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Urticária e angioedema – Anthony Kulczycki Jr

Última revisão: 07/03/2014

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Anthony Kulczycki Jr., MD

Associate Professor, Division of Allergy and Clinical Immunology, Washington University School of Medicine, St. Louis, MO

 

 

Artigo original: Kulczycki Jr A. Urticaria and angioedema. ACP Medicine. 2010;1-12.

[The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES INC. Hamilton, Ontario, Canada. Copyright © 2011 Decker Intellectual Properties Inc. All Rights Reserved.]

Agradecimentos: Os autores e editores agradecem as contribuições do autor da edição anterior, Vincent S. Beltrani, MDM, para o desenvolvimento e redação deste capítulo. Figura 3 – Christine Kenney.

Tradução: Soraya Imon de Oliveira.

Revisão técnica: Dr. José Paulo Ladeira.

 

Definições

A urticária e o angioedema são doenças comuns de origem heterogênea, por vezes alérgica ou não. Uma lesão de urticária típica ou “placa de urticária” consiste em uma área da pele que apresenta prurido intenso e contém uma “pápula” arredondada e em relevo, cercada por um “eritema” que se resolve em 1 a 12 horas. As placas de urticária são causadas pela ativação dos mastócitos, que resulta na liberação e produção de mediadores como a histamina. Estes mediadores então promovem vasodilatação nos vasos sanguíneos (resultando no eritema), extravasamento de líquido a partir dos vasos sanguíneos (iniciando a formação da pápula) e ativação de uma rede exclusiva de neurônios que possuem receptores de peptídeo liberador de gastrina (causando o prurido). O angioedema pode ser causado pela ativação dos mastócitos ou pela produção de bradicinina. Os angioedemas são comuns na pele, onde se manifestam como um inchaço não depressível do tecido subcutâneo e dérmico mais profundo. Não é pruriginoso, eritematoso nem doloroso. O angioedema também pode envolver o inchaço da mucosa na língua, faringe ou laringe, que, por sua vez, pode obstruir as vias aéreas e causar estridor ou asfixia. Pode, ainda, causar edema intestinal e levar ao aparecimento de dor abdominal. Tanto a urticária como o angioedema são processos reversíveis. A urticária pode desenvolver-se em questão de minutos e resolver-se no decorrer de várias horas, enquanto o angioedema geralmente se desenvolve mais devagar e pode demorar dias para se resolver.

O termo “agudo” refere-se a um episódio único de urticária ou angioedema. “Recorrente” obviamente significa que houve mais de 1 episódio. “Crônico” é usado para descrever a urticária ou o angioedema que ocorre diariamente ou na maioria dos dias da semana, durante 6 semanas ou mais. A urticária crônica e o angioedema ocorrem juntos, comumente em adultos, e somente em casos raros aparecem em crianças. Em um estudo conduzido em 1969, constatou-se que 49% dos adultos tinham angioedema e urticária crônica; 40% tinham apenas urticária crônica; e 11% tinham apenas angioedema. Contudo, entre as crianças, apenas 6% tinham angioedema e urticária crônica ao mesmo tempo; 85% tinham apenas urticária crônica; e 9% tinham apenas angioedema.1

 

Epidemiologia

A incidência de urticária aguda em uma área rural da Alemanha era de 0,154% em 1 ano, que corresponde a uma incidência de 12% ao longo da vida.2 Metade dos pacientes com urticária aguda sofriam de outras doenças alérgicas, e 59% eram do sexo feminino.2 Em 37% dos casos, os pacientes tinham menos de 25 anos de idade; em 40% dos casos, os pacientes pertenciam à faixa etária de 25 a 40 anos; e em 23% dos casos, os pacientes tinham mais de 40 anos.2 A incidência da urticária ao longo da vida seria bem maior, se tivesse sido incluída a “urticária popular”, ou seja, as pápulas que surgem após a picada de artrópodes (mosquitos, Hymenoptera, ácaros da sarna e outros ácaros, piolhos, pulgas, percevejos). Para o angioedema, foi estimada uma prevalência de 10% ao longo da vida.3 A urticária e o angioedema crônicos são problemas comumente encontrados pelos especialistas em alergia e dermatologistas, contudo suas incidência e prevalência são desconhecidas. A urticária crônica é significativamente mais comum em mulheres do que nos homens, mas é menos frequente nas crianças do que em adultos. O angioedema hereditário (AH) ocorre em todas as raças e está associado a uma prevalência de 1 em 10.000 a 1 em 150.000.4

 

Genética

Um pequeno percentual dos pacientes com urticária menciona que outro familiar tem ou teve urticária. Entretanto, apenas algumas raras síndromes familiares de urticária são claramente estabelecidas como sendo hereditárias.5 Um exemplo é a síndrome autoinflamatória ao frio familiar (SAFF) autossômica dominante, que envolve o aparecimento tardio de erupções cutâneas de urticária decorridas várias horas da exposição ao frio. A SAFF foi mapeada em uma mutação no gene CIAS1, localizado no cromossomo 1q44. Um 2º exemplo é a síndrome de Muckle-Wells autossômica dominante, caracterizada por uma urticária transiente associada a calafrios, mal-estar e dores nos membros, em que a maioria dos pacientes sofre perda da audição em fases posteriores da vida, enquanto alguns desenvolvem insuficiência renal tardia decorrente de amiloidose. As mutações no gene CIAS1 foram encontradas em algumas famílias com síndrome de Muckle-Wells. Uma 3ª síndrome associada a sintomas que se manifestam ao nascimento é a urticária vibratória hereditária autossômica dominante, em que a urticária e o angioedema estão localizados no sítio de um estímulo vibratório. Há relatos de casos de urticária induzida por exercício, dermatografismo, urticária colinérgica e urticária ao calor localizada tardia que ocasionalmente se agrupam em famílias.5 O AH é um distúrbio hereditário autossômico dominante causado por uma deficiência heterozigota de um inibidor de C1.

 

Fisiopatologia

A patogênese da urticária e do angioedema podem envolver diversos mediadores estocados ou gerados por mastócitos e basófilos, como a histamina, leucotrienos, prostaglandina D e fator ativador de plaquetas. Quando os alérgenos fazem ligação cruzada com moléculas de IgE ligadas aos receptores de IgE existentes na superfície celular dos mastócitos e basófilos, podem iniciar a liberação destes mediadores (e este mecanismo não é citotóxico). Na doença do soro, os imunocomplexos contendo antígenos ligados a anticorpos IgG podem (a) ligar-se a receptores de Fc existentes nos mastócitos e basófilos; e (b) ativar a cascata do complemento para gerar fragmentos de complemento (C3a, C4a e C5a) que podem se ligar aos receptores de superfície existentes nos mastócitos e basófilos. Esta ligação aos receptores de superfície inicia outros mecanismos não citotóxicos de liberação de mediadores. A histamina pode causar a dilatação dos vasos sanguíneos (causando eritema), aumentar a permeabilidade capilar (produzindo a pápula) e ativar uma resposta neuronal exclusiva (envolvendo os receptores de peptídeo liberador de gastrina)6 que media o prurido. Os leucotrienos e a prostaglandina D2 podem contribuir para o vazamento a partir dos capilares e vênulas.

O fator de Hageman ativado pode converter a pré-calicreína em calicreína. A calicreína cliva o cininogênio de alto peso molecular para dar origem à bradicinina – uma molécula que pode causar vasodilatação e aumentar a permeabilidade vascular sem causar prurido (ou seja, angioedema). Uma parte significativa da inativação da bradicinina é devida à ação da enzima conversora de angiotensina (ECA) presente no endotélio arterial pulmonar. Assim, os inibidores de ECA elevam os níveis de bradicinina e, desta forma, podem causar angioedema. O inibidor de C1 esterase inibe o componente 1 do complemento ativado, a calicreína, o fator de Hageman ativado (HFa) e a plasmina. Por este motivo, os pacientes heterozigotos para deficiência de inibidor de C1 esterase possuem um gene defeituoso, mas produzem bem menos que 50% da quantidade normal de inibidor de C1 esterase.7 Em consequência, estes indivíduos não ativam a C1 esterase de modo efetivo (resultando em níveis baixos de C4 durante os ataques) nem ativam com eficiência o HFa, plasmina e calicreína. Isto leva ao aumento da produção de bradicinina, que é a principal causa do inchaço observado no AH. As deficiências adquiridas de inibidor de C1 esterase podem resultar da formação de anticorpos anti-idiotípicos dirigidos contra a Ig de superfície de linfomas de célula B ou da produção de autoanticorpos contra o inibidor de C1 esterase.7

 

Etiologia e história: causas comuns de urticária e angioedema

A identificação dos fatores etiológicos causadores da urticária e/ou do angioedema é relativamente mais difícil do que a identificação de alérgenos em outras doenças alérgicas. Um motivo para isto é que, tanto na urticária como no angioedema, os agentes agressores podem entrar no corpo por via oral, respiratória, inoculação ou transdérmica [Tabela 1]. Também foi proposto o possível envolvimento de mecanismos autoimunes e não imunológicos. Há, ainda, mais mecanismos ou agentes etiológicos em potencial envolvidos na urticária crônica e angioedema do que em outras doenças alérgicas. Além disso, nos casos crônicos, suspeita-se que frequentemente mais de 1 fator contribua para a etiologia.

 

Tabela 1. Causas da urticária crônica

Fármacos

Alimentos e aditivos alimentícios

Aeroalérgenos e agentes de contato

Infecções

Vasculite e doenças sistêmicas imunomediadas

Urticárias autoimunes: autoimunidade contra a tireoide, autoimunidade contra o receptor de IgE ou contra a IgE

Urticária física e angioedema

Urticária idiopática crônica

 

Fármacos

Foi relatado que a urticária e/ou o angioedema resultam de uma ampla variedade de medicações e agentes biológicos. Os fármacos que mais comumente causam urticária aguda via mecanismo mediado por IgE parecem ser os antibióticos das classes da penicilina e cefalosporina. Existe um alto grau de reatividade cruzada imunológica entre os vários derivados da penicilina, bem como uma considerável reatividade cruzada entre as penicilinas e cefalosporinas de 1ª geração. As penicilinas fazem reações cruzadas menos frequentes com as cefalosporinas de 3ª geração e, ainda, mais raramente, com os monobactâmicos. A formação de placas de urticária mediada por IgE após a administração de penicilina pode ser imediata e de curta duração ou, no caso da doença do soro, pode ser tardia e durar 6 semanas. As sulfonamidas e quimioterápicos à base de platina (p. ex., oxaliplatina) podem causar reações farmacológicas mediadas por IgE. As macromoléculas não humanas, como os antissoros heterólogos, extratos de alérgeno para imunoterapia, vacinas à base de ovos, enzimas (p. ex., quimopapaína, estreptoquinase e L-asparaginase) e insulinas bovina e suína, podem iniciar reações alérgicas mediadas pela IgE.

As causas mais comuns de reações não mediadas por IgE são a aspirina e os fármacos anti-inflamatórios não hormonais (AINH),2 além dos inibidores de ECA.3 As causas menos comuns de reações farmacológicas não mediadas por IgE são os opiáceos, bloqueadores de receptor de angiotensina, anestésicos, vancomicina, dextranas, protamina, ciprofloxacina, polimixina, taxóis e corantes de radiocontraste. A aspirina, AINH e inibidores de ECA não só podem causar reações como também diminuir o limiar para a ocorrência destas reações. Notavelmente, doses muito baixas de aspirina podem causar ou facilitar as reações. Uma dose diária de 80 mg de aspirina é comprovadamente suficiente para causar urticária e angioedema episódico.8 O angioedema causado por inibidores de ECA surgiu em 3 semanas após o início do curso do fármaco em 77% dos pacientes, mas em alguns casos foi observado após meses ou até 1 ano mais tarde. Em 72% dos casos, houve envolvimento dos lábios, língua e/ou região da faringe/laringe. Entretanto, em alguns indivíduos, as mãos, braços, pernas e escroto também foram afetados.2 Constatou-se que as medicações foram responsáveis pela maioria (93%) dos casos de angioedema moderado a severo detectados em 69 pacientes durante consultas de internação, ao longo de um período de 10 anos. De fato, 67% dos casos foram atribuídos a 1 ou 2 medicações.9 Os medicamentos mais comumente envolvidos foram os inibidores de ECA, aspirina, AINH e indutores diretos de degranulação de mastócito (opiáceos, corantes de radiocontraste e vancomicina). Os fármacos menos frequentemente implicados foram os anestésicos, agentes antineoplásicos e outros antibióticos. Apesar do envolvimento frequente dos inibidores de ECA, os bloqueadores de receptor de angiotensina raramente estavam implicados.9 As reações envolvendo inibidores de ECA mostraram predileção pela área orofaríngea.9 Os inibidores de ciclo-oxigenase-2 específicos causaram angioedema com uma frequência bem menor do que outros AINH.

 

Alimentos e aditivos alimentícios

Entre as crianças, os alimentos que causam reações alérgicas com mais frequência são: leite, ovos, trigo, soja, amendoim, nozes, peixe e mariscos.10 A maioria das crianças desenvolve uma sensibilidade crescente ao leite, ovos, trigo e soja, enquanto a sensibilidade ao amendoim, nozes, mariscos e peixe com frequência é vitalícia.10 Amendoim, nozes e frutos do mar são os alimentos mais frequentemente envolvidos na anafilaxia, sendo que a urticária e/ou o angioedema ocorrem em 80% dos casos de anafilaxia.10 Os alimentos que atuam como alérgenos proeminentes variam em países diferentes: amendoim, nos Estados Unidos; alimentos à base de pólen de bétula, na Escandinávia; cítricos e chocolate, nos países bálticos e na Rússia; semente de gergelim, em Israel; e frutos do mar, em Hong-Kong. Na maioria dos casos, as reações aos alimentos tornam-se evidentes dentro de 1 hora após a exposição. O aparecimento mais lento dos sintomas parece estar correlacionado a reações menos severas.10 Entre as crianças finlandesas, constatou-se que os alimentos e aditivos alimentícios são as causas mais comuns de urticária recorrente e, aliados à urticária ao frio, são também as causas mais frequentes de urticária crônica.11

Os pacientes com urticária crônica e angioedema muitas vezes notam que a ingesta de alimentos pode ser seguida do aparecimento de placas de urticária, mas apenas ocasionalmente um determinado alimento em particular é estabelecido como causa da urticária ou do angioedema. Os mesmos alimentos causadores de urticária aguda somente causam urticária crônica em casos raros, via mecanismos IgE-dependentes. Estes podem ser avaliados via teste cutâneo e por breves períodos (3 dias) de evitação seguidos de um novo desafio.

Um dos motivos que poderiam levar os alimentos a serem negligenciados como causas de formação de placas de urticária é o fato de os alimentos menos alergênicos poderem estar associados ao aparecimento mais lento dos sintomas. Outro motivo talvez seja a possibilidade de um determinado ingrediente de um alimento ser consumido em várias refeições, diariamente. Um motivo adicional pode ser a existência de outros fatores capazes de diminuir (aspirina, AINH, álcool) ou aumentar (p. ex., anti-histamínicos, esteroides) o limiar de ocorrência das reações. Outro motivo cada vez mais apreciado é o fato de algumas reações alimentares muitas vezes demorarem mais de 1 a 2 horas para produzirem sintomas. Em 14 pacientes que desenvolveram urticária e/ou angioedema após comerem carne bovina, carne suína ou carne de carneiro, os sintomas surgiram em 3 a 6 horas após a ingesta, e a maioria dos pacientes não sabia que o consumo de carne vermelha poderia ser o evento deflagrador.12

Em estudos duplo-cegos e controlados com placebo que usaram aspartame, 2 indivíduos de um estudo apresentaram formação de placas de urticária após 1,5 a 4 horas [Figura 1], enquanto 3 indivíduos de uma 2ª publicação apresentaram placas de urticária após 1 a 3 horas da exposição.14 Neste último estudo, um indivíduo reativo “imediato” também apresentou uma reação tardia em 12 horas, enquanto outro indivíduo reativo “imediato” desenvolveu ondas de urticária em 9, 23, 30 e 43 horas, após as quais as reações foram resolvidas com a administração de anti-histamínicos. Ainda, um 6º indivíduo apresentou somente uma reação tardia ao aspartame decorridas 22 horas de um procedimento de desafio duplo-cego. Ocasionalmente, os testes cutâneos com aspartame resultam positivos, sugerindo que as reações por vezes são medidas pela IgE. Desta forma, a falta de uma correlação reproduzível entre a ingesta e os sintomas dentro de um período de 1 a 2 horas não exclui a possibilidade de um alimento ou aditivo alimentício ser o agente etiológico.

 

 

Figura 1. Pápulas de urticária no pescoço, formadas durante um desafio duplo-cego. Esta paciente tem evitado consumir aspartame e não apresentava placas de urticária havia 2 meses, antes de se submeter ao procedimento do desafio. Com uma abordagem duplo-cega, ela ingeriu uma cápsula contendo 25 mg de aspartame e, passados 90 minutos, desenvolveu placas de urticárias no pescoço. Dois desafios com placebo resultaram negativos, enquanto um desafio com 50 mg de aspartame resultou em angioedema.

 

A tartrazina (FD&C Yellow No. 5; E102) é comprovadamente causadora de urticária, conforme demonstraram 3 estudos duplo-cegos controlados com placebo.15-17 Do mesmo modo, a tartrazina foi implicada como causa de urticária em desafios abertos realizados em 3 adultos18 e em 1 menina de 5 anos de idade.19 Dez corantes alimentícios sintéticos e combinações de corantes alimentícios foram implicados na urticária crônica, sendo que isto tem motivado a realização de estudos de evitação e desafio.20,21 Os corantes naturais urucum (presente em margarinas, manteiga, queijos, biscoitos, bebidas) e extratos de cochonilha e carmim (presentes em alimentos, bebidas, cosméticos e alguns comprimidos de azitromicina) também foram implicados na urticária.22-25 Evitar o uso dos corantes alimentícios pode ser uma tarefa difícil, pois muitos corantes alimentícios são usados de forma costumeira nos Estados Unidos. Os corantes alimentícios evidentemente são encontrados em alimentos coloridos, como balas, pirulitos, sobremesas com gelatina, bebidas, picles, condimentos, além de salgadinhos e produtos coloridos, como goma de mascar, pasta dental, enxaguatório bucal e medicações. Podem ser encontrados no salmão criado em cativeiro e patas de caranguejo artificiais. Os corantes são menos evidentes quando estão “escondidos” em alimentos de cor branca (p. ex., maionese, molhos para salada que substituem a maionese e marshmallows).

As substâncias alimentícias que provocam liberação IgE-independente de mediadores, às vezes denominadas “pseudoalérgenos”, foram sugeridas como potenciais causas ou contribuidores de urticária crônica. Um estudo envolvendo 64 pacientes com urticária crônica, que teve duração de mais de 3 meses, constatou que 73% dos pacientes melhoraram ao serem submetidos à internação e receberem dieta isenta de “pseudoalérgenos”.20 Esta melhora foi observada sobretudo durante os primeiros 5 dias de tratamento e também foi atribuída a uma mudança de ambiente. Em um estudo de seguimento de pacientes com urticária crônica que aparentemente eram sensíveis aos pseudoalérgenos, 31 de um total de 33 indivíduos (95%) pioraram após serem submetidos a um desafio não cego com 200 g de tomate; 12 de um total de 24 indivíduos (50%) apresentaram reação a um desafio duplo-cego e placebo-controlado com uma mistura de pseudoalérgenos (incluindo corantes alimentícios e glutamato monossódico); e alguns reagiram a desafios abertos com vinho branco ou ervas e especiarias.21 Notavelmente, a ingesta de um extrato de destilado de tomates poderia deflagrar urticária, sugerindo que os compostos aromáticos oriundos dos tomates (cetonas, aldeídos e um álcool) poderiam ser responsáveis pela desestabilização das membranas dos mastócitos.21 Em um recente estudo prospectivo, 140 pacientes com urticária crônica receberam uma “dieta isenta de pseudoalérgenos” por 3 semanas. Constatou-se que 14% destes indivíduos “melhoraram significativamente” e 14% apresentaram “melhora parcial”.26 Entretanto, 16% dos pacientes apresentaram “piora” após receberem a dieta, e não foram realizados estudos duplo-cegos controlados com placebo para estabelecer qual(is) agente(s) causou(aram) formação de placas de urticária nestes indivíduos. Argumenta-se que é difícil a realização deste tipo de estudo duplo-cego com alimentos. Além disso, a possibilidade de haver mais de 1 fator contribuidor para a formação das placas de urticária complica ainda mais a execução de tais estudos.

Uma causa rara de urticária aguda é o “envenenamento escombroide”, causado pela ingesta de peixes precariamente conservados contendo histamina (produzida pela descarboxilação bacteriana da histidina).

 

Aeroalérgenos e alérgenos de contato

A urticária sazonal, em que as placas de urticária coincidem com a rinite alérgica, foram descritas durante as épocas de polinização de grama e da tasneira. Em adolescentes suecos, a sensibilidade ao pólen de bétula está associada à urticária.27 Uma geração mais contemporânea de clínicos reconheceu que os alérgenos transmissíveis pelo ar, incluindo os polens, alérgenos de origem animal, ácaros da poeira e mofos podem todos causar urticária crônica.28 Os pacientes extremamente alérgicos a animais de estimação podem desenvolver “urticária por contato” na pele intacta lambida ou tocada por um desses animais. As observações dos autores sugerem que a alergia aos animais de estimação é causa significativa de urticária em pacientes expostos a estes animais, sobretudo as crianças, enquanto os ácaros da poeira e bolores são causas menos frequentes de urticária crônica. Ainda não foi esclarecido se as exposições a aeroalérgenos ocorrem por inalação, contato com a pele ou ambos. Acredita-se que os alérgenos oriundos dos animais de estimação causem urticária ocupacional em veterinários e cuidadores de animais principalmente por meio da exposição por contato. Colchões usados e móveis velhos podem ser fonte de alérgenos de animais.

Segundo a maioria dos especialistas, a “urticária de contato” é uma forma de urticária aguda em que as placas de urticária surgem dentro de 1 hora de exposição a uma substância deflagradora, sendo que as áreas mais sensíveis são a face, fossas antecubitais, região dorsal superior e braços. O látex é causa de urticária de contato ocupacional. Há relatos de casos de dermatite de contato localizada por frutas, verduras, peixes e carne vermelha crua. Outras causas são as pomadas à base de polimixina B, bacitracina e formaldeído; oxibenzona, benzofenona, crisântemo, urtigas, lagartas, traças, artrópodes, álcoois, parabenos, além de perfumes e aromatizantes, como o bálsamo do Peru, benzaldeído, ácido cinâmico, mentol e baunilha. Em um estudo envolvendo 121 pacientes com urticária crônica, 50 (41%) apresentaram resultados positivos nos testes de contato, mais frequentemente ao níquel (14 do total de 50 indivíduos), seguido do cobalto (7 do total de 50), parabenos (em 6 indivíduos), bálsamo do Peru (em 6 indivíduos), ácido etilenodiaminotetracético, resina (colofonia) e um caso de mistura de perfumes.29 Os pacientes sensíveis ao níquel foram colocados em dietas isentas de níquel e orientados a usar produtos corporais e utensílios de cozinha igualmente livres de níquel. Estes indivíduos apresentaram remissão em 10 a 30 dias.29

O autor realizou um estudo duplo-cego controlado com placebo, para demonstrar que o uso repetido de uma mistura de perfumes sob a forma de xampu pode causar urticária crônica generalizada. Posteriormente, ele constatou que as exposições tópicas repetidas da pele intacta aos alérgenos de contato (em especial, perfumes e corantes) são uma causa ou fator contribuidor comum para o desenvolvimento de urticária crônica. Ocasionalmente, é possível encontrar pacientes nos quais a urticária afeta de modo significativo o couro cabeludo (ou raiz do cabelo) e as palmas das mãos [Figura 2] (ou face volar dos punhos e antebraços). Isto levanta a suspeita de que algum ingrediente de xampu ou condicionador possa ser um fator causal. Seria possível antecipar quais alérgenos de contato afetariam preferencialmente as áreas da pele expostas à maior concentração da substância agressora (p. ex., couro cabeludo e palmas das mãos), em caso de alergia a algum componente de xampu ou condicionador. Entretanto, devido à espessura da epiderme no couro cabeludo e nas palmas das mãos, raramente é possível detectar este padrão de moaneira antecipada. Em vez disso, é possível que uma urticária ou angioedema sejam observados nas áreas de pele mais fina (p. ex., raiz do cabelo, antebraço). Do mesmo modo, é preciso considerar que uma alergia a um perfume ou corante pode manifestar-se em múltiplos locais, pois o mesmo composto químico pode estar presente não apenas no xampu ou no condicionador, mas também em outros produtos, como sabonetes corporais, detergentes, colônias e loções para a pele.

 

 

Figura 2. Urticária nas palmas das mãos e superfície palmar dos dedos. A urticária limitada a esta localização é sugestiva de urticária por contato. A reação desta paciente foi atribuída a um ingrediente presente em uma loção.

 

Infecções

Em crianças, as viroses comumente precedem os episódios de urticária. Foi postulado que as infecções virais atuam como fatores etiológicos na urticária aguda infantil, embora não haja evidências nem mecanismos propostos que sustentem esta afirmação. Exemplificando, nenhuma IgE antiviral foi demonstrada nestas doenças. De maneira compreensível, esta associação poderia ser explicada, uma vez que as viroses causam perda da tolerância imunológica a outros alérgenos ou levam à administração de medicações que contêm AINH ou corantes alimentícios. Todavia, há evidência de que pode haver urticária aguda com envolvimento de imunocomplexos na hepatite (A, B e C). A urticária aguda pode ocorrer na mononucleose infecciosa e no herpes simples.

As infecções fúngicas crônicas são potenciais causas de angioedema e urticária crônica. Foi relatado que 6 homens com infecção por Trichophyton nos pés e apresentando episódios de angioedema ou anafilaxia apresentaram sensibilidade ao antígeno de Trichophyton comprovada por testes cutâneos ou testes radioalergossorbentes (RAST).30 Estes pacientes melhoraram com o tratamento antifúngico.

Os parasitas helmínticos ocasionalmente estão associados à urticária, e esta hipótese deve ser considerada diante de um paciente com eosinofilia pronunciada ou que tenha viajado para áreas endêmicas. Entretanto, o exame de fezes de rotina para pesquisa de ovos e parasitas em todos os casos de urticária crônica parece ser um procedimento de baixo rendimento.

Há relatos de pacientes com urticária crônica e infecção por Helicobacter pylori, simultaneamente. Contudo, ainda não foi estabelecido se isto é apenas uma coincidência ou se de fato há uma relação etiológica entre as 2 condições.

 

Vasculites e doenças sistêmicas imunomediadas

Os pacientes com artrite reumatoide e doenças sistêmicas imunomediadas, incluindo o lúpus eritematoso sistêmico e a síndrome de Sjögren, têm desenvolvido vasculite acompanhada de lesões similares à urticária. A determinação da velocidade de sedimentação e a realização de exames sorológicos adequados são úteis para fins de detecção. As lesões vasculíticas tendem a ser mais persistentes, ardem mais e são mais frequentemente prurídicas do que as lesões típicas da urticária. As placas de urticária que persistem por mais de 12 horas devem levantar a questão da vasculite, ao passo que uma persistência por mais de 24 horas ou a existência de pigmentação justificam a obtenção de uma biópsia da lesão.

 

Autoimunidade tireóidea

Em 9 estudos, autoanticorpos dirigidos contra a tireoide foram detectados em 10 a 33% dos pacientes com urticária crônica.31 A frequência dos autoanticorpos antitireoide na população em geral foi estimada em 3 a 6%.31,32 Acredita-se que o envolvimento dos autoanticorpos em alguns casos de urticária crônica consiste na formação de imunocomplexos, ativação do complemento e/ou início da liberação de mediadores pró-inflamatórios32 [Figura 3].

 

 

 

Figura 3. Mecanismos propostos por meio dos quais a autoimunidade contra a tireoide e contra suas proteínas exclusivas poderia resultar em urticária crônica. O hormônio estimulador da tireoide (TSH) estimula a glândula a produzir suas proteínas exclusivas, tais como o receptor de TSH (TSH-R), tireoglobulina (Tg), peroxidase da tireoide (TPO) e simporter de sódio-iodo (NIS). Os indivíduos normais produzem pequenas quantidades de anticorpos de baixa afinidade dirigidos contra estas proteínas exclusivas da tireoide. Na autoimunidade contra a tireoide, existem quantidades aumentadas de autoanticorpos dirigidos contra uma ou mais destas proteínas tireoidianas. As vias propostas estão representadas como linhas interrompidas. Em um dos mecanismos propostos, os imunocomplexos formados desencadeiam a liberação de mediadores a partir dos mastócitos existentes na pele. Neste mecanismo, o tratamento com tiroxina deve diminuir a produção de proteínas tireoidianas. Um aspecto discutível é o fato de uma diminuição da produção de autoanticorpos nem sempre ser observada, pois talvez o mais importante seja que uma redução na concentração de autoantígenos (proteínas da tireoide) irá alterar as características dos imunocomplexos. No 2º mecanismo proposto, as proteínas tireoidianas deflagram a produção de um autoanticorpo IgE, de modo que a difusão de Tg ou TPO até os mastócitos recobertos com autoanticorpos IgE induz a liberação de mediadores pelos mastócitos. Em um 3º mecanismo proposto, fatores como as citocinas e interleucinas, que são produzidas no processo inflamatório junto à tireoide, atingem os mastócitos localizados na pele e diminuem seu limiar de liberação de mediadores.

 

Em um estudo sobre pacientes com urticária crônica que apresentavam níveis elevados de 1 ou mais anticorpos antitireoide (sem outros fatores etiológicos identificáveis), 5 pacientes eutireoideos e 2 pacientes hipotireoídeos foram iniciados em um curso de tiroxina (em geral, 100 mcg/dia). Como resultado, todos estes pacientes apresentaram uma drástica melhora em 4 semanas.32 Em um dos pacientes, este tratamento foi conduzido como procedimento duplo-cego controlado com placebo. Os níveis de hormônio estimulador da tireoide (TSH) diminuíram em todos os 5 pacientes nos quais foram testados, atingindo valores abaixo do normal em 3 destes pacientes. Dentre os 4 pacientes em que os autoanticorpos foram quantificados antes e após o tratamento, 2 apresentaram diminuição dos níveis de anticorpo antitireoglobulina, enquanto os outros 2 apresentaram aumento; 3 pacientes apresentaram queda dos níveis de anticorpo antimitocondrial, enquanto 1 paciente apresentou aumento. Como os níveis de TSH sempre caíram, mas os níveis de anticorpo antitireoide não diminuíram de maneira consistente, foi proposto que os fatores responsáveis e gerados pela inflamação crônica da tireoide podem ter levado ao desenvolvimento de um estado inflamatório generalizado e a uma diminuição do limiar de resposta dos mastócitos aos antígenos e outros estímulos.

Um estudo subsequente mostrou que apenas 5 dentre 12 pacientes com urticária crônica e anticorpos antitireoide melhoraram sob tratamento com tiroxina, mas somente 2 dos 12 pacientes apresentaram queda dos níveis de TSH a níveis subnormais.31 Os autoanticorpos dirigidos contra as proteínas da tireoide foram encontrados em 2 dentre 20 pacientes com urticária crônica e talvez possam contribuir para a ativação de mastócitos em uma minoria dos pacientes com urticária crônica e autoimunidade tireoidiana.33 Em um levantamento realizado entre especialistas em alergia, 65% dos participantes responderam que realizavam testes de detecção de anticorpos antitireoide na maioria dos pacientes com urticária crônica; 49% dos respondedores às vezes tentavam tratar os pacientes com urticária crônica eutireoideos; mas apenas 5% realizavam o tratamento com tiroxina para diminuir os níveis de TSH a níveis abaixo do normal.34 A urticária crônica foi relatada em pacientes com doença de Graves, e o tratamento do hipertireoidismo destes indivíduos foi associado à remissão ou melhora da urticária.35

Existe um consenso de que os pacientes com hipo e hipertireoidismo e urticária crônica devem receber tratamento para seus distúrbios da tireoide e, seguindo-se a isto, a melhora da urticária é alcançada com frequência. Contudo, não há concordância geral quanto aos pacientes com autoimunidade tireoidiana e urticária crônica terem de ser tratados temporariamente com tiroxina, em uma tentativa de induzir remissão da urticária crônica.34 Esta falta de concordância se deve ao fato de haver um estudo duplo-cego32 sobre um único paciente sustentando o uso deste tratamento. Mesmo assim, o autor considera o mecanismo representado na Figura 3 razoável e recomenda que, exceto em caso de contraindicação, sejam realizados estudos livres de corante com comprimidos de 50 mcg de tiroxina (1 comprimido/dia por 1 semana, seguido de 2,5 a 3 comprimidos/dia por 4 a 6 semanas), suficientes para diminuir os níveis de TSH a valores normais baixos ou abaixo do normal durante um período de avaliação de pelo menos 4 semanas.

 

Autoimunidade contra o receptor de IgE (Fc-eta-RI) e contra a IgE

Um pequeno percentual de pacientes com urticária crônica apresentam autoanticorpos dirigidos contra a IgE. Um percentual algo maior parece ter autoanticorpos dirigidos contra a subunidade alfa do receptor da IgE (Fc-eta-RI).36-38 Um grupo estudou as subpopulações de pacientes com urticária crônica, excluindo os indivíduos com urticárias físicas (que são relativamente comuns), urticária há menos de 3 meses e pacientes com vasculite. Outro estudo relatou que 44% dos soros desta subpopulação apresentaram evidências indiretas (liberação de hexosaminidase a partir de células leucêmicas basofílicas de rato transfectadas com cadeias alfa do receptor de IgE humano) da presença de anticorpos antirreceptor.37 Em um estudo subsequente, 64% dos soros oriundos desta subpopulação de pacientes com urticária, quando diluídos na proporção de 1:500, apresentaram anticorpos contra o receptor de IgE quantificados por immunoblotting. Entretanto, alguns soros normais diluídos a 1:250 também foram positivos no ensaio de immunoblotting.38 Nem todos estes anticorpos eram “funcionais”, ou seja, capazes de ativar mastócitos ou basófilos in vivo ou in vitro. Apenas as subclasses fixadoras de complemento (IgG1 e IgG3) dos autoanticorpos antirreceptor de IgE conseguiram iniciar a liberação de mediadores.39 O componente C5a do complemento parece ser responsável pela intensificação do processo de liberação,40 e isto, por sua vez, poderia explicar por que os mastócitos dérmicos contendo receptores de C5a poderiam ser afetados, e não os mastócitos pulmonares sem receptor de C5a.

Os pacientes com urticária crônica e “autoimunidade” baseada na capacidade de liberar histamina a partir de basófilos normais tendem a desenvolver uma urticária mais forte, em termos de mais pápulas, distribuição mais ampla das pápulas, escores maiores de prurido durante os episódios severos e um número maior de episódios gastrintestinais e de rubor, em comparação aos pacientes sem evidências de “autoimunidade”.41 Entretanto, a sobreposição dos grupos impede que eles sejam distinguidos por meio de observações clínicas.41 Foi proposta uma teoria, segundo a qual uma resposta autoimune contra os receptores de IgE poderia ser a causa subjacente de urticária em uma fração significativa de pacientes com urticária crônica.7,36,38 Todavia, jamais foi demonstrado que estes anticorpos de fato são os causadores da urticária. Exemplificando, não foi comprovado que a transfusão destes soros seria capaz de causar urticária em um indivíduo normal ou em um primata não humano (considerando todos os postulados de Koch). É possível que, em certos casos, estes autoanticorpos sejam um epifenômeno e resultem de urticária crônica. A teoria segundo a qual alguns casos de urticária crônica seriam causados por mecanismos “autoimunes” levou ao desenvolvimento de novos métodos de terapia, como a plasmaférese, infusões de IgG intravenosas e uso de ciclosporina (ver adiante). O sucesso ocasional destes métodos sustenta a argumentação de que a autoimunidade ao receptor de IgE pode ser um dos fatores com papel etiológico na urticária crônica, em alguns pacientes.

 

Urticária física e angioedema

As urticárias físicas são aquelas em que um estímulo físico específico resulta no aparecimento de placas de urticária ou angioedema [Tabela 2].

 

Tabela 2. Tipos de urticária física

Dermatografismo

Induzida pelo frio

Colinérgica

Urticária ao calor localizada

Anafilaxia induzida por exercício

Angioedema e urticária por compressão tardia

Solar

Vibratória

Aquagênica

 

O dermatografismo (em que é possível escrever na pele) está presente quando, ao passar firmemente na pele um objeto estreito e cego (p. ex., uma espátula lingual, unha), é produzida uma reação pápula e eritema na área tocada. Estima-se que o dermatografismo sintomático ocorra em 1 a 4% da população e seja frequentemente detectado durante as tentativas de realizar o teste epicutâneo. O autor suspeita de que o dermatografismo ocorra quando os alérgenos que fazem reação cruzada com os receptores de IgE via IgE não são suficientes o bastante para iniciar a liberação de mediadores, até que o atrito com um objeto fornece o estímulo adicional. Ironicamente, o teste epicutâneo necessário à identificação do alérgeno etiológico pode ser dificultado pelo dermatografismo. Sendo assim, talvez seja necessário realizar testes intradérmicos (cujos resultados podem estar aquém de uma resposta dermatográfica) ou RAST. O dermatografismo geralmente responde aos anti-histamínicos. A existência de áreas localizadas, em particular as manchas de cor marrom-claro a marrom-avermelhado, em que o atrito induz à formação de uma pápula (sinal de Darier), caracteriza a urticária pigmentosa, que pode ser um sinal de mastocitose.

A urticária ao frio aplica-se a um grupo de distúrbios, em que a exposição de uma área do corpo a objetos frios ou ao ar frio de ambientes externos resulta no aparecimento de prurido, eritema e inchaço localizados na área exposta. Um indivíduo pode apresentar uma reação generalizada acompanhada de hipotensão ao nadar em água fria, e os pacientes devem evitar a hipotermia ao se submeterem a procedimentos cirúrgicos. O teste do cubo de gelo, que consiste em manter um cubo de gelo no antebraço do paciente por 4 a 5 minutos, é confirmatório quando há desenvolvimento de prurido e inchaço locais, no decorrer de um período de 10 minutos de reaquecimento. Em termos experimentais, quando a mão de um paciente afetado é imersa em água fria por 4 minutos e retirada em seguida, é possível medir os níveis de histamina na veia braquial que drena a mão testada e, em alguns casos, observar a hipotensão.7 A urticária ao frio é o tipo mais comum de urticária física em crianças. Alguns tipos de urticária ao frio são hereditários, enquanto outros são adquiridos. Alguns tipos estão associados à presença de imunoglobulinas anormais, como as crioglobulinas (e estes pacientes podem ter púrpura palpável) e criofibrinogênios. Na SAFF, mencionada anteriormente, a manifestação dos sintomas requer períodos mais longos de exposição ao frio e resfriamento corporal generalizado, do que apenas a aplicação local de frio.

A urticária colinérgica (urticária ao calor generalizada) parece estar relacionada aos estímulos de sudorese, seja por elevação da temperatura corporal central ou por estresse emocional. A prática de exercícios em ambientes quentes, banhos quentes, febre e permanecer sentado em um recinto cuja temperatura seja de 37oC são ações que podem elevar a temperatura corporal em pelo menos 0,7 a 1oC e produzir minúsculas pápulas pruriginosas (1 a 2 mm) que, menos frequentemente, são circundadas por grandes áreas de eritema. Este processo é denominado “colinérgico”, pois pode estar associado a respostas parassimpáticas (lacrimejamento, salivação, diarreia) e, às vezes, ser reproduzido localmente pela administração de injeções intradérmicas de acetilcolina ou metacolina.

A urticária ao calor localizada desenvolve-se em questão de minutos após o contato da pele com um objeto aquecido e ocorre somente no sítio de contato. Os sintomas podem evoluir após a pessoa se lavar ou tomar banho com água quente, segurar uma caneca quente, beber líquidos quentes, sentar no assento de carro aquecido, ou entrar em contato por 2 minutos com uma placa de aquecimento de 40oC de laboratório.

A anafilaxia induzida por exercício ocorre após a prática de atividades vigorosas, como a corrida leve. Diferente da urticária colinérgica, não é influenciada pela temperatura corporal central, e as placas de urticária, em vez de serem minúsculas, têm dimensões semelhantes à da maioria dos outros tipos de urticária. Na maioria dos casos, a reação depende da ingesta de um alimento específico (os alimentos comuns implicados são o aipo, o trigo e os mariscos) nas 3 a 4 horas anteriores ao exercício (ou, em certos casos, da ingesta de qualquer alimento nas 3 a 4 horas que antecedem o exercício).

A urticária por compressão tardia e o angioedema por compressão tardia são distúrbios em que a compressão prolongada da pele causa urticária ou angioedema, após cerca de 3 a 8 horas. Nestes distúrbios, é possível induzir um inchaço localizado, profundo e dolorido apenas usando uma bolsa de ombro para carregar um peso de 6,8 kg ou mais durante 15 minutos; usando um cinto de ferramentas pesado; caminhando ou correndo (solas dos pés); batendo palmas ou martelando (mãos); ou permanecendo sentado sobre uma superfície dura. Estas reações por compressão tardias são observadas com frequência e em certo grau em muitos pacientes com urticária crônica comum (espontânea). Os anti-histamínicos não são bastante efetivos no tratamento destes pacientes, sendo que aqueles gravemente afetados necessitam de esteroides para obter alívio. Em casos raros, é relatada uma variante denominada urticária por compressão imediata cujos sintomas são “imediatos”, ou seja, manifestam-se em 30 minutos após a aplicação da pressão.

A urticária solar é um distúrbio raro, em que a formação de placas de urticária ocorrem em áreas de pele expostas à luz solar ou à iluminação artificial intensa. Os vários tipos de urticária solar foram classificados em termos de comprimento de onda estimulador e capacidade de transferência passiva da resposta através do soro. As janelas de vidro atuam como escudo protetor para os pacientes sensíveis a comprimentos de onda abaixo de 320 nm. Os adultos reagem apenas a comprimentos de onda na faixa de 400 a 500 nm. Todas as crianças com urticária solar devem passar por uma triagem de protoporfiria eritropoiética.

O angioedema vibratório pode ser deflagrado em questão de minutos após uma estimulação vibratória, como praticar corrida leve, andar de moto ou operar um cortador de grama elétrico ou britadeira. Esta condição pode ser desencadeada fazendo com que um dos dedos da mão ou o antebraço do indivíduo toque um vórtex de laboratório por 1 a 5 minutos. Suas 2 formas – hereditária e esporádica – foram descritas e são bastante raras.

A urticária aquagênica é uma entidade extremamente rara, em que o contato direto da pele com a água a qualquer temperatura desencadeia a formação das placas de urticária. Geralmente, o indivíduo precisa permanecer em contato com a água por vários minutos (até 15 minutos) para que as reações sejam deflagradas. Até mesmo a saliva e o suor podem causar reações. A aplicação prévia de uma barreira, como o petrolato, pode minimizar as pápulas.

 

Urticária crônica idiopática

O termo “urticária crônica idiopática” é empregado para descrever os casos de urticária com etiologia desconhecida. Um dos motivos pelos quais este termo não deve ser usado como categoria diagnóstica está no fato de que algo considerado “idiopático” em determinado ano pode não ser “idiopático” à luz de novos relatos publicados no ano seguinte. Do mesmo modo, a vasta maioria dos casos diagnosticados como “idiopáticos” e referidos a este autor foram confirmados como tendo 1 ou mais etiologias possíveis de serem descobertas.

 

Angioedema hereditário (AH)

Embora o AH não seja um distúrbio comum, deve ser considerado nos casos em que o angioedema ocorre em famílias ou na ausência de urticária. Os episódios de AH são caracterizados por um inchaço esporádico, indolor e localizado, na ausência de eritema ou de prurido que possa ser resultante de traumatismo ou ocorrer espontaneamente. O AH comumente envolve as mãos e os pés, mas também pode envolver os genitais, face, língua e laringe. O inchaço da laringe pode ser prejudicial à vida e pode ser necessário realizar uma traqueostomia. O angioedema da parede intestinal é a única forma de AH que produz dor – muitas vezes uma dor abdominal forte que é tipicamente espasmódica. O inchaço costuma durar 1 a 3 dias, mas pode ser mais longo.

 

Diagnóstico e avaliação

Exame físico

A urticária costuma ser identificada com facilidade e distinguida de outras lesões cutâneas. A urticária é uma erupção cutânea que consiste em pápulas salientes, circunscritas e geralmente circulares, em geral circundadas por um eritema que perde a cor ao ser pressionado [Figura 1]. A urticária é transiente, pode desenvolver-se ao longo de vários minutos e é comum se resolver dentro de 1 a 12 horas. A suspeita de vasculite deve ser considerada e é necessário obter uma biópsia, caso uma placa de urticária individual persista por mais de 24 horas ou exiba uma tonalidade púrpura. Há formação de lesões de tamanhos variados, que coalescem e depois são resolvidas. As pápulas minúsculas, medindo 1 a 2 mm, são características da urticária colinérgica. As placas de urticária em geral poupam certas áreas, como as axilas, palmas das mãos, couro cabeludo e face. Na urticária física, as localizações destas placas podem ajudar a identificar as causas. Exemplificando, as urticárias solar e ao frio afetam as áreas que ficam expostas. Contudo, na urticária por contato, a presença de placas de urticária no couro cabeludo (ou raiz do cabelo) e nas palmas das mãos [Figura 2] são, para este autor, sugestivas de urticária por contato crônica causada por perfumes, corantes ou outros compostos químicos. Estimar o tamanho e o número de placas de urticária pode ajudar a descrever a gravidade e a monitorar a evolução. Na maioria dos casos, o tamanho, formato e outras características físicas exibidas pelas placas de urticária não são úteis na identificação de agentes causais. Em vez disto, tais características podem refletir a severidade da urticária e a adequação das medicações [Figura 4]. As evidências físicas de asma ou rinite alérgica sugerem a consideração de aeroalérgenos como causas contribuidoras da urticária.

 

 

Figura 4. “Urticária gigante”, cujas lesões bem amplas, salientes, pruriginosas, eritematosas e inchadas parecem ter características tanto de placas de urticária como de angioedema, ao mesmo tempo.

 

O angioedema é quase invariavelmente não pruriginoso, desenvolve-se em questão de minutos a horas e resolve-se em 12 a 48 horas. Como o angioedema não é “compressível”, o exame deve confirmar que o inchaço não “afunda”. O angioedema localizado nos lábios e na língua requer a consideração imediata dos alimentos, bebidas, pasta dental e medicações como possíveis fatores etiológicos. O angioedema nas palmas das mãos, solas dos pés, ombros ou cintura pode resultar de compressão. O inchaço atribuído ao trauma fechado requer consideração imediata da hipótese de AH. Contudo, a ocorrência de urticária com angioedema exclui efetivamente a hipótese diagnóstica de AH. As infecções fúngicas dos pés e unhas levantam a hipótese de que uma infecção fúngica esteja causando o angioedema.30

 

Juntando tudo: da história completa à revisão das possíveis causas

A avaliação de um paciente com urticária crônica e/ou angioedema é uma tarefa bastante difícil para a maioria dos médicos, até mesmo para aqueles que se deparam frequentemente com estes pacientes. Entre as principais dificuldades, estão as numerosas causas possíveis; a incapacidade de testar muitas causas em potencial; e a possibilidade de que múltiplas substâncias e/ou mecanismos possam estar envolvidos. Exemplificando, seria possível indicar corretamente que um AINH (ou um gato) é um fator contribuidor para o angioedema de um paciente. Entretanto, o paciente pode duvidar do diagnóstico, se o angioedema tiver resultado de uma causa secundária na ausência de exposição a nenhum AINH (ou a nenhum gato). O autor sugere que um questionário-padrão seja usado para rever os fatores etiológicos anteriormente discutidos em todos os casos de pacientes com problemas crônicos. Outra recomendação é que os médicos concedam tempo e esforços suficientes para a obtenção de histórias detalhadas, e que a investigação seja ajustada de acordo com o paciente. Exemplificando, as causas mais comuns de aparecimento de placas de urticária crônicas em crianças parecem ser as exposições a alérgenos de animais de estimação e corantes alimentícios. Mulheres jovens e de meia-idade tendem a desenvolver urticária por contato a perfumes, alergia ao aspartame e autoanticorpos antitireoide mais comumente do que outros pacientes. Os adultos de idade avançada, sem dúvida, apresentam incidência maior de urticária/angioedema induzidos por medicação e de angioedema associado a infecções cutâneas fúngicas, em comparação aos indivíduos de outras faixas etárias. Os donos de animais de estimação e veterinários são mais propensos a desenvolverem urticária causada por alérgenos de origem animal, em comparação aos outros pacientes com urticária. Os indivíduos com urticária nas palmas das mãos e no couro cabeludo tendem a apresentar sensibilidade a compostos químicos presentes em artigos de cuidados pessoais (p. ex., perfumes, corantes ou compostos químicos contidos em xampus e condicionadores).

 

Exames laboratoriais diagnósticos e medidas de evitação diagnósticas

Não existe um conjunto-padrão de exames diagnósticos e medidas de evitação para todos os pacientes com angioedema ou urticária recorrente ou crônica. Os achados fornecidos pela história e pelo exame físico devem orientar o médico no sentido de adotar as medidas avaliatórias mais apropriadas. Se o paciente estiver tomando medicações, parece ser razoável suspender o uso de todas as medicações (com e sem prescrição) desnecessárias, trocar por outros medicamentos isentos de corantes e usar classes diferentes de medicações, sempre que possível. A aspirina e os AINH devem ser evitados, pelo menos durante o período de avaliação. Entretanto, se ocasionalmente forem necessários, seu uso deve ser minimizado e tabelado. Se o paciente estiver sujeito a exposições regulares aos alérgenos de animais de estimação, então o teste cutâneo ou um período de avaliação de afastamento destes alérgenos são medidas apropriadas. Um RAST somente tem utilidade diagnóstica quando fornece resultados positivos. Se a manifestação dos sintomas ocorrer após as refeições, o paciente relatar história de alergia alimentar ou houver suspeita de que a ingesta de um dado alimento em particular possa estar associada aos sintomas, então a realização de um teste cutâneo com os alimentos potencialmente envolvidos pode ser útil, ainda que os resultados falso-negativos dos testes cutâneos a alimentos12 ou RAST possam causar confusão. Pode ser apropriado que o paciente mantenha um diário de registros de alimentos ou sintomas e/ou ponha em prática os testes de provocação e medidas de evitação diagnósticos. Havendo suspeita de urticária física, torna-se necessário realizar os testes de provocação apropriados anteriormente descritos (p. ex., teste do cubo de gelo). Além disso, as medidas empíricas iniciais de maior utilidade para os pacientes com placas de urticária crônica de acordo com este autor são a eliminação total do uso de perfumes e corantes contidos em produtos de uso tópico, bem como de corantes alimentícios e aspartame nas dietas e medicações, por um período de 3 a 4 semanas.

Os pacientes com angioedema e história familiar de inchaço, bem como os pacientes com angioedema sem urticária devem ser testados para AH. Para tanto, devem ser quantificados os níveis de inibidor de C1 esterase antigênica e funcional, e também os níveis de C4. Os níveis de C4 são sempre baixos dentro de um período de 24 horas após um ataque de AH ou angioedema adquirido, sendo que 80% dos pacientes apresentam níveis de C4 cronicamente baixos. Os pacientes com urticária não devem ser testados para AH, porque a bradicinina não causa formação de placa de urticária nem prurido.

Foi destacado que os exames laboratoriais de triagem de rotina para pacientes com urticária crônica, quando realizados, são bastante controversos.42 Os exames mais comumente realizados são o hemograma completo com contagem diferencial, contagem de eosinófilos total, velocidade de sedimentação, TSH, anticorpos antitireoglobulina, anticorpos antiperoxidase tireoidiana e teste funcional para anticorpos antirreceptor de IgE (como a determinação do “índice de urticária crônica”, que mede a liberação de histamina por basófilos doadores ou a expressão de CD203c em basófilos doadores).

Vários grupos de pesquisa atribuem prioridades diferentes à importância dos (a) autoanticorpos dirigidos contra a IgE e contra o receptor de IgE; (b) “pseudoalérgenos”; e (c) agentes de contato. Os proponentes da perspectiva de que a autoimunidade exerce papel importante na patogênese de uma fração significativa dos pacientes com urticária crônica tendem mais a realizar testes autólogos (injeção de 0,05 ou 0,1 mL de soro de paciente diluído no antebraço do próprio paciente, seguida de quantificação após 30 minutos) e testes de detecção de autoanticorpos. Os proponentes que consideram os “pseudoalérgenos” causas comuns de urticária crônica recomendam um período mínimo de 3 semanas de dieta evitando todo o tipo de alimentos processados (como aqueles coloridos, aromatizados e adoçados artificialmente), especiarias, bebidas alcoólicas, produtos à base de ovo e tomate, margarina, azeitonas, pimenta doce, ervilhas, frutas, carnes defumadas e frutos do mar.26 Aqueles que defendem os agentes de contato como causa principal das placas de urticária crônicas recomendam que os pacientes sejam submetidos a testes cutâneos29 seguidos de avaliações de evitação apropriadas. Outros exames por vezes realizados são os painéis bioquímico e hepático; anticorpo antinuclear; pesquisa para hepatite B e C; urinálise; fator reumatoide; níveis de crioglobulina; biópsia cutânea; análise de fezes para pesquisa de ovos e parasitas; varredura de tomografia computadorizada sinusal ou outros exames de imagem; e workup para H. pylori.42

 

Diagnóstico diferencial

A reação de pápula e eritema de uma típica lesão de urticária em geral é facilmente reconhecida. Quando está quase resolvida, uma placa de urticária pode ser parecida com lesões cutâneas maculares. Ocasionalmente, o eritema pruriginoso e o inchaço associados à dermatite de contato alérgica podem ser semelhantes a uma erupção de urticária.

O angioedema é um edema não compressível. No diagnóstico diferencial do angioedema, é preciso considerar as outras formas mais persistentes de edema não compressível: mixedema, escleromixedema, linfedema (às vezes), e síndrome de Melkersson-Rosenthal. O inchaço subsequente ao traumatismo pode ocorrer no AH, contudo os inchaços traumáticos (p. ex., decorrentes de lacerações) em sua maioria não são angioedemas. O “edema compressível”, que ocorre com a movimentação excessiva de líquido intersticial em resposta à compressão, resulta de obstrução venosa e/ou expansão do volume de líquido intersticial (p. ex., na trombose venosa profunda, estase venosa, insuficiência cardíaca, cirrose, síndrome nefrótica). O angioedema costuma ser assimétrico; tende a envolver os lábios, a laringe e os intestinos, em vez das áreas dependentes; surge mais rapidamente do que as outras formas de edema; e pode estar associado à anafilaxia ou urticária.

 

Tratamento

Na urticária e angioedema, quando é possível encontrar fatores etiológicos, o tratamento de escolha consiste na remoção ou evitação do(s) agente(s) causal(is). Como a maioria dos sintomas da urticária é essencialmente mediada pelos receptores H1, os antagonistas de H1 (anti-histamínicos H1) continuam sendo a 1ª linha de tratamento farmacológico (com exceção da adrenalina, que é o fármaco de escolha inicial no contexto de anafilaxia). Apenas a 1ª geração de anti-histamínicos H1 é disponibilizada na forma injetável (p. ex., difenidramina) para uso intravenoso ou intramuscular emergencial.

A 1ª geração de anti-histamínicos H1 é comprovadamente efetiva, apesar de produzir efeitos significativos de sedação (em mais da metade dos pacientes) e efeitos colaterais anticolinérgicos. Por este motivo, os anti-histamínicos H1 de 2ª geração [Tabela 3] emergiram como medicação inicial preferida para tratamento da urticária, e o uso consistente é importante. Exemplificando, os autores das diretrizes EAACI/GA2LEN/EDF/WAO recomendam o uso de um algoritmo, começando com uma dosagem diária padrão de anti-histamínicos H1 de 2ª geração (com base em “evidências de baixa qualidade”), e não recomendam o uso rotineiro dos anti-histamínicos H1 de 1ª geração (com base em “evidências de alta qualidade”).43 Outros também recomendam os anti-histamínicos H1 de 2ª geração para uso crônico ou “dia e noite”.42 Recomenda-se que, se as doses de rotina não controlarem os sintomas, então o uso de doses superiores (2 a 3 vezes ou 2 a 4 vezes) à posologia indicada na bula devem ser tentadas.7,43 Como alternativa, é recomendada a adição de uma dose de antagonista H1 de 1ª geração (p. ex., 25 a 50 mg de hidroxizina) ou de um antagonista H1-H2 a ser tomada na hora de dormir (p. ex., 10 a 20 mg de doxepina).42

 

Tabela 3. Antagonistas de H1 de 2ª geração selecionados

Fármaco

Dosagem para adulto recomendada

Comentários

Cetirizina (Zyrtec)

5 a 10 mg/dia

A sedação produzida por uma dose de 10 mg é 8% > placebo. Os comprimidos de marca são isentos de corante. (O comprimido de 5 mg mastigável de marca contém carmim.) O comprimido genérico pode conter FD&C Blue No. 1. Categoria de gestação B. Excreção renal. Vendido sem prescrição médica nos Estados Unidos

Fexofenadina (Allegra)

180 mg/dia ou 60 mg 2x/dia

Sedação < 1% a mais do que com placebo. Os genéricos podem conter FD&C Red No. 40 ou corante azul. Categoria de gestação C. Excreção hepática, porém a dose de 180 mg não é recomendada caso a função excretora renal esteja diminuída

Loratadina (Claritin)

10 mg/dia

Sedação < 1% a mais do que com placebo. Requer metabolização hepática para apresentar atividade e, por isso, o início da ação é lento. Categoria de gestação B. Atividade anti-histamínica mais fraca, em comparação com outros fármacos da classe. Vendido sem prescrição médica nos Estados Unidos

Levocetirizina (Xyzal)

5 mg/dia

Sedação em 4% > placebo. Sem genéricos disponíveis. A formulação de marca contém corante Opacode red (FD&C Red No. 40) na letra “Y”, que pode ser raspado. Categoria de gestação B. Excreção renal

Desloratadina (Clarinex)

5 mg/dia

Sedação < 1% a mais do que com placebo. Sem genéricos disponíveis. A formulação de marca contém FD&C Blue No. 2. Categoria de gestação C

 

Na urticária crônica ou recorrente e no angioedema, os anti-histamínicos antagonistas de H1 são importantes como medicação regular, não só para o controle dos sintomas diários como também para suavizar a gravidade dos ataques e minimizar a necessidade de esteroides. A escolha de um anti-histamínico H1 de 2ª geração [Tabela 3] tem sido influenciada pela efetividade, duração do efeito, gestação, comprometimento renal ou hepático, efeitos colaterais (p. ex., sonolência) e custo. Além disso, este autor não recomendaria a introdução de anti-histamínicos que contêm corantes FD&C desnecessários [Tabela 3] no tratamento inicial da urticária aguda ou crônica, ao menos até que os corantes alimentícios sejam excluídos como agente etiológico. Exemplificando, se um paciente passasse por um episódio de aparecimento de placas de urticária ou angioedema causado pela ingesta de um corante alimentício e então passasse a tomar um anti-histamínico contendo corante (sem ou com prescrição médica), isto poderia resultar na conversão de um episódio de urticária aguda em urticária crônica. Este seria um caso no qual, tratando-se de uma questão de política de assistência médica, as medicações usadas para tratar reações alérgicas (em especial os anti-histamínicos e esteroides) deveriam ser proibidas de conter corantes artificiais (FD&C).

Os receptores H2 estão presentes não só no estômago, mas também nos vasos sanguíneos da pele. Os antagonistas de H2 (cimetidina, ranitidina), administrados em 2 doses diárias, têm sido adicionados à terapia com anti-histamínicos H1 para urticária crônica, na esperança de se obter um efeito sinergístico. Alguns estudos demonstraram que este tipo de benefício sinérgico é modesto, enquanto outros não encontraram benefício algum. Talvez os anti-histamínicos H2 simplesmente elevem a concentração sanguínea de anti-histamínicos H1.44 Os antagonistas H2 podem proteger o estômago, durante o uso de esteroides.

Os esteroides são necessários em certos casos, para controlar reações. Doses comparáveis àquelas usadas na asma parecem ser necessárias, todavia por períodos mais longos. Um especialista recomenda a adoção do seguinte regime de prednisona: 40 mg/dia por 3 dias; seguida de 35, 30, 25, 20, 20, 15, 20, 10, 20, 5, 20, 0 mg, em dias sucessivos; seguida de dias alternados de diminuição da dose em 2,5 a 5 mg a cada 2 a 3 semanas.7 Os pacientes com autoimunidade contra a IgE ou contra os receptores de IgE,41 pacientes com urticária por compressão tardia ou pacientes com angioedema parecem desenvolver uma doença mais séria e frequentemente necessitam da inclusão de esteroides no tratamento farmacológico. O autor recomenda para estes casos o uso de prednisona isenta de corante (comprimidos de 5 a 10 mg) ou metilprednisolona livre de corante (comprimidos de 4, 8 ou 16 mg), em vez dos comprimidos de 20 mg de prednisona que geralmente contêm corantes.

Pode ser importante minimizar o uso de outras medicações e suplementos ao avaliar as potenciais causas de urticária crônica. Um problema inerente às medicações vendidas sem receita médica e aos medicamentos genéricos é que eles podem conter corantes e outros ingredientes possivelmente causadores de urticária, e é difícil ter acesso à lista de sua composição. Sem dúvida, todas as medicações usadas pelo paciente devem ser limitadas apenas ao essencial, e estas, sempre que possível, devem ser isentas de corantes FD&C.

Em pacientes com urticária crônica e autoanticorpos antitireoide, o tratamento com tiroxina tem alcançado algum sucesso e é usado com frequência (ver anteriormente). O conceito de urticária autoimune levou à adoção de novos tratamentos, como a plasmaférese, terapia com imunoglobulina intravenosa (IgIV) e ciclosporina. A plasmaférese foi bem-sucedida em 3 pacientes.45 A terapia com doses altas de IgIV (0,4 mg/kg/dia, por 5 dias) resultou na remissão prolongada da condição em 3 de um total de 10 pacientes, e também na melhora de 6 dos 10 pacientes.46 A ciclosporina promoveu benefícios comprovados em um estudo duplo-cego controlado com placebo envolvendo 29 pacientes com urticária idiopática não remitente severa e resultados positivos em testes cutâneos autólogos.47 De um total de 19 pacientes tratados com ciclosporina (4 mg/kg) + 20 mg de cetirizina/dia, 8 (42%) apresentaram melhora em 4 semanas, enquanto nenhum dos indivíduos do grupo controle (tratados apenas com cetirizina) apresentou resposta. O grupo tratado com ciclosporina (duração média das placas de urticária = 12 meses) apresentou redução de 64% na média dos escores de atividade de urticária, enquanto no grupo tratado com placebo esta redução foi de apenas 8%. Entretanto, 6 dentre 8 respondedores sofreram recidiva em 6 semanas. Mais recentemente, foi conduzido um estudo duplo-cego multicentros envolvendo 99 adultos com urticária crônica “idiopática” recidivante grave. Estes pacientes, contudo, não foram testados quanto à ocorrência de autoimunidade. Houve melhora significativa da condição em 64 pacientes tratados com ciclosporina + cetirizina por 8 semanas, em comparação aos 35 pacientes que receberam apenas cetirizina. As melhoras em termos de escores de severidade nestes 2 grupos foram, respectivamente, de 62% e 23%.48 A duração da melhora alcançada não foi relatada. (As doses de ciclosporina administradas foram de 5 mg/kg durante 2 semanas; seguida de 4 mg/kg por 2 semanas; seguida de 3 mg/kg por 4 semanas; a dose de cetirizina foi de 10 mg/dia.) Os soros dos pacientes coletados antes e após o tratamento com ciclosporina apresentou diminuição das respostas autólogas, sugerindo que um dos mecanismos de ação da ciclosporina pode ser via redução da concentração de anticorpos antirreceptor.47

Em um estudo recente, 12 pacientes com urticária autoimune crônica foram tratados com omalizumabe (anticorpo monoclonal contra a IgE) durante 16 semanas, após as quais apresentaram melhora significativa da média de escores de atividade de urticária.49 Neste estudo, 7 pacientes (58%) alcançaram a resolução completa dos sintomas; 4 apresentaram melhora, mas com persistência da urticária; e 1 paciente foi irresponsivo. O omalizumabe também foi usado com sucesso no tratamento de um caso de urticária colinérgica, de 1 caso de urticária solar e de 1 caso de urticária ao frio.50-52

Os ataques de AH podem ser prevenidos com a administração de androgênios atenuados, que induzem a síntese de inibidor de C1 esterase normal, ou com o uso de inibidor de C1 esterase humana purificado. Este último inibidor parece ser útil no tratamento dos episódios de angioedema agudo, embora esta indicação ainda não tenha sido aprovada pelo Food and Drug Administration (FDA). Na Europa, os antifibrinolíticos ácido etaaminocaproico e ácido tranexâmico, que inibem a plasmina, são usados como intervenções pré-operatórias. E, mais recentemente, também tem sido usado o inibidor de C1 esterase humana.

 

Prognóstico

O clínico deve classificar as lesões como sendo representativas apenas de urticária, apenas de angioedema ou de ambas as condições juntas, não apenas para ajudar a elucidar a etiologia e o tratamento, mas também para prever a duração. Em um estudo conduzido em 1969, envolvendo 554 pacientes, cerca de metade dos adultos que apresentavam apenas urticária crônica alcançaram a resolução dos sintomas em 1 a 2 anos, enquanto metade dos adultos que tinham angioedema apresentaram resolução em 2 anos. Além disso, metade dos adultos que sofriam de ambas as condições demorou 5 a 10 anos para alcançar a resolução dos sintomas [Tabela 4].1 Um estudo mais recente envolvendo 139 pacientes com urticária crônica (excluindo-se aqueles com urticária física pura, com sensibilidade a alimentos ou a aditivos alimentícios, e com infecções crônicas) constatou que metade dos pacientes que tinham apenas urticária crônica apresentou resolução dos sintomas em cerca de 1,5 ano, e metade dos pacientes que sofriam tanto de urticária crônica como de angioedema alcançou a resolução em 4 anos.53 Os pacientes com urticária branda apresentaram resolução em 2 anos. A duração da meia-vida da urticária foi mais de 2 vezes maior entre os pacientes com resultados positivos nos testes sorológicos autólogos, em comparação àqueles com resultados negativos nos testes. De modo similar, a meia-vida da urticária foi 3 vezes maior entre os pacientes com concentração elevada de anticorpos antitireoide do que nos indivíduos sem estes anticorpos. O autor descobriu que sua população de pacientes apresentava um prognóstico mais favorável do que aquele descrito na Tabela 4 e do que o prognóstico relatado por Toubi et al.53 O autor acredita, ainda, que uma avaliação completa aliada à adoção de medidas de evitação e modalidades terapêuticas adequadas resultam em um prognóstico mais satisfatório.

 

Tabela 4. Duração da urticária crônica e do angioedema em adultos*

Tempo

Apenas urticária (%)

Urticária e angioedema (%)

Apenas angioedema (%)

1 mês

100

100

100

3 meses

72

90

83

6 meses

60

79

69

1 ano

54

72

59

2 anos

49

68

50

5 anos

41

55

---

10 anos

26

47

---

20 anos

26

25

---

*Adaptado de Champion et al.,1 de 1969, quando a duração de 1 mês era considerada “crônica”.

 

O autor não possui relações comerciais com os fabricantes de produtos ou prestadores de serviços mencionados neste capítulo.

 

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