FECHAR
Feed

Já é assinante?

Entrar
Índice

Menopausa – Susan D Reed Eliza L Sutton

Última revisão: 09/01/2014

Comentários de assinantes: 0

Susan D. Reed, MD, MPH

Director, Women's Reproductive Health Research Program, Professor, Department of Obstetrics and Gynecology, Epidemiology, University of Washington School of Medicine, Chief of Service, Obstetrics and Gynecology, Harborview Medical Center, Seattle, WA

 

Eliza L. Sutton, MD, FACP

Associate Professor, General Internal Medicine Medical Director, Women's Health Care Center University of Washington Medical Center, Seattle, WA

 

 

Artigo original: Reed SD, Sutton EL. Menopause. ACP Medicine. 2011;1-19.

[The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES INC. Hamilton, Ontario, Canada. Copyright © 2011 Decker Intellectual Properties Inc. All Rights Reserved.]

Agradecimentos: Figura 3 – Seward Hung.

Tradução: Soraya Imon de Oliveira.

Revisão técnica: Dr. Rodrigo Antônio Brandão Neto.

 

O sistema reprodutor feminino amadurece segundo um processo natural e contínuo, da menarca até a menopausa, conforme o número finito de oócitos, produzidos durante o   desenvolvimento fetal, que vai sendo gradualmente perdido em decorrência da ovulação e da senescência. A menopausa é definida pela cessação permanente das menstruações. Por convenção, o diagnóstico somente é estabelecido após 12 meses de amenorreia. A menopausa, portanto, é caracterizada por alterações menstruais que refletem a depleção de oócitos e subsequente redução da produção hormonal ovariana. No entanto, as alterações hormonais, em vez da cessação da menstruação em si, são responsáveis pelas manifestações que ocorrem mais ou menos na época da menopausa. Sendo assim, uma mulher que tenha se submetido a uma histerectomia e cujos ovários tenham sido preservados pode manifestar os sintomas  usuais de menopausa, uma vez que a depleção de oócitos resulta na alteração dos níveis de estrogênio, ainda que as menstruações tenham cessado em consequência da cirurgia.

A menopausa natural ocorre a partir dos 40 anos de idade e não tem causa patológica subjacente [ver Menopausa natural, adiante]. A menopausa induzida pode ocorrer após a quimioterapia, a irradiação pélvica ou, mais comumente, a ooforectomia bilateral. O termo insuficiência ovariana precoce (IOP) ou menopausa precoce é empregado em referência à menopausa que ocorre antes dos 40 anos de idade e que, mesmo assim, é natural [ver Insuficiência ovariana precoce (IOP), adiante].

O termo climatério, que hoje é usado com pouca frequência, refere-se ao período de declínio funcional ovariano associado a irregularidades menstruais e sintomas vasomotores. A perimenopausa é o período que se estende do começo do climatério até 12 meses após a última menstruação. A transição da menopausa, substituiu a perimenopausa e o climatério como termo preferido para descrever o período de alterações fisiológicas que ocorrem em torno da cessação da função ovariana [Figura 1].1 A pré-menopausa consiste na expectativa reprodutiva total, antes do início da transição para menopausa. A pós-menopausa, por sua vez, é a expectativa de vida após a menopausa.

 

Figura 1. Estágios do envelhecimento reprodutivo.

FPM = fim do período menstrual; FSH = hormônio folículo-estimulante.

Adaptado com permissão de Soules MR, Sherman S, Parrott E, et al. Executive summary: Stages of Reproductive Aging Workshop (STRAW). Fertil Steril 2001;76:874–8.

 

No passado, a menopausa natural era considerada uma endocrinopatia, em que o ovário era descrito como estando em processo de falência e a terapia à base de estrogênio (TE) era considerada ideal. Como a menopausa consiste em uma transição normal que ocorre nas vidas da maioria das mulheres e considerando os riscos significativos associados à “reposição” hormonal pós-menopausa, a menopausa atualmente deixou de ser vista como um processo patológico.

 

Menopausa natural

Epidemiologia

A transição da menopausa dura em média 4 anos, com variação de 0 a 10 anos.2-4 Nos países industrializados, a idade em que a menopausa ocorre é em média 51 anos3,5 e possivelmente está aumentando.6 O desvio padrão em torno desta média é de cerca de 2 anos.2,3 Aproximadamente, 95% das mulheres entram em menopausa com 55 anos de idade.3 Vários fatores parecem influenciar a idade em que as mulheres manifestam os sintomas da menopausa e o fim do período menstrual (FPM). Exemplificando, a menopausa é antecipada em cerca de 1 ano em mulheres fumantes5,7 e em mulheres nulíparas.5 A menopausa também pode ocorrer mais cedo em mulheres submetidas a cistectomias ou ooforectomias unilaterais.8

 

Fisiologia e genética do envelhecimento reprodutivo

A depleção folicular ovariana, por meio da atresia, é a via comum final no processo de envelhecimento reprodutivo feminino. Aos 5 meses de idade fetal, os ovários contêm o número máximo de folículos primordiais, que totalizam cerca de 2 milhões. Ao nascimento, as meninas possuem 1 milhão de folículos primordiais, que representam cerca de 25% do total de folículos primordiais restantes na puberdade. Ao longo dos anos reprodutivos, muitos folículos começarão a se desenvolver a cada ciclo ovulatório e todos, com exceção de 1 – o folículo dominante – se tornam atróficos. Estima-se que 1.000 folículos permaneçam nos ovários de uma mulher com 51 anos de idade.9 Alguns folículos fracamente responsivos persistem por mais alguns anos, após a menopausa.10 A perda progressiva de folículos que acompanha o envelhecimento é característica de todos os mamíferos estudados até o presente. Entretanto, os fatores que controlam este processo ainda estão pouco definidos.

Começando em 10 a 15 anos antes da menopausa, a duração do ciclo menstrual diminui progressivamente, devido ao encurtamento da fase folicular do ciclo. Esta diminuição da duração do ciclo prossegue até o início da transição para menopausa, quando tanto a duração média do ciclo como o desvio padrão da duração do ciclo passam a aumentar, à medida que os folículos são depletados e a ovulação se torna menos frequente.3,11 O desenvolvimento folicular insuficiente resulta na produção inadequada de estrogênio. Com pouco estrogênio disponível para estimular o endométrio, ocorre amenorreia.

Evidências satisfatórias mostram que o momento em que a menopausa natural ocorre é geneticamente programado,12-14 porém os genes específicos envolvidos ainda precisam ser definidos. As variantes alélicas comuns do gene codificador do receptor de estrogênio (receptores de estrogênio-alfa [ER-alfa] e beta [ER-beta]), bem como os coativadores e proteínas correpressoras contribuem para a variabilidade dos efeitos fisiológicos do estrogênio.15 Somado a isso, todos os receptores de esteroide, além das proteínas e enzimas envolvidas na biossíntese, metabolismo e ação dos esteroides são comprovadamente codificados por sítios polimórficos (alterações genéticas encontradas em pelo menos 1% da população). Esta variabilidade genética acrescenta complexidade às ações e interações dos esteroides reprodutivos, como também ao momento e extensão dos sintomas menopáusicos.

 

Alterações fisiológicas na menopausa

Alterações hormonais

Uma súbita elevação da concentração de hormônio folículo-estimulante (FSH) é a alteração hormonal quantificável mais precoce e clinicamente consistente observada nos estudos sobre envelhecimento.16 Níveis de FSH superiores a 2 desvios padrões acima dos níveis médios em mulheres em idade fértil, medidos no 3º dia do ciclo menstrual, atuam como marcadores de uma transição para menopausa iminente.2 Os níveis de hormônio luteinizante (LH) a princípio se mantêm normais, mas eventualmente aumentam com a queda da secreção de esteroides ovarianos e a elevação dos níveis de hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) [Figuras 2 e 3]. O aumento inicial seletivo dos níveis de FSH parece ser causado por uma secreção diminuída dos hormônios inibina B e antimülleriano pelas células da granulosa ovariana, atuando como marcador de atresia folicular. As inibinas A e B, ambas hormônios envolvidos no direcionamento do desenvolvimento folicular e que foram caracterizadas pela 1ª vez na década de 1990, suprimem a produção hipofisária de FSH.17,18 Conforme a anovulação predomina, os níveis de FSH e LH permanecem clínica e tonicamente elevados (isto é, observa-se um aumento de 10 a 20 vezes nos níveis de FSH e um aumento de 3 a 5 vezes nos níveis de LH),16,17,19 enquanto os níveis de estradiol caem para menos de 50 pg/mL [Figura 2].

 

Figura 2. Concentrações séricas de hormônios durante a transição para menopausa e pós-menopausa.

FSH = hormônio folículo-estimulante; LH = hormônio luteinizante.

 

Figura 3. Alterações hormonais associadas ao envelhecimento reprodutivo. (a) Junto ao ovário, a secreção de inibina B pelas células da granulosa diminui quando a mulher chega ao meio da fase dos 30 anos. Então, a depleção folicular resulta em taxas crescentes de anovulação e diminuição da ondas ovulatórias de estradiol e estrona por volta do início da fase dos 40 anos. A secreção ovariana de testosterona continua. Uma parte da testosterona produzida pelos ovários é convertida em estradiol pelas enzimas aromatases, e o restante é secretado como testosterona ou sob a forma de um precursor de androgênio, a androstenediona. (b) Na transição para menopausa, os níveis circulantes diminuídos de inibina e, subsequentemente, as concentrações decrescentes de estradiol resultam na estimulação do hipotálamo para intensificação da secreção de hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH). (c) Os elevados níveis circulantes de GnRH estimulam a adeno-hipófise a aumentar a secreção de hormônio folículo-estimulante (FSH), e a isto se segue o aumento da secreção de hormônio luteinizante (LH). Eventualmente, as tentativas do cérebro de impulsionar o ovário a produzir estrogênio falham, mas a produção de androstenediona e testosterona pelas células tecais ovarianas continua no início da menopausa. (d) Com os reduzidos níveis séricos de estrogênio, os adipócitos são estimulados a converter androstenediona em estrona via enzima aromatase. (e) A síntese hormonal pela glândula suprarrenal permanece bastante constante e sofre alterações associadas ao envelhecimento, mas que não estão relacionadas à menopausa em si.

DHEA = desidroepiandrosterona.

 

As alterações fisiológicas extraovarianas associadas à menopausa são causadas por alterações dos níveis circulantes de estrogênios, androgênios e progesterona [Figuras 2 e 3]. O sistema hormonal torna-se mais complexo em consequência das flutuações dos hormônios esteroides, que se alternam nas formas livre e ligada a proteínas. A globulina ligadora de hormônio afeta os níveis séricos de todos os hormônios esteroides, ligando-se preferencialmente à testosterona, ao estrogênio e à progesterona, nesta ordem.

Durante os anos férteis, o estradiol (E2) é o principal estrogênio, tanto em termos quantitativos como em termos de potência. A estrona (E1) está presente em quantidade significativa, porém é menos potente do que o estradiol. O estriol (E3), um estrogênio fraco, é um metabólito da estrona e do estradiol. Apesar da fertilidade diminuída e da atresia folicular em curso, os ciclos ovulatórios das mulheres em transição para menopausa estão associados a concentrações circulantes normais a altas de estradiol e estrona. De fato, conforme as mulheres se aproximam da transição para a menopausa, os níveis pré-ovulatórios de estradiol podem atingir valores mais altos do que aqueles detectados em mulheres mais jovens.20,21

Após a menopausa, a produção de estradiol cai em mais de 90%16,17 devido à atresia folicular [Figuras 2 e 3a]. A pequena concentração de estradiol produzida após a menopausa é oriunda principalmente da conversão periférica da estrona. A estrona – o estrogênio dominante após a menopausa – é produzida através da conversão periférica da androstenediona suprarrenal pela aromatase, especialmente no tecido adiposo [Figura 3a]. O tecido adiposo mamário é o principal sítio de atividade de aromatase, contudo esta atividade também está presente no cérebro, músculo, fígado e (minimamente) nos ovários de mulheres pós-menopausadas.

Conforme o envelhecimento reprodutivo avança, os níveis séricos de androgênios declinam, todavia menos intensamente do que os níveis de estrogênio. Os níveis de androstenediona sofrem uma queda aproximada de 50%,22-24 a produção ovariana diminui [Figura 3a], e o débito suprarrenal permanece relativamente constante [Figura 3e]. Os níveis de testosterona diminuem em cerca de 30%, porém o hormônio continua sendo secretado pelo estroma ovariano sob a influência do LH [Figura 3a].22-24 As concentrações séricas de desidroepiandrosterona (DHEA), que é precursora da produção de hormônios androgênicos suprarrenais, diminuem com o envelhecimento biológico e esta diminuição tem início antes do fim do período menstrual (FPM) [Figura 3e].22

Durante os anos férteis, a principal fonte de progesterona é o corpo lúteo. Pequenas concentrações de progesterona continuam sendo produzidas pela glândula adrenal após a menopausa [Figura 3e].

As alterações gerais envolvendo os hormônios esteroides reprodutores observadas após a menopausa incluem as seguintes:

 

      Produção negligível de estradiol pelo ovário;

      Mudança da fonte primária de precursores de estrogênio, que passa do ovário para a glândula suprarrenal;

      Emergência da estrona como estrogênio dominante;

      Produção contínua de estrogênio pelo estroma ovariano;

      Aumento geral da proporção androgênios: estrogênios;

      Diminuição dos níveis de progesterona, resultante da anovulação.

 

Tecidos-alvo

Ao longo da última década, avanços notáveis foram alcançados nas áreas de biossíntese, metabolismo e especificidade de receptor dos esteroides.25 Pelo menos 2 receptores de estrogênio, ER-alfa e ER-beta, e 2 receptores de progesterona, PRA e PRB, foram identificados. Os receptores de estrogênios são encontrados nos tratos geniturinário, cardiovascular e gastrintestinal (GI), bem como no cérebro, ossos e tegumento. Tecidos diferentes exibem predominância de receptores específicos, dependendo do perfil hormonal endógeno do indivíduo. A complexidade do sistema faz que as manifestações clínicas do envelhecimento do aparelho reprodutivo sejam variáveis. Os avanços recentemente alcançados em termos de conhecimento destes complexos processos fisiológicos têm implicações significativas no planejamento de terapias dirigidas específicas e levaram à criação de uma nova classe de agentes farmacológicos: os moduladores seletivos do receptor de estrogênio (MSRE) [ver Tratamento de saúde preventivo, adiante]. Também estão sendo desenvolvidos moduladores seletivos do receptor da progesterona e moduladores seletivos do receptor de androgênio.

Endométrio. Durante os ciclos ovulatórios normais, a progesterona (produzida pelo corpo lúteo) faz o endométrio amadurecer e passar ao estado secretório. Durante a transição para a menopausa, a anovulação faz a eliminação de endométrio ocorrer com menor frequência, e o resultado é a oligomenorreia.3 O sangramento pode ser bastante intenso durante os ciclos anovulatórios, pois o estrogênio continua sendo produzido, ainda que em níveis menores, e promove estimulação do endométrio sem oposição da progesterona. Além disso, à medida que a anovulação é intensificada, os ciclos mais longos passam a predominar e resultam em um endométrio mais espesso. Eventualmente, com a predominância da anovulação e uma produção ovariana de estradiol negligível, ocorre amenorreia.

Epitélio geniturinário. A vagina é um dos principais tecidos-alvo do estrogênio. O estrogênio amadurece o epitélio vaginal, tornando-o mais espesso e enrugado. As células epiteliais estimuladas pelo estrogênio produzem mais glicogênio, que, por sua vez, modifica a flora bacteriana e aumenta a acidez vaginal.26 O hipoestrogenismo resulta no adelgaçamento dos epitélios vaginal e vulvar. A base da bexiga também deriva do tecido mülleriano e, de modo análogo, é sensível ao estrogênio. As alterações epiteliais que ocorrem na bexiga são similares àquelas observadas na vagina e na vulva e resultam em tecidos delgados, pálidos e friáveis.

Mamas. Tanto os níveis circulantes de hormônio como a densidade mamográfica são menores em mulheres pós-menopausadas do que nas mulheres em pré-menopausa. No estado pós-menopáusico, a maioria do tecido mamário é substituída por tecido adiposo. Entre as mulheres pós-menopáusa, a densidade mamográfica e os níveis de hormônio estão associados ao risco aumentado de câncer de mama.27

Sistema nervoso central (SNC) e sistema nervoso simpático. O sistema nervoso central (SNC) é rico em receptores para hormônios reprodutivos. Sua gama total de ação ainda não está completamente elucidada. A manifestação mais evidente do SNC relacionados a menopausa são os sintomas vasomotores (ataques de calor e suores noturnos), porém os transtornos do humor, sono, cognição e libido podem ocorrer nesta época e também podem estar relacionados à ocorrência de alterações envolvendo os hormônios reprodutivos e subsequente efeito do SNC.

Os sintomas vasomotores são causados por disfunção termorregulatória, que é mais provavelmente iniciada pelo hipotálamo em resposta às flutuações hormonais. Neste tipo de disfunção, a “zona nula termorregulatória” está diminuída e isto implica em um limiar de temperatura central para resfriamento diminuído e em um limiar para calafrios aumentado. As mulheres que apresentam sintomas vasomotores são, portanto, mais reativas à ocorrência de pequenas alterações na temperatura central. As pequenas elevações na temperatura corporal central são seguidas por uma vasodilatação periférica que resulta em sensação de calor e transpiração, ambas ocorrendo a uma temperatura corporal central abaixo do normal.28 Para ser suscetível aos ataques de calor, uma mulher precisa ter sido exposta a níveis reprodutivos de estrogênio e, em seguida, ter sido privada do hormônio. As mulheres com síndrome de Turner, por exemplo, que jamais alcançam níveis reprodutivos de estrogênio, não sofrem ataques de calor.

As alterações nas vias da dopamina, noradrenalina e serotonina29-31 associadas às flutuações sistêmicas do estrogênio podem contribuir para os sintomas vasomotores manifestados durante a transição para a menopausa e pós-menopausa. Em adição aos ataques de calor e diaforese, os sintomas podem incluir uma sensação de formigamento na pele, palpitações e ansiedade.

O risco de um novo episódio de depressão parece aumentar na fase tardia da transição para menopausa.32 As flutuações de FSH, LH e estradiol também podem contribuir.33 O mecanismo fisiológico subjacente ainda não foi elucidado, mas é provável que as flutuações hormonais reprodutivas, por sua vez, influenciem as vias do SNC que afetam o humor. A suspeita desta teoria foi levantada pela observação de que os índices de depressão diminuem no período pós-menopausa, com a estabilização das flutuações hormonais.

A interrupção do sono durante a fase de transição para menopausa foi associada à manifestação de sintomas vasomotores na maioria dos estudos. Entretanto, alguns pesquisadores demonstraram que a perturbação do sono independe dos sintomas vasomotores. As quedas dos níveis de estrogênio e pregnenolona podem ser responsáveis pelas alterações do sono. A pregnenolona é um potente esteroide endógeno que afeta rapidamente a excitabilidade dos neurônios e células da glia, via modulação direta da atividade do receptor do ácido gama-aminobutírico (GABA)-A. E desta forma, a pregnenolona exerce suas propriedades hipnótico/sedativas, ansiolíticas, anestésicas e anticonvulsivas.34 As mulheres com sintomas vasomotores sofrem mais de insônia e fadiga diurna, e as perturbações do sono por volta da menopausa também podem contribuir para a ocorrência de alterações do humor e outras mudanças neuropsiquiátricas.35 A prevalência de alterações da respiração durante o sono, incluindo os roncos e a apneia do sono obstrutiva, aumenta após a menopausa. E é provável que isto seja atribuível às alterações hormonais que ocorrem na musculatura das vias aéreas superiores. Este aumento de prevalência é maior do que seria possível explicar apenas com o ganho peso.36

O esquecimento e a dificuldade de concentração foram associados às alterações dos níveis hormonais reprodutivos que ocorrem durante a transição para a menopausa,35 contudo este achado ainda não foi comprovado de maneira consistente. A demência e o parkinsonismo tornam-se mais comuns com o avanço da idade, todavia evidências recentes sugeriram que estas condições neurodegenerativas também podem ser influenciadas pelo hipoestrogenismo crônico.37

Função sexual. As mulheres podem sofrer declínio da libido durante a transição para menopausa ou após a menopausa.38 Os fatores contribuidores são complexos e podem incluir níveis diminuídos de testosterona [Figura 2] (em particular em mulheres submetidas à ooforectomia bilateral) e de estrogênio, com consequente atrofia urogenital e dispareunia, além de vários fatores sociais e emocionais [ver Manifestações clínicas, adiante].

Ossos. O estrogênio suprime a reabsorção óssea. Na transição para menopausa, a reabsorção excede a formação óssea, e pode haver uma acelerada perda de massa óssea.39 A massa óssea pode ser perdida a uma taxa anual de 3 a 5% no decorrer dos primeiros anos subsequentes ao fim do período menstrual. Contudo, eventualmente, esta taxa de perda é lentificada e se mantém a 1 a 2% ao ano.40 O osso trabecular, que é o tipo de osso predominante na coluna vertebral, quadril e rádio distal, é o 1º a ser afetado, e também de forma mais extensiva do que o osso cortical, localizado predominantemente na diáfise dos ossos longos.

Sistema cardiovascular. Os riscos41 e eventos cardiovasculares42 tornam-se mais frequentes após a menopausa. Entre os fatores que contribuem para um risco aumentado de eventos cardiovasculares, estão os níveis de lipoproteína de baixa densidade e de apolipoproteína B, que aumentam após a menopausa.43 Receptores de estrogênio foram encontrados na camada muscular das artérias, no tecido cardiovascular.25 Os estrogênios parecem promover um efeito vasodilatador direto sobre as artérias coronárias, que é mediado pela formação e liberação de fator de relaxamento derivado de endotélio, diminuição dos níveis de endotelina e promoção da produção de prostaciclina.44

Fatores de coagulação. A menopausa foi associada a elevações dos níveis de fator VII, fator VIII, inibidor de ativador de plasminogênio-1 e fibrinogênio. Todas estas alterações podem levar ao desenvolvimento de estados de hipercoagubilidade. Ao contrário, foi demonstrado que a menopausa está associada a níveis aumentados de antitrombina III e proteína C ativada, que podem ser benéficas por inibirem a coagulação.45 Não foi determinado se estas alterações são causadas apenas pelo hipoestrogenismo ou são consequência de uma combinação de alterações hormonais observadas na menopausa.

Pulmões. A menopausa está associada a uma função pulmonar diminuída e à manifestação de mais sintomas respiratórios, sobretudo em mulheres magras. As mulheres em pós-menopausa apresentam um volume expiratório forçado em 1 segundo (FEV1) e uma capacidade vital forçada (FVC) menores, em comparação às mulheres em pré-menopausa.46 Há poucas informações adicionais sobre os efeitos fisiológicos da menopausa nos pulmões.

Tecido adiposo. A transição para menopausa está associada uma aumento da adiposidade visceral e central, independente do envelhecimento e do conteúdo corporal total de gordura. Por sua vez, este aumento da adiposidade visceral e central pode levar ao aumento da resistência à insulina. A menopausa está associada a um ganho de peso médio de 900 g. A maioria destas alterações é provavelmente atribuída às alterações envolvendo os hormônios produzidos no trato GI a partir do tecido adiposo (adipocitocinas), como a grelina (aumenta o apetite), leptina (diminui o apetite) e resistina (melhora a sensibilidade à insulina). Entre as mulheres não obesas, a grelina parece aumentar com a menopausa. As alterações envolvendo a grelina, leptina e resistina são complexas, sendo que as alterações observadas pelos estudos conduzidos até hoje não explicam totalmente as alterações metabólicas que ocorrem na menopausa.47

Integumento. Uma diminuição da produção dérmica de colágeno e a subsequente redução da espessura da derme48 resultam em alterações significativas na pele das mulheres, entre as quais rugas e ressecamento. Além disso, uma taxa reduzida de cicatrização de feridas na pele foi associada a uma secreção diminuída de fator transformador do crescimento-beta-1 pelos fibroblastos.49

Articulações, tendões e músculos. Um aumento nas dores musculares generalizadas e possivelmente o desenvolvimento de osteoartrite na transição para a menopausa e com a retirada do estrogênio sustenta a hipótese de que as influências hormonais são importantes nestes tecidos, possivelmente por seus efeitos inflamatórios. As membranas sinoviais contêm ER-beta,50 e o estrogênio pode exercer algum papel na função sinovial. Em modelos de experimentação animal, o estrogênio diminui a taxa de degradação do colágeno de tipo II, que é uma proteína de estrutura primária das matrizes cartilaginosas articulares e, portanto, pode ter efeitos protetores sobre a cartilagem articular via este mecanismo.51

Tecidos-alvo sensíveis e crescimento neoplásico. As alterações no equilíbrio dos hormônios reprodutivos que ocorrem na menopausa foram associadas ao aumento do crescimento neoplásico em tecidos específicos. As neoplasias hormônio-sensíveis da mama, cólon, ovário, endométrio e miométrio (leiomiomas) são amplamente reconhecidas. Os leiomiomas costumam aumentar de tamanho durante a transição para menopausa, porém diminuem de proporções no período pós-menopausa, provavelmente como resultado de baixos níveis de estradiol e progesterona. Outras neoplasias menos comuns ocorrem no trato GI (esofágico e gástrico),52 vasos sanguíneos, tecidos adiposo e angiolinfático (angiomiolipoma,53 linfangiomiomatose)54 e SNC (meningioma).55 Todos estes tecidos neoplásicos comprovadamente expressam receptores para hormônios reprodutivos e parecem ser sensíveis aos hormônios esteroides. Ao contrário das impressões prévias, o risco de desenvolvimento de melanoma não muda com a menopausa nem com o uso de hormônios exógenos.56

 

Diagnóstico

A suspeita diagnóstica de transição para menopausa pode ser considerada com base nos sintomas (p. ex., irregularidade menstrual e sintomas vasomotores) manifestados por uma mulher com mais de 40 anos de idade [Figura 4], muito antes da comprovação via teste de FSH [ver Exames laboratoriais para discussão do teste de hormônio folículo-estimulante (FSH), adiante]. O diagnóstico clínico de menopausa natural é estabelecido quando a paciente tem idade compatível e apresenta amenorreia há pelo menos 12 meses acompanhada de sintomas sugestivos de insuficiência ovariana, ao ponto de a concentração sérica de FSH estar tão alta que acaba inutilizando os testes.

 

Figura 4. Sintomas da transição para menopausa e da menopausa.

FPM = fim do período menstrual.

 

Manifestações clínicas

Alterações no sistema reprodutor. As alterações mais comuns no padrão de sangramento que ocorrem durante a transição para a mnopausa são a diminuição da duração do ciclo, a intensificação do fluxo (menorragia) e as irregularidades de duração do ciclo (metrorragia). Também pode haver sangramento intermenstrual e que requer atenção específica, pois está associado a neoplasias do endométrio em mulheres com mais de 40 anos de idade [ver Exames laboratoriais e biópsia, adiante]. Uma mulher com sintomas vasomotores e menstruação complemente ausente tende a passar por seu último período menstrual dentro dos próximos 1 a 2 anos.11 A menopausa geralmente ocorre após vários anos do aparecimento das alterações menstruais. Entretanto, cerca de 10% das mulheres apresentam amenorreia de início abrupto.2,3 A infertilidade e a cessação da menstruação são as únicas manifestações universais da menopausa.

Atrofia geniturinária. A atrofia geniturinária é tipicamente leve e assintomática durante a transição para a menopausa, embora seja progressiva e possa se tornar bastante séria ao longo dos anos de pós-menopausa.2,57 A vulvovaginite atrófica pode manifestar-se como ressecamento vaginal, prurido vulvovaginal, dispareunia vaginal ou manchas pós-coitais. A uretrite atrófica e a cistite recorrente podem manifestar-se como disúria, frequência e incontinência.

Sintomas vasomotores. Os sintomas vasomotores (ataques de calor e suores noturnos) são manifestações comuns da transição para menopausa. Oitenta por cento das mulheres brancas sofrem ataques de calor e/ou suores noturnos.57,58 É comum as mulheres descreverem os ataques de calor como uma forte sensação de calor acompanhada de rubor, sensação de formigamento na pele e transpiração que parece se deslocar do tronco para a cabeça antes de se dissipar. Estes ataques de calor são espontâneos, incômodos e imprevisíveis, podendo ocorrer a qualquer momento do dia ou da noite. Cada episódio é autolimitado e tipicamente dura vários minutos. Algumas mulheres relatam sentir calor excessivo em padrão mais contínuo. A frequência dos sintomas vasomotores pode ser representada por uma curva em forma de sino que atinge o pico mais ou menos no momento da menstruação final.2 Os sintomas vasomotores geralmente desparecem em 4 a 5 anos após a 1ª manifestação, embora 10% das mulheres com sintomas vasomotores possam apresentar sintomas bem mais duradouros (até 10 anos).11

Alterações de humor, sono, cognição e libido. Também podem ocorrer alterações de humor, sono, cognição e libido, todavia de forma variável,57 e associadas a um diagnóstico diferencial mais amplo. Os sintomas de depressão aumentam na fase tardia da transição para menopausa.32 Os roncos e a sonolência diurna sugerem a possibilidade de apneia obstrutiva do sono. As mulheres podem queixar-se de uma leve diminuição da capacidade cognitiva, em particular durante a transição para menopausa.35 Entretanto, os exames objetivos realizados com a finalidade de elucidar as alterações cognitivas específicas fornecem achados inconsistentes. Os fatores que contribuem para a diminuição da libido são complexos e podem incluir alterações hormonais, sintomas vasomotores, dispareunia por atrofia urogenital, transtornos do humor e perturbações do sono, além de fadiga ou estresse (p. ex., múltiplas responsabilidades, incluindo cuidados e trabalho), inatividade ou disfunção sexual de um parceiro, separação física ou emocional de parceiro, instabilidade social e história de abuso sexual.59,60

Outras manifestações clínicas. As mulheres relatam dores e rigidez articular na fase de transição para menopausa,59 que podem evoluir após a menopausa.61 Os sintomas respiratórios aumentam, e os volumes pulmonares (FEV1 e FVC) declinam com a transição para a menopausa, especialmente nas mulheres magras.46 As mulheres também podem notar um aumento de sibilos após a menopausa cirúrgica.62 A pela torna-se mais fina, perde a elasticidade e fica mais ressecada48 em um processo gradual, durante e após a menopausa. Outros fatores, notavelmente os danos causados pela exposição luminosa e o envelhecimento, podem predominar sobre os efeitos da menopausa.

 

Exame físico

Não há achados físicos patognomônicos na transição para menopausa. Entretanto, o exame físico pode fornecer informação sugestiva de que uma condição patológica subjacente, em vez da transição para menopausa normal, está causando os sintomas manifestados. A palpação da glândula tireoide e o exame para detecção de sinais físicos de hipo ou hipertireoidismo são procedimentos justificáveis, em particular quando há irregularidade menstrual, diaforese excessiva ou alterações neurocognitivas. Quando um sangramento intermenstrual é relatado, deve ser realizado o exame com espéculo para investigar a existência de lesões cervicais ou vaginais, como os pólipos endocervicais. O exame pélvico bimanual é indicado para os casos com sangramento intenso ou frequente, com o objetivo de excluir a presença de massas anexas e avaliar o útero quanto à presença de fibroides. Este exame também é indicado diante da possibilidade de gestação. Quando a manifestação clínica de oligomenorreia ou amenorreia não é clássica da transição para menopausa, a suspeita de prolactinoma pode ser considerada. Neste caso, é apropriado realizar avaliação de campo visual pesquisando se o paciente apresenta hemianopsia bitemporal e o exame das mamas para detecção de galatorreia. Além disso, a inspeção da pele quanto à presença de picadas de agulha produzidas por um possível uso de heroína injetável e uma avaliação de peso baixo ou perda de peso significativa podem ser úteis, pois estes achados são sugestivos de uma causa hipotalâmica de oligomenorreia ou amenorreia.

Após a menopausa, é típico haver atrofia vulvovaginal. O tecido vulvovaginal pode exibir aspecto pálido, delgado e friável, além de apresentar perda de rugas e possíveis fissuras e eritema. O útero diminui de tamanho e passa a medir 5 a 6 cm de comprimento, enquanto os ovários geralmente se tornam não palpáveis. A cérvice pode tornar-se estenótica e nivelada com a vagina. Pode haver uma carúncula uretral, imediatamente posterior ao meato uretral externo, que consiste em um nódulo eritematoso benigno decorrente da extrusão de tecido uroepitelial.

 

Exames laboratoriais

O teste de detecção de beta-gonadotrofina coriônica humana (beta-hCG) no soro ou na urina é decisivo na avaliação de qualquer mulher com suspeita de transição para menipausa e potencial de gestação, apresentando falta de um período menstrual, oligomenorreia ou sangramento vaginal irregular com ou sem dor. Além disso, a realização de um teste de determinação dos níveis de hormônio estimulador da tireoide (TSH) de alta sensibilidade deve ser considerada, diante da presença de menorragia, diaforese excessiva ou alterações neurocognitivas. Se o quadro clínico for sugestivo de diátese hemorrágica, será necessário obter uma contagem de plaquetas, tempo de protrombina e tempo de tromboplastina parcial. Havendo necessidade, devem ser realizadas avaliações adicionais para detecção de coagulopatias, como a doença de von Willebrand.

Com o aparecimento de irregularidades menstruais, ocorrem amplas variações na produção de FSH, estradiol e LH.19 Por causa destas variações amplas, a quantificação das concentrações séricas destes hormônios em geral é inútil durante a transição para a menopausa e não é indicada, a menos que a situação clínica seja atípica. Níveis elevados de FSH no estágio folicular mostram que a função ovariana está declinando. Entretanto, os níveis de FSH não podem prever quando ocorrerá o fim do período menstrual (FPM).16,17,19 Depois que a mulher passa 12 meses sem menstruar, os níveis de FSH se tornam relativamente elevados (= 25 UI/L) e os níveis de estradiol ficam abaixo de 50 pg/mL.

O uso de anticoncepcional oral durante a transição para menopausa trata os sintomas e mascara a menopausa. Os anticoncepcionais orais suprimem o FSH; assim, os níveis deste hormônio devem ser medidos no 7º dia de pílulas de placebo ou no 7º dia da semana livre de pílulas. Caso tenha havido menopausa, os níveis séricos de FSH podem estar acima de 25 UI/L ao ser medidos em 2 ocasiões distintas.

A determinação da concentração sérica de FSH pode auxiliar o diagnóstico da menopausa em mulheres com sintomas vasomotores que tenham sido submetidas à histerectomia sem ooforectomia. O teste de FSH também pode ser apropriado na avaliação de situações clínicas atípicas. Exemplificando, no caso de amenorreia de aparecimento súbito em uma mulher de 40 anos de idade com resultado negativo no teste de beta-hCG, a quantificação das concentrações de FSH, prolactina e TSH deve ser realizada para avaliar as hipóteses de IOP, prolactinoma ou disfunção de tireoide [ver Diagnóstico diferencial, adiante].

O pH do líquido vaginal aumenta após a menopausa, enquanto a citologia vaginal mostra um índice de maturação diminuído (aumento do número de células parabasais).29 Estes testes não são tipicamente realizados nem necessários para estabelecer o diagnóstico de menopausa. Na avaliação da dispareunia vaginal ou prurido vulvovaginal, o teste do pH e o exame microscópico do líquido vaginal (preparações contendo salina + hidróxido de potássio a 10%) devem ser realizados para excluir a hipótese de infecções vaginais comuns, como candidíase, tricomoníase ou vaginose bacteriana. É preciso notar que, com a atrofia geniturinária, a mudança para um pH mais básico pode precipitar o supercrescimento bacteriano e infecções concomitantes.

 

Exames de imagem

Nenhum exame de imagem é útil para estabelecer o diagnóstico de transição para menopausa ou de menopausa, embora a ultrassonografia pélvica possa ser indicada para avaliação diagnóstica de mulheres com sangramento vaginal anormal anterior ou posterior à menopausa. Em mulheres que apresentam metrorragia ou menorragia durante a transição para a menopausa, a ultrassonografia pélvica pode ajudar a confirmar um diagnóstico de leiomiomas ou pólipos endometriais, bem como sugerir um diagnóstico de adenomiose. Entretanto, a ultrassonografia não pode excluir a hipótese de neoplasia endometrial em mulheres em pré ou perimenopausa [ver Biópsia, adiante]. Em contraste, a ultrassonografia pode ser útil como teste de triagem para neoplasia endometrial em mulheres pós-menopausadas que apresentam sangramento ou manchas de sangue espontaneamente ou de modo concomitante à terapia hormonal (TRH). Em uma mulher em pós-menopausa, uma espessura de endométrio igual ou menor que 4 mm assegura a ausência de hiperplasia ou câncer endometrial em mais de 96% dos casos.63-65

 

Biópsia

Na transição para menopausa, o exame de uma biópsia de endométrio deve ser realizado em casos de mulheres com sangramento intermenstrual (sangramento que ocorre a intervalos de menos de 21 dias) ou em mulheres obesas apresentando menometrorragia. Se os resultados da biópsia forem normais ou se o exame sugerir a existência de leiomioma ou adenomiose, então o próximo exame a ser solicitado é a ultrassonografia. A biópsia de endométrio também é indicada para mulheres pós-menopausadas com risco aumentado de neoplasia endometrial (p. ex., mulheres com diabetes ou obesidade) que apresentam qualquer tipo de sangramento após 12 meses de amenorreia, ou para aquelas cujo resultado da ultrassonografia mostre um endométrio com espessura de 4 mm ou maior. As biópsias de endométrio obtidas em consultório podem estar associadas a uma taxa de resultados falso-negativos de até 10% e apresentam sensibilidade de 94 a 97% para detecção do câncer de endométrio.66

 

Diagnóstico diferencial

Alterações menstruais

Para mulheres na faixa etária de 45 a 55 anos com oligomenorreia progressiva, o diagnóstico mais provável é a transição para menopausa, em especial quando há sintomas vasomotores associados. Neste contexto, um diagnóstico diferencial mais amplo raramente precisa ser considerado. Em casos de mulheres mais jovens que apresentam sintomas vasomotores ou alterações menstruais abruptas, um diferencial mais amplo deve ser considerado [ver Insuficiência ovariana precoce (IOP), adiante]. O diagnóstico diferencial de oligomenorreia e amenorreia secundária deve sempre incluir gestação, prolactinoma, disfunção da tireoide e uso de medicação ou suplementação.

Para mulheres com sangramento excessivo ou intermenstrual, o diagnóstico diferencial inclui hipo e hipertireoidismo, discrasias sanguíneas, leiomioma, adenomiose, pólipos endometriais, endometriose, neoplasia endometrial ou cervical, e neoplasias secretoras de hormônio, como o câncer ovariano de células da granulosa. O sangramento menstrual aumentado induzido por medicação ou uso de suplemento também deve ser considerado.

 

Atrofia geniturinária

Múltiplas condições podem causar sintomas geniturinários similares àqueles associados ao hipoestrogenismo que ocorre na transição para menopausa e na menopausa. Os sintomas vulvovaginais (p. ex., ressecamento vaginal, prurido, dispareunia e manchas pós-coitais) podem ter como causa a vaginite por Trichomonas, vulvovaginite por levedura, vaginose bacteriana, vaginite inflamatória descamativa, vestibulite, vulvovaginite alérgica e displasia vulvar ou câncer. Os sintomas urinários (p. ex., disúria, frequência urinária e incontinência) podem ser causados por agentes irritantes da bexiga presentes na dieta, instabilidade de detrusor, relaxamento pélvico, infecção do trato urinário e cistite intersticial. A detecção de hematúria microscópica isolada à urinálise requer avaliação imediata para neoplasia do trato urinário.

 

Ataques de calor e suores noturnos

Os ataques de calor e suores noturnos podem ser sintomas de vários processos patológicos, incluindo hipertireoidismo, feocromocitoma, tumor carcinoide, infecção ou neoplasia oculta (p. ex., tuberculose, HIV) e linfoma com sintomas B. A perda de peso não intencional ou as febres comprovadas requerem avaliação adicional quanto à ocorrência de alguma doença subjacente significativa. Contudo, o ganho de peso ou uma obesidade já estabelecida, que confere isolamento contra a perda de calor corporal, podem explicar a transpiração fácil e a sensação de calor excessivo de algumas mulheres.

 

Alterações de libido, sono, humor e cognição

As alterações que ocorrem na libido, nos padrões de sono e na cognição associadas à transição para a menopausa e à menopausa também podem ser induzidas por transtornos do humor ou da ansiedade, disfunção da tireoide e estresse. As medicações ou outras substâncias podem causar insônia, ansiedade, anormalidades do humor, alterações cognitivas e disfunção sexual. Outros sintomas, como a fadiga, podem resultar de um distúrbio do sono não identificado (p. ex., apneia do sono obstrutiva e síndrome das pernas agitadas), de um processo inflamatório ou neoplásico, ou de esclerose múltipla. Uma nova disfunção cognitiva pode ser a 1ª manifestação da demência.

 

Tratamento dos sintomas da transição para menopausa e da menopausa

O tratamento de mulheres que apresentam sintomas de menopausa é  abordado por meio da (1) definição da fase reprodutiva2 da paciente [Figura 1]; (2) identificação dos sintomas da menopausa que se deseja tratar [Figura 4]; e (3) identificação das condições médicas que podem influenciar as opções terapêuticas.

 

Fontes de informação sobre menopausa na internet

Informações gerais sobre menopausa para clínicos e pacientes

      North American Menopause Society: www.menopause.org;

      Women’s Health Initiative: www.whi.org.

 

Terapias alternativas para tratamento dos sintomas da menopausa

      ConsumerLab.com: www.consumerlab.com;

      The Longwood Herbal Task Force: www.longwoodherbal.org/;

      Natural Medicines Comprehensive Database: www.naturaldatabase.com;

      National Center for Complementary and Alternative Medicine: http://nccam.nih.gov/health/menopause/menopausesymptoms.htm;

      WebMD: Menopause Guide: www.webmd.com/menopause/guide/menopause­alternative-therapy.

 

A transição para menopausa e a menopausa não justificam tratamento por si sós. Entretanto, as mulheres que manifestam sintomas incômodos podem desejar considerar a opção de tratamento. A TRH é efetiva para controlar os sintomas da transição para menopausa e da menopausa, mas está associada a certos riscos [ver Riscos e benefícios da terapia hormonal (TRH), em Considerações terapêuticas, adiante].

O Food and Drug Admistration (FDA) recomenda que a TRH seja fornecida apenas a mulheres com sintomas suficientemente graves para justificar seu uso, nas menores doses e pelo menor período necessário à suavização da transição para menopausa. O FDA recomenda, ainda, que, sempre que possível, sejam usadas terapias dirigidas a tecidos-alvos.67

Devido aos potenciais riscos associados à TRH, recomenda-se que todas as mulheres submetidas a este tratamento sejam reavaliadas anualmente. A paciente sob TRH deve ser orientada a interromper o tratamento com 1 semana de antecedência em relação à data da avaliação anual, para que tanto ela como o médico possam avaliar a severidade dos sintomas vigentes. As mulheres que decidem suspender a TRH podem preferir um afunilamento lento, variando entre 3 e 6 meses, para uma cessação bem-sucedida. Entretanto, os dados atualmente disponíveis não sustentam o afunilamento em vez da suspensão abrupta da terapia, na maioria das circunstâncias.68 As mulheres sob TRH são incentivadas a tentar suspendê-la antes de completarem 5 anos de tratamento.

 

Sangramento uterino

O sangramento vaginal durante a transição para menopausa (depois de devidamente avaliado) pode ser tratado com doses baixas de anticoncepcionais orais combinados (contendo 20 mcg de etinil estradiol), anticoncepcionais orais contendo apenas progestina ou um dispositivo intrauterino contendo progestina. Todas as formas de tratamento conferem proteção contra a gestação e diminuem a perda de sangue na menstruação. Estima-se que o efeito geral do etinil estradiol, quando usado a uma dosagem de 20 mcg/dia, seja 3 a 4 vezes o efeito produzido pelo estrogênio conjugado a uma dose de 0,625 mg/dia. Não há estudos de comparação direta dos efeitos clínicos produzidos por estes 2 estrogênios. Embora a probabilidade de gestação seja baixa (< 1 % após os 50 anos de idade),69 uma paciente pode engravidar durante a transição para menopausa. Entre as mulheres na faixa etária de 40 a 49 anos, o índice de gestação indesejada é hoje mais alto do que entre as mulheres de qualquer outra faixa etária, incluindo as adolescentes.70 Por este motivo, é importante abordar a questão da contracepção em cada caso que envolva uma paciente fértil, até que ela tenha completado 12 meses de amenorreia. Os anticoncepcionais orais podem ser descontinuados, e os sintomas, reavaliados por volta dos 50 anos de idade [ver Exames laboratoriais, adiante]. As mulheres que apresentam sintomas vasomotores graves persistentes e amenorreia podem passar a receber TRH pós-menopausa.

 

Atrofia geniturinária

Os sintomas de atrofia geniturinária podem estar presentes durante a transição para a menopausa, mas tipicamente se tornam mais problemáticos com o passar do tempo. Os sintomas de atrofia geniturinária em geral melhoram dentro de 2 semanas após o início da TE e devem ser controlados após 1 a 3 meses de tratamento.71 O estrogênio pode ser administrado por via tópica, produzindo um efeito local excelente. Os cremes vaginais à base de estrogênio resultam em pouca absorção sistêmica quando são usados em doses extremamente baixas de menos de 1 aplicador (< 0,15 mg de creme à base de estrogênio conjugado) e de 1/16 de aplicador (< 0,025 mg de creme de estradiol). A medida de um aplicador cheio de creme vaginal à base de estrogênio pode distribuir uma dose equivalente à dose da formulação oral, embora a taxa de absorção seja consideravelmente variável. A terapia inicial consiste na aplicação noturna do creme por 2 a 6 semanas. A manutenção pode ser feita com doses subsequentes aplicadas 1 a 3 vezes/semana, dependendo da severidade dos sintomas. O uso de cremes vaginais em doses baixas dispensa o uso de um progestágeno. Os anéis vaginais contendo doses baixas de estradiol inseridos a cada 3 meses e os comprimidos vaginais de 0,01 mg usados em noites alternadas tratam efetivamente a atrofia geniturinária com pouca ou nenhuma absorção e na ausência de estimulação significativa do endométrio. A cessação da terapia resulta na volta da atrofia geniturinária.

As alternativas não hormonais incluem os lubrificantes para uso durante o intercurso, além dos hidratantes vaginais.

 

Sintomas vasomotores

O estrogênio é altamente efetivo no tratamento de sintomas vasomotores. Para as mulheres em fase de transição para menopausa que apresentam risco de gestação e menstruações intensas ou frequentes, o tratamento com doses baixas de anticoncepcionais orais melhora os sintomas vasomotores, o controle do sangramento e a contracepção. A TRH cíclica é preferível para mulheres em transição para menopausa que sejam predominantemente anovulatórias e não necessitem de contracepção, pois fornece doses menores de hormônios do que aquelas fornecidas pelos anticoncepcionais orais. A TRH contínua, usada comumente no tratamento de mulheres que estão há cerca de 12 meses do último período menstrual, muitas vezes está associada a padrões de sangramento incômodos nas mulheres que ainda estão nos estágios iniciais da transição para menopausa.

Os anticoncepcionais orais em doses baixas e a TRH promovem resolução imediata dos sintomas dentro de 2 semanas, em 80% das pacientes. Estas mulheres devem ser tituladas para a menor dose possível capaz de produzir um alívio aceitável dos sintomas. A administração sistêmica de estrogênio pode ser realizada por via oral, transdérmica (em forma de gel ou adesivo) ou transmucosa (em doses maiores do que aquelas fornecidas via anel vaginal, em casos de atrofia geniturinária). Algumas formulações incluem progestágenos. Os implantes e injeções intramusculares são formas menos preferíveis de distribuição, porque liberam níveis de TRH extremamente altos no momento da administração ou colocação.

A TRH pode ser classificada nas doses-padrão, baixa e ultrabaixa. Estes regimes minimizam os sintomas vasomotores em cerca de 80%, 65% e 60%, respectivamente [Tabela 1]. As formulações de doses baixas destinadas aos sintomas vasomotores incluem estrogênio oral conjugado (0,3 mg), estradiol oral (0,5 mg) e estradiol transdérmico (0,025 mg), cuja potência foi estimada como sendo 1/6 a 1/8 da potência dos anticoncepcionais orais de “doses baixas”. As mulheres costumam usar a TE de doses baixas e, mais recentemente, passaram a usar as formulações de TE com estradiol transdérmico em doses ultrabaixas (0,0125 a 0,014 mg), para minimizar os riscos e efeitos colaterais.

 

Tabela 1. Perfil de risco/benefício associado à TE-padrão vs. terapia com doses baixas vs. terapia com doses ultrabaixas (sem progestina) na faixa etária de 50 a 59 anos

 

Padrão

Doses baixas

Doses ultrabaixas

Ataques de calor145

abaixo que 80%

abaixo que 65%

abaixo que 60%

Fratura

abaixo que  33 a 37%

abaixo que 38%

?

Renovação óssea

abaixo que  40 a 50%

abaixo que 25 a 30%

abaixo que 20%

Sangramento/sensibilidade mamária

+++

++

+

Risco de DCV

?

Risco de AVE

acima de 35%

46%

?

TEV

acima de 200%

?

?

 

Terapia-padrão = 0,625 mg/dia de estrogênio conjugado (EC) oral; 1 mg/dia de estradiol oral; ou 0,05 mg/dia de estradiol transdérmico; doses baixas = 0,025 mg/dia de estradiol transdérmico; ou 0,5 mg/dia de estradiol oral; ou 0,3 mg/dia de EC oral; doses ultrabaixas = 0,0125 a 0,014 mg/dia de estradiol transdérmico.

Parece haver uma dose-resposta linear dos ossos ao estrogênio, sem nenhum efeito limiar evidente. É possível que isto também seja válido para os ataques de calor. A menor dose efetiva depende da paciente e do resultado de interesse. Para os ossos, níveis séricos de estradiol da ordem de 10 a 20 pg/mL alcançam uma dose-resposta. Para os ataques de calor, uma concentração sérica de estradiol de 20 pg/mL e concentrações séricas de sulfato de estrona iguais a 30 pg/mL parecem ser efetivas.

AVE = acidente vascular envefálico; DCV = doença cardiovascular; TE = terapia com estrogênio; TEV = tromboembolia venosa.

 

Várias alternativas não hormonais para tratamento dos sintomas vasomotores podem apresentar alguma eficácia. Entre estas, estão os inibidores seletivos da recaptação de serotonina e noradrenalina (p. ex., venlafaxine e desvenlafaxine), os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) (p. ex., fluoxetina, escitalopram e paroxetina) e a gabapentina.72,73 Evidências de menor qualidade sugerem o uso da clonidina72 e da vitamina E,74 como sendo efetivas no controle dos sintomas vasomotores. Os resultados de estudos clínicos controlados que avaliaram a efetividade dos fitoestrogênios (incluindo a soja dietética) no tratamento dos sintomas vasomotores são variáveis, contudo a maioria dos estudos indica que o uso dos fitoestrogênios não proporciona nenhuma melhora significativa, em comparação ao placebo, em termos de redução dos ataques de calor. A erva-de-são-cristóvão (black cohosh ou Cimicifuga racemosa), um possível fitoestrogênio, não teve a efetividade comprovada em um amplo estudo controlado,75 e seu uso foi associado a casos de insuficiência hepática.76 Os progestágenos isoladamente são efetivos,77,78 mas seu uso não é recomendado por estar associado a um potencial risco aumentado de desenvolvimento de câncer de mama.79 A modificação comportamental80 e a intensificação do exercício81 podem diminuir a intensidade dos ataques de calor. O extrato de trevo vermelho, dong quai, óleo de onagrácea e ginseng siberiano não tiveram a efetividade comprovada em pequenos estudos randomizados controlados. Outras plantas pretensiosamente efetivas, incluindo a valeriana, matricária e chasteberry (pimenta-dos-monges ou Vitex agnus-castus), ainda não foram avaliadas em estudos clínicos.82

 

Humor, sono, cognição e libido

Ao considerar a TRH na transição para menopausa, a observação de sintomas novos ou a piora de sintomas já existentes de depressão, ansiedade, insônia, libido diminuída ou dor musculoesquelética,83 em adição aos sintomas vasomotores típicos, pode pender a balança para o tratamento com TRH.

Humor. O estrogênio pode ser benéfico como auxiliar na abordagem da depressão durante a transição para menopausa. O uso isolado de estrogênio, todavia, sem nenhum agente antidepressivo, parece ser insuficiente para tratar de modo efetivo a depressão clínica em mulheres pós-menopausadas. Os antidepressivos devem ser usados no tratamento das pacientes durante e após a transição para menpausa, sempre que houver indicação clínica. O papel mais adequado para a TE na depressão durante a transição para menopausa e após a menopausa atualmente é desconhecido.84 Alguns pesquisadores sustentam o uso de estrogênio para auxiliar outras terapias, como os ISRS.

Sono. A instabilidade vasomotora pode contribuir para a interrupção do sono. Desta forma, o estrogênio é efetivo em algumas mulheres que começam a apresentar insônia durante a transição para menopausa. Entre as terapias comprovadamente benéficas, estão o zolpidem85 de ação breve e a trazodona86 em doses baixas. A progesterona em pó também pode produzir efeito sedativo ao aumentar os níveis de alopregnanolona. Os estrogênios e a adição de algumas (e não todas) progestágenos sintéticos que são convertidos em pregnenolona podem exercer efeitos sedativos.

Cognição. Foram observados efeitos mínimos da TRH em mulheres recém-menopausadas, ao longo dos domínios cognitivos.87 A TRH não é benéfica para a cognição em mulheres com mais de 65 anos de idade.88,89

Libido. O tratamento da disfunção sexual depende da etiologia subjacente. Quando a causa predominante da libido diminuída não é psicossocial, há circunstâncias nas quais as terapias à base de testosterona melhoram a função sexual, o interesse e a frequência do desejo, bem como o bem-estar psicológico.90,91 Não há produtos aprovados pelo FDA para uso no tratamento da libido diminuída de mulheres. O estrogênio esterificado combinado à metil-testosterona é aprovado para uso no tratamento de sintomas vasomotores e tem sido usado em casos de libido diminuída. A TE vaginal, quando indicada, pode exercer papel importante no tratamento da função sexual diminuída de mulheres com atrofia urogenital.71

 

Considerações terapêuticas

Riscos e benefícios da terapia hormonal (TH)

Embora os riscos e benefícios associados ao uso da TRH na promoção de alívio ou prevenção de sintomas em mulheres em transição para menopausa ainda não tenham sido avaliados por estudos clínicos, existem informações estabelecidas com base no perfil de risco-benefício do uso de TRH de curta e longa duração por mulheres pós-menopausadas na faixa etária de 50 a 79 anos. Historicamente, acreditava-se que a deprivação de estrogênio que acompanha a menopausa aumenta o risco de desenvolvimento de doenças crônicas – especificamente, de cardiopatias, osteoporose e demência. Com base em dados observacionais, a TRH pós-menopausa de longa duração passou a ser recomendada durante as décadas de 1980 e 1990, não só para promoção de alívio dos sintomas, como também para diminuir o risco de desenvolvimento de doença crônica e prolongar a vida. Entretanto, 2 estudos controlados amplos e randomizados (isto é, Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study [HERS]92 e Women’s Health Initiative [WHI])93,94 colocaram esta prática em dúvida. Hoje, a TRH não é recomendada para fins de prevenção primária ou secundária destas condições em mulheres com mais de 50 anos de idade.

 

COMENTÁRIO DO EDITOR: Os estudos nao demonstraram benefício cardiovascular com a TRH e mostraram aumento de eventos tromboembólicos, assim em geral nao se recomendam ser iniciada, mas em pacientes que já estão em uso de TRH com benefícios, a mesma pode ser mantida.

O HERS mostrou que nenhuma evidência sustenta o uso da terapia com estrogênio e progestina (TEP) para fins de prevenção secundária de cardiopatias.92 De modo mais significativo, o WHI constatou que o uso da TEP conferia um risco aumentado de doença cardiovascular (DCV),95 acidente vascular encefálico (AVE),96 demência,88 tromboembolia93 e câncer de mama97 em mulheres na faixa etária de 50 a 79 anos. As discrepâncias notáveis entre os achados fornecidos pelos estudos clínicos randomizados e os estudos não randomizados (observacionais) mais antigos podem ser explicadas por viés de seleção entre as participantes dos estudos observacionais. Nos estudos observacionais, as mulheres que optaram pela TRH tenderam a ser as mais saudáveis e de condição socioeconômica mais alta, em comparação às não usuárias de TRH. Além disso, estas mulheres tenderam mais a passar por triagens detalhadas de doenças crônicas antes de iniciarem a TRH e, desta forma, apresentaram menor risco de desenvolvimento de doença crônica, em comparação às não usuárias de TRH.98 Os estudos observacionais raramente discriminaram as usuárias de TE e TEP. As tendenciosidades de seleção inerentes aos estudos observacionais foram quase eliminadas nos estudos randomizados.

O aconselhamento sobre os riscos associados ao uso da TRH na pós-menopausa pode ser feito usando as evidências fornecidas pelos achados do WHI.83,88,89,93-109 Os estudos do WHI sobre o uso da TEP e TE na pós-menopausa são discutidos em maiores detalhes a seguir.

Terapia com estrogênio e progestágeno (TEP). O WHI encerrou precocemente seu estudo clínico sobre TEP em 2002. Até então, as pacientes haviam sido acompanhadas em média por 5,2 anos. O estudo randomizou mais de 16.000 mulheres pós-menopausadas na faixa etária de 50 a 79 anos, que tomaram estrogênio equino conjugado (0,625 mg/dia) + acetato de medroxiprogesterona (2,5 mg/dia) ou placebo. O estudo foi encerrado porque as taxas combinadas de eventos adversos (isto é, eventos cardiovasculares, AVE, tromboembolia e câncer de mama) foram 1% maiores no grupo submetido à intervenção e obscureceram o risco diminuído de fraturas osteoporóticas e câncer de cólon.93 Não houve diferenças em termos de mortalidade geral ou mortalidade doença-específica entre os grupos TRH e placebo. O estudo relatou os seguintes riscos: (1) os eventos tromboembólicos foram mais altos no decorrer do 1º ano e permaneceram altos durante 5 anos (diferença de risco absoluta, 21/10.000/ano); (2) os eventos cardíacos isquêmicos foram mais altos no 1º ano e permaneceram elevados e estatisticamente constantes nos anos subsequentes (diferença de risco absoluta, 7/10.000/ano); (3) o risco de AVE não foi alto no 1º ano, sofreu um aumento discreto no 2º ano e permaneceu alto no decorrer dos próximos 5 anos (diferença de risco absoluta, 8/10.000/ano); e (4) o risco de câncer de mama não foi apreciavelmente alto nos primeiros 1 a 3 anos, mas se tornou elevado no 4º ano (diferença de risco absoluta, 8/10.000/ano), com o aumento do risco de câncer de mama sendo mais forte em cerca de 25% das mulheres submetidas à TRH antes de serem incluídas no estudo [Tabela 2]. A porção TEP do estudo WHI apresentou diminuição do risco de fraturas de quadril (diferença de risco absoluta, 6/10.000/ano)99 e de câncer colorretal (diferença de risco absoluta, 6/10.000/ano).103

 

Tabela 2. Achados do Women’s Health Initiative: resultados associados ao uso combinado de estrogênio + progestina e ao uso apenas de estrogênio em mulheres sadias em pós-menopausa

Resultados

Combinação estrogênio + progestágeno*

Estrogênio†

 

Risco relativo (IC 95%)

Diferença de risco absoluto‡

Risco relativo (IC 95%)

Diferença de risco absoluto‡

Adverso/neutro

 

 

 

 

TVP93,94

2,07 (1,49 a 2,87)

Acima de 13

1,47 (1,04 a 2,08)

Acima de 6

Embolia pulmonar93,94

2,13 (1,39 a 3,25)

Acima de 8

1,34 (0,87 a 2,06)

Acima de 11

AC94,95

1,24 (1 a 1,54)

Acima de 7

0,91 (0,75 a 1,12)

Acima de 5

AVE isquêmico94,96

1,44 (1,09 a 1,9)

Acima de 8

1,39 (1,1 a 1,77)

Acima de 12

Câncer de mama94,97

1,24 (1,01 a 1,54)

Acima de 8

0,77 (0,59 a 1,01)

Acima de 7

Provável demência§89,101

2,05 (1,21 a 3,48)

Acima de 23

1,49 (0,83 a 2,66)

Acima de 12

Benéfico/neutro

 

 

 

 

Câncer colorretal93,94,103

0,56 (0,38 a 0,81)

Abaixo que 6

1,08 (0,75 a 1,55)

Abaixo que 1

Todas as fraturas93,94,99

0,76 (0,69 a 0,85)

Abaixo que 44

0,7 (0,63 a 0,79)

Abaixo que 56

Mortalidade93,94

0,98 (0,82 a 1,18)

Abaixo que 1

1,04 (0,88 a 1,22)

Abaixo que 3

*As pacientes receberam 0,625 mg/dia de estrogênio conjugado e 2,5 mg/dia de acetato de medroxiprogesterona.

†As pacientes histerectomizadas receberam 0,625 mg/dia de estrogênio conjugado.

‡Anual por 10.000 mulheres.

§Idades: 65 a 79 anos.

AC = arteriopatia coronariana; AVE = acidente vascular encefálico; IC = intervalo de confiança; TVP = trombose venosa profunda.

 

O Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS), um subestudo do estudo de intervenção de TRH combinada contínua do WHI, observou o efeito da TRH sobre a memória e cognição de mulheres na faixa etária de 65 a 79 anos (média de 73 anos).89,90 Constatou-se que as mulheres na faixa etária de 65 a 79 anos (em média 73 anos) submetidas à TRH apresentaram diminuição das capacidades de memória e cognição.89,90 Uma diminuição das capacidades de memória e raciocínio (determinada pelo Modified Mini-Mental State Examination)88 e o aumento da incidência de demência de todos os tipos (aumento do risco absoluto, 2/1.000/ano) foram observados entre as mulheres submetidas à TRH.88

Terapia com estrogênio (TE). O ramo do WHI de tratamento apenas com estrogênio foi encerrado prematuramente, no início de 2004, em consequência do risco aumentado de AVE. Até então, as pacientes haviam sido acompanhadas em média por 6,8 anos.94 Entre as 10.000 mulheres submetidas à TE, foram observados 12 eventos a mais de AVE e 6 eventos adicionais de trombose venosa profunda (TVP) a cada ano, em comparação ao observado no grupo de mulheres que tomaram placebo. Assim como no ramo TEP do WHI e do HERS, o ramo TE do estudo WHI constatou que o uso de estrogênio resultou em um risco aumentado de TVP (risco relativo = 1,47; intervalo de confiança [IC] de 95% = 1,04 a 2,08) e AVE (risco relativo = 1,39; IC de 95% = 1,1 a 1,77) [Tabela 2]. O estudo demonstrou uma diminuição da incidência de fraturas de quadril (risco relativo = 0,61; IC de 95% = 0,41 a 0,91) e uma redução imprevista (ainda que estatisticamente insignificante) da incidência de câncer de mama – um achado que ainda requer investigação adicional. Os estudos observacionais sustentam um risco aumentado de tromboembolia,110,111 colecistite112 e câncer de mama79 entre mulheres submetidas à TE.

Em contraste com o ramo TEP do estudo WHIMS, as mulheres que tomaram apenas estrogênio não apresentaram risco estatisticamente aumentado de demência.101 Para as mulheres submetidas à TE, em comparação àquelas que tomaram placebo, o risco de sofrer uma diminuição de 10 pontos nos escores do Modified Mini-Mental State Examination (> 2 desvios padrões) foi igual a 1,47 (IC de 95% = 1,04 a 2,07). Este risco foi maior entre as mulheres que apresentaram função cognitiva mais baixa no início da TE.103

Tipo, via de administração e dose de terapia hormonal (TRH). Dois estudos observacionais79,113 e 1 estudo populacional realizado na Carolina do Sul (Estados Unidos)114 ampliaram o conhecimento atual acerca do tipo, via de administração e dose de TRH associados ao risco de desenvolvimento de câncer de mama. Os achados obtidos por estes estudos foram: (1) o uso da TE confere um risco maior do que sua não utilização;79,113 (2) o uso de estrogênio + progestina confere um risco maior do que o uso apenas de estrogênio;79,94,97,113,114 (3) o risco aumenta com a duração do uso de estrogênio;79,97,113,114 (4) o risco associado ao uso de estrogênio é maior para as mulheres com índice de massa corporal (IMC) baixo ou normal, e não para aquelas que estão com sobrepeso ou são obesas;113 (5) o risco aumentado de câncer de mama está associado a qualquer dose e tipo de estrogênio (isto é, estrogênio conjugado e estradiol) e progestina (isto é, acetato de medroxiprogesterona, noretisterona e levonorgestrel/norgestrel)79 comumente usados; e (6) as formulações transdérmicas de estrogênio também conferem risco aumentado.79 De modo surpreendente, o uso de tibolona – um esteroide sintético dotado de propriedades estrogênicas, progestogênicas e androgênicas comercializado na Europa por seu efeito favorável sobre os sintomas mamários (p. ex., sensibilidade e mastalgia) – também foi associado a um risco maior de desenvolvimento de câncer de mama, em comparação à não utilização de hormônios esteroides.79 As evidências atuais indicam que todas as formas de TRH estão associadas a um risco aumentado de desenvolvimento de câncer de mama. Nos Estados Unidos, a incidência do câncer diminuiu após o WHI.116 Esta tendência não foi observada em outros países industrializados. As diferenças existentes em termos de incidência do câncer de mama entre países distintos foram explicadas pelas diferenças de frequência de triagens, mas também podem estar relacionadas às diferenças de formulações de TRH usadas.

É possível que a administração transdérmica do estrogênio deixe de ser segura, caso seja feita por tempo prolongado. Entretanto, os adesivos transdérmicos e os sistemas de distribuição transmucosa (incluindo os anéis vaginais de estrogênio que fornecem níveis sistêmicos de estrogênio para tratamento de sintomas vasomotores) evitam o efeito de 1ª passagem através do fígado e, portanto, podem ser efetivos para tratar os sintomas a doses significativamente menores. As formulações transdérmicas parecem trazer menor risco de tromboembolia,45,111,117 elevação dos níveis de ácidos biliares118 e hipertrigliceridemia,119 em comparação ao estrogênio oral. Os estudos sobre regimes de doses moderadas a altas sugerem que os sistemas transdérmicos podem produzir efeitos mais favoráveis sobre a via da coagulação120 e sobre a proteína C reativa,121 quando comparados a outros produtos. Os produtos transdérmicos e transmucosa são comprovadamente efetivos para tratamento de sintomas vasomotores122 e manutenção da densidade óssea mineral.123

Considerando os riscos recém-apreciados do uso das progestágenos orais,79,93 as abordagens alternativas à terapia com progestina estão ganhando popularidade. Existe uma crença amplamente sustentada de que a progesterona natural é melhor do que as progestinas sintéticas, mas esta hipótese jamais foi estudada. As formulações com baixas doses de progesterona em pó oral são amplamente usadas no Canadá e na Europa, tendo sido avaliadas no estudo Postmenopausal Estrogen/Progestin Intervention (PEPI).124 O estudo PEPI, envolvendo 596 mulheres em pós-menopausa, constatou que o uso combinado de progesterona em pó e estrogênio diminuiu suficientemente as alterações hiperplásicas endometriais associadas à terapia apenas com estrogênio. Nenhum outro estudo clínico foi realizado para nos esclarecer melhor quanto aos riscos e segurança do uso da progesterona em pó, em particular com relação ao desenvolvimento de câncer de mama. Do mesmo modo, os cremes à base de progesterona de uso transdérmico vendidos sem receita médica também não foram estudados com relação a este aspecto.

Além disso, o foco da atenção tem sido dirigido às terapias não sistêmicas. O uso sem aprovação de um sistema intrauterino à base de progestina (20 mcg de levonorgestrel/dia) por mulheres que tomam estrogênio confere baixos níveis sistêmicos de progestina e atenuação da estimulação endometrial pelo estrogênio.125 O levonorgestrel intrauterino, usado em doses baixas (10 a 14 mc/dia), tem sido estudado na Europa.125,126 Nenhum risco aumentado de hiperplasia ou câncer endometrial foi observado em mulheres que tomam estrogênio e receberam implante de um sistema intrauterino de progestina.125 A aplicação vaginal de cremes à base de progesterona resulta em efeitos uterinos e sistêmicos.127

 

Tratamento de saúde preventivo

A transição para menopausa oferece às mulheres e seus respectivos médicos a oportunidade de rever e destacar as medidas preventivas de tratamento de saúde, incluindo os hábitos de saúde básicos, como a prática regular de exercícios, boa nutrição e cessação do tabagismo [Tabela 3]. A ingesta de cálcio e vitamina D parece ser especialmente importante após a menopausa. Foi demonstrado que a suplementação com 1.400 a 1.500 mg de cálcio/dia e 1.000 UI de vitamina D/dia diminui o risco de fraturas em mulheres em pós-menopausa.128 As doses menores de suplementação usadas no WHI (1.000 mg de cálcio/dia e 400 UI de vitamina D/dia) melhoraram a densidade mineral óssea, mas não diminuíram significativamente o risco geral de fratura de quadril. Entretanto, esta suplementação promoveu benefícios comprovados às mulheres com mais de 65 anos de idade.129 Níveis baixos de vitamina D foram associados ao risco aumentado de hipertensão130 e DCV,131 porém a suplementação de cálcio e vitamina D fornecida no WHI, nas dosagens descritas, não modificou o risco de desenvolvimento de cardiopatia coronariana nem de doença cerebrovascular,106 apesar das controvérsias. O cálcio da dieta pode ser preferível à suplementação de cálcio.

 

Tabela 3. Medidas preventivas e de triagem para condições comuns em mulheres em pós-menopausa

Condição

Prevenção

Detecção antecipada

Demência

Participação em atividades cognitivas recreativas

Prática regular de exercícios

Tratamento da hipertensão

Estatinas e possivelmente outros agentes redutores de lipídios

Uso prolongado de AINH*

Evitar o início de TRH na pós-menopausa†

 

AC

Abandono do tabagismo

Prática regular de exercícios

Dieta rica em nozes, grãos integrais e conteúdo total de fibras (em especial de fibras hidrossolúveis), folato e n-3-ácidos graxos de origem marinha

Dieta pobre em gordura saturada, ácidos graxos trans e carga glicêmica

Consumo diário de álcool em doses baixas

Prevenção e tratamento da hipertensão, diabetes melito e hipercolesterolemia

Considerar o uso diário de aspirina em doses baixas, quando o risco de eventos de AC for = 0,7% ao ano

Evitar o início da TRH na pós-menopausa

Estatinas, aspirina e betabloqueadores para prevenção secundária (subutilizada)

 

Câncer de mama

Exposição mínima à TRH (estrogênio e/ou progestágenos)

Prática regular de exercícios

Evitar o aumento de peso e da circunferência da cintura

Perder peso, em caso de sobrepeso/obesidade

Diminuição do consumo de bebidas alcoólicas para 0 a 20 g/dia

Raloxifeno* (risco mediano) ou tamoxifeno (risco = 1,67% ao ano)

Triagem por mamografia a cada 1 a 2 anos, com ou sem exame clínico das mamas, independentemente da idade e enquanto houver comorbidades clinicamente significativas

Osteoporose

Ingesta adequada de cálcio e vitamina D

Praticar exercícios com carga

Diuréticos tiazídicos*

Tratamento antirreabsortivo, antes da 1ª fratura osteoporótica

Tratamento antirreabsortivo, após uma fratura osteoporótica

TRH,† em caso de intolerância ou irresponsividade aos agentes de 1ª linha

Triagem com DEXA ao 65 anos de idade (antes, em caso de fatores de risco)

Câncer de cólon

Dieta rica em fibras, para prevenção primária (e não secundária) de pólipos

Aspirina,* se houver história familiar de adenoma ou câncer de cólon

Remoção de pólipos adenomatosos

A TH* é efetiva, mas não é recomendada para esta indicação†

Triagem periódica‡ por exame de sangue oculto nas fezes ou sigmoidoscopia

Diabetes melito

Prática regular de exercícios

Perder peso, em caso de sobrepeso/obesidade

Metformina, acarbose e possivelmente tiazolidinedionas para pacientes de alto risco

A TRH* é efetiva, mas não é recomendada para esta indicação†

 

 

*Indicação sem aprovação.

†O risco aumentado de resultados adversos foi demonstrado para o início da TRH durante os anos de pós-menopausa. A TRH não é recomendada para prevenção primária da doença, pois os riscos associados superam os benefícios alcançados pela maioria das mulheres. Em casos restritos, a TRH pode ser usada para fins de prevenção da osteoporose, após a consideração de todas as outras opções disponíveis. A TRH somente deve ser usada para tratamento de sintomas severos e incapacitantes, na menor dose possível e como terapia maximamente direcionada, e pelo menor tempo necessário para conseguir controlar os sintomas.

‡A United States Preventive Services Task Force (USPSTF) recomenda que a triagem para câncer de cólon comece a partir dos 50 anos de idade e seja feita por meio do exame de sangue oculto nas fezes, sigmoidoscopia (periodicidade não especificada), ou ambos.

AC = arteriopatia coronariana; AINH = fármaco anti-inflamatório não hormonal; DEXA = absorciometria com radiografia de dupla energia.

 

O WHI mostrou que a TRH é efetiva na prevenção das fraturas osteoporóticas, diabetes132 e câncer colorretal em mulheres pós-menopausadas, ainda que os riscos superem os benefícios [Tabela 2]. A prevalência de certas condições médicas (p. ex., demência, arteriopatia coronariana [AC], câncer de mama, câncer de cólon e diabetes melito) aumenta com o avanço da idade, sendo que esta elevação ocorre de forma mais gradual após a perda da função ovariana. O tratamento recomendado para estas condições é quase sempre não hormonal. A TRH não é indicada para fins de prevenção primária da doença, a menos que uma mulher com alto risco de osteoporose opte pela TRH, em vez de outras alternativas, após considerar os riscos e benefícios implicados.67 Existem 2 processos patológicos crônicos associados ao hipoestrogenismo e ao envelhecimento – e potencialmente também à deficiência de vitamina D – que exercem impacto significativo sobre a saúde das mulheres ao longo dos anos da pós-menopausa: a DCV e a osteoporose. Nos Estados Unidos, a DCV é a principal causa de morte de mulheres, enquanto a osteoporose é uma das principais causas de morbidade. O raloxifeno, um MSRE, diminui o risco de câncer de mama em mulheres com risco mediano a alto de desenvolvimento da condição, melhora a densidade óssea e diminui o risco de fraturas, sem aumentar o risco de eventos cardíacos. Entretanto, o raloxifeno aumenta o risco de tromboembolia venosa (TEV) e AVE, além de poder causar sintomas vasomotores.133

 

Insuficiência ovariana precoce ou menopausa precoce (IOP)

A IOP é definida como sendo a menopausa que ocorre antes dos 40 anos de idade e não é induzida iatrogenicamente. A prevalência aproximada da IOP é de 1%.134 O Study of Women Across the Nation (SWAN) investigou os fatores de risco associados à IOP e constatou que a etnia influencia o risco: a IOP ocorre em 1,1% das mulheres brancas e em 1,4% das mulheres afro-americanas e hispânicas, mas apenas em 0,5% das norte-americanas descendentes de chineses e em 0,1% das norte-americanas descendentes de japoneses.135 Um IMC mais alto está associado à probabilidade aumentada de IOP, sobretudo entre as afro-americanas. A incapacitação aliada ao tabagismo concomitante está associada a um risco maior entre as mulheres brancas.

 

Etiologia

Evidências convincentes sugerem que a idade em que a menopausa ocorre é geneticamente programada,12,13 e os genes exercem papel significativo na etiologia de IOP.134 As causas genéticas e cromossômicas raras da IOP incluem a predisposição familiar, mutações envolvendo o receptor de FSH, galactosemia, deficiência de 17-alfa-hidroxilase, alterações estruturais ou funcionais da gonadotrofina, e alterações estruturais do cromossomo X (p. ex., mosaicismo da síndrome de Turner). Uma causa genética comum de IOP é a pré-mutação do X frágil. Até 3 a 5% das mulheres com IOP são portadoras da pré-mutação do X frágil, que é também a principal causa de retardo mental em indivíduos do sexo masculino.136 Cerca de 16% das mulheres heterozigotas para pré-mutação do X frágil têm IOP.137

A menopausa precoce pode ser imunomediada em 30 a 50% das mulheres com IOP.137 A história familiar frequentemente é positiva para condições autoimunes,138 e a própria paciente pode ter outras doenças autoimunes,139 incluindo a tireoidite autoimune, diabetes melito de tipo 1, anemia hemolítica autoimune, doença de Addison, hipoparatireoidismo, púrpura trombocitopênica idiopática, doença de Crohn, miastenia grave, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, vitiligo e insuficiência poliendócrina.

 

Diagnóstico

Manifestações clínicas

A manifestação da IOP é idêntica à manifestação da menopausa natural, exceto quanto ao fato de a IOP ocorrer antes dos 40 anos de idade. No entanto, é mais comum as mulheres com IOP apresentarem sintomas crescentes-decrescentes por períodos prolongados, em comparação às mulheres que passam por uma menopausa normal, sendo que algumas ovulam ainda durante vários anos após receberem o diagnóstico de IOP.

 

Exame físico

Um exame dirigido, destinado a mulheres com oligomenorreia ou amenorreia secundária, é descrito em outra seção [ver Menopausa natural, Exame físico, anteriormente]. As etiologias menos comuns de IOP, como a síndrome de Turner, podem ser detectadas em um exame físico especificamente direcionado. Na síndrome de Turner, os achados físicos incluem estatura baixa, pescoço alado, tórax em escudo, encurtamento do 4º metacarpo ( deformidade de Maadelung) e desenvolvimento mínimo das mamas, com distribuição normal dos pelos. Achados de outras condições autoimunes frequentemente associadas à IOP [ver Etiologia, anteriormente] podem ser encontrados em algumas mulheres, incluindo sinais de tireoidopatia (isto é, ampliação assimétrica ou uma glândula tireoide nodular, pele ressecada, adelgaçamento lateral da sobrancelha, fase de relaxamento tardia durante os reflexos de tendões profundos, e mixedema), insuficiência adrenal (procurar por hiperpigmentação e hipotensão ortostática), e lúpus eritematoso sistêmico (procurar por sinovite ou erupções malares). A ocorrência de galactorreia sugere níveis elevados de prolactina, mais comumente associados à presença de um prolactinoma [ver Diagnóstico diferencial, adiante].

 

Exames laboratoriais

A insuficiência ovariana é confirmada via quantificação dos níveis séricos de FSH. Em mulheres com insuficiência ovariana insipiente, os níveis de FSH frequentemente estão entre 15 e 25 UI/L, podendo flutuar. A insuficiência ovariana total está associada a níveis séricos de FSH repetidamente acima de 25 UI/L. Sendo assim, níveis de FSH persistentemente acima de 25 UI/L (medidos em pelo menos 2 ocasiões distintas) podem ser úteis para estabelecer o diagnóstico de IOP. Os testes urinários ou séricos para determinação das concentrações de beta-hCG, TSH e prolactina não devem ser adiados, se forem indicados para avaliação de oligomenorreia ou amenorreia secundária [ver Menopausa natural, Exames laboratoriais, anteriormente]. Se um diagnóstico de IOP for estabelecido, é recomendável considerar a realização de um teste genético para detecção da pré-mutação do alelo do X frágil, contanto que esta informação beneficie os familiares da paciente e esta concorde em se submeter ao exame. Se uma mulher com menos de 30 anos de idade é diagnosticada com IOP, um teste de cariótipo deve ser considerado para exclusão da hipótese de mosaicismo da síndrome de Turner. Diante da possibilidade de a IOP ser causada por autoimunidade, a obtenção de um hemograma completo e a determinação da velocidade de sedimentação eritrocitária e dos níveis de fator reumatoide, anticorpo antinuclear, glicose, cálcio e fósforo podem apontar as condições autoimunes associadas que, de outro modo, podem não ser clinicamente evidentes.

 

Diagnóstico diferencial

A amenorreia hipergonadotrófica pode ser causada pela disfunção da tireoide, hiperprolactinemia, vício em heroína e uso de algumas medicações antidepressivas e antipsicóticas.

 

Tratamento

Com base na opinião de especialistas, as mulheres com IOP (e sem história de câncer de mama) devem ser tratadas com estrogênio exógeno, seja na forma de anticoncepcionais combinados de estrogênio + progestágenos em doses baixas ou como formulação de TRH pós-menopausa para mulheres com idade em torno de 50 anos (idade em que a menopausa natural ocorre). O objetivo deste tratamento é prevenir a osteoporose e a DCV. A densidade mineral óssea deve ser determinada no momento basal e, subsequentemente, a intervalos de 3 a 5 anos. A terapia com progestágenos é recomendada para mulheres que possuem útero. As mulheres que apresentam risco de gestação não planejada devem receber estrogênio exógeno e progestágenos em forma de anticoncepcional. Para as pacientes que desejam engravidar, há a tecnologia de reprodução artificial. A fertilização in vitro, usando óvulos doados e manipulação hormonal para maturação do endométrio, resulta na gestação bem-sucedida de mulheres com IOP com a mesma frequência observada entre as mulheres com infertilidade por outras causas.139

Na população em geral, o tratamento com anticoncepcionais orais está associado a um risco aumentado de doença tromboembólica, DCV entre fumantes e AVE entre mulheres com enxaquecas ou hipertensão.140 Os riscos associados ao uso de anticoncepcionais orais e TRH pós-menopausa por mulheres com IOP ainda não foram especificamente estudados.

 

Complicações e prognósticos

A probabilidade de gestação espontânea na IOP é estimada em menos de 10%.141 As mulheres com IOP podem apresentar risco aumentado de DCV.142 Segundo as estimativas, as mulheres com IOP que não tomam estrogênio apresentam menor risco de fundo de desenvolvimento de câncer de mama e tromboembolia, em comparação à população em geral.143 Uma nova manifestação de distúrbios autoimunes não é incomum após o estabelecimento do diagnóstico de IOP.

É possível que um comprometimento cognitivo, ou outro tipo de comprometimento neurológico, ocorra mais precocemente ou a taxas mais altas em mulheres com IOP decorrente de certas causas. As mulheres com IOP que têm (ou desenvolvem) comprometimento cognitivo, ataxia e/ou tremores podem sofrer da síndrome de tremor e ataxia síndrome do cromossomo X frágil.144 Embora a ooforectomia antes da menopausa possa estar associada ao risco aumentado de demência e parkinsonismo,37 não está esclarecido se as mulheres com IOP por outras causas, incluindo as bases autoimune e idiopática, apresentam risco aumentado de condições neurodegenerativas.

Pode haver mortalidade precoce entre as mulheres com IOP, em decorrência do fenômeno autoimune, da DCV e da osteoporose. Alguns estudos epidemiológicos sugerem que a ocorrência precoce da menopausa está associada a uma mortalidade substancialmente aumentada.142,143 Desta forma, a realização de uma triagem detalhada e o tratamento dos processos patológicos crônicos associados ao hipoestrogenismo [Tabela 3] podem ser importantes para a manutenção da saúde e da qualidade de vida por tempo prolongado. Além disso, o tratamento minucioso de qualquer distúrbio autoimune coexistente e, quando possível, a diminuição dos potenciais riscos impostos pelas medicações usadas no tratamento destes distúrbios (p. ex., corticosteroides) podem ser decisivos para a saúde das mulheres afetadas, a longo prazo.

 

Os autores não possuem relações comerciais com os fabricantes de produtos e prestadores de serviços mencionados neste capítulo.

O sistema intrauterino de progestina, a combinação de estrogênio esterificado e metil-testosterona, e a trazodona não tiveram o uso aprovado pelo FDA para os usos descritos neste texto. O raloxifeno não tem a aprovação do FDA para uso na prevenção ao câncer de mama em mulheres com risco mediano.

 

Referências

1.        Harlow SD, Crawford S, Dennerstein L, et al. ReSTAGE Collaboration. Recommendations from a multi-study evaluation of proposed criteria for staging reproductive aging. Climacteric 2007;10:112–9.

2.        McKinlay SM, Brambilla DJ, Posner JG. The normal meno­pause transition. Maturitas 2008;61:4.

3.        Treloar AE. Menstrual cyclicity and the pre-menopause. Maturitas 1981;3:249.

4.        Kronenberg F. Hot flashes: epidemiology and physiology. Ann N Y Acad Sci 1990;592:52.

5.        Gold EB, Bromberger J, Crawford S. Factors associated with age at natural menopause in a multiethnic sample of midlife women. Am J Epidemiol 2001;153:865.

6.        Rodstrom K, Bengtsson C, Milsom I, et al. Evidence for a secular trend in menopausal age: a population study of women in Gothenburg. Menopause 2003;10:538.

7.        van Noord PA, Dubas JS, Dorland M, et al. Age at natural menopause in a population-based screening cohort: the role of menarche, fecundity, and lifestyle factors. Fertil Steril 1997;68:95.

8.        Cooper GS, Thorp JM. FSH levels in relation to hysterec­tomy and to unilateral oophorectomy. Obstet Gynecol 1999;94:969.

9.        Baker TG. Radiosensitivity of mammalian oocytes with particular reference to the human female. Am J Obstet Gynecol 1971;110:746.

10.    Soules MR, Bremmer WJ. The menopause and climacteric: endocrinologic basis and associated symptomatology. J Am Geriatr Soc 1982;30:547.

11.    Mitchell ES, Woods NF, Mariella A. Three stages of the menopausal transition from the Seattle Midlife Women’s Health Study: toward a more precise defi nition. Meno­pause 2000;7:334.

12.    Snieder H, MacGregor AJ, Spector TD. Genes control the cessation of a woman’s reproductive life: a twin study of hysterectomy and age at menopause. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:1875.

13.    Treloar SA, Do KA, Martin NG. Genetic infl uences on the age at menopause. Lancet 1998;352:1084.

14.    Torgerson DJ, Thomas RE, Reid DM. Mothers and daugh­ters menopausal ages: is there a link? Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1997;74:63.

15.    Weel AE, Uitterlinden AG, Westendorp IC, et al. Estrogen receptor polymorphism predicts the onset of natural and surgical menopause. J Clin Endocrinol Metab 1999;84: 3146.

16.    Rannevik G, Jeppsson S, Johnell O, et al. A longitudinal study of the perimenopausal transition: altered profi les of steroid and pituitary hormones, SHBG and bone mineral density. Maturitas 2008;61:67.

17.    Burger HG, Dudley EC, Hopper JL, et al. Prospectively measured levels of serum follicle-stimulating hormone, estradiol, and the dimeric inhibins during the menopausal transition in a population-based cohort of women. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:4025.

18.    Klein NA, Battaglia DE, Woodruff TK, et al. Ovarian follicular concentrations of activin, follistatin, inhibin, insulin-like growth factor I (IGF-I), IGF-II, IGF-binding protein-2 (IGFBP-2), IGFBP-3, and vascular endothelial growth factor in spontaneous menstrual cycles of normal women of advanced reproductive age. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:4520.

19.    Landgren BM, Colllins A, Csemiczky G. Menopause tran­sition: annual changes in serum hormonal patterns over the menstrual cycle in women during a nine-year period prior to menopause. J Clin Endocrinol Metab 2004;89: 2763.

20.    Dennerstein L, Smith AM, Morse C, et al. Menopausal symptoms in Australian women. Med J Aust 1993;159: 232.

21.    Burger HG, Hale GE, Dennerstein L, Robertson DM. Cycle and hormone changes during perimenopause: the key role of ovarian function. Menopause 2008;15:603.

22.    Zumoff B, Strain GW, Miller LK, et al. Twenty-four-hour mean plasma testosterone concentration declines with age in normal premenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:1429.

23.    Burger HG, Dudley EC, Cui J, et al. A prospective longitu­dinal study of serum testosterone, dehydroepiandros­terone sulfate, and sex hormone-binding globulin levels through the menopause transition. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:2382.

24.    Labrie F, Belanger A, Cusan L, et al. Marked decline in serum concentrations of adrenal C19 sex steroid precur­sors and conjugated androgen metabolites during aging. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:2396.

25.    Scobie GA, Macpherson S, Millar MR, et al. Human oestro­gen receptors: differential expression of ER alpha and beta and the identifi cation of ER beta variants. Steroids 2002; 67:985.

26.    Garcia-Closas M, Herrero R, Bratti C, et al. Epidemiologic determinants of vaginal pH. Am J Obstet Gynecol 1999;180: 1060.

27.    Tamimi RM, Byrne C, Colditz GA, Hankinson SE. Endog­enous hormone levels, mammographic density, and subse­quent risk of breast cancer in postmenopausal women. J Natl Cancer Inst 2007;99:1178–87.

28.    Freedman RR, Krell W. Reduced thermoregulatory null zone in postmenopausal women with hot flashes. Am J Obstet Gynecol 1999;181:66.

29.    Berendsen HH. The role of serotonin in hot flushes. Maturitas 2000;36:155.

30.    Slopien R, Maczekalski B, Warenik-Szymankiewicz A. Relationship between climacteric symptoms and serum serotonin levels in postmenopausal women. Climacteric 2003;6:53.

31.    Rossmanith WG, Ruebberdt W. What causes hot flushes? The neuroendocrine origin of vasomotor symptoms in the menopause. Gynecol Endocrinol 2009;25:303.

32.    Woods NF, Smith-DiJulio K, Percival DB, et al. Depressed mood during the menopausal transition and early postmenopause: observations from the Seattle Midlife Women’s Health Study. Menopause 2008;15:223–32.

33.    Freeman EW, Sammel MD, Lin H, Nelson DB. Associa­tions of hormones and menopausal status with depressed mood in women with no history of depression. Arch Gen Psychiatry 2006;63:375–82.

34.    Pluchino N, Luisi M, Lenzi E, et al. Progesterone and progestins: effects on brain, allopregnanolone and beta-endorphin. J Steroid Biochem Mol Biol 2006;102:205–13.

35.    Woods NF, Smith-Dijulio K, Percival DB, et al. Symptoms during the menopausal transition and early postmeno­pause and their relation to endocrine levels over time: observations from the Seattle Midlife Women’s Health Study. J Womens Health (Larchmt) 2007;16:667–77.

36.    Soares CN, Murray BJ. Sleep disorders in women: clinical evidence and treatment strategies. Psychiatr Clin North Am 2006;29:1095–113.

37.    Rocca WA, Grossardt BR, Maraganore DM. The long-term effects of oophorectomy on cognitive and motor aging are age dependent. Neurodegener Dis 2008;5:257–60.

38.    Dennerstein L, Randolph J, Taffe J, et al. Hormones, mood, sexuality, and the menopausal transition. Fertil Steril 2002;77 Suppl 4:S42.

39.    Seifert-Klauss V, Mueller JE, Luppa P, et al. Bone metabo­lism during the perimenopausal transition: a prospective study. Maturitas 2002;41:23.

40.    Recker R, Lappe J, Davies K, et al. Characterization of perimenopausal bone loss: a prospective study. J Bone Miner Res 2000;15:1965.

41.    Do KA, Green A, Guthrie JR, et al. Longitudinal study of risk factors for coronary heart disease across the menopausal transition. Am J Epidemiol 2000;151:584.

42.    Gordon T, Kannel WB, Hjortland MC, et al. Menopause and coronary heart disease. The Framingham Study. Ann Intern Med 1978;89:157.

43.    Schaefer EJ, Lamon-Fava S, Cohn SD, et al. Effects of age, gender, and menopause status on plasma low-density lipoprotein cholesterol and apolipoprotein B levels in the Framingham Offspring Study. J Lipid Res 1994;35:779.

44.    Wagner JD. Rationale for hormone replacement therapy in atherosclerosis prevention. J Reprod Med 2000;45(3 Suppl): 245.

45.    Peverill RE. Hormone therapy and venous thromboembo­lism. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2003;17:149.

46.    Real FG, Svanes C, Omenaas ER, et al. Lung function, respiratory symptoms, and the menopausal transition. J Allergy Clin Immunol 2008;121:72–80.

47.    Sowers MFR, Wildman RP, Manusco P. Change in adipo­cytokines and ghrelin with menopause. Maturitas 2008;59: 149–57.

48.    Bolognia JL. Aging skin. Am J Med 1995;98:99S.

49.    Stevenson S, Nelson LD, Sharpe DT, Thornton MJ. 17Beta­estradiol regulates the secretion of TGF-beta by cultured human dermal fi broblasts. J Biomater Sci Polym Ed 2008; 19:1097.

50.    Dietrich W, Haitel A, Holzer G, et al. Estrogen receptor-beta is the predominant estrogen receptor subtype in normal human synovia. J Soc Gynecol Investig 2006;13: 512–7.

51.    Alexander JL, Dennerstein L, Woods NF, et al. Arthralgias, bodily aches and pains and somatic complaints in midlife women: etiology, pathophysiology and differential diag­nosis. Expert Rev Neurother 2007;7(11 Suppl):S15–26.

52.    Di Leo A, Messa C, Cavallini A, et al. Estrogens and colorectal cancer. Curr Drug Targets Immune Endocr Metabol Disord 2001;1:1.

53.    L’Hostis H, Deminiere C, Ferriere J, et al. Renal angiomyo­lipoma: a clinicopathologic, immunohistochemical, and follow-up study of 46 cases. Am J Surg Pathol 1999;23: 1011.

54.    Ferrans VJ, Yu ZX, Nelson WK, et al. Lymphangioleiomy­omatosis (LAM): a review of clinical and morphological features. J Nippon Med Sch 2000;67:311.

55.    Blankenstein MA, Verheijen FM, Jacobs JM, et al. Occurrence, regulation, and signifi cance of progesterone receptors in human meningioma. Steroids 2000;65:795.

56.    Naldi L, Altieri A, Imberti GL, et al. Oncology Study Group of the Italian Group for Epidemiologic Research in Dermatology (GISED). Cutaneous malignant melanoma in women. Phenotypic characteristics, sun exposure, and hormonal factors: a case-control study from Italy. Ann Epidemiol 2005;15:545–50.

57.    Dennerstein L, Dudley EC, Hopper JL, et al. A prospective population-based study of menopausal symptoms. Obstet Gynecol 2000;96:351.

58.    Keenan NL, Mark S, Fugh-Berman A, et al. Severity of menopausal symptoms and use of both conventional and complementary/alternative therapies. Menopause 2003; 10:507.

59.    Freeman EW, Sammel MD, Lin H, et al. Symptoms associ­ated with menopausal transition and reproductive hormones in midlife women. Obstet Gynecol 2007;110 (2 Pt 1):230–40.

60.    Reed SD, Newton KM, LaCroix AZ, et al. Night sweats, sleep disturbance and depression associated with dimin­ished libido in late menopausal transition and early post-menopause: baseline data from the Herbal Alternatives for Menopause Trial (HALT). Am J Obstet Gynecol 2007;196: 593–7.

61.    Szoeke CE, Cicuttini FM, Guthrie JR, Dennerstein L. The relationship of reports of aches and joint pains to the menopausal transition: a longitudinal study. Climacteric 2008;11:55–62.

62.    Jarvis D, Leynaert B. The association of asthma, atopy and lung function with hormone replacement therapy and surgical cessation of menstruation in a population-based sample of English women. Allergy 2008;63:95–102.

63.    Gull B, Karlsson B, Milsom I, et al. Can ultrasound replace dilation and curettage? A longitudinal evaluation of post­menopausal bleeding and transvaginal sonographic mea­surement of the endometrium as predictors of endometrial cancer. Am J Obstet Gynecol 2003;188:401.

64.    Ferrazzi E, Torri V, Trio D, et al. Sonographic endometrial thickness: a useful test to predict atrophy in patients with postmenopausal bleeding: an Italian multicenter study. Ultrasound Obstet Gynecol 1996;7:315.

65.    Goldstein SR. The role of transvaginal ultrasound or endometrial biopsy in the evaluation of the menopausal endometrium. Am J Obstet Gynecol 2009;201:5–11.

66.    Huang GS, Gebb JS, Einstein MH, et al. Accuracy of preoperative endometrial sampling for the detection of high-grade endometrial tumors. Am J Obstet Gynecol 2007;196:243.e1–5.

67.    Bren L. The estrogen and progestin dilemma: new advice, labeling guidelines. FDA Consum 2003;37:10.

68.    Aslan E, Bagis T, Kilicdag EB, et al. How best is to discon­tinue postmenopausal hormone therapy: immediate or tapered? Maturitas 2007;56:78–83.

69.    Narayan H, Buckett W, McDougall W, et al. Pregnancy after fifty: profi le and pregnancy outcome in a series of elderly multigravidae. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1992;47:47.

70.    Ventura SJ, Abma JC, Mosher WD, et al. Estimated preg­nancy rates for the United States, 1990-2005: an update. Natl Vital Stat Rep 2009;58:1.

71.    Pisani G, Facioni L, Fiorani F, et al. Psychosexual problems in menopause. Minerva Ginecol 1998;50:77.

72.    Rapkin AJ. Vasomotor symptoms in menopause: physio­logic condition and central nervous system approaches to treatment. Am J Obstet Gynecol 2007;196:97–106.

73.    Butt DA, Lock M, Lewis JE, et al. Gabapentin for the treat­ment of menopausal hot flashes: a randomized controlled trial. Menopause 2008;15:310–8.

74.    Barton DL, Loprinzi CL, Quella SK, et al. Prospective evaluation of vitamin E for hot flashes in breast cancer survivors. J Clin Oncol 1998;16:495.

75.    Newton KM, Reed SD, LaCroix AZ, et al. Treatment of vasomotor symptoms of menopause with black cohosh, multibotanicals, soy, hormone therapy, or placebo. Ann Intern Med 2006;145:1–11.

76.    Joy D, Joy J, Duane P. Black cohosh: a cause of abnormal postmenopausal liver function tests. Climacteric 2008;11: 84–8.

77.    Loprinzi FL, Michalak JC, Quella SK, et al. Megestrol acetate for the prevention of hot flashes. N Engl J Med 1994;331:347.

78.    Leonetti HB, Longo S, Anasti JN. Transdermal progester­one cream for vasomotor symptoms and postmenopausal bone loss. Obstet Gynecol 1999;94:225.

79.    Beral V, Banks E, Reeves G, et al. Breast cancer and hormone-replacement therapy: the Million Women Study. Lancet 2003;362:1330.

80.    Freedman RR, Woodward S. Behavioral treatment of menopausal hot flushes: evaluation by ambulatory monitoring. Am J Obstet Gynecol 1992;167:436.

81.    Daley A, MacArthur C, Mutrie N, Stokes-Lampard H. Exercise for vasomotor menopausal symptoms. Cochrane Database Syst Rev 2007;(4):CD006108.

82.    Pinn G. Herbs used in obstetrics and gynaecology. Aust Fam Physician 2001;30:351.

83.    Barnabei VM, Cochrane BB, Aragaki AK, et al. Women’s Health Initiative Investigators. Menopausal symptoms and treatment-related effects of estrogen and progestin in the Women’s Health Initiative. Obstet Gynecol 2005;105 (5 Pt 1):1063–73.

84.    Cohen LS, Soares CN, Joffe H. Diagnosis and management of mood disorders during the menopausal transition. Am J Med 2005;118(Suppl 12B):93–7.

85.    Dorsey CM, Lee KA, Scharf MB. Effect of zolpidem on sleep in women with perimenopausal and postmenopausal insomnia: a 4-week, randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled study. Clin Ther 2004;26: 1578–86.

86.    Pansini F, Albertazzi P, Bonaccorsi G, et al. Trazodone: a non-hormonal alternative for neurovegetative climacteric symptoms. Clin Exp Obstet Gynecol 1995;22:341–4.

87.    Maki PM, Gast MJ, Vieweg AJ, et al. Hormone therapy in menopausal women with cognitive complaints: a random­ized, double-blind trial. Neurology 2007;69:1322–30.

88.    Shumaker SA, Legault C, Rapp SR, et al. Estrogen plus progestin and the incidence of dementia and mild cogni­tive impairment in postmenopausal women: the Women’s Health Initiative Memory Study: a randomized controlled trial. JAMA 2003;289:2651.

89.    Rapp SR, Espeland MA, Shumaker SA, et al. Effect of estrogen plus progestin on global cognitive function in postmenopausal women: the Women’s Health Initiative Memory Study: a randomized controlled trial. JAMA 2003; 289:2663.

90.    Shifren J, Braunstein GD, Simon JA, et al. Transdermal testosterone treatment in women with impaired sexual function after oophorectomy. N Engl J Med 2000;343:682.

91.    Lobo RA, Rosen RC, Yang HM, et al. Comparative effects of oral esterifi ed estrogens with and without methyltestos­terone on endocrine profi les and dimensions of sexual function in postmenopausal women with hypoactive sexual desire. Fertil Steril 2003;79:1341.

92.    Hulley S, Grady D, Bush T, et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coro­nary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. JAMA 1998;280:605.

93.    Rossouw JE, Anderson FL, Prentice RL, et al. Risks and benefi ts of estrogen plus progestin in healthy postmeno­pausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288: 321.

94.    Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, et al. Effects of con­jugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004;291:1701.

95.    Manson JE, Hsia J, Johnson KC, et al. Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart disease. N Engl J Med 2003;349:523.

96.    Wassertheil-Smoller S, Hendrix SL, Limacher M, et al. Effect of estrogen plus progestin on stroke in postmeno­pausal women: the Women’s Health Initiative: a random­ized trial. JAMA 2003;289:2673.

97.    Chlebowski RT, Hendrix SL, Langer RD, et al. Infl uence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammogra­phy in healthy postmenopausal women: the Women’s Health Initiative randomized trial. JAMA 2003;289:3243.

98.    Prentice RL, Langer R, Stefanick ML, et al. Women’s Health Initiative Investigators. Combined postmenopausal hor­mone therapy and cardiovascular disease: toward resolv­ing the discrepancy between observational studies and the Women’s Health Initiative clinical trial. Am J Epidemiol 2005;162:404–14.

99.    Cauley JA, Robbins J, Chen Z, et al. Effects of estrogen plus progestin on risk of fracture and bone mineral density: the Women’s Health Initiative randomized trial. JAMA 2003; 290:1729.

100.Anderson GL, Judd HL, Kaunitz AM, et al. Effects of estro­gen plus progestin on gynecologic cancers and associated diagnostic procedures: the Women’s Health Initiative Investigators. JAMA 2003;290:1739.

101.Shumaker SA, Legault C, Kuller L, et al. Conjugated equine estrogens and incidence of probable dementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women. Women’s Health Initiative Memory Study. JAMA 2004;291: 2941.

102.Espeland MA, Rapp SR, Shumaker SA, et al. Conjugated equine estrogens and global cognitive function in post­menopausal women. Women’s Health Initiative Memory Study. JAMA 2004;291:2959.

103.Chlebowski RT, Wactawski-Wende J, Ritenbaush C, et al. Estrogen plus progestin and colorectal cancer in postmenopausal women. N Engl J Med 2004;350:991.

104.Rossouw JE, Prentice RL, Manson JE, et al. Postmeno­pausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause [published erratum appears in JAMA 2008;299:1426]. JAMA 2007; 297:1465–77.

105.Hsia J, Langer RD, Manson JE, et al. Women’s Health Initiative Investigators. Conjugated equine estrogens and coronary heart disease: the Women’s Health Initiative [published erratum appears in Arch Intern Med 2006; 166:759]. Arch Intern Med 2006;166:357–65.

106.Hsia J, Heiss G, Ren H, et al. Women’s Health Initiative Investigators. Calcium/vitamin D supplementation and cardiovascular events. Circulation 2007;115:846–54.

107.Manson JE, Allison MA, Rossouw JE, et al. WHI and WHI­CACS Investigators. Estrogen therapy and coronary-artery calcifi cation. N Engl J Med 2007;356:2591–602.

108.Ockene JK, Barad DH, Cochrane BB, et al. Symptom expe­rience after discontinuing use of estrogen plus progestin. JAMA 2005;294:183–93.

109.Hendrix SL, Wassertheil-Smoller S, Johnson KC, et al. WHI Investigators. Effects of conjugated equine estrogen on stroke in the Women’s Health Initiative. Circulation 2006; 113:2425–34.

110.Grodstein F, Stampfer MJ, Goldhaber SZ, et al. Prospective study of exogenous hormones and risk of pulmonary embolism in women. Lancet 1996;348:938.

111.Canonico M, Oger E, Plu-Bureau G, et al. Estrogen and Thromboembolism Risk (ESTHER) Study Group. Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women: impact of the route of estrogen administration and progestogens: the ESTHER study. Circulation 2007;115:840–5.

112.Grady D, Gebretsadik T, Kerlikowske K, et al. Hormone replacement therapy and endometrial cancer risk: a meta-analysis. Obstet Gynecol 1995;85:304.

113.Schairer C, Lubin J, Troisi R, et al. Estrogen-progestin replacement and risk of breast cancer. JAMA 2000;284: 691.

114.Ross RK, Paganini-Hill A, Wan PC, et al. Effect of hormone replacement therapy on breast cancer risk: estrogen versus estrogen plus progestin. J Natl Cancer Inst 2000;92:328.

115.Breast cancer and hormone replacement therapy: collab­orative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52,705 women with breast cancer and 108,411 women without breast cancer. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Lancet 1997;350:1047.

116.Kerlikowske K, Miglioretti DL, Buist DS, Carney PA. National Cancer Institute-Sponsored Breast Cancer Surveillance Consortium. Declines in invasive breast cancer and use of postmenopausal hormone therapy in a screening mammography population [published erratum appears in J Natl Cancer Inst 2007;99:1493]. J Natl Cancer Inst 2007;99:1335–9.

117.Perez Gutthann S, Garcia Rodriguez LA, Castellsague J, et al. Hormone replacement therapy and risk of venous thromboembolism: population based case-control study. BMJ 1997;314:796.

118.van Erpecum KJ, van Berge Henegouwen GP, Verschoor L, et al. Different hepatobiliary effects of oral and transder­mal estradiol in postmenopausal women. Gastroenterol­ogy 1991;100:482.

119.Sendag F, Karadadas N, Ozsener S, et al. Effects of sequen­tial combined transdermal and oral hormone replacement therapies on serum lipid and lipoproteins in postmeno­pausal women. Arch Gynecol Obstet 2002;266:38.

120.Chen FP, Lee N, Soong YK, et al. Comparison of transder­mal and oral estrogen-progestin replacement therapy: effects on cardiovascular risk factors. Menopause 2001;8: 347.

121.Decensi A, Omodei U, Robertson C, et al. Effect of trans-dermal estradiol and oral conjugated estrogen on C-reactive protein in retinoid-placebo trial in healthy women. Circulation 2002;106:1224.

122.Shulman LP, Yankov V, Uhl K. Safety and effi cacy of a continuous once-a-week 17beta-estradiol/levonorgestrel transdermal system and its effects on vasomotor symp­toms and endometrial safety in postmenopausal women: the results of two multicenter double-blind, randomized, controlled trials. Menopause 2002;9:195.

123.O’Connell D, Robertson J, Henry D, et al. A systematic review of the skeletal effects of estrogen therapy in post­menopausal women: II. An assessment of treatment effects. Climacteric 1998;1:112.

124.Effects of hormone replacement therapy on endometrial histology in postmenopausal women: the Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial. The Writing Group for the PEPI Trial. JAMA 1996;275:370.

125.Raudaskoski T, Tapanainen J, Tomas E, et al. Intrauterine 10 µg and 20 µg levonorgestrel systems in postmenopausal women receiving oral oestrogen replacement therapy: clinical, endometrial and metabolic response. Br J Obstet Gynecol 2002;109:136.

126.Wildemeersch D, Schacht E, Wildemeersch P. Performance and acceptability of intrauterine release of levonorgestrel with a miniature delivery system for hormonal substitu­tion therapy, contraception and treatment in peri- and postmenopausal women. Maturitas 2003;44:237.

127.Franchin R, De Ziegler D, Bergeron C, et al. Transvaginal administration of progesterone. Obstet Gynecol 1997;90: 396.

128.Lappe JM, Travers-Gustafson D, Davies KM, et al. Vitamin D and calcium supplementation reduces cancer risk: results of a randomized trial. Am J Clin Nutr 2007;85: 1586–91.

129.Jackson RD, LaCroix AZ, Gass M, et al. Women’s Health Initiative Investigators. Calcium plus vitamin D supplementation and the risk of fractures. N Engl J Med 2006;354:1102.

130.Forman JP, Giovannucci E, Holmes MD, et al. Plasma 25-hydroxyvitamin D levels and risk of incident hyperten­sion. Hypertension 2007;49:1063–9.

131.Wang TJ, Pencina MJ, Booth SL, et al. Vitamin D defi ciency and risk of cardiovascular disease. Circulation 2008;117: 503–11.

132.Margolis KL, Bonds DE, Rodabough RJ, et al. Women’s Health Initiative Investigators. Effect of oestrogen plus progestin on the incidence of diabetes in postmenopausal women: results from the Women’s Health Initiative hormone trial. Diabetologia 2004;47:1175–87.

133.Barrett-Connor E, Mosca L, Collins P, et al. Raloxifene Use for The Heart (RUTH) Trial Investigators. Effects of raloxifene on cardiovascular events and breast cancer in postmenopausal women. N Engl J Med 2006;355:125–37.

134.Sherman SL. Premature ovarian failure in the fragile X syndrome. Am J Med Genet 2000;97:189.

135.Luborsky JL, Meyer P, Sowers MF, et al. Premature meno­pause in a multi-ethnic population study of the menopause transition. Hum Reprod 2003;18:199.

136.Gersak K, Meden-Vrtovec H, Peterlin B. Fragile X permu­tation in women with sporadic premature ovarian failure in Slovenia. Hum Reprod 2003;18:1637.

137.Hundscheid RD, Sistermans EA, Thomas CM, et al. Imprinting effect in premature ovarian failure confi ned to paternally inherited fragile X permutations. Am J Hum Genet 2000;66:413.

138.Alper MM, Jolly EE, Garner PR. Pregnancies after prema­ture ovarian failure. Obstet Gynecol 1986;67:59S.

139.Lydic ML, Liu JH, Rebar RW, et al. Success of donor oocyte in vitro fertilization-embryo transfer in recipients with and without premature ovarian failure. Fertil Steril 1996;65:98.

140.Schwingl PJ, Ory HW, Visness CM. Estimates of the risk of cardiovascular death attributable to low-dose oral contraceptives in the United States. Am J Obstet Gynecol 1999;180:241.

141.Rebar RW, Connolly HV. Clinical features of young women with hypergonadotropic amenorrhea. Fertil Steril 1990;53:804.

142.van der Schouw YT, van der Graaf Y, Steyerberg EW, et al. Age at menopause as a risk factor for cardiovascular mortality. Lancet 1996;347:714.

143.Snowdon DA, Kane RL, Beeson WL, et al. Is early natural menopause a biologic marker of health and aging? Am J Public Health 1989;79:709.

144.Al-Hinti JT, Nagan N, Harik SI. Fragile X premutation in a woman with cognitive impairment, tremor, and history of premature ovarian failure. Alzheimer Dis Assoc Disord 2007;21:262–4.

145.Ettinger B. Rationale for use of lower estrogen doses for postmenopausal hormone therapy. Maturitas 2007;57: 81–4.

Conecte-se

Feed

Sobre o MedicinaNET

O MedicinaNET é o maior portal médico em português. Reúne recursos indispensáveis e conteúdos de ponta contextualizados à realidade brasileira, sendo a melhor ferramenta de consulta para tomada de decisões rápidas e eficazes.

Medicinanet Informações de Medicina S/A
Av. Jerônimo de Ornelas, 670, Sala 501
Porto Alegre, RS 90.040-340
Cnpj: 11.012.848/0001-57
(51) 3093-3131
info@medicinanet.com.br


MedicinaNET - Todos os direitos reservados.

Termos de Uso do Portal