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Alergias farmacológicas

Última revisão: 16/04/2014

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Mark S. Dykewicz, MD, FACP,

Professor of Internal Medicine, Director, Allergy & Immunology, Section of Pulmonary, Critical Care, Allergy and Immunologic Diseases, Department of Internal Medicine, Director, Fellowship Program in Allergy and Immunology, Wake Forest University School of Medicine, Winston-Salem, NC

 

Artigo original: Dykewicz MS. Drug allergies. ACP Medicine. 2009;1-9.

[The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES INC. Hamilton, Ontario, Canada. Copyright © 2011 Decker Intellectual Properties Inc. All Rights Reserved.]

Tradução: Soraya Imon de Oliveira.

Revisão técnica: Rodrigo Antonio Brandao Neto.

 

Definição da doença e epidemiologia

 

As reações farmacológicas adversas, definidas como lesões induzidas por medicação, são as doenças iatrogênicas mais comuns. Ocorrem em 1 a 15% dos tratamentos farmacológicos e foram responsáveis por 6,5% de todas as internações realizadas em um amplo estudo prospectivo.1 A maioria das reações farmacológicas adversas resulta de mecanismos não imunológicos ou desconhecidos (p. ex., superdosagem tóxica, efeitos colaterais tóxicos, intolerância). Cerca de 6 a 10% das reações farmacológicas são causadas por mecanismos imunológicos comprovados ou suspeitos, mediados especificamente por anticorpos, células T ou ambos. As reações imunológicas desenvolvem-se em pacientes que foram sensibilizados por exposições prévias ou contínuas a um mesmo fármaco ou a um fármaco antigenicamente relacionado.

 

Patogênese

 

As reações de hipersensibilidade farmacológica podem ser influenciadas pelas propriedades intrínsecas do fármaco, sua administração e pelo hospedeiro. Os fatores farmacológicos que aumentam o risco incluem peso molecular maior, a capacidade do fármaco ou de seus metabólitos reativos de se ligar prontamente a autoproteínas e formar conjugados antigênicos de hapteno-proteína, doses mais altas, administração por via parenteral (em oposição à via oral) e exposições repetidas ao fármaco. Os fatores do hospedeiro que aumentam o risco incluem a idade adulta, o sexo feminino, as infecções concomitantes (inclusive as infecções pelo HIV e pelo vírus Epstein-Barr [EBV]), diferenças genéticas e fenotípicas relacionadas ao metabolismo farmacológico, e uma predisposição de alguns pacientes a reagir a múltiplos fármacos não relacionados (síndrome da alergia a múltiplos fármacos).3

Exemplificando as diferenças fenotípicas de metabolismo farmacológico que influenciam o risco, as erupções causadas pelas sulfonamidas tendem mais a ocorrer em pacientes com fenótipo de acetiladores lentos, que metabolizam as sulfas preferencialmente por vias oxidativas alternativas. A metabolização das sulfas por estas vias gera metabólitos de oxigênio altamente reativos que se ligam às autoproteínas transportadoras. O agente antiviral abacavir promove liberação de citocinas de linfócitos em uma resposta envolvendo a variante genética HLA-B*5701. A triagem farmacogenômica prospectiva para identificação de pacientes com genótipo HLA-B*5701 e o uso de agentes alternativos por pacientes infectados pelo HIV, por exemplo, constitui uma estratégia altamente efetiva para evitar as reações de hipersensibilidade.4

Embora os antibióticos betalactâmicos se liguem de modo covalente às autoproteínas transportadoras para formar conjugados antigênicos, muitos antibióticos betalactâmicos requerem sistemas enzimáticos, como o do citocromo P450, para formar produtos reativos que então se ligam às autoproteínas transportadoras. Em consequência, os testes realizados com fármacos relacionados podem falhar em identificar a sensibilidade aos produtos intermediários produzidos in vivo.

 

Classificação de reações farmacológicas

 

A classificação das reações farmacológicas com base na relação temporal entre a exposição ao fármaco e as manifestações adversas ou de acordo com o provável mecanismo imunológico pode ser útil para fins de avaliação e tratamento. Do ponto de vista temporal, as reações farmacológicas são classificadas em imediatas, aceleradas ou tardias. As reações imediatas ocorrem dentro de 1 hora após a administração e incluem a anafilaxia. As reações aceleradas, como a urticária e o angioedema, ocorrem dentro de 72 horas após a administração. As reações tardias, que ocorrem a partir de 72 horas da administração, incluem as erupções cutâneas urticariformes e não urticariformes; reações do tipo doença do soro; febre; e uma variedade de efeitos cardiopulmonares, hematológicos, hepáticos, renais e vasculíticos.

O sistema de classificação de Gell e Coombs define 4 mecanismos imunológicos básicos de reações farmacológicas [Figura 1]. Entretanto, algumas manifestações clínicas podem envolver vários mecanismos e nem todos os mecanismos imunológicos estão em conformidade com a classificação de Gell e Coombs. As reações de tipo I (anafiláticas) ocorrem quando o antígeno farmacológico faz ligação cruzada com anticorpos IgE adjacentes que estão ligados à superfície de mastócitos ou basófilos, com consequente ativação celular e liberação de mediadores como histamina, triptase e leucotrienos. As causas comuns das reações de tipo I incluem os antibióticos, vacinas, extratos de alérgenos e proteínas (p. ex., antissoro, insulina). Estas reações ocorrem em questão de segundos a minutos de exposição e variam de uma anafilaxia integral a qualquer um de seus componentes subsequentes, incluindo prurido, rubor, angioedema, urticária, broncoespasmo, edema de laringe, rinoconjuntivite, hipotensão, taquicardia, náusea, vômito, diarreia e cólicas abdominais ou uterinas. Em contraste com a anafilaxia, a síncope ou as reações vasovagais são tipicamente caracterizadas pelo empalidecimento (em vez do rubor) e por bradicardia (em vez de taquicardia).

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Figura 1. O sistema de Gell e Coombs define 4 mecanismos imunológicos básicos de reações farmacológicas. As reações de tipo I (anafilaxia) resultam da ligação de anticorpos IgE ao antígeno farmacológico e da ligação cruzada a moléculas de IgE adjacentes, com consequente liberação de mediadores. As reações de tipo II (citotóxicas) ocorrem quando anticorpos IgG ou IgM reconhecem o antígeno farmacológico associado às membranas celulares, causando ativação do complemento. As reações de tipo III (imunocomplexo) envolvem a formação de complexos antígeno-anticorpo. As reações de tipo IV (hipersensibilidade tardia) são mediadas por linfócitos sensibilizados.

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As reações de tipo II (citotoxicidade) resultam na destruição celular mediada por uma interação entre anticorpos IgG ou IgM, complemento e um antígeno farmacológico associado a membranas celulares. Entre as complicações clínicas, estão a anemia hemolítica imune, trombocitopenia e granulocitopenia. A trombocitopenia induzida por heparina é mediada por anticorpos direcionados contra os complexos de antígeno de heparina e fator plaquetário 4 sobre a superfície das plaquetas [ver 5:XIV Distúrbios trombóticos].

As reações de tipo III (por imunocomplexos) desenvolvem-se diante da combinação de um fármaco a anticorpos e consequente formação de imunocomplexos que, ao se depositarem, provocam dano tecidual. A doença do soro é uma reação de tipo III e pode manifestar-se como lesões cutâneas (p. ex., urticária, angioedema, erupções maculopapulares ou morbiliformes, púrpura palpável), artralgias e artrite, linfadenopatia, febre, nefrite e hepatite. A doença do soro costuma ocorrer após 1 a 4 semanas de uso do fármaco, mas também pode ocorrer mais cedo em pacientes previamente expostos. As síndromes lúpicas fármaco-induzidas são igualmente reações de tipo III. O envolvimento renal é tão raro quanto a presença de anticorpos anti-DNA de fita dupla, porém outros autoanticorpos são comuns. Entre estes, estão: os anticorpos anti-histona formados com o uso de procainamida, hidralazina ou fenitoína; os anticorpos anticitoplasma de neutrófilo perinucleares (p-ANCA) induzidos pela minociclina; e os anticorpos anti-SS-A e anti-SS-B induzidos pelas tiazidas.5

As reações de tipo IV (hipersensibilidade tardia) são mediadas por no mínimo 4 tipos de células T sensibilizadas.6 A dermatite de contato alérgica é um exemplo clássico e tipicamente ocorre em 24 a 72 horas após a exposição tópica.

 

Diagnóstico

 

Embora a identificação de anticorpos ou células T sensibilizadas dirigidas contra o fármaco ajude a confirmar o diagnóstico de reações imunofarmacológicas, o diagnóstico geralmente é estabelecido com base na manifestação clínica. Para identificar as reações farmacológicas, o médico deve estar familiarizado com os princípios gerais das reações farmacológicas [Tabela 1]7 e com os fármacos individuais que o paciente faz uso.8 O diagnóstico depende em grande parte da natureza da reação e do momento em que ocorreu em relação ao uso do fármaco. As reações imunológicas adversas aos fármacos, por exemplo, ocorrem em geral nas primeiras semanas de exposição ao medicamento e tornam-se menos comuns quando sua administração é continuada. Para confirmar o diagnóstico clínico, os testes cutâneos ou desafios farmacológicos podem ser valiosos para casos selecionados [Figura 2].9

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Tabela 1. Considerações gerais na avaliação clínica das reações farmacológicas7

Identificar os fármacos com histórico de causar problemas no paciente; determinar se existem agentes com reatividade cruzada e evitá-los

Se o paciente apresentar uma reação tardia, como uma erupção cutânea, obter uma história detalhada de todos os fármacos usados no mês anterior, pois é possível que o fármaco causal tenha sido descontinuado

Os fármacos administrados sem complicações por períodos prolongados (p. ex., meses a anos) raramente são responsáveis pelas reações imunológicas adversas. As reações tendem mais a ser resultantes dos fármacos introduzidos mais recentemente

Manter alto nível de suspeita em relação a reações farmacológicas sempre que um paciente apresentar manifestações clínicas adversas. Ter em mente que as reações farmacológicas podem envolver órgãos internos (p. ex., nefrite, hepatite, linfadenopatia isolada), muitas vezes na ausência de eosinofilia

Havendo suspeita de uma reação imunológica, descontinuar todos os fármacos não essenciais e, quando possível, substituir por fármacos que não apresentam reatividade cruzada  

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Figura 2. A rapidez da reação de um paciente a um fármaco determina o tratamento. Uma reação imediata mediada por IgE pode requerer um teste cutâneo para identificação de anticorpos IgE alérgeno-específicos. Nos casos em que o teste cutâneo for inconclusivo, testes adicionais podem ser necessários. Títulos elevados de triptase sérica podem confirmar o diagnóstico em casos de suspeita de anafilaxia. As opções terapêuticas são determinadas pela natureza e gravidade da reação. No tratamento das reações imunes, a dessensibilização pode ser realizada se o fármaco implicado for essencial ao tratamento do paciente. Para as reações não imediatas, o tratamento depende das manifestações clínicas da reação anterior. Para as erupções maculopapulares, a readministração do fármaco segundo um esquema de dosagem incremental escolhido por um especialista (e a intervalos de dosagem que variam de horas a dias ou até semanas) pode possibilitar o uso do fármaco. Em todos os casos, a orientação do paciente, a comunicação com ele(a) e seu encaminhamento a um médico são providências vitais para assegurar o êxito da estratégia terapêutica e prevenir uma recorrência da alergia antibiótica.

Adaptado de Gruchalla RS e Pirmohamed M.9

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Manifestação clínica

 

Reações dermatológicas

 

As reações farmacológicas com envolvimento da pele variam de erupções cutâneas maculopapulares e morbiliformes a urticária, angioedema, eritema multiforme, eritema nodoso, erupções bolhosas e exfoliações. É comum as erupções farmacológicas ocorrerem dentro de alguns dias de exposição, mas também podem ocorrer após a descontinuação do fármaco. As erupções cutâneas são simétricas e localizadas no tronco. São acompanhadas de prurido, febre e, ocasionalmente, eosinofilia. O envolvimento das palmas das mãos e solas dos pés é sugestivo de exantema de outra etiologia, em vez de reação farmacológica. Existem 2 tipos de erupções farmacológicas fotossensíveis: fototóxicas ou fotoalérgicas. As reações fototóxicas são não imunológicas, geralmente se manifestam como queimaduras solares em 4 a 8 horas após a exposição à luz, e ocorrem com frequência na 1ª exposição ao fármaco. A tetraciclina foi associada às reações fototóxicas. As reações fotoalérgicas são tipicamente erupções eczematosas que ocorrem dias ou meses após a exposição. As reações fotoalérgicas foram associadas ao uso de algumas sulfas. A alteração do fármaco por ação da luz ultravioleta possibilita a conjugação do fármaco às autoproteínas e a ocorrência das respostas imunes mediadas por células T. Nenhum tipo de reação fotossensível é preditivo de outros tipos de reações adversas a um determinado fármaco.

 

Febre

 

A febre secundária ao uso de medicação pode ocorrer de forma isolada ou associada a outras manifestações alérgicas, como as erupções cutâneas. A febre tem origem na liberação de pirógenos por células fagocíticas que internalizaram imunocomplexos de fármaco-IgG, ou na liberação de citocinas e em outros processos não totalmente definidos associados à ativação específica de células T. A febre secundária ao uso de medicação geralmente ocorre em 7 a 10 dias, no decorrer do curso terapêutico, com defervescência imediata em 48 horas de descontinuação do agente responsável.

 

Manifestações sistêmicas

 

As reações farmacológicas podem resultar em envolvimento sistêmico, como nefrite intersticial, síndrome nefrótica, reações hepáticas, miocardite e vasculite. O envolvimento pulmonar pode manifestar-se como parte de uma síndrome que consiste em mal-estar, tosse não produtiva, desconforto torácico e infiltrados migratórios, com ou sem eosinofilia periférica (síndrome de Löffler). O tratamento prolongado com penicilina, sulfonamidas ou fenitoína pode resultar em linfadenopatia generalizada. A síndrome da erupção farmacológica com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) inclui linfadenopatia e envolvimento hepático, dermatite exfoliativa generalizada, febre, eosinofilia e leucocitose.8 Há relatos de meningite asséptica decorrente do uso de fármacos anti-inflamatórios não hormonais (AINH), meio de contraste e outros agentes.2

 

Testes

 

Teste cutâneo

 

As reações farmacológicas podem ser identificadas por meio de testes cutâneos do tipo imediato somente quando o processo é mediado por IgE [Figura 2]. As reações não mediadas por IgE, como as erupções cutâneas não urticariformes, não podem ser identificadas desta maneira. Os testes cutâneos são confiáveis para agentes proteicos e fármacos de baixo peso molecular, cujos metabólitos alergênicos sejam conhecidos e disponibilizados para uso em testes cutâneos (p. ex., penicilina). O teste cutâneo requer pessoal instruído e uso de concentrações apropriadas (isto é, alta o bastante para provocar uma reação e baixas o suficiente para evitar a indução de uma resposta sistêmica).

 

Testes in vitro

 

Existe um número limitado de testes in vitro, como os testes radioalergossorbentes (RAST), disponibilizados para detecção de anticorpos IgE dirigidos contra fármacos, entre os quais os antibióticos betalactâmicos e agentes anestésicos. Os testes in vitro para alergias farmacológicas geralmente são menos sensíveis do que os testes cutâneos, mas podem ser úteis nos casos em que é impossível realizar testes cutâneos (p. ex., pacientes com eczema generalizado grave ou indivíduos que precisam tomar medicações capazes de suprimir as respostas dos testes cutâneos).10,11

 

Desafios farmacológicos

 

Quando a probabilidade de uma alergia verdadeira é remota, um desafio graduado pode ser usado para confirmar o diagnóstico clínico de reação farmacológica. Nos desafios graduados, o paciente recebe uma dose de teste que é menor do que a dose capaz de causar uma reação séria. Uma ou várias doses subsequentes são, então, escaladas com incrementos amplos, e o paciente é observado entre a administração de todas as doses.10,11

 

Reações a fármacos específicos

 

Penicilinas

 

A penicilina, um antibiótico betalactâmico, está entre as causas mais comuns de reações imunofarmacológicas. A maioria dos casos de morte por reação à penicilina envolve pacientes sem história de alergia à penicilina. As erupções não imunológicas são observadas frequentemente com o uso de ampicilina ou amoxicilina por pacientes com infecções virais concomitantes, leucemia linfocítica crônica ou hiperuricemia, bem como em pacientes que tomam alopurinol. Estas erupções são tipicamente não pruriginosas e não associadas a um risco aumentado de futura intolerância às penicilinas.

A maioria das reações imunológicas às penicilinas é dirigida contra os determinantes betalactâmicos centrais. Menos de 5% da penicilina é metabolizada em determinantes menores, que incluem a benzilpenicilina G, peniciloatos e benzilpeniciloilamina. Os anticorpos IgE dirigidos contra os determinantes menores em geral são responsáveis por graves reações de tipo imediato à penicilina. O grupo benzilpeniciloil, conhecido como determinante principal, representa até 95% dos metabólitos da penicilina e, todavia, é menos comumente responsável pelas reações imediatas graves.

Os pacientes que sofreram reações à penicilina mediadas pela IgE tendem a perder a sensibilidade com o passar do tempo, desde que a penicilina seja evitada. Decorridos cerca de 5 anos da ocorrência de uma reação imediata, 50% destes pacientes apresentam resultados negativos nos testes cutâneos. Há controvérsias quanto à possibilidade de os pacientes que perderam a sensibilidade à penicilina serem mais propensos do que os outros indivíduos à sensibilização por exposição subsequente à penicilina. Evidências acumuladas indicam que a ressensibilização à penicilina é baixa.12,13 O teste cutâneo de penicilina com preparação de determinante principal e penicilina G, quando disponível, identifica pelo menos 90 a 93% dos pacientes com risco de reação imediata à penicilina. O valor preditivo negativo do teste cutâneo de penicilina aumenta significativamente com a adição de uma mistura de determinantes menores, porém esta mistura no momento não é comercializada. O teste cutâneo de penicilina costuma ser confiável para a identificação de pacientes que apresentam risco de desenvolvimento de reações imediatas às penicilinas semissintéticas.14 Contudo, em populações especialmente de risco, como os pacientes com fibrose cística,15 podem ocorrer reações a determinantes de cadeia lateral semissintéticos exclusivos. É incomum realizar testes cutâneos com determinantes de cadeia lateral.

Nem todos os pacientes com história de reação à penicilina devem ser submetidos ao teste cutâneo. Entretanto, é importante realizar um teste cutâneo em pacientes com história de anafilaxia ou urticária associada ao uso de penicilina, antes de fornecer penicilina novamente a estes indivíduos [Figura 2]. Os pacientes que relatam uma história de erupções cutâneas maculopapulares ou morbiliformes causadas pelo uso de penicilina não apresentam risco aumentado de desenvolverem reações de tipo imediato. Entretanto, a realização de testes cutâneos nestes pacientes deve ser considerada, pois estudos demonstram que as histórias relatadas pelos pacientes podem ser pouco confiáveis. A obtenção de uma história detalhada junto ao paciente muitas vezes permite distinguir entre os indivíduos com histórias confiáveis de alergia à penicilina (que podem ser beneficiados pelos testes cutâneos) e aqueles com histórias não confiáveis (que então podem ser tratados com penicilina).16 Contudo, uma ampla proporção dos pacientes que relatam histórias vagas de alergia à penicilina apresenta anticorpos IgE penicilina-específicos. Em consequência, os pacientes com histórias vagas de alergia devem ser submetidos ao teste cutâneo de penicilina.17 A penicilina não deve ser readministrada em pacientes com história de síndrome de Stevens-Johnson induzida por penicilina, necrólise epidérmica tóxica (NET), outras dermatites esfoliativas ou lesões cutâneas bolhosas. Por este motivo, o teste cutâneo não é indicado para estes casos.11 Pacientes com história familiar de alergia à penicilina, todavia sem história pessoal da condição não apresentam risco significativamente aumentado de alergia à penicilina e, portanto, dispensam o teste cutâneo.11 A dessensibilização é desnecessária para pacientes com história de reação imediata e resultado negativo de teste cutâneo, contudo uma pequena dose de teste pode ser administrada como medida preventiva adicional, caso a reação prévia tenha sido prejudicial à vida. Havendo indicação convincente para uso de antibiótico penicilina (p. ex., neurossífilis), deve ser usado um protocolo de dessensibilização rápida [Tabela 2].7,9-11,18,19

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Tabela 2. Protocolo de dessensibilização IV para antibióticos betalactâmicos

Dose*

Concentração estoque de betalactâmico (mg/mL)

Dose cumulativa administrada (mL)

1

0,1

0,1

2

 

0,2

3

 

0,4

4

 

0,8

5

1

0,15

6

 

0,3

7

 

0,6

8

 

1

9

10

0,2

10

 

0,4

11

 

0,8

12

100

0,15

13

 

0,3

14

 

0,6

15

 

1

16

1.000

0,2

17

 

0,4

Adaptado de Sullivan TJ.49

*Observar o paciente por cerca de 15 a 40 minutos após cada dose intervalar, e por 30 minutos após a administração da dose final.

IV = intravenosa.

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Cefalosporinas

 

As cefalosporinas e a penicilina possuem estruturas betalactâmicasbicíclicas e cadeias amino laterais similares [Figura 3]. O grau de reatividade cruzada imunológica entre estes betalactâmicos é controverso, mas os pacientes alérgicos à penicilina são mais propensos do que a população em geral ao desenvolvimento de ração a outro fármaco betalactâmico. Em um amplo estudo sobre pacientes tratados com penicilina seguida de cefalosporina, a proporção de risco não ajustada para outras variáveis de um evento do tipo alérgico para pacientes que haviam passado por um evento prévio, em comparação àqueles que nunca passaram por um evento anterior, foi de 10,1 (intervalo de confiança: 7,4 a 13,8). Entretanto, os pesquisadores concluíram que a reatividade cruzada por si só era uma explicação inadequada para este tipo de risco.28 A maioria dos especialistas concorda que as cefalosporinas devem ser evitadas por pacientes com história de reação imediata e severa à penicilina.11,21,22 As reações imunológicas às cefalosporinas estão mais frequentemente relacionadas às cadeias laterais das cefalosporinas do que aos determinantes betalactâmicos centrais.23 O teste cutâneo de cefalosporina é experimental e tem valor preditivo negativo incerto. Entre os pacientes com história de alergia à penicilina, existe uma incidência menor de reações de tipo imediato às cefalosporinas de 3ª e 4ª geração, do que às cefalosporinas de 1ª e 2ª geração.24 Por sua cadeia lateral de 3-metiltiotetrazol, a cefoperazona pode causar uma reação não imunológica análoga à reação ao dissulfiram, quando tomada após a ingesta de bebida alcoólica.

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Figura 3. Estrutura dos antibióticos betalactâmicos. As substituições na posição R do ácido 6-aminopenicilânico criam os derivados da penicilina. As substituições nas posições 1, R1, R2 e C7 do ácido 7-aminocefalosporânico criam os derivados da cefalosporina. 

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Outros betalactâmicos

 

Embora os pacientes com história de alergia à penicilina sejam provavelmente aqueles sem história de desenvolvimento de reações alérgicas aos carbapenêmicos,25 dados limitados apontam a falta de reatividade cruzada alérgica clinicamente significativa entre as penicilinas e os carbapenêmicos. Em um estudo sobre pacientes que apresentavam positividade no teste cutâneo de penicilina, 111 dos 112 participantes apresentaram resultado negativo no teste cutâneo do imipenem e toleraram o desafio com este fármaco.26 Os autores deste estudo sugerem que os pacientes com resultado positivo no teste cutâneo de penicilina e os pacientes com história de alergia à penicilina não submetidos ao teste cutâneo devem receber carbapenêmicos via desafio graduado.

As reações aos monobactâmicos (p. ex., aztreonam) são tipicamente dirigidas contra os determinantes de cadeia lateral, em vez do núcleo betalactâmico monocíclico, e não causam preocupações em termos de reatividade cruzada com a maioria dos betalactâmicos. A única exceção é a ceftazidima, que compartilha uma cadeia lateral idêntica com o aztreonam.11,27

 

Sulfonamidas

 

Os exantemas farmacológicos causados por antibióticos sulfonamidas são mais comuns do que as reações de tipo imediato, e existe uma significativa reatividade cruzada entre as sulfas. Os efeitos adversos produzidos pelas sulfas ocorrem em 2 a 10% dos pacientes sem SIDA, enquanto 50% dos pacientes com SIDA apresentam efeitos indesejados.2,11 A incidência das reações pode estar relacionada ao grau de imunodeficiência decorrente da infecção pelo HIV. O grupo sulfapiridina da sulfassalazina é responsável pela maioria das erupções cutâneas causadas pelo agente. Um protocolo de desafio graduado de 1 mês geralmente é bem-sucedido em termos de indução de tolerância à sulfassalazina em pacientes que necessitam deste agente para tratamento de enteropatia inflamatória.28 A dessensibilização para sulfonamidas pode ser considerada para possibilitar o uso destes agentes na profilaxia contra a pneumonia por Pneumocystis jiroveci em pacientes com SIDA, toxoplasmose e outras infecções para as quais faltam alternativas eficientes. Alguns protocolos foram publicados. Os pacientes com pneumonia aguda por Pneumocystis podem necessitar de protocolos de dessensibilização rápida que permitam o uso terapêutico da medicação em 6 a 8 horas.29 Os pacientes que recebem profilaxia à base de sulfonamida podem ser dessensibilizados com a administração de doses lentamente incrementadas. Não existe reatividade imunológica entre as sulfonamidas e os agentes não antibióticos que contêm grupos sulfonamida (p. ex., tiazidas, celecoxibe, gliburida e triptanas). No entanto, os pacientes com história de reações alérgicas às sulfonamidas ou às penicilinas apresentam risco aumentado de desenvolverem reações às sulfonamidas não antibióticas.30 Além disso, esta evidência demonstra que os pacientes com história de alergia farmacológica a alguns agentes apresentam maior risco de desenvolvimento de reações alérgicas a fármacos estruturalmente distintos, em comparação à população em geral.

 

Vancomicina

 

As infusões de vancomicina comumente estão associadas à síndrome do homem vermelho (hipertensão, rubor, eritema, prurido, urticária e dor ou espasmos musculares no tórax e no dorso). A síndrome é causada pela liberação de histamina não mediada por IgE, que é mais provável diante de velocidades de infusão rápidas (> 10 mg/min). A tolerância da readministração é promovida pela diminuição da velocidade de infusão e pré-tratamento com anti-histamínicos H1 (e não H2). Reações mais raras à vancomicina, mediadas pela IgE, podem ser identificadas por testes cutâneos.31

 

Inibidores de enzima conversora de angiotensina (ECA)

 

Os efeitos adversos não imunológicos produzidos pelos inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) são considerados resultantes de um acúmulo de bradicinina e outros peptídeos vasoativos.32 As reações adversas mais frequentemente constatadas incluem a tosse (10 a 25%), rinite e angioedema (0,1 a 0,2%). A tosse pode aparecer em algumas horas após a administração da 1ª dose a muitos meses após o início destes fármacos. A tosse geralmente é resolvida em algumas semanas após a descontinuação do fármaco, mas pode persistir por mais de um mês.33

Em cerca de 60% dos casos, o angioedema ocorre dentro de 2 semanas após os pacientes começarem a tomar o fármaco. Entretanto, o aparecimento do angioedema também ocorre após vários meses de uso da medicação. O angioedema comumente envolve a face e o tecido orofaríngeo, podendo resultar em uma obstrução de vias aéreas superiores prejudicial à vida. Para os pacientes com angioedema, em particular de cabeça e pescoço, que são irresponsivos às medidas habituais [ver 6:XIII Urticária, angioedema e anafilaxia], a administração de plasma fresco congelado foi descrita como sendo benéfica em relatos de caso.34 O angioedema visceral pode causar dor abdominal. A tosse e o angioedema não costumam ocorrer em um mesmo paciente. O teste cutâneo não tem valor. A intolerância a um inibidor de ECA geralmente é preditiva de intolerância a todos os fármacos desta classe. Os pacientes com angioedema idiopático e urticária são suscetíveis a episódios mais graves e frequentes, quando recebem inibidores de ECA. Os bloqueadores do receptor de angiotensina II em geral são bem tolerados por pacientes com tosse associada a inibidor de ECA ou com angioedema associado a inibidor de ECA.11,32,33

 

Aspirina e ainti-inflamatórios não-hormonais (AINH)

 

A aspirina e outros AINH podem induzir reações que variam do broncoespasmo, rinorreia, urticária e angioedema à anafilaxia. As reações respiratórias sensíveis à aspirina provavelmente são causadas pelo desarranjo do metabolismo do ácido araquidônico, com aumento da produção de leucotrienos.35,36 Também pode haver ativação de mastócitos. Os pacientes com sensibilidade respiratória à aspirina em geral desenvolvem reações dose-dependentes à aspirina ou a AINH estruturalmente distintos, que inibem significativamente a ciclo-oxigenase-1 (COX-1), mas com frequência toleram agentes que exercem menos efeito sobre a COX-1 (p. ex., salsalato, acetaminofeno ou salicilato de magnésio). Os inibidores seletivos de COX-2 (p. ex., celecoxibe) geralmente são bem tolerados por estes pacientes.8,35 Os pacientes podem apresentar a conhecida “tríade da aspirina”, referida, atualmente, como “doença respiratória exacerbada pela aspirina” (DREA), que consiste em asma, pólipos nasais e sensibilidade à aspirina concomitantes. Entre 30 a 40% dos pacientes com pólipos e sinusite e entre 8 e 21% dos adultos com asma apresentam respostas bronquiais positivas à aspirina.37,38 As reações urticariformes associadas à aspirina tipicamente ocorrem em um subgrupo de pacientes diferente daquele no qual ocorrem reações respiratórias.39 Alguns pacientes com reações cutâneas à aspirina (muitas vezes, aqueles com história de urticária idiopática e angioedema) apresentam reatividade cruzada aos AINH, enquanto outros indivíduos com reações cutâneas e aqueles que desenvolvem anafilaxia apresentam apenas sensibilidade específica à aspirina ou a um AINH em particular.34,35 O teste cutâneo não tem utilidade. Adotando as devidas precauções, a dessensibilização oral à aspirina em pacientes com reações respiratórias pode ser realizada por clínicos experientes, resultando em tolerância não só à aspirina como também a outros AINH.39 A maioria dos pacientes com DREA apresenta melhora dos sintomas respiratórios crônicos após o tratamento de dessensibilização da aspirina, contudo é geralmente necessário administrar doses de manutenção (325 a 650 mg, 2 vezes/dia) para manter o estado dessensibilizado.40,41 Tradicionalmente, observa-se que a dessensibilização da aspirina alcança menos êxito em pacientes que apresentam reações cutâneas, embora alguns autores tenham relatado sucesso com o uso de protocolos de dessensibilização rápida.42

 

Agentes anestésicos

 

As reações adversas aos agentes anestésicos locais raramente são mediadas pela IgE. Mais comumente, estas reações consistem em respostas tóxicas a uma administração intravenosa (IV) descuidada, superdosagem, absorção rápida ou ansiedade. Os sintomas costumam envolver o sistema nervoso central ou o sistema cardiovascular e incluem hipotensão, convulsões e insuficiência cardiorrespiratória. A administração concomitante de adrenalina pode ser responsável por tremores e taquicardia. A dermatite de contato alérgica e algumas reações locais amplas de fato se manifestam via respostas imunológicas de tipo tardio [ver 2:V Dermatite de contato e distúrbios relacionados]. Os anestésicos locais são ésteres do ácido benzoico (tipo I [p. ex., procaína, benzocaína]) ou não ésteres e amidas (tipo II [p. ex., lidocaína, bupivacaína, mepivacaína]). Não há reatividade cruzada entre as 2 classes, porém os agentes de tipo I apresentam reação cruzada entre si. O tratamento de uma suspeita de alergia a um anestésico local inclui a dosagem do teste subcutâneo com o anestésico local na ausência de adrenalina.7,11

Durante a anestesia, as reações generalizadas podem ser causadas por relaxantes musculares (p. ex., succinilcolina, alcurônio, pancurônio), agentes indutores (p. ex., tiopental), opiáceos ou antibióticos.43-45 A liberação de histamina foi implicada em algumas reações a agentes indutores de anestesia e relaxantes musculares, contudo apenas algumas são mediadas por anticorpos IgE. Os narcóticos estimulam diretamente os mastócitos, sem mecanismo envolvendo a IgE.

 

Agentes da quimioterapia do câncer

 

Os compostos de platina, taxanos, anticorpos monoclonais e outros agentes podem estar associados a reações imediatas graves, algumas das quais podem ser mediadas pela IgE. O teste cutâneo pode ser útil para identificar a sensibilidade a alguns agentes, notavelmente os compostos de platina.21 Em certos casos, o solvente no qual os fármacos quimioterápicos são formulados (Cremophor-I) podem causar uma reação não mediada por IgE. No entanto, para as reações mediadas e não mediadas pela IgE, foi descrito um protocolo de dessensibilização em 12 etapas, rápido, que induz tolerância em quase todos os pacientes que precisam usar agentes quimioterápicos, apesar da possibilidade de ocorrerem reações não prejudiciais à vida em cerca de 6% dos pacientes [Tabela 3].46

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Tabela 3. Protocolo de dessensibilização representativo para agente quimioterápico

Etapa

Solução*

Velocidade
(mL/h)

Tempo
(min)

Dose administrada (mg)

Dose cumulativa (mg)

1

A

2

15

0,006

0,006

2

A

5

15

0,015

0,021

3

A

10

15

0,03

0,051

4

A

20

15

0,06

0,111

5

B

5

15

0,15

0,261

6

B

10

15

0,3

0,561

7

B

20

15

0,6

1,161

8

B

40

15

1,2

2,361

9

C

10

15

3

5,361

10

C

20

15

6

11,361

11

C

40

15

12

23,361

12

C

75

184,4

276,639

300

Adaptado de Lee CW et al.50

*Solução A = 0,012 mg/mL (3 mg em 250 mL); solução B = 0,12 mg/mL (30 mg em 250 mL); solução C = 1,2 mg/mL (300 mg em 250 mL).

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Meio de contraste radiográfico

 

O meio de contraste radiográfico causa reações anafiláticas que são, quase todas, não mediadas por IgE (anafilactoides) e podem envolver a ativação direta do mastócito. Portanto, o teste cutâneo de tipo imediato e a dosagem do teste não têm utilidade.21 A alergia a mariscos resulta de reações mediadas pela IgE às proteínas do marisco, não sendo por isso diretamente preditiva do risco de reações ao contraste. A asma e outras formas de alergias geralmente estão associadas a algum risco aumentado. Uma reação anafilactoide prévia ao contraste é o indicador mais forte de risco aumentado (16 a 44%) de desenvolvimento de uma futura reação ao contraste. E o risco persiste mesmo que o paciente tenha tolerado o contraste sem desenvolver nenhuma reação no ínterim.

O uso de meio de contraste não iônico com pré-tratamento medicamentoso pode diminuir de modo significativo o risco de reação, mesmo que ainda haja possibilidade de ocorrer reações. Um regime de pré-tratamento comumente usado consiste na administração de corticosteroides (50 mg de prednisona em 13 horas, 7 horas e 1 hora antes do contraste), anti-histamínicos H1 (50 mg de difenidramina, via oral [VO], em 1 hora antes do contraste) e agentes adrenérgicos orais (25 mg de efedrina ou 4 mg de albuterol, VO, com 1 hora de antecedência em relação ao contraste).7,11 Em alguns casos, os bloqueadores de receptor H2 são adicionados. Os corticosteroides administrados com uma antecedência de apenas 1 a 2 horas em relação à administração do contraste não previnem com segurança a ocorrência das reações. Entretanto, quando o uso emergencial de contraste é essencial, um protocolo de pré-tratamento de emergência – que consiste na administração de 200 mg de hidrocortisona por via IV imediatamente e a cada 4 horas até a administração do contraste, e de 50 mg de difenidramina por via intramuscular 1 hora antes do contraste – foi relatado como sendo benéfico.47

 

Tratamento

 

Tratamento das reações agudas

 

O tratamento das reações imunofarmacológicas adversas agudas inclui a descontinuação de todos os fármacos não essenciais suspeitos, e, quando necessário, a substituição por novos fármacos que não devem apresentar reatividade cruzada com nenhum dos fármacos suspeitos. A adrenalina, os anti-histamínicos e os corticosteroides são a base do tratamento da anafilaxia, sendo que outras medidas ressuscitativas podem ser requeridas [ver 6:XIII Urticária, angioedema e anafilaxia]. As erupções maculopapulares leves podem responder ao uso isolado de anti-histamínicos, porém as erupções progressivas ou erupções associadas à febre, náusea ou artralgias também devem ser tratadas com corticosteroides sistêmicos (p. ex., 60 mg de prednisona/dia). As reações prolongadas e graves podem requerer várias semanas de terapia com prednisona.

 

Dessensibilização e outras abordagens especializadas

 

Se a probabilidade de uma alergia farmacológica é alta e a administração do fármaco é essencial, pode ser considerada uma dessensibilização (indução de tolerância) em que o fármaco é administrado em doses crescentes com pequenos incrementos [Tabelas 2 e 3].7,19,48

Devido ao risco de reações adversas, somente médicos experientes devem realizar a dessensibilização. Os protocolos de dessensibilização não devem ser usados para pacientes com história de reações farmacológicas graves, como a síndrome de Stevens-Johnson ou a NET.11,19 Uma vez alcançada a dessensibilização, o fármaco deve ser continuado; do contrário, a dessensibilização será perdida e o paciente terá de repeti-la antes da readministração. O pré-tratamento com anti-histamínicos e costicosteroides não é confiável para prevenção da anafilaxia mediada por IgE, mas pode ser útil diante da preocupação com a possível ocorrência de uma reação anafilactoide (como no uso de meio de contraste radiográfico). Em circunstâncias extremas, quando a administração continuada de um fármaco é essencial, porém o paciente está desenvolvendo uma reação como uma erupção farmacológica tardia ou nefrite intersticial, a administração continuada do fármaco pode ser tolerada mediante administração de corticosteroides e anti-histamínicos para suprimir a reação imune. Entretanto, nestes casos, existe o risco de progressão para erupção cutânea esfoliativa, distúrbios mucocutâneos (p. ex., síndrome de Stevens-Johnson, NET), nefrite, hepatite ou doença do soro.

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O autor não possui relações comerciais com os fabricantes de produtos e prestadores de serviços mencionados neste capítulo.

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Agradecimentos

 

O autor deseja agradecer a Heather C. Gray, MD, por suas contribuições para a edição anterior deste capítulo, que serviu de base para esta atualização. 

Figuras 1 e 3 – Seward Hung.

 

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