ex., imunoensaios enzimáticos e ensaio de Western blot) e biópsia cerebral [Tabela 3].

 

Tabela 3. Diagnóstico viral de síndrome de meningite asséptica e encefalite

Vírus

Cultura de tecido

Detecção de antígeno/anticorpo no LCS*

PCR

Adenovírus

x

 

 

CMV

x

x

x69,70

Enterovírus

x

x

x5

EBV

 

x

x42

HSV-1

x

x

x19,20

HSV-2

x

x

x16,17

HIV

 

x

 

Influenza

 

x

 

Sarampo

 

x

 

Caxumba

 

x

 

Vírus da poliomielite

x

x

 

VZV

x

x

x71

*Os resultados em geral não são disponibilizados durante a doença aguda.

CMV = citomegalovírus; EBV = vírus Epstein-Barr; HSV-1 = vírus do herpes simples de tipo 1; HSV-2 = vírus do herpes simples de tipo 2; LCS = líquido cerebrospinal; PCR = reação em cadeia da polimerase; VZV = vírus varicela-zóster.

 

Tratamento inespecífico das infecções virais do sistema nervoso central (SNC)

O repouso em leito é indicado para pacientes com infecção viral do SNC. Se um paciente tem história de viagem recente para uma área endêmica de agentes altamente infecciosos, que sejam transmitidos por contato direto com o paciente (p. ex., vírus Ebola), os procedimentos de isolamento devem ser seguidos até que a causa da doença seja estabelecida. A maioria dos outros agentes causadores de meningite e encefalite viral não oferece perigo especial à equipe médica (desde que sejam adotadas outras precauções antivirais adequadas para produtos do sangue) nem a outras pessoas. As vias aéreas do paciente podem ser protegidas com repetidas sucções e, quando necessário, por intubação endotraqueal ou traqueostomia. O suporte nutricional é importante, mas somente os pacientes conscientes e com função do tronco encefálico intacta devem receber alimentação por via parenteral ou nasogástrica. Os pacientes devem ser monitorados intensivamente quanto ao desenvolvimento de infecções secundárias, em especial no trato urinário e nos pulmões. A prática de exercícios de amplitude de movimento passiva e o uso de prancha para o pé ou botas Styrofoam minimizam as contraturas. Rotações frequentes diminuem o risco de úlceras de decúbito. Os pacientes com encefalite podem desenvolver a síndrome da secreção inadequada de hormônio antidiurético e se intoxicarem com água. Como consequência, estes pacientes podem entrar em coma profundo e, em alguns casos, sofrer convulsões. Os níveis séricos e urinários de eletrólitos e também o débito urinário devem ser monitorados com frequência. A encefalite é tratada por meio da restrição da ingesta de líquidos e, em casos raros, com administração de solução salina hipertônica. A cefaleia é um problema frequente e pode ser tratada com acetaminofeno, ibuprofeno e codeína. Ocasionalmente, a meperidina (50 mg a cada 4 a 5 horas) é usada. A maioria dos vírus é termolábil, e a elevação modesta da temperatura pode atuar como mecanismo de defesa natural. Entretanto, se for necessário, a febre pode ser tratada com acetaminofeno. Os vírus especificamente causadores de meningite asséptica, encefalite ou ambas também podem exigir regimes de tratamento particulares.

 

Vírus causadores de meningite e encefalite

Enterovírus

Os enterovírus são a causa mais comum de meningite asséptica viral. A maioria (mas não todos) dos casos de infecção por enterovírus ocorre em crianças. É comum haver epidemias. A família Picornaviridae é constituída por quase 70 sorotipos distintos. As infecções por enterovírus são primariamente adquiridas pela via de contato oral-fecal e, em alguns casos, pela via respiratória. A febre frequentemente é bifásica. A primeira fase está associada a sintomas constitutivos e gastrenterológicos. Após a resolução destes sintomas, a febre pode reaparecer com outros sinais e sintomas de irritação meníngea. Quase todos os pacientes com meningite enteroviral são imunocompetentes. Em indivíduos com agamaglobulinemia, porém, a infecção por enterovírus pode resultar em meningite ou meningoencefalite crônica, que dura anos e costuma ser fatal.1

Em pacientes com meningite enteroviral aguda, o LCS contém 50 a 1.000 células, que são predominantemente mononucleares. O LCS costuma apresentar altos níveis de proteína, e seu conteúdo de glicose em geral permanece normal, apesar dos relatos de hipoglicoraquia.2 O momento ideal para cultivar os vírus a partir do LCS é em 8 a 18 dias após a infecção. Os testes de PCR podem identificar o RNA enteroviral no LCS com um tempo de resposta de poucas horas.3 Todavia, os enterovírus podem permanecer indetectáveis no LCS de indivíduos com encefalite enteroviral, conforme evidenciado em 2006, em um relato de caso de um paciente com encefalite persistente. Embora as culturas virais de LCS e os testes de PCR tenham resultado negativos para enterovírus, o diagnóstico de encefalite por vírus Coxsackie B foi verificado pelas técnicas de PCR com transcriptase reversa e imuno-histoquímica em tecido obtido por biópsia cerebral.4 Os anticorpos dirigidos contra o enterovírus aparecem no LCS ao final da 2ª semana de infecção e persistem por mais de 1 mês.

Em casos raros, os enterovírus causam encefalite focal. Além disso, as infecções por enterovírus foram associadas à ataxia, opsoclono e mioclono,5 além de parkinsonismo. As infecções enterovirais também podem causar mielite e, em algumas ocasiões, neuropatia (p. ex., paralisias do nervo craniano).

Os enterovírus de tipo 71 (EV71) produzem efeitos similares aos do vírus da poliomielite. O EV71 pode causar doença severa, incluindo a meningite asséptica, encefalite, paralisia flácida aguda e disfunção cardiopulmonar aguda.6 A epidemia de infecção por EV71 foi relatada ao nível mundial, inclusive nos Estados Unidos, Ásia e América do Sul. Na epidemia da infecção por EV71 ocorrida em Taiwan, em 1998, a principal complicação neurológica foi a rombencefalite. Os espasmos mioclônicos eram os sintomas iniciais mais comuns e o exame de imagem de ressonância magnética (RNM) geralmente mostrava evidências de envolvimento do tronco encefálico.7 Desde a erradicação do vírus da poliomielite no Brasil, o EV71 emergiu como causa de paralisia flácida persistente.8 O edema pulmonar agudo é comum na encefalomielite causada por EV71.9 O diagnóstico da doença produzida pelo EV71 é dificultado pelo fato de os testes de PCR com LCS frequentemente resultarem negativos. O rendimento diagnóstico é maior quando são usadas amostras oriundas dos tratos respiratório e gastrintestinal.

A meningoencefalite progressiva crônica causada por ecovírus e vírus Coxsackie pode ocorrer em indivíduos com hipogamaglobulinemia e agamaglobulinemia. Estas condições foram tratadas com sucesso com a administração de imunoglobulina endovenosa (IV).10

 

Vírus da poliomielite

A imunização quase erradicou a encefalomielite causada pelo vírus da poliomielite. Nos Estados Unidos, o último caso de poliomielite naturalmente adquirida causada pelo vírus da poliomielite de tipo selvagem foi relatado em 1979. Em todo o mundo, a transmissão do vírus da poliomielite de tipo selvagem continua ocorrendo apenas em 4 países: Afeganistão, Índia, Nigéria e Paquistão.11 Antigamente, a imunização contra a poliomielite era realizada por meio da vacina oral com vírus vivo atenuado. Devido aos raros relatos de poliomielite associada à vacina oral, desde 2000, o Advisory Committee on Immunization Practices recomenda que somente a vacina contendo o vírus da poliomielite inativado seja usada para vacinação de rotina na infância, nos Estados Unidos.12

 

Caxumba

A meningite asséptica é uma complicação comum da infecção produzida pelo vírus da caxumba. De fato, a caxumba já foi a causa viral mais comum da meningite.13 Embora a vacinação amplamente disseminada contra a caxumba tenha diminuído drasticamente a incidência da caxumba – e, em consequência, da meningite da caxumba – as epidemias de caxumba em adolescentes e adultos jovens continuaram ocorrendo nos Estados Unidos, Canadá e Reino Unido, nos últimos anos.13,14 Além disso, a vacina contra caxumba contém vírus atenuado, e algumas epidemias de meningite da caxumba foram observadas com o uso de cepas de vírus da caxumba não totalmente atenuado.

O vírus da caxumba é um paramixovírus transmitido por gotículas respiratórias. Após a infecção inicial da mucosa, a viremia pode acarretar o envolvimento de muitos órgãos, incluindo o coração e, em particular, as glândulas. A associação da meningite asséptica com a parotidite, pancreatite (dor abdominal e níveis séricos de amilase aumentados) ou ooforite (dor abdominal e sensibilidade ovariana ao exame pélvico) constitui um indício de que o vírus da caxumba é o agente causal. Um estudo descobriu que a meningite asséptica pode se desenvolver em até 23% dos pacientes com caxumba, enquanto a encefalite ocorre em apenas 1 a cada 6.000 casos. Meses de fagocitose persistente15 e um baixo conteúdo de glicose do LCS ou encefalomielite crônica16 podem se seguir à meningite da caxumba. A meningoencefalite da caxumba raramente é fatal. Como o vírus da caxumba se replica no interior das células ependimárias, pode haver desenvolvimento de estenose aquedutal e hidrocefalia passados alguns meses a anos de uma meningite asséptica de causa benigna.

 

Vírus influenza

O influenza é outro mixovírus causador de neuropatia. A encefalite aguda desenvolve-se durante a ascensão da epidemia de influenza. Os déficits mentais e motores (incluindo a ataxia) e uma pleiocitose linfocítica no LCS, associados à elevação dos títulos de anticorpos fixadores de complemento e inibidores da hemaglutinação dirigidos contra o influenza, fornecem evidências de uma provável encefalite por influenza. Em 7 pacientes com doença envolvendo o SNC que tinham sido infectados recentemente pelo vírus influenza, o ensaio de PCR com LCS para detecção do vírus foi útil para o estabelecimento do diagnóstico.17 Durante o inverno de 1998/1999, a epidemia de encefalite/encefalomielite ocorrida no Japão estava associada ao influenza. Do total de 202 casos analisados, 148 foram virologicamente confirmados.18 As convulsões foram o aspecto observado com maior frequência, e as alterações do estado mental eram comuns. Muitos pacientes apresentaram falência de múltiplos órgãos. A mortalidade foi de 31,8%. A trombocitopenia e os níveis de transaminase severamente aumentados foram indicativos de um prognóstico ruim.

 

Vírus Nipah

O vírus Nipah é um paramixovírus cujo reservatório natural é o morcego das frutas [ver 7:XXXI Zoonoses virais]. A encefalite causada por este vírus emergiu na Malásia, em 1998, onde se disseminou dos porcos para seres humanos.19 Epidemias de encefalite causada pelo vírus Nipah ocorrem na Malásia e em Singapura.20 As epidemias ocorridas em Bangladesh parecem ter se originado diretamente a partir da transmissão do vírus do morcego para os seres humanos e, subsequentemente, por contato interpessoal. A encefalite causada pelo vírus Nipah é grave e resulta em morte em 40 a 75% dos casos. Os sobreviventes da encefalite do vírus Nipah muitas vezes apresentam sequelas neurológicas, com uma significativa morbidade neurológica e funcional a longo prazo.

 

Vírus do herpes simples de tipo 2 (HSV-2)

Meningite asséptica pelo vírus do herpes simples de tipo 2 (HSV-2)

A meningite asséptica causada pelo HSV-2 é a principal complicação neurológica da infecção por este vírus. O HSV-2 causa herpes genital. Nos Estados Unidos, o HSV-2 está em 3º lugar como causa mais comum de meningite asséptica, sendo responsável por cerca de 5% de todos os casos. Diferente das meningites virais, que possuem uma associação sazonal, a meningite causada por HSV-2 ocorre em qualquer época do ano. Os sinais e sintomas típicos são cefaleia, febre, rigidez cervical e uma acentuada pleiocitose linfocítica no LCS. A meningite pode ser precedida de dor genital ou pélvica, e o clínico astuto que suspeite de meningite por HSV-2 perguntará ao paciente sobre os sintomas recentes de doença inflamatória pélvica ou lesões penianas. O exame clínico para suspeita de meningite por HSV-2 deve incluir uma pesquisa detalhada em busca da presença de lesões vesiculares nos genitais externos e um exame pélvico para detecção de lesões presentes na vagina ou sobre a cérvice. A causa da meningite asséptica em um paciente com lesões cutâneas dermatomais recorrentes é comprovadamente o HSV-2.22 A PCR também revelou que o agente primário causador de meningite linfocítica recorrente benigna é o HSV-2.23 Ocasionalmente, o culpado é o HSV-1, conforme evidenciado pela detecção por PCR de seu DNA no LCS de pacientes com meningite linfocítica recorrente benigna.24 A meningite causada por HSV-2 é autolimitada e não há necessidade de tratamento antiviral.

 

Encefalite por vírus do herpes simples de tipo 2 (HSV-2)

A encefalite causada por HSV-2 é uma doença rara. É mais frequente em recém-nascidos e, em raras ocasiões, em adultos imunocomprometidos. Em ambas as populações, a infecção do SNC pelo HSV-2 é difusa, diferentemente das lesões médio-temporais e órbito-frontais observadas nos casos de infecção pelo HSV-1. Mesmo assim, as convulsões, alterações do estado de consciência e déficits neurológicos focais – aspectos clínicos comuns da encefalite causada por HSV-1 – também caracterizam a encefalite produzida pelo HSV-2. Esta pode estar associada à infecção do SNC por agentes oportunistas, como o CMV. A encefalite por HSV-2 é tratada com 15 a 30 mg de aciclovir/kg/dia. Decorridos 10 a 14 dias de tratamento IV com aciclovir, os pacientes com AIDS que apresentam encefalite por HSV podem necessitar de manutenção por tempo indefinido à base de famciclovir ou valaciclovir, para prevenção de novas reativações da doença.

 

Vírus do herpes simples de tipo 1 (HSV-1)

Encefalite pelo vírus do herpes simples de tipo 1 (HSV-1)

Diferente da maioria das encefalites virais, a encefalite causada pelo HSV-1 é focal. A replicação do HSV ocorre no lobo temporal médio e na superfície orbital do lobo frontal, é acompanhada de inflamação e produz o quadro clínico característico.

Aspectos clínicos. Febre, cefaleia, letargia, irritabilidade e confusão são típicos. As convulsões (motora maior, parcial complexa, focal e até a ausência de ataques) afetam cerca de 40% dos pacientes. Havendo envolvimento do lobo temporal dominante, há desenvolvimento de afasia e déficits sensoriais ou motores focais. Uma progressiva necrose hemorrágica e o edema do lobo temporal podem causar herniação uncal, cujos aspectos mais comuns são a taquicardia, hiperventilação, posicionamento em flexão (e posteriormente em extensão) e pupilas dilatadas (em geral, em um dos lados do lobo temporal herniado).

Como a infecção pelo HSV se torna latente e é reativada periodicamente para produzir o herpes labial recorrente, existe um conceito equivocado de que a encefalite por HSV em geral é protraída ou crônica. Embora os sobreviventes da encefalite por HSV possam apresentar um distúrbio convulsivo permanente, alterações do estado mental, afasia ou déficit motor, o aparecimento da neuropatia geralmente é agudo ou subagudo, assim como nas outras encefalites virais, e o tratamento antecipado é essencial à obtenção de um resultado favorável. Antes de o aciclovir ser disponibilizado para uso terapêutico, cerca de 2/3 dos pacientes com encefalite por HSV morriam.

Achados no líquido cerebrospinal (LCS). É comum o LCS estar anormal na encefalite causada pelo HSV. A pressão de abertura do LCS com frequência está elevada e pode atingir valores bastantes altos em caso de edema cerebral e herniação lobar temporal iminente. O exame do LCS costuma ser realizado nos primeiros dias de doença, antes do desenvolvimento de um edema cerebral significativo, com o objetivo de diminuir o potencial de herniação após a punção lombar. Os exames de eletroencefalograma (EEG) e de imagem podem mostrar aspectos altamente sugestivos de encefalite por HSV, muitas vezes evidenciando as punções lombares subsequentes. A pleiocitose do LCS é observada em mais de 90% dos pacientes, embora sua ausência na avaliação inicial não exclua a hipótese de encefalite por HSV. A contagem celular no LCS varia de 4 a 755/mm3, sendo que mais de 200/mm3 podem estar presentes em algumas semanas após o aparecimento da doença. O tipo celular predominante é o mononuclear. Embora a presença de hemácias seja incomum nas outras encefalites virais, na encefalite causada por HSV, as hemácias são encontradas com frequência no LCS e também podem apresentar xantocromia. É provável que isto reflita a natureza hemorrágica das lesões cerebrais. Em vez de atribuir a presença das hemácias no LCS a um golpe traumático, o clínico astuto pode usar este achado para sustentar o diagnóstico presumível de encefalite por HSV.

A maioria dos pacientes com encefalite por HSV apresenta elevação da concentração proteica no LCS. A hipoglicorraquia é observada apenas em casos raros. Os níveis aumentados de anticorpos dirigidos contra o HSV, que são sugestivos de infecção recente, podem ser encontrados no soro e no LCS. A observação de proporções LCS:soro de anticorpos anti-HSV aumentadas pode ser útil para estabelecer o diagnóstico de encefalite por HSV. Contudo, os títulos de anticorpos aumentados em geral não são detectados antes de pelo menos 2 semanas após o aparecimento da doença. Por este motivo, seu valor prático é maior para fins de provável diagnóstico retrospectivo do que para a identificação de encefalite aguda. Embora o HSV frequentemente possa ser isolado de material de biópsia cerebral ou autópsia, seu isolamento a partir do LCS durante a doença aguda é incomum. A detecção por PCR do DNA de HSV-1 no LCS é uma técnica sensível e específica, que passou a ser o padrão-ouro do diagnóstico em casos de suspeita de encefalite por HSV.25 Mesmo assim, os clínicos devem estar alertas para o fato de que a PCR pode resultar negativa para HSV logo nos primeiros dias de doença com encefalite por HSV.25

Eletroencefalografia (EEG). No início do curso da doença, observa-se uma desorganização de fundo acompanhada de lentificação generalizada ou focal, predominantemente sobre a região temporal envolvida. Em questão de dias, há desenvolvimento de complexos de ondas lentas e de ondas agudas estereotipadas, periódicas e amplamente disseminadas, em geral a intervalos regulares de 2 a 3 segundos.26 Os complexos periódicos bilaterais aparecem diante do envolvimento cerebral bilateral. Embora estes aspectos possam ser vistos em outros distúrbios do SNC (p. ex., tumor, abscesso, sífilis, infarto), sua ocorrência em um contexto clínico de febre e neuropatia de progressão rápida fornece evidências presumíveis significativas da existência de encefalite por HSV.

Exames de imagem. A TC mostra a existência de lesões hipodensas envolvendo as regiões temporais mediais. Um importante indício diagnóstico é a rápida transição da lesão temporal hipodensa para os gânglios basais normais.27 O edema e o efeito de massa ocorrem em 80% dos casos, sendo que a intensificação com contraste é observada em mais de 50% dos casos.

A RNM revela uma diminuição de sinal em T1 (refere-se ao tempo de relaxamento T1 ou longitudinal) e aumento em T2 (refere-se ao tempo de relaxamento T2 ou transversal) [Figura 1c], sendo que a anormalidade de sinal inclui uma área cerebral maior do que aquela geralmente demonstrada pela TC. Diferente da TC, a RNM dos lobos temporais não está sujeita aos artefatos produzidos pelos ossos petroso e esfenoide, que muitas vezes obscurecem a fossa temporal. Além disso, a inflamação no lobo temporal pode ser visível na RNM em alguns dias antes de se tornar visível por TC.27

Diagnóstico diferencial. Outras infecções virais e bacterianas, abscesso cerebral, tumor e acidente vascular cerebral (AVC) podem mimetizar os aspectos clínicos da encefalite causada por HSV. Uma área focal de densidade diminuída e vascularização aumentada, que se estende para dentro das áreas subcorticais, é consistente com uma cerebrite que prenuncia a formação de um franco abscesso e ajuda a distinguir entre um abscesso em formação e a encefalite por HSV. As lesões de intensificação em anel, características de abscessos e tumores cerebrais, não são observadas nos primeiros dias de encefalite por HSV. É improvável que o glioma e infarto estejam associados à febre, e o exame de imagem cerebral revela que não estão restritos ao lobo temporal médio.

Tratamento. Os pacientes com encefalite causada por HSV devem ser tratados com 15 a 30 mg de aciclovir/kg/dia, por via IV, em 3 doses divididas, durante um período mínimo de 10 dias. A instituição antecipada do tratamento com aciclovir diminuiu a mortalidade – que era de 60 a 70% – para um pouco menos de 30%.28 Em geral, o tratamento instituído ainda no início (antes de o paciente entrar em coma) está associado a um resultado mais favorável. O aciclovir parece ser seguro, e há relatos apenas de anormalidades funcionais renais, hepáticas e hematológicas leves associadas à sua utilização. Entretanto, pode haver recaída após a terapia com aciclovir.

O edema cerebral pode ser a causa mais frequente de morte resultante da encefalite por HSV. O tratamento envolve a diminuição da ingesta total de líquidos para 1/2 a 2/3 da ingesta requerida para manutenção, e também a elevação da cabeça do paciente em 30 graus. O edema é tratado com intubação e hiperventilação, para fazer a pressão parcial de dióxido de carbono voltar para 25 mmol/L. Isto reduz a pressão intracraniana (PIC) aumentada, ao comprimir a vasculatura intracraniana. Depois de 24 horas, a hiperventilação perde a efetividade. Os esteroides e agentes osmóticos também podem controlar o edema cerebral. Os benefícios proporcionados por um curso rápido de esteroides, em casos de edema cerebral e herniação iminente, provavelmente superam o baixo risco de potencialização da infecção por HSV. A dexametasona é administrada a uma dose inicial de 10 mg por via IV, que é reduzida para 4 a 8 mg a cada 4 a 5 horas nos próximos 3 dias. A herniação incipiente pode ser tratada com diuréticos osmóticos. O manitol é administrado em doses repetidas de 0,25 a 2 g/kg. A osmolalidade sérica deve ser monitorada intensivamente e mantida abaixo de 310 mOsm/L. A efetividade do manitol diminui com o uso repetido, e é possível que ocorram aumentos de rebote da PIC.

Os anticonvulsivos são usados no tratamento das convulsões. Para as convulsões iniciais, é possível administrar diazepam a doses de 2 mg/min, IV, até a dose total máxima de 15 a 20 mg. Como alternativa, o lorazepam pode ser administrado a doses de 2 mg/min, IV, até a dose total máxima de 5 a 10 mg. A estes tratamentos, segue-se a administração de fenitoína, que consiste em uma dose de carga de 20 mg/kg a uma velocidade de 150 mg/min. O monitoramento da pressão arterial e o monitoramento eletrocardiográfico devem ser realizados ao longo de todo o tratamento com fosfenitoína. Em média, as doses de manutenção de fenitoína são de 300 e 400 mg/dia. A terapia deve ser orientada conforme os níveis sanguíneos, efeitos colaterais e presença ou ausência de convulsões. Os anticonvulsivos devem continuar sendo usados por vários meses após a doença aguda. Não foram realizados estudos controlados sobre o uso profilático de esteroides ou anticonvulsivos na encefalite por HSV.

 

Neuropatia por vírus do herpes simples (HSV) (erupção zosteriforme)

A dor e a perda sensorial com distribuição dermatomal podem acompanhar a erupção zosteriforme. Na maioria dos casos, a síndrome é caracterizada por um pródromo de neuralgia difusa, muitas vezes com mal-estar e febre, seguido em pouco dias pelo aparecimento de erupções vesiculares. A maioria dos relatos descreve lesões faciais em pelo menos uma área inervada pelo trigêmeo, contudo as erupções zosteriformes atribuídas ao HSV também foram descritas no tronco, membros e genitais. Os relatos de dor ciática recorrente associada à infecção pelo HSV são particularmente interessantes, pois permitem identificar uma forma de dor ciática tratável com agentes antivirais.29 Um 1º episódio pode ser confundido com herpes-zóster, todavia os episódios recorrentes de dor neurálgica dermatomal e erupções zosteriformes geralmente são causados pelo HSV-2.22

Embora a neuropatia por HSV seja comprovadamente uma entidade clínica, é necessário obter mais informações para identificar o tipo exato de HSV responsável por cada condição. Os clínicos atribuem as lesões herpéticas localizadas acima do pescoço à reativação do HSV-1, enquanto as lesões localizadas abaixo da cintura são atribuídas à reativação do HSV-2. Uma futura análise de PCR do DNA dos isolados do vírus do herpes, empregando primers específicos para HSV-1 ou HSV-2, permitirá identificar se a neuropatia herpética é causada primariamente por HSV-1 ou HSV-2.

A maioria das explicações para a neuropatia por HSV foram feitas antes do desenvolvimento do aciclovir ou famciclovir. Como o tratamento antiviral provavelmente reduzirá o número de dias em que os pacientes apresentam dor e erupções, o tratamento com famciclovir (500 mg, 3 x/dia) durante 7 a 10 dias é razoável. Não é possível erradicar o HSV-1 nem o HSV-2 com terapia antiviral. Em vez disso, a resolução da doença aguda é seguida da volta do vírus do herpes ao estado latente, com o potencial de reativação futura.

 

Vírus varicela-zóster (VZV)

O VZV causa catapora (varicela) na infância e permanece em estado latente nos gânglios dos nervos cranianos, raiz dorsal e sistema nervoso autônomo. Após várias décadas, a reativação produz o herpes-zóster, que constitui a causa mais comum de neuropatia viral em adultos.

 

Herpes-zóster

O herpes-zóster é caracterizado por dor e erupção vesicular sobre uma base eritematosa em 1 a 3 dermátomos (zóster localizado). A maioria dos casos de herpes-zóster reflete a reativação do VZV a partir dos gânglios. Raramente, os casos ficam agrupados no tempo, sustentando a noção de que o herpes-zóster pode ser adquirido por reinfecção exógena. Nos Estados Unidos, mais de meio milhão de indivíduos desenvolvem herpes-zóster a cada ano. Menos de 10% dos casos de herpes-zóster são recorrentes. Embora a catapora ocorra principalmente na primavera, o herpes-zóster ocorre em qualquer época do ano. Não há tendências relacionadas ao sexo. O herpes-zóster é 8 a 10 vezes mais comum em indivíduos com mais de 60 anos de idade, sendo que cerca de 50% dos idosos com idade igual ou superior a 80 anos tiveram herpes-zóster pelo menos 1 vez na vida. Um aumento contínuo do número de idosos resultará em taxas maiores de morbidade e mortalidade associadas ao herpes-zóster. Esta doença e suas complicações [Figura 2] também são mais comuns em indivíduos imunocomprometidos, sobretudo os aidéticos. Antes da era da AIDS, o herpes-zóster era mais frequente entre os receptores de transplante de medula óssea e os pacientes leucêmicos, em particular entre aqueles submetidos à radioterapia, em que o desenvolvimento de herpes-zóster ocorria no sítio irradiado. Em minha experiência, a terapia prolongada com baixas doses de esteroide também predispõe os pacientes ao desenvolvimento das complicações sérias decorrentes da reativação do VZV, incluindo a neuralgia pós-herpética (NPH), herpes-zóster disseminado e encefalite do herpes-zóster.

 

 

 

Figura 2. Complicações neurológicas da reativação do vírus varicela-zóster (VZV).

 

NPH = neuralgia pós-herpética.

 

Zóster sine herpete

Aspectos clínicos. A dor associada ao herpes-zóster é severa, profunda, ardente e penetrante, com duração em geral de 4 a 6 semanas. O exames revelam hiperestesia (alodinia) com distribuição dermatomal, acompanhada de hipo e hiperpigmentação. A não ser pela curta duração, a dor do herpes-zóster agudo não difere da dor da NPH. O herpes-zóster pode envolver qualquer dermátomo. O tronco, representado por 12 pares de gânglios torácicos, é o sítio mais frequentemente envolvido. Entretanto, a face, inervada pelo trigêmeo, é afetada com maior frequência do qualquer dermátomo torácico isolado.

A distribuição trigeminal do herpes-zóster ocorre mais comumente junto ao ramo oftálmico. As neuropatias cranianas frequentemente ocorrem semanas ou meses após o aparecimento dos sinais cutâneos, talvez em decorrência do microinfarto dos nervos cranianos subsequente à oclusão dos vasos vasorum. O suprimento sanguíneo para os nervos cranianos faz parte da circulação carotídea. Como os nervos aferentes trigeminais inervam os grandes vasos sanguíneos extra e intracranianos, o vírus também pode se disseminar ao longo das fibras aferentes ganglionares e seguir para os vasos de pequeno calibre que suprem os nervos cranianos, de modo semelhante àquele proposto para explicar a patogênese da arterite granulomatosa induzida pelo VZV. O enfraquecimento facial periférico, que consiste em uma anormalidade dos nervos cranianos, muitas vezes está associado a vesículas que aparecem na orelha (herpes-zóster ótico). A combinação destas condições constitui a síndrome de Ramsay Hunt.

O herpes-zóster nos dermátomos cervical ou lombossacral pode estar associado ao enfraquecimento muscular. A incidência da paresia do herpes-zóster entre os pacientes com zóster varia de 0,5 a 31%. A disfunção da bexiga e do intestino frequentemente está associada a uma distribuição sacral do herpes-zóster.

Prevenção do herpes-zóster. Nos Estados Unidos, existem 2 vacinas contendo VZV atenuado que são disponibilizadas para uso preventivo contra a catapora. Há ainda uma vacina contendo uma dose maior de VZV (Zostavax) que foi aprovada para uso na prevenção do herpes-zóster e da NPH em indivíduos com idade igual ou acima de 60 anos.30 Esta vacina foi aprovada com base nos resultados de um amplo estudo clínico randomizado, que envolveu mais de 38.000 indivíduos. O estudo mostrou que a vacina diminuiu a incidência de herpes-zóster em 51%, quando comparada ao placebo. Entre os receptores da vacina que desenvolveram herpes-zóster, a incidência de NPH foi reduzida em 39%.31 A vacina é aplicada uma única vez, como injeção subcutânea (dose de 0,65 mL). Como os indivíduos que já haviam tido herpes-zóster foram excluídos do estudo, ainda não foi determinado se estes indivíduos também poderiam ser beneficiados pela vacina. A vacina não deve ser fornecida aos pacientes com imunodeficiência primária ou adquirida (p. ex., pacientes com AIDS, leucemia ou linfoma, ou indivíduos sob terapia imunossupressora iatrogênica), indivíduos com tuberculose não tratada ativa, mulheres que estão ou podem estar grávidas, ou, ainda, indivíduos com história de reações anafilactoides aos componentes da vacina. Informações adicionais sobre a vacina contra o herpes-zóster estão disponíveis no website do Centers for Disease Control and Prevention (www.cdc.gov/vaccines/pubs/vis/downloads/vis-shingles.pdf).

Tratamento do herpes-zóster agudo. O vanciclovir (1.000 mg, 3 x/dia, 7 dias) e o famciclovir (500 mg, 3 x/dia, 7 dias) parecem ser igualmente efetivos na depuração das lesões cutâneas e na diminuição da dor. Ambos os fármacos são seguros e bem tolerados. Como é mais fácil para os pacientes tomar a medicação 3 vezes/dia, em vez de 5 vezes/dia, o vanciclovir e o famciclovir são preferidos ao aciclovir. Combinados à terapia antiviral, os esteroides podem minimizar o uso de analgésicos e o tempo decorrido até o sono ininterrupto, bem como permitir ao paciente retomar suas atividades usuais.32

Complicações da infecção pelo herpes-zóster. A NPH, definida como uma dor que persiste por mais de 4 a 6 semanas após o aparecimento das erupções associadas ao herpes-zóster, é a complicação mais comum do herpes-zóster. A idade é o fator mais importante na previsão do desenvolvimento de NPH. A incidência da NPH é de 46,9% entre os pacientes com 60 anos de idade ou mais que contraem herpes-zóster agudo33 e varia de 0 a 15% entre os pacientes com menos de 60 anos. A maioria destes casos ocorre em pacientes com 50 a 60 anos de idade. A NPH é discretamente mais comum em mulheres do que nos homens, contudo ocorre com maior frequência após o zóster de distribuição oftálmica em ambos os sexos.

Os analgésicos são usados para aliviar a dor da NPH. Os narcóticos devem ser evitados, sempre que possível. A gabapentina (administrada a uma dose inicial de 300 mg/dia que é gradualmente aumentada até o máximo de 3.600 mg/dia) proporciona um pouco de alívio. A amitriptilina pode ser administrada a uma dose inicial de 25 mg (à noite) que pode ser gradualmente aumentada para 150 mg/dia. Entre os efeitos colaterais, estão a hipotensão postural, confusão e retenção urinária. A carbamazepina pode ser útil, contudo frequentemente é necessário usar doses acima de 600 mg/dia, e os efeitos colaterais de sonolência, confusão e instabilidade, em particular quando o paciente é idoso, podem ser intoleráveis. A carbamazepina deve ser iniciada a doses de 100 mg/dia com aumentos gradativos de 100 mg a cada 3 dias, até a diminuição da dor. Em muitos casos, os adesivos cutâneos contendo lidocaína são úteis, assim como a aplicação tópica de salicilato de trietanolamina (Aspercreme) ou Flex-All 454, caso o agente seja aplicado de maneira intermitente ao longo do dia e antes de dormir. A estimulação nervosa elétrica transcutânea, os bloqueios de nervo e a rizotomia em geral não proporcionam alívio da dor a longo prazo.

Os estudos que associaram a NPH à persistência do VZV sustentam a lógica do tratamento com doses altas (talvez, por via IV) de aciclovir por mais de 10 dias, com o objetivo de diminuir a carga viral.34 Estudos adicionais se fazem necessários para determinar se os agentes antivirais, com ou sem esteroides, iniciados no momento do aparecimento do herpes-zóster, previnem a NPH e se um curso de curta duração com doses altas de agentes antivirais trata efetivamente a NPH.

 

Zóster sine herpete

Uma dor radicular prolongada na ausência de erupções pode indicar o zóster sine herpete. Esta entidade nosológica foi encontrada em 2 homens (62 e 66 anos) que desenvolveram uma dor radicular que persistiu por vários anos. Esta dor não difere da dor associada à NPH. O DNA do VZV (e não o DNA do HSV) foi encontrado nas células mononucleares sanguíneas de um homem e no LCS de ambos decorridos 5 a 8 meses do aparecimento da dor.35 O tratamento com aciclovir IV (10 a 15 mg/kg, a cada 8 horas, por 14 dias) seguido do tratamento com aciclovir oral aliviou a dor em ambos os pacientes. Um caso notável de zóster sine herpete caraterizado por uma dor prolongada de distribuição trigeminal, perda sensorial e tumor foi comprovadamente causado por uma ganglionite ativa induzida por VZV.36

 

Vasculopatia induzida por vírus varicela-zóster (VZV)

A doença do SNC é a complicação mais alarmante do herpes-zóster. As 2 condições predominantes são: (1) vasculopatia multifocal (pequenos vasos), que ocorre essencialmente em pacientes imunocomprometidos; e (2) vasculopatia unifocal (vasos grandes), que ocorre em pacientes imunocompetentes.

É importante reconhecer que as síndromes de vasculopatia de vasos de pequeno e grande calibre nem sempre são distintas. Ambos os tipos podem estar envolvidos em um mesmo paciente e, juntos, podem produzir sinais e sintomas neurológicos que aumentam e diminuem de intensidade. Desta forma, parece ser adequada a designação “vasculopatia multi ou unifocal por VZV”, em vez de “encefalite por VZV”, pois os sinais e sintomas clinicamente observados e visualizados por imagens do cérebro indicam a ocorrência de uma vasculopatia e não de uma encefalite. O reconhecimento imediato de uma vasculopatia uni ou multifocal subsequente ao zóster ou à catapora deve levar ao aprimoramento do diagnóstico e rápida instituição do tratamento.

Vasculopatia multifocal por vírus varicela-zóster (VZV). A vasculopatia multifocal é a forma mais comum de envolvimento do SNC causada pelo VZV. A doença desenvolve-se no contexto de câncer, imunossupressão ou AIDS. A neuropatia é subaguda, e a morte é comum. A vasculopatia multifocal de vasos pequenos associada ao herpes-zóster manifesta-se como cefaleia, febre, vômitos, alterações mentais, convulsões e déficit focal. Os exames de imagem cerebral mostram a ocorrência de infartos amplos e pequenos, hemorrágicos ou isquêmicos (frequentemente ambos), nas substâncias branca e cinzenta do córtex e da região subcortical [Figura 1d]. As lesões profundamente localizadas na substância branca muitas vezes predominam e são isquêmicas ou desmielinizantes. As lesões desmielinizantes são menores e menos coalescentes do que aquelas observadas na leucoencefalopatia multifocal progressiva. O LCS apresenta uma pleiocitose leve a moderada (com predominância mononuclear), concentrações normais ou levemente aumentadas de proteína e conteúdo de glicose normal – achados que não diferem significativamente daqueles associados ao herpes-zóster sem vasculopatia. O tratamento da vasculopatia do herpes-zóster inclui a administração IV de aciclovir a uma dosagem de 15 a 30 mg/kg/dia, durante 10 dias. Os pacientes imunocomprometidos podem necessitar de tratamentos mais longos.

Vasculopatia unifocal por vírus varicela-zóster (VZV). O aspecto proeminente desta forma de doença do SNC induzida por VZV é o déficit focal agudo que ocorre em semanas ou meses após um episódio de herpes-zóster com distribuição trigeminal contralateral. O AVC resulta de uma arterite necrotizante, envolvendo principalmente artérias cerebrais de grande calibre. A maioria dos pacientes com vasculopatia de vasos grandes por VZV têm mais de 60 anos de idade. Não há tendências relacionadas ao sexo.37 O aparecimento da neuropatia ocorre em media após 7 semanas do aparecimento do herpes-zóster, mas pode atrasar em até 6 meses. Os ataques isquêmicos transientes e os sintomas mentais são comuns. Um quarto dos pacientes morrem. A maioria dos pacientes apresenta pleiocitose no LCS, geralmente menos de 100/mm3 (com predominância mononuclear), bastonetes oligoclonais e aumento da concentração de IgG no LCS. Além da hemiplegia contralateral, foram descritos a obstrução da artéria retinal central ipsilateral e o envolvimento circulatório posterior. O exame angiográfico revela uma constrição focal e um estreitamento segmentar, em especial nas artérias cerebrais médias, carótida interna e cerebral anterior. O exame microscópico revela a ocorrência de arterite necrotizante (envolvendo sobretudo a íntima e a adventícia), inflamação com células gigantes multinucleadas, antígeno de VZV, inclusões de Cowdry de tipo A e partículas de herpesvírus. A maioria dos infartos por angiite granulomatosa associada ao herpes-zóster é pálida, porém também ocorrem infartos hemorrágicos.38 As fibras ganglionares trigeminais aferentes que seguem para os vasos sanguíneos intra e extracranianos fornecem uma via anatômica para a disseminação viral.

Atualmente, não há tratamento definitivo disponível para a vasculopatia de grandes vasos associada ao herpes-zóster. Mesmo assim, como a infecção viral produtiva é encontrada nas artérias, os pacientes devem receber aciclovir IV (para matar os vírus que continuam a se replicar) e esteroides (pelo efeito anti-inflamatório).

Os aspectos neurológicos da vasculopatia por VZV são diversos. Na maiorira dos casos, a neuropatia frequentemente ocorre decorridos vários meses de zóster, e eventualmente, sem nenhuma história de erupção de zóster. Os exames de RNM, angiografia cerebral e análise virológica do LCS são necessários para confirmar o diagnóstico. O DNA do VZV nem sempre está presente no LCS de pacientes com vasculopatia por VZV, contudo o diagnóstico pode ser confirmado pelo achado de anticorpos anti-VZV no LCS aliado a proporções soro:LCS reduzidas de IgG anti-VZV, em comparação às proporções soro:LCS normalmente altas de albumina ou IgG total. Quando a vasculopatia se desenvolve meses após o zóster, o tratamento antiviral frequentemente é efetivo.

Além de causar vasculopatia, o VZV pode causar doença em múltiplos níveis de neuraxia, envolvendo o SNC e o sistema nervoso periférico na ausência de erupções. Há casos de encefalomielorradiculoneuropatia, vasculopatia mista de pequenos e grandes vasos; neuropatia aguda, crônica e recorrente;39 e mielopatia.40 Em alguns destes casos, os pacientes respondem bem ao tratamento com aciclovir IV, subestimando o valor da avaliação agressiva com testes para VZV em casos incomuns de doença do SNC ou neuropatia.

De forma geral, o VZV é um vírus neurotrópico que infecta vasos sanguíneos do SNC de diversos calibres, produzindo distúrbios neurológicos uni ou multifocais proteicos. O diagnóstico exige o reconhecimento da diversidade de síndromes que podem ser causadas pelo VZV, alto índice de suspeita e avaliação extensiva com testes para detecção do DNA do VZV e de anticorpos no LCS. Por fim, quase todas as doenças do SNC causadas pela infecção por VZV implicam AVC, enquanto o infarto pode se seguir ao zóster ou à catapora. A doença não é uma encefalite primária, mas resulta de um infarto uni ou multifocal que se desenvolve de forma secundária à infecção viral produtiva junto às artérias cerebrais de grande e pequeno calibre. Em casos raros, o VZV está associado à encefalomielite disseminada, que é uma complicação da catapora junto ao SNC.41

 

Vírus Epstein-Barr (EBV)

O EBV causa a mononucleose infecciosa e foi implicado como causa do carcinoma nasofaríngeo e do linfoma de Burkitt. O EBV é ubíquo. A infecção primária da maioria dos seres humanos em geral ocorre na infância ou durante a adolescência. Ao redor dos 30 anos de idade, mais de 90% dos adultos possuem anticorpos contra o EBV. Apesar da prevalência da infecção pelo EBV, a doença neurológica é rara. A manifestação mais comum é a meningoencefalite, que com frequência está associada à ataxia cerebelar aguda. Há relatos de uma meningoencefalopatia mais grave, que se manifesta como atetose e coreia ou como estupor e coma. Em um fascinante caso da encefalopatia desmielinizante aguda subsequente à infecção pelo EBV, um paciente apresentou anomalias comportamentais, ilusões visuais e uma convulsão.42 A mononucleose causada pelo EBV também pode ser seguida de meningite asséptica recorrente. A infecção crônica e ativa por EBV foi associada à calcificação dos gânglios basais.43 As neuropatias cranianas associadas ao EBV, incluindo a neuropatia autonômica aguda, também foram descritas.44,45 Em um estudo abrangente sobre 4 pacientes com mielorradiculite por EBV e encefalomielorradiculite, nenhum dos pacientes morreu nem desenvolveu edema cerebral, contudo os déficits neurológicos residuais foram evidentes.46 Em um caso de mielorradiculite em uma paciente imunocompetente de 72 anos de idade, cuja sorologia era negativa para EBV, a detecção do DNA do EBV no soro e no LCS comprovou que a doença havia sido causada pelo EBV. Uma PCR quantitativa revelou a existência de uma carga de DNA de EBV que não era detectada em indivíduos saudáveis que tinham tido infecção latente ou que não haviam sido infectados.47 A detecção do DNA do EBV no LCS e as diminuições da proporção soro:LCS de anticorpos anti-EBV foram usadas para diagnosticar a infecção no sistema nervoso periférico e no SNC.45,46,48 Não há tratamento específico para a infecção por EBV.

 

Citomegalovírus (CMV)

O CMV produz neuropatia, principalmente em bebês, como parte de um espectro clínico da infecção congênita viral. Embora a maioria das infecções congênitas por CMV seja assintomática, muitos portadores desenvolvem perda auditiva sensorioneural e déficits intelectuais. Outras complicações neurológicas das infecções congênitas incluem a microcefalia, convulsões, hipotonia e espasticidade. A letargia e o coma podem seguir-se a um caso severo de meningoencefalite por CMV.

Em adultos imunocompetentes, a complicação neurológica mais comum da infecção pelo CMV é a síndrome de Guillain-Barré.49 A infecção por CMV também foi associada à plexopatia braquial aguda [ver 11:II Doenças do sistema nervoso periférico].

Até a era da AIDS, a infecção do SNC pelo CMV era rara. Havia poucos casos de encefalite por CMV em adultos imunocompetentes, caracterizados por alterações do estado mental e sinais piramidais. Como a história natural da encefalite por CMV em indivíduos imunocompetentes é desconhecida, nenhum protocolo terapêutico foi estabelecido, embora os agentes antivirais tenham sido usados em alguns casos.50 Em contraste com as raras ocorrências de infecção por CMV em adultos imunocompetentes, as infecções por este vírus na população imunocomprometida, em particular nos pacientes com AIDS, são comuns. O CMV emergiu como uma causa importante de encefalite, mielite e polirradiculite. A encefalite causada por CMV foi comprovada pela 1ª vez em receptores de transplante renal e transplante de medula óssea. Foi relatado um caso interessante de retinite e vasculite por CMV em um paciente com linfoma, que estava sob tratamento com múltiplos fármacos citotóxicos e anti-inflamatórios. Em pacientes com AIDS, o CMV é o mais comum dentre os agentes infecciosos oportunistas encontrados no sistema nervoso. Entre as complicações da infecção, estão a retinite, encefalite,51 mielite progressiva e polirradiculopatia. Geralmente, a encefalite produzida pelo CMV é subaguda e caracteriza-se por cefaleia, convulsões, demência progressiva e enfraquecimento difuso. Desta forma, o déficit neurológico pode ser difuso, focal ou ambos.

Assim como outros herpesvírus, o CMV pode estabelecer uma infecção latente em indivíduos com sistema imune intacto. O sistema linfoide é o sítio mais provável de latência viral. A fonte de encefalite por CMV pode ser linfócitos circulantes. Talvez devido ao quadro clínico precariamente definido, o diagnóstico da encefalite por CMV costuma ser feito na autópsia, na maioria dos casos. O LCS pode apresentar uma pleiocitose neutrofílica ou mononuclear, concentração proteica elevada e diminuição do conteúdo de glicose. Entretanto, estes achados dificilmente são específicos, em particular entre os pacientes imunossuprimidos. O exame de RNM pode mostrar intensificação junto ao epêndima ventricular – um achado altamente sugestivo de encefalite ou ventriculite por CMV. A doença focal foi atribuída à vasculite por CMV ou a focos de desmielinização. As típicas inclusões citomegálicas “em olho de coruja” e os antígenos específicos do CMV foram encontrados no SNC e nos vasos sanguíneos de pacientes aidéticos com encefalite subaguda. Entretanto, complicando o quadro clínico, há a presença adicional do HIV ou do HSV-2. Assim, é difícil atribuir sinais e sintomas específicos ao CMV. Ocasionalmente, é possível isolar o organismo a partir do LCS de pacientes com AIDS.

De particular interesse é a ocorrência de uma polirradiculopatia por CMV em pacientes com AIDS. A doença com frequência surge de maneira insidiosa, como uma síndrome de cauda equina acompanhada de parestesias e enfraquecimento distal (habitualmente assimétrico), incontinência e perda sensorial de distribuição sacral. O LCS geralmente apresenta pleiocitose. Pode haver predominância de leucócitos polimorfonucleares ou de células mononucleares. A concentração proteica do LCS pode estar elevada. Pode haver hipoglicorraquia, e, ocasionalmente, o CMV é isolado do LCS. Os exames pós-morte revelam inflamação, necrose e vasculite focal de raízes nervosas, com as típicas inclusões intracitoplasmáticas e intranucleares do CMV. Há um relato de caso de tratamento de bem-sucedido de uma polirradiculopatia por CMV com cidofovir seguido de terapia antirretroviral altamente ativa.52

Várias organizações publicaram diretrizes para o tratamento da doença causada por CMV no SNC de pacientes imunocomprometidos.53 Embora sejam variáveis – em parte porque as evidências são limitadas –, as recomendações essencialmente aconselham o início imediato de terapia combinada com ganciclovir e foscarnet. Contudo, a terapia combinada resulta em taxas substanciais de efeitos adversos e a expectativa de vida destes pacientes é precária. O ganciclovir é administrado como infusão de 5 mg/kg a cada 12 horas, por 2 semanas, seguida de uma terapia de manutenção com 5 mg de ganciclovir/kg/dia. Os pacientes podem ter que receber terapia de manutenção por toda a vida, a fim de prevenir recaídas. O ganciclovir oral foi aprovado pelo Food and Drugs Administration (FDA) para uso na terapia de manutenção destinada a pacientes com AIDS. A dosagem de manutenção recomendada é de 1.000 mg, 3 vezes/dia acompanhando as refeições, ou 500 mg, 6 vezes /dia (a cada 3 horas) com a refeição. O principal efeito adverso do ganciclovir é a neutropenia. O fármaco deve ser descontinuado se a contagem total de leucócitos cair a menos de 750/mm3. O foscarnet é aprovado para uso em casos de retinite por CMV, mas teve o uso aprovado para tratamento da infecção no SNC. A dose costumeira é 90 mg/kg, IV, a cada 12 horas, por 14 a 21 dias.

 

Herpesvírus humano de tipo 6 (HHV-6)

O herpesvírus humano de tipo 6 (HHV-6) causa encefalite principalmente em receptores de transplante de medula óssea e de células-tronco.54 A infecção pode manifestar-se como encefalite límbica ou meningite linfocítica recorrente.56 O diagnóstico é confirmado pela amplificação por PCR do DNA do HHV-6 presente no LCS. Há relatos do uso terapêutico do cidofovir e do foscarnet,57 mas o número insuficiente de casos relatados não permite saber se a terapia antiviral é efetiva.

 

Papovavírus BK

O papovavírus BK é parente do vírus JC, causador de leucoencefalopatia multifocal progressiva. Assim como o vírus JC, o vírus BK é mais comumente encontrado em pacientes imunocomprometidos.58 Com base no desenvolvimento de anticorpos IgM e nos resultados da PCR positivos para DNA viral no LCS, também foi comprovado que o papovavírus BK causa encefalite em paciente imunocompetente.59

 

HIV

O HIV infecta as meninges inicialmente e persiste no SNC após a infecção primária. A meningite asséptica afeta 5 a 10% dos pacientes infectados pelo HIV, pouco antes da soroconversão ou após o desenvolvimento da síndrome mononucleose-símile, que se caracteriza por cefaleia, febre, condição mental alterada e convulsões focais ou generalizadas. A infecção pelo HIV é verificada pela presença do antígeno p24 no soro ou no LCS. A comprovação da infecção é favorecida por evidências da ocorrência de soroconversão após 1 a 2 meses. A meningoencefalite aguda em geral é autolimitada, ainda que possa ser seguida de uma encefalite por HIV de progressão lenta acompanhada de alterações da condição mental e déficit motor [ver 7:XXXIII HIV e AIDS].

 

Vírus causadores de encefalite transmitidos pelo ar

Os vírus transmitidos por artrópodes incluem aqueles das famílias Togaviridae (alfavírus e favivírus), Bunyaviridae e Orbiviridae – todos vírus com RNA. Os seres humanos são infectados através da picada de mosquitos ou carrapatos. Os mosquitos são infectados ao picarem cavalos ou aves infectadas. A infecção humana ocorre no verão e no início do outono. As epidemias humanas frequentemente se seguem às epidemias em equinos, migração de aves infectadas e infecção de roedores. Os sinais e sintomas típicos da infecção incluem cefaleia, fotofobia, mialgia, febre, letargia, confusão e convulsões. Pode haver desenvolvimento de tremores e déficit focal. O padrão de LCS é o mesmo observado na meningite asséptica. Um diagnóstico específico pode ser verificado do seguinte modo: isolamento do vírus a partir do LCS; produção de encefalite em camundongos ainda não desmamados inoculados com LCS infectado; desenvolvimento de um efeito citopático em células de cultura tecidual inoculada com LCS infectado; detecção de anticorpos vírus-específicos no LCS; presença de IgM vírus-específica durante a doença aguda; ou elevação dos títulos séricos de IgG vírus-específica durante os estágios agudo e convalescente da doença.

Nos Estados Unidos, a infecção viral (arbovírus) transmitida por vetor de ocorrência mais comum é a encefalite de St. Louis (ESL), seguida pela encefalite equina ocidental (EEOC), encefalite viral californiana e encefalite equina oriental (EEOR) [ver 7: XXXI Zoonoses virais]. A ESL é transmitida principalmente pelos mosquitos. As infecções do sistema nervoso geralmente produzem encefalite, embora a meningite asséptica ocorra em cerca de 15% dos casos. O opsoclono proeminente e os tremores,60 bem como o envolvimento do tronco encefálico, foram todos descritos. Quase todos os casos de ESL são autolimitados, embora cerca de 3 a 4% dos casos sejam fatais.

Em 1999, uma epidemia de encefalite acompanhada de enfraquecimento severo e neuropatia axonal ocorreu em Nova York. A análise sorológica inicial atribuiu a doença ao vírus ESL em 5 de 6 pacientes. Uma análise molecular mais extensiva identificou o vírus responsável como sendo um flavivírus do tipo Kunjin/West Nile, integrante do sorogrupo viral da encefalite japonesa.61 O vírus West Nile disseminou-se para as regiões central e ocidental dos Estados Unidos.62 Em 2007, as infecções pelo vírus West Nile foram relatadas em 43 estados norte-americanos.63 Embora a maioria dos casos humanos de infecção pelo vírus West Nile seja adquirida via picada de mosquitos infectados, a infecção também pode ser transmitida por produtos do sangue ou transplante de órgãos contaminados.64 Os testes de doadores de sangue para detecção do vírus West Nile foram implantados nos Estados Unidos.65

As complicações neurológicas da infecção pelo vírus West Nile são variadas. Os pacientes apresentam não só meningoencefalite, como também rombencefalite,66 ataxia cerebelar com opsoclono-mioclono,67 plexopatia braquial unilateral com meningoencefalite,68 e síndrome de Guillain-Barré.69 As lesões de localização profunda junto aos gânglios basais e tálamo são observadas com frequência por RNM cerebral.70 O exame de PCR do LCS frequentemente revela o RNA do vírus West Nile.71,72 A predileção dos flavivírus por estruturas de localização profunda é evidenciada em um relato recente de oftalmoplegia em um caso de encefalite por vírus Powassan.73

Os bunyavírus são transmitidos por mosquitos e causam a encefalite californiana. O vírus La Crosse é o agente mais comum e causa encefalite principalmente em crianças em idade escolar. É comum haver hiponatremia.74 Embora a encefalite geralmente seja branda, 50% das vítimas apresentam convulsões, enquanto os déficits e anormalidades de EEG focais são encontrados em 20 a 40% dos pacientes com formas mais graves de EEOR. Mais de 50% dos pacientes morrem, e mais de 80% dos sobreviventes apresentam déficits mentais, visuais, auditivos, da fala e motores. A RNM frequentemente revela aumentos focais da intensidade do sinal junto aos gânglios basais e tálamo,75 que permitem distinguir entre EEOR e encefalite por HSV. A EEOC está associada a uma taxa de caso-fatalidade aproximada de 10%. É mais severa em bebês e crianças, podendo induzir parkinsonismo transiente.76 A encefalite Powassan é causada por um flavivírus transportado por carrapatos. Foi descrita uma oftalmoplegia quase total em um caso virologicamente comprovado de encefalite Powassan.77 A infecção por orbivírus causa a febre maculosa do Colorado. Não existe tratamento específico para a encefalite causada por arbovírus.

 

Adenovírus

Os adenovírus são grandes vírus contendo DNA, que geralmente causam epidemias de doença respiratória aguda, ceratoconjuntivite e, em algumas ocasiões, pneumonia.78 Diferentes sorotipos de adenovírus produzem meningoencefalite. Embora seja desconhecida a incidência da doença no SNC subsequentemente à infecção por adenovírus, a mortalidade após a infecção do SNC varia de 26 a 38%.79

 

Arenavírus

Os arenavírus são vírus a RNA endêmicos entre os roedores. A infecção humana, que ocorre principalmente na América do Sul e na África, produz várias febres hemorrágicas que frequentemente são fatais [ver 7:XXXI Zoonoses virais]. Nos Estados Unidos, a infecção por arenavírus mais comum é produzida pelo vírus da LCM. A infecção é adquirida a partir de camundongos ou hamsters de estimação, ou através da exposição ocupacional de laboratoristas que trabalham com o vírus. A maioria dos casos manifesta-se como meningite asséptica, porém a meningoencefalite fatal também pode ocorrer. Foi descrita ainda uma LCM que é precedida de uma síndrome do tipo lúpica, incluindo erupções e presença de um anticoagulante circulante.80 Em 2005, um agrupamento de casos fatais de meningoencefalite em receptores de transplante de órgãos sólidos foi associado à infecção pelo LCM. Neste caso, todos os órgãos eram oriundos de um mesmo doador que fora exposto a um hamster de estimação infectado pelo vírus.81 Assim como na caxumba, pode haver desenvolvimento de orquite e parotidite concomitantemente com a doença no SNC.82 Uma profunda pleiocitose mononuclear e hipoglicorraquia também são produzidas. É possível estabelecer um diagnóstico específico por meio da observação do desenvolvimento de coriomeningite em camundongos recém-desmamados ou adultos inoculados por via intracerebral com LCS infectado, ou pela observação do desenvolvimento de anticorpos LCM-específicos no soro ou no LCS de indivíduos infectados.

 

Vírus da hepatite C

A encefalomielite disseminada aguda foi relatada em um paciente que recebeu múltiplas transfusões sanguíneas.83 A RNM T2-ponderada revelou a ocorrência de alterações multifocais simétricas na substância cinzenta e na substância branca cerebral, com algum grau de intensificação pelo gadolínio. A infecção pelo HCV foi comprovada pela detecção de altos títulos de anticorpos IgM dirigidos contra o HCV e por uma reação fortemente positiva para RNA de HCV. O tratamento com doses altas de dexametasona resultou em melhora drástica.

 

Mobilidade geral e disseminação da doença

Embora alguns dos novos vírus causadores de encefalite tenham sido encontrados apenas no Extremo Oriente e na América do Sul, é preciso enfatizar que o planeta inteiro pode ser envolvido dentro de 24 horas. Desta forma, cada infecção viral que ocorre no mundo seria capaz de viajar para qualquer parte do planeta em apenas um período de incubação.84 A cada ano, mais de 500 milhões de pessoas cruzam as fronteiras internacionais em aeronaves comerciais, cerca de 70 milhões de pessoas trabalham legal ou ilegalmente em outros países, e 50 milhões são refugiados ou desalojados.85 Esta mobilidade global representa uma oportunidade enorme e cada vez maior de transportar agentes infecciosos ou seus vetores.

 

Os autores não possuem relações comerciais com os fabricantes de produtos ou prestadores de serviços mencionados neste capítulo.

 

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