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Infecções por Mycoplasma

Última revisão: 02/05/2014

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Carol A. Kauffman, MD, FACP

Professor of Internal Medicine, University of Michigan Medical School

 

 

Artigo original: Kauffman CA. Mycoplasma infections. ACP Medicine. 2009;1-11.

[The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES INC. Hamilton, Ontario, Canada. Copyright © 2011 Decker Intellectual Properties Inc. All Rights Reserved.]

Tradução: Soraya Imon de Oliveira.

Revisão técnica: Dr. Lucas Santos Zambon

 

Os micoplasmas são os menores organismos de vida livre conhecidos. Seu tamanho (150 a 300 nm) está mais próximo do tamanho dos vírus do que do tamanho das bactérias. Diferente dos vírus, porém, os micoplasmas conseguem crescer em meio livre de células e possuem tanto RNA como DNA. Notavelmente, os micoplasmas não possuem parede celular e são delimitados por uma membrana celular. A ausência de uma parede celular rígida explica muitas das propriedades biológicas dos micoplasmas, incluindo a resistência aos antibióticos betalactâmicos e o acentuado pleiomorfismo existente entre as células individuais.

Os micoplasmas são organismos procariotos da classe dos Mollicutes. Os genomas integrais de muitas espécies de Mycoplasma foram sequenciados e estão entre os menores genomas procarióticos. A caracterização de M. genitalium, com apenas 580.070 pares de bases e 468 proteínas previstas, ajudou a definir o conjunto mínimo de genes necessários à vida celular.1,2 A ausência de genes relacionados à síntese de aminoácidos, metabolismo de ácidos graxos e colesterol requer uma dependência parasítica ou saprofítica em relação ao hospedeiro para aquisição de nutrientes exógenos, aminoácidos, ácidos graxos e esteróis.

Pelo menos 13 espécies de Mycoplasma, duas espécies de Acholeplasma e duas espécies de Ureaplasma foram isoladas de seres humanos com frequências variáveis. Estas espécies, em sua maioria, são consideradas habitantes normais das membranas mucosas oral e urogenital.3 De modo definitivo, somente quatro espécies – M. pneumoniae, M. hominis, U. urealyticum e U. parvum – são comprovadamente patogênicas para seres humanos. M. pneumoniae é a espécie mais claramente demonstrada como sendo causadora de doença em seres humanos. O trato respiratório é seu sítio primário de envolvimento. M. hominis, U. urealyticum e U. parvum estão associadas a uma variedade de distúrbios envolvendo o trato geniturinário e infecções neonatais. Evidências também implicam uma 5ª espécie – M. genitalium – como causadora de doença em seres humanos. Em casos raros, outras espécies de Mycoplasma podem causar doença humana. Outras espécies de Mycoplasma raramente causam doença em indivíduos imunocomprometidos.

 

Mycoplasma pneumoniae  

Epidemiologia

 

M. pneumoniae é uma das principais causas de doença respiratória adquirida na comunidade, entre crianças e adultos, em termos de gravidade clínica e número de indivíduos afetados. O M. pneumoniae frequentemente é agrupado com a Chlamydophila pneumoniae e espécies de Legionella, estando entre as causas bacterianas mais importantes da conhecida pneumonia adquirida na comunidade atípica. Entretanto, atualmente, sabe-se que a pneumonia atípica causada por estes patógenos não pode ser diferenciada com segurança da pneumonia causada pelos patógenos adquiridos na comunidade típicos, como Streptococcus pneumoniae, com base em manifestações clínicas, exames de laboratório gerais ou achados radiográficos.4,5 Por isso, muitos especialistas acreditam que o termo atípico é inadequado e confuso. Contudo, é importante notar que o diagnóstico etiológico da infecção por estes patógenos requer métodos de detecção avançados – métodos que vão além da coloração de Gram ou da cultura de rotina. A pneumonia causada por Mycoplasma também foi referida como pneumonia do agente de Eaton, pneumonia atípica primária e pneumonia ambulante.

M. pneumoniae foi isolado pela 1ª vez no início dos anos 1940, por Eaton, a partir de um paciente com pneumonia atípica. Somente na década de 1960 foi comprovado que este organismo é uma das causas da doença clínica em seres humanos.5,6 O M. pneumoniae é a única espécie de Mycoplasma nitidamente estabelecida como sendo uma das causas de doença do trato respiratório em seres humanos, embora M. genitalium tenha sido isolado do trato respiratório de pacientes com infecções mistas envolvendo M. pneumoniae, um organismo com o qual M. genitalium pode ser confundido.7 O M. pneumoniae é conhecido por produzir muitas síndromes respiratórias agudas em seres humanos, tais como faringite, traqueobronquite, doença reativa das vias aéreas (causando sibilos) e pneumonia adquirida na comunidade. É provável que a incidência de doença no trato respiratório superior seja 10 a 20 vezes maior que a incidência de pneumonia. A infecção é transmitida de um indivíduo a outro via gotículas respiratórias expectoradas durante a tosse. A infecção resulta em uma doença clinicamente evidente na maioria dos casos.5 O período de incubação para M. pneumoniae é de 2 a 4 semanas. Desta forma, o curso da infecção em uma população específica (p. ex., em uma família ou instituição) pode durar várias semanas [Figura 1].8 Os índices de ataque intrafamiliar podem chegar a 84% entre as crianças e a 41% em adultos. As epidemias de doenças associadas a M. pneumoniae ocorrem no contexto institucional, como bases militares, internatos e acampamentos de verão. As infecções tendem a ser endêmicas, com epidemias ocorrendo a cada 4 a 7 anos, sem preponderância sazonal.5

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Figura 1. Durante um período de 5 meses, uma infecção por Mycoplasma pneumoniae disseminou-se entre os 7 membros de uma família. Culturas de material de garganta positivas foram obtidas de todos os 7 indivíduos, mas a pneumonia clinicamente comprovada foi observada apenas em 5 deles. A pneumonia foi tratada com tetraciclina. Nos outros 2 indivíduos infectados, houve desenvolvimento de tosse durante o período em que as culturas de material de garganta eram positivas, sugerindo a possibilidade de pneumonia ou bronquite induzida por Mycoplasma. Entretanto, o diagnóstico não foi confirmado por radiografia. Uma tosse prolongada seguiu-se ao episódio de pneumonia em um paciente e, no outro, foram observados sintomas de envolvimento da orelha. Culturas de material da garganta positivas foram obtidas em 6 dos 7 pacientes após a cessação da terapia e o desaparecimento dos sintomas.

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A importância de M. pneumoniae como causa de pneumonia adquirida na comunidade tornou-se mais evidente com o desenvolvimento de técnicas avançadas para identificação deste patógeno. No caso da pneumonia adquirida na comunidade em adultos, M. pneumoniae é o organismo atípico detectado com maior frequência. A análise de 13 estudos sobre pneumonia adquirida na comunidade publicados a partir de 1995 (incluindo 6.207 pacientes adultos de ambulatório e internados) mostrou que a prevalência geral de M. pneumoniae era de 22,7%. Em comparação, a prevalência de C. pneumoniae era de 11,7%, e a prevalência de espécies de Legionella era de 4,6%.9 É preciso reconhecer que estes estudos representam populações variáveis e usaram métodos variáveis para estabelecer as etiologias da pneumonia adquirida na comunidade.9

Na pneumonia adquirida na comunidade, o M. pneumoniae ocorre com frequência como parte de uma infecção mista. Em um estudo prospectivo de 1 ano envolvendo 346 adultos consecutivos internados com pneumonia adquirida na comunidade, 64% dos indivíduos infectados por M. pneumoniae estavam coinfectados por outros agentes – mais frequentemente, por S. pneumoniae, seguido de C. pneumoniae e espécies de Legionella.10 Em um estudo sobre pneumonia adquirida na comunidade causada por C. pneumoniae em adultos, uma infecção mista foi encontrada 35,5% dos indivíduos. M. pneumoniae ficou em 2º lugar entre os copatógenos mais frequentes, atrás de S. pneumoniae.11 A revisão de estudos epidemiológicos mostrou a presença de pelo menos 1 patógeno diferente adicional em 33 a 64% dos casos de pneumonia por M. pneumoniae.9,11 S. pneumoniae com M. pneumoniae e S. pneumoniae com C. pneumoniae parecem ser as combinações de agentes mais comuns na pneumonia mista, sendo que estas combinações têm recebido mais atenção nas investigações clínicas.9,12,13 Estudos adicionais são necessários para definir a importância clínica das coinfecções por M. pneumoniae, a fim de determinar se a infecção por esta espécie predispõe à invasão por outros patógenos respiratórios e para estabelecer se os agentes etiológicos das infecções mistas exercem impacto clínico aditivo ou sinergístico.

 

Patogênese, patologia e imunologia 

Classicamente, os micoplasmas atuam como parasitas extracelulares. A patogenicidade de M. pneumoniae depende dos pontos de fixação extracelulares e do início da lesão à membrana da célula hospedeira.14 M. pneumoniae penetra as secreções mucociliares via movimento deslizante, e adere firmemente à superfície das células epiteliais respiratórias.15 M. pneumoniae fixa-se à superfície das células epiteliais respiratórias, junto à base dos cílios, através de organelas terminais complexas localizadas em uma das extremidades do organismo alongado. Esta citoadesão é mediada por adesinas interativas e proteínas acessórias aglomeradas na ponta da organela, sem se limitar às células epiteliais nem aos tecidos humano-derivados.16,17 Múltiplas cópias incompletas não ligadas de genes codificadores destas adesinas constituem cerca de 5% do genoma de Mycoplasma. Foi proposto que a recombinação entre as cópias genéticas gera proteínas antigenicamente variantes que impedem o imunorreconhecimento pelo hospedeiro.17 Pelo menos uma glicoproteína sialilada atua como um tipo de receptor na superfície do epitélio.18,19

Após a fixação extracelular, M. pneumoniae causa lesão fisiológica e citolítica nas células do hospedeiro (p. ex., epitélio respiratório ciliado), em parte por meio da produção de peróxido de hidrogênio.20,21 A inibição da catalase do hospedeiro pelo ânion superóxido e peróxido de hidrogênio derivado de M. pneumoniae, seguida da oxidação das proteínas e lipídios da membrana do hospedeiro, pode, então, resultar em efeitos citotóxicos locais cumulativos.22,23 Recentemente, foram identificadas uma adenosina difosfato (ADP)-ribosilante e uma citotoxina vacuolizadora de M. pneumoniae que podem explicar melhor a lesão epitelial observada que ocorre com a infecção. Esta recém-identificada toxina de M. pneumoniae possui muitas similaridades com a toxina pertússica.24 As biópsias pulmonares de pacientes com pneumonia adquirida na comunidade causada por M. pneumoniae revelam um processo inflamatório que envolve a traqueia, os bronquíolos e o tecido peribronquial, com um infiltrado monocítico coincidindo com uma exsudação luminal de leucócitos polimorfonucleares.25,26

Embora seja classicamente considerado um organismo extracelular, M. pneumoniae (assim como outros micoplasmas, entre os quais M. penetrans, M. fermentans [var. incognitos] e M. gallisepticum) pode viver e se replicar intracelularmente, nas células humanas.27-30 A residência de M. pneumoniae em um reservatório intracelular, talvez ao abrigo da resposta imunológica do hospedeiro e dos antibióticos, poderia explicar a habilidade evidente do organismo de estabelecer infecção crônica, como ocorre nos pacientes asmáticos.31,32

Os micoplasmas comprovadamente ativam as células natural killer, macrófagos e complemento; estimulam a proliferação de células T e B; e induzem expressão de moléculas de classes I e II do complexo principal de histocompatibilidade.33 Como os micoplasmas não possuem parede celular, também não apresentam as moléculas derivadas da parede celular que estimulam o sistema inato, como lipopolissacarídeo, ácido lipoteicoico e fragmentos de mureína (peptidoglicano). Entretanto, as lipoproteínas de várias espécies de Mycoplasma aparentemente exibem potentes propriedades inflamatórias. Foi demonstrado que 3 lipoproteínas/lipopeptídeos oriundos de M. fermentans – lipopeptídeo ativador de macrófagos-2 (MALP-2), P48 e M161Ag (idêntico ao MALP-404) – possuem a capacidade de modular o sistema imune do hospedeiro através das vias dos receptores Toll-like (TLR)2 e TLR6, bem como através da beta-2-integrina.34-36 A MALP-2 é um lipopeptídeo de 2 kDa oriundo da membrana celular de M. fermentans, que comprovadamente induz citocinas e quimiocinas em monócitos humanos.37 Em M. pneumoniae, foram detectados genes codificadores de mais de 30 lipoproteínas diferentes.1 Foi relatada a ativação de TLR2 em macrófagos por lipoproteínas derivadas de M. pneumoniae com consequente produção de fator de necrose tumoral-alfa e óxido nítrico.38

Estudos realizados com camundongos com imunodeficiência severa combinada sustentam a hipótese de que a imunidade inata confere a maior parte da defesa contra a infecção por Mycoplasma nos pulmões; que a imunidade humoral confere proteção contra a disseminação da infecção por Mycoplasma; e que a imunidade celular pode exercer algum papel na exacerbação da doença pulmonar causada por micoplasma.39 Igualmente suportivos são os achados de que pacientes com deficiência de células T não desenvolvem uma pneumonia por M. pneumoniae mais grave, assim como os pacientes com imunodeficiências humorais não apresentam doença pulmonar por M. pneumoniae mais grave do que a doença desenvolvida por pacientes imunocompetentes nos estágios iniciais da infecção, embora apresentem maior disseminação da condição (p. ex., artrite, meningite e osteomielite).40-42

A infecção de seres humanos por M. pneumoniae provoca uma resposta imune específica que resulta na produção de anticorpos IgA secretória e IgG circulante. A imunidade naturalmente adquirida está associada à proteção parcial contra reinfecção. Em particular, a imunidade que se segue às infecções por M. pneumoniae mais graves (p. ex., pneumonia) é mais protetora e mais duradoura do que a imunidade subsequente à infecção branda.43 Há relatos ocasionais de ataques secundários inquestionáveis de pneumonia por M. pneumoniae, todavia, tanto em pacientes imunocompetentes como em pacientes imunodeficientes. A capacidade de M. pneumoniae de outros micoplasmas deflagrarem respostas autoimunes é uma área de pesquisa ativa.44

O papel das citocinas e quimiocinas nas infecções por M. pneumoniae foi investigado in vitro, em modelos de experimentação animal e em seres humanos.45-49 Evidências indicam que várias citocinas (incluindo as citocinas inflamatórias, anti-inflamatórias, do tipo T auxiliar 1 e do tipo T auxiliar 2) e quimiocinas exercem papéis centrais na modulação da doença causada por M. pneumoniae. Entretanto, falta uma teoria combinada sobre a importância patogênica e relativa destes vários moduladores.

 

Diagnóstico 

Manifestações clínicas agudas

As infecções causadas por M. pneumoniae apresentam um período de incubação de 2 a 4 semanas nos casos de ocorrência natural, contudo o período de incubação é menor na infecção experimental.5 Cerca de 20% das infecções causadas por M. pneumoniae são assintomáticas.50 As infecções agudas por M. pneumoniae clinicamente evidentes em geral se manifestam como faringite, traqueobronquite, doença reativa de vias aéreas (sibilos) ou síndrome do trato respiratório superior inespecífica. A pneumonia, entretanto, constitui a manifestação clínica mais bem descrita da infecção por M. pneumoniae e ocorre em 3 a 13% dos indivíduos infectados.50

O aparecimento da pneumonia costuma ser gradual (ocorrendo ao longo de vários dias), mas pode ser mais abrupto.51 Embora a pneumonia por Mycoplasma possa começar com uma dor de garganta, o sintoma que se manifesta com maior frequência é a tosse. A tosse é tipicamente não produtiva, mas alguns pacientes produzem escarro purulento. Em casos raros, o escarro exibe estrias de sangue.50 A maioria dos pacientes apresenta cefaleia, mal-estar, calafrios e temperatura de 37,8 a 40oC. Um percentual menor de indivíduos afetados apresentam sintomas nasais. Os sinais e sintomas de pneumonia são inúteis para diferenciar entre a pneumonia causada por M. pneumoniae e outros tipos de pneumonia adquirida na comunidade.4,50,52,53

Os sintomas relacionados aos achados relacionados à orelha ou à membrana timpânica fornecidos pelo exame médico são encontrados em cerca de 6% dos pacientes com pneumonia por M. pneumoniae, enquanto a miringite bolhosa pode estar presente em 1% dos casos. Como nas culturas diretas raramente há crescimento de M. pneumoniae, há poucas evidências que sustentam a crença antiga de que este organismo é causa importante de otite média, com ou sem miringite bolhosa.54

Os sibilos ou estertores estão presentes em cerca de 80% dos pacientes com pneumonia por Mycoplasma. Os sons respiratórios bronquiais são notados com menos frequência. Em muitos pacientes, todavia, é possível diagnosticar a pneumonia apenas por radiografia torácica. Os atritos pleurais são raros, assim como os derrames pleurais de magnitude suficiente para serem detectadas ao exame físico.50

Os sintomas geralmente são resolvidos em 2 a 3 semanas após o aparecimento da doença. Em cerca de 20% dos pacientes, os sintomas e anormalidades radiológicas persistem durante no mínimo 1 mês. Embora a pneumonia por M. pneumoniae em geral seja autolimitada, uma terapia antimicrobiana apropriada pode diminuir significativamente a duração da doença clínica.55 Em alguns pacientes, sibilos recorrentes a longo prazo podem seguir-se à resolução da pneumonia aguda.56,57 Os relatos de recaída e recorrência da pneumonia são pouco frequentes.

Podem ocorrer complicações pulmonares da pneumonia causada por M. pneumoniae que, em casos raros, resultam na morte do paciente. A doença fulminante pode ser mais comum em adultos jovens e previamente sadios. Há relatos de envolvimento multilobar, abscesso do pulmão, derrame pleural maciço, síndrome do desconforto respiratório agudo e fibrose intersticial difusa. Os pacientes particularmente de risco para o desenvolvimento destas complicações são aqueles com síndrome de Down, anemia falciforme e outros estados de imunodeficiência.58-61 M. pneumoniae aparentemente não exerce papel importante nas infecções do trato respiratório inferior em crianças ou adultos infectados pelo HIV.62

 

Infecção crônica e sibilos

 

Em muitos pacientes, o M. pneumoniae pode ser cultivado a partir do trato respiratório por até vários meses, após a resolução clínica e radiográfica da pneumonia aguda.7 Durante uma epidemia de infecção por M. pneumoniae na comunidade, os indivíduos com resultado positivo no ensaio da reação em cadeia da polimerase (PCR) passaram por um seguimento longitudinal, para avaliar a persistência do DNA de M. pneumoniae em secreções da garganta. A persistência do DNA de M. pneumoniae foi um achado comum. O tempo médio de persistência do DNA de M. pneumoniae foi 7 semanas após o aparecimento da doença (faixa de 2 dias a 7 meses).63 Evidências sugerem que a persistência pode ser mais longa em alguns indivíduos, como nos asmáticos. M. pneumoniae aparentemente pode ser um patógeno do trato respiratório a longo prazo, associado a sibilos recorrentes, capaz de contribuir para a gravidade da asma crônica.56,57

 

Manifestações extrapulmonares

Uma variedade de manifestações extrapulmonares pode desenvolver-se durante o curso da infecção aguda do trato respiratório por M. pneumoniae. Dentre estas manifestações, as mais importantes são aquelas de natureza neurológica, dermatológica, cardíaca, reumatológica e hematológica.3,58,64 De modo geral, estas manifestações são incomuns, dada a frequência da infecção por Mycoplasma. Os mecanismos destas complicações parecem incluir a infecção disseminada (especialmente em pacientes com imunodeficiências humorais), fenômenos autoimunes e, possivelmente, produção de toxina ADP-ribosilante.65 Notavelmente, a doença respiratória está ausente em muitos pacientes com doença extrapulmonar por M. pneumoniae.66

A doença neurológica é a manifestação não pulmonar mais comum da infecção por M. pneumoniae.66-70 Um amplo espectro de manifestações neurológicas foi descrito. Dentre estas manifestações, as mais comuns são a meningoencefalite, a encefalite, a polirradiculopatia (incluindo a síndrome de Guillain-Barré) e a meningite asséptica. As manifestações neurológicas menos comuns incluem neuropatia craniana, psicose aguda, ataxia cerebelar, encefalomielite desmielinizante aguda, eventos tromboembólicos cerebrovasculares e mielite transversa. Notavelmente, M. pneumoniae é o agente de encefalite mais comumente implicado no California Encephalitis Project. Do total de 1.988 pacientes referidos no California Encephalitis Project, evidências de infecção aguda por M. pneumoniae foram encontradas em 111 pacientes (5,6%), dos quais 84 (76%) eram pacientes pediátricos. Os pacientes pediátricos com encefalite associada à infecção por M. pneumoniae tinham em média 11 anos de idade, progrediram rapidamente (em média, em  dois dias desde o início da internação) e com frequência estavam na unidade de terapia intensiva (55%). Os sintomas observados foram febre (70%), letargia (68%) e alteração da consciência (58%). Os sintomas gastrintestinais (45%) e respiratórios (44%) foram menos comuns. Em comparação aos pacientes com infecção por outros agentes virais, os pacientes com encefalite associada à infecção por M. pneumoniae apresentaram menos convulsões e cursos de internação mais brandos.71 Em um estudo prospectivo à parte, que investigou a encefalite aguda em crianças por um período de 5 anos, foi determinado que M. pneumoniae era a causa provável em 11 de um total de 159 pacientes (6,9%). Os achados do exame clínico, análise do líquido cerebrospinal (LCS), eletroencefalografia e neuroimagem de pacientes com encefalite por M. pneumoniae são indistinguíveis dos achados encontrados em pacientes com encefalite viral. As sequelas a longo prazo, como os distúrbios convulsivos, hemiparesia, disfasia expressiva, disartria e ataxia truncal, foram descritas em 48 a 64% dos pacientes subsequentemente à encefalite por M. pneumoniae. Evidências preliminares indicam que a invasão direta do sistema nervoso central (SNC) por M. pneumoniae pode ser o mecanismo patogênico implicado nos casos de encefalite em que os sintomas prodromais têm curta duração (< 5 dias), enquanto o fenômeno imunológico pode ser responsável pelos casos com pródromo mais prolongado.66,68-70 Os papéis da terapia antimicrobiana e da terapia imunomoduladora (corticosteroides ou imunoglobulina intravenosa) no tratamento da doença neurológica causada por M. pneumoniae são desconhecidos.72

As erupções cutâneas descritas na infecção por M. pneumoniae incluem erupções eritematosas (maculares ou maculopapulares), vesiculares, bolhosas, petequiais e urticariformes. Em um estudo, 17% dos pacientes com pneumonia por M. pneumoniae tinham exantema.73 O eritema multiforme maior (síndrome de Stevens-Johnson) é a erupção cutânea mais clinicamente significativa associada à infecção por M. pneumoniae. Esta condição parece ser mais comum na infecção por M. pneumoniae do que nas infecções causadas por outros agentes.74

As manifestações hematológicas da infecção por Mycoplasma incluem a anemia hemolítica, anemia aplásica, coagulação intravascular disseminada, hipercoagulopatia e, talvez, púrpura trombocitopênica trombótica.75-78 A anemia hemolítica induzida por aglutinina fria é uma manifestação incomum da pneumonia por Mycoplasma. Embora até 83% dos pacientes infectados por M. pneumoniae possam ter reticulocitose e resultado positivo no teste de Coombs, uma hemólise clinicamente significativa é rara.75 Havendo anemia, esta surge repentinamente na 2ª ou 3ª semana da doença, e o título de aglutinina é alto (> 1:512). O processo geralmente é autolimitado e dura poucas semanas.

Doença miocárdica, doença pericárdica, rabdomiólise, artralgias e artrite (séptica e reativa) foram atribuídas ao M. pneumoniae.3,79-81 A artrite séptica é mais comumente descrita em pacientes com hipogamaglobulinemia.42 Além disso, há relatos de hepatite, glomerulonefrite e pancreatite.

 

Exames laboratoriais gerais e exames radiológicos

Assim como para os achados clínicos, os exames laboratoriais gerais e a radiografia torácica não têm utilidade comprovada para diferenciar entre a pneumonia causada por Mycoplasma e os outros tipos de pneumonia adquirida na comunidade.4,50,52,82 A ocorrência frequente de pneumonia adquirida na comunidade de etiologia mista pode ser parcialmente responsável por este achado.11,83 A medida dos títulos de aglutinina fria atualmente não é recomendada para o diagnóstico da pneumonia por Mycoplasma, uma vez que estes títulos são inespecíficos e porque hoje existem ensaios específicos para M. pneumoniae.

As anormalidades radiológicas associadas à pneumonia por Mycoplasma são variadas. O padrão mais comum de radiografia torácica é o de pneumonia peribronquial com marcas de espessamento bronquiais, estrias de infiltração intersticial e áreas de atelectasia subsegmentar, frequentemente envolvendo um único lobo inferior. Outros padrões frequentes incluem a atelectasia do tipo placa, a infiltração nodular e a adenopatia hilar.50 A consolidação segmentar ou lobar não é incomum. Os derrames pleurais clinicamente evidentes são incomuns na pneumonia por Mycoplasma, contudo as vistas em decúbito lateral revelam que até 20% dos pacientes apresentam efusões pleurais.

 

Exames laboratoriais específicos

O diagnóstico laboratorial de uma infecção aguda por M. pneumoniae pode ser estabelecido (1) pelo isolamento de M. pneumoniae a partir de secreções do trato respiratório (orofaríngea, nasofaríngea ou pulmonar) por PCR ou cultura (que requer meio especial); ou (2) com o uso de testes sorológicos específicos, como a fixação de complemento, imunofluorescência indireta e ensaios imunoenzimáticos (EIA) para anticorpos IgM e IgG específicos com amostras de soro [Tabela 1]. Dentre estes métodos, os EIA são mais amplamente usados e os mais adaptáveis ao contexto de laboratório clínico.84 As amostras de soro para sorologia de M. pneumoniae obtidas apenas durante a fase aguda da doença podem não ser indicativas de infecção, uma vez que os antibióticos anti-M. pneumoniae podem não ser formados antes de pelo menos 2 semanas. Portanto, é importante testar amostras de soro agudo e convalescente para estabelecer um diagnóstico acurado. Os anticorpos IgM dirigidos contra M. pneumoniae talvez não sejam produzidos durante a reinfecção, em pacientes de idade mais avançada (isto é, indivíduos com mais de 40 anos de idade que possuem anticorpos IgG anti-M. pneumoniae preexistentes).85 Além disso, a IgM específica pode persistir por até 1 ano após a infecção aguda por M. pneumoniae e, desta forma, indicar a ocorrência de uma infecção recente, em vez de infecção aguda.84

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Tabela 1. Acurácia dos exames diagnósticos para infecção por Mycoplasma pneumoniae121,122

Exame

Sensibilidade (%)

Especificidade (%)

Comentários

Cultura*

= 60

100

Não recomendada para diagnóstico clínico

PCR*

65 a 90

90 a 100

A combinação de PCR e EIA é ideal para estabelecer o diagnóstico

Estudos sorológicos

55 a 100

55 a 100

Os EIA para detecção de anticorpos IgM e IgG anti-M. pneumoniae em amostras de soro (agudo e convalescente) pareadas são o método sorológico recomendado

*Usando secreções do trato respiratório.

EIA = imunoensaios enzimáticos; PCR = reação em cadeia da polimerase.

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A cultura de M. pneumoniae não é recomendada para fins diagnósticos de rotina, pois o organismo pode demorar semanas para crescer, e, frequentemente, é difícil isolá-lo a partir de amostras clínicas, de modo que a sensibilidade é baixa. O PCR permite estabelecer o diagnóstico de maneira rápida e específica, ainda no início do curso da doença clínica. O ensaio de PCR tendo como alvo o recém-descrito gene da toxina ADP-ribosilante de M. pneumoniae parece ser mais sensível para detecção deste patógeno do que os ensaios de PCR com outros alvos.86 A combinação de EIA e testes de PCR de trato respiratório é recomendada como abordagem mais sensível e rápida para diagnóstico da infecção por M. pneumoniae.87 Em crianças, os ensaios de PCR com amostras nasofaríngeas e orofaríngeas parecem ser igualmente efetivos para estabelecer o diagnóstico de pneumonia por M. pneumoniae sorologicamente confirmada. No entanto, idealmente, amostras oriundas de ambos os sítios devem ser testadas.88

 

Tratamento

Como as manifestações clínicas da pneumonia por M. pneumoniae são indistintas e o diagnóstico laboratorial com frequência é estabelecido de maneira retrospectiva, o tratamento geralmente é empírico, assim como na pneumonia adquirida na comunidade em geral. A possibilidade de infecção por M. pneumoniae requer consideração particular no caso de pacientes com pneumonia adquirida na comunidade que falham em responder ao tratamento com penicilina ou cefalosporina, porque os antibióticos betalactâmicos são inefetivos contra micoplasmas. Estudos clínicos que variam de relatos observacionais a estudos randomizados, duplo-cegos e controlados com placebo demonstraram que uma terapia antimicrobiana apropriada diminui significativamente a duração da febre, tosse, mal-estar, internação e anormalidades radiográficas encontradas na pneumonia por Mycoplasma.55 Em um estudo envolvendo recrutas militares com pneumonia por M. pneumoniae confirmada sorologicamente, o tratamento com eritromicina oral por 7 dias diminuiu a duração média da febre (de 4,2 dias para 2,4 dias), reduziu a duração da internação (de 14,1 dias para 7 dias) e abreviou o período em que as anormalidades radiográficas estavam presentes (de 14,8 dias para 7,2 dias).89   

As opções de tratamento para a infecção aguda por M. pneumoniae incluem os macrolídeos, cetolídeos, tetraciclinas e a maioria das fluoroquinolonas (a ciprofloxacina e a ofloxacina não são recomendadas por apresentarem altas concentrações inibitórias mínimas e desempenho precário em estudos de experimentação animal) [Tabela 2]. A resistência antimicrobiana não é clinicamente importante nas infecções por M. pneumoniae ocorridas na América do Norte. Entretanto, no Japão, até 20% dos isolados de M. pneumoniae são resistentes aos macrolídeos, e isto pode ter importância para os viajantes internacionais.90,91 A escolha ideal em termos de antibiótico, dosagem e duração do efeito é indeterminada. Contudo, uma terapia com duração de 10 a 14 dias parece ser adequada. Observações clínicas e dados experimentais sugerem que a adição de corticosteroides aos antibióticos pode ser valiosa no tratamento da pneumonia por M. pneumoniae grave ou refratária. Notavelmente, a experiência clínica com este aspecto ainda é limitada.92-94

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Tabela 2. Tratamento antimicrobiano das infecções por Mycoplasma

Patógeno

Infecção

Fármacos representativos*

Mycoplasma pneumoniae

Infecção do trato respiratório

Macrolídeos: azitromicina, claritromicina, eritromicina

Cetolídeos: telitromicina

Tetraciclinas: doxiciclina

Fluoroquinolonas:† levofloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina, gentamicina

Ureaplasma urealyticum

Uretrite não gonocócica

Doxiciclina‡

Azitromicina

Alternativas: eritromicina base, levofloxacina

M. genitalium

Uretrite não gonocócica, DIP

Azitromicina

M. hominis

DIP; febre persistente no pós-parto ou pós-aborto; pielonefrite aguda

Doxiciclina

Clindamicina

*A escolha antibiótica ideal para uso na infecção por Mycoplasma não está definida, e várias dosagens e durações de tratamento são usadas. Entretanto, a duração típica do tratamento da infecção por M. pneumoniae é 10 a 14 dias.

†Ciprofloxacina e ofloxacina não são recomendadas.

‡As cepas de U. urealyticum resistentes às tetraciclinas geralmente são sensíveis aos macrolídeos ou quinolonas.

DIP = doença inflamatória pélvica.

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Mesmo após a terapia com antibióticos adequados, ainda é possível cultivar M. pneumoniae a partir das secreções do trato respiratório.8,95 Embora a terapia antibiótica apropriada diminua significativamente a duração da doença respiratória, uma investigação constatou recentemente que o tratamento antibiótico não abrevia a duração da positividade no ensaio de PCR.63 A persistência de M. pneumoniae na nasofaringe de crianças após o tratamento com claritromicina (instituído para uma exacerbação aguda de infecção por M. pneumoniae acompanhada de sibilos) foi associada a sibilos recorrentes.96 Em modelos experimentais de pneumonia por Mycoplasma induzida em animais, o tratamento com agentes antimicoplasma, como cetolídeos, quinolonas, claritromicina e azitromicina, também não erradicou este organismo do trato respiratório.57 A eficácia da terapia antimicrobiana combinada para erradicação de M. pneumoniae ainda não foi investigada.

Em estudos envolvendo animais e seres humanos, a terapia antimicoplasma promoveu alívio significativo da doença respiratória crônica causada por M. pneumoniae.97,98 Um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo envolvendo pacientes com asma crônica estável mostrou que 6 semanas de tratamento com claritromicina produziram melhora significativa dos resultados alcançados nos testes de função respiratória pelos pacientes que apresentaram resultado positivo no ensaio de PCR para M. pneumoniae, ao contrário dos pacientes com resultado negativo de PCR. Os indivíduos do grupo controle, que receberam placebo, também não apresentaram melhora.98 Estudos clínicos adicionais são necessários para fortalecer esta observação.

 

M. hominis, M. genitalium, U. urealyticum e U. parvum

 

Como os micoplasmas e ureaplasmas frequentemente colonizam o trato geniturinário inferior de adultos sadios (em especial, de indivíduos sexualmente ativos), as culturas positivas para estes organismos não necessariamente comprovam a ocorrência de infecção. Apesar desta dificuldade, há evidências de que M. hominis, M. genitalium, U. urealyticum e U. parvum podem causar várias síndromes clínicas.3,99 A importância do isolamento destes organismos em diversas síndromes é investigativa ou desconhecida.

 

Uretrite não gonocócica

Cerca de 40% dos homens que passam por um episódio inicial de uretrite não gonocócica apresentam infecção causada por C. trachomatis [ver 7:XIII Doenças causadas por Chlamydia].100 Em muitos casos de uretrite não gonocócica Chlamydia-negativa (cultura e sorologia negativas), os ureaplasmas podem ser o agente causal, a julgar (1) pela presença de um número maior de organismos de ureaplasma em casos Chlamydia-negativos do que nos casos Chlamydia-positivos; (2) pela produção de uretrite em voluntários humanos e primatas não humanos, por inoculação intrauretral de isolados clínicos de ureaplasma; e (3) pela resposta diferencial à terapia com sulfisoxazol (em um estudo, todos os 13 pacientes com uretrite não gonocócica Ureaplasma-negativa e Chlamydia-positiva apresentaram resposta, em comparação aos apenas 14 indivíduos (de um total de 30) Chlamydia-negativos e Ureaplasma-positivos).100 C. trachomatis é suscetível às sulfonamidas, ao contrário dos ureaplasmas. Esta evidência sugere que os ureaplasmas são a causa de pelo menos alguns episódios iniciais de uretrite não gonocócica Chlamydia-negativa em homens – talvez de até 15 a 25% destes episódios.101 Outros estudos implicaram os ureaplasmas como causa de síndrome uretral aguda em algumas mulheres. Este organismo também pode produzir sintomas de esvaziamento crônico em mulheres, que podem ser confundidos com cistite intersticial.102 É possível que fatores como sorotipo, determinantes de virulência cepa-específicos ou fatores do hospedeiro expliquem por que as culturas positivas para ureaplasma não apresentam uma correlação mais satisfatória com a evidência de infecção clínica. Como alternativa, é possível que a doença somente se desenvolva com exposição inicial aos ureaplasma. Estes organismos também foram implicados na uretroprostatite e na epididimite.3

M. genitalium também parece causar uretrite não gonocócica aguda e, possivelmente, crônica.99,103 Um grupo de pesquisadores encontrou DNA de M. genitalium em amostras C. trachomatis-negativas de 22% dos homens heterossexuais com uretrite não gonocócica, mas apenas em 4% dos indivíduos assintomáticos do grupo controle.104 Outros estudos confirmaram as taxas de detecção de M. genitalium desproporcionais entre pacientes com uretrite não gonocócica. M. genitalium não tem papel comprovado na prostatite nem na epididimite.99 M. hominis aparentemente não exerce papel etiológico primário na uretrite não gonocócica.

 

Tratamento

A doxiciclina (100 mg por via oral, 2 vezes/dia, durante 7 dias) ou azitromicina (1 g por via oral, como dose única) é o tratamento recomendado para a uretrite não gonocócica. A eritromicina base (500 mg por via oral, 4 vezes/dia, durante 7 dias) e a levofloxacina (500 mg/dia, durante 7 dias) são alternativas. Estes regimes de tratamento aplicam-se aos casos associados a ureaplasmas e também a M. genitalium.105 A resistência à tetraciclina aumentou no decorrer das últimas décadas e foi relatada em até 1/3 dos isolados clínicos de ureaplasma.106 As cepas resistentes são comprovadamente causadoras de uma uretrite persistente que muitas vezes não responde ao tratamento com tetraciclinas. Entretanto, estas cepas em geral são sensíveis ao macrolídeos ou quinolonas.107 Os contatos sexuais de um caso-índice devem ser tratados ao mesmo tempo que o próprio caso-índice. Outras causas de falha terapêutica incluem a falta de complacência com as medicações, reinfecção, doença causada por Trichomonas vaginalis ou vírus do herpes simples, prostatite e etiologias não infecciosas.

Para a infecção por M. genitalium, o tratamento de escolha parece ser a azitromicina. Há relatos de falha terapêutica com outros macrolídeos e quinolonas.99,103

 

Infecção do trato urinário superior

M. hominis causa cerca de 5% dos casos de pielonefrite aguda, a julgar pelos dados de cultura e sorologia.108 Entretanto, esta mesma associação não se aplica aos ureaplasmas.3 O tratamento da pielonefrite aguda causada por M. hominis é o mesmo tratamento usado em casos de doença inflamatória pélvica (DIP) causada pelo mesmo organismo (ver adiante).

Os ureaplasmas exercem papel limitado na produção de cálculos urinários. A frequência com que os ureaplasmas atingem o rim, os fatores predisponentes que permitem que isto ocorra e a frequência relativa com que os cálculos renais são induzidos por este organismo, em comparação a outros patógenos, são aspectos desconhecidos.3

 

Doença inflamatória pélvica (DIP)

M. hominis pode causar alguns episódios de DIP. Na maioria dos casos, a infecção produzida pelo organismo ocorre como parte de uma infecção polimicrobiana. Contudo, há relatos de isolamento de M. hominis a partir de culturas laparoscópicas de material oriundo das trompas de Falópio de mulheres com salpingite aguda, sendo que este patógeno por si só pode ser responsável por alguns casos de DIP.109 A prevalência do envolvimento de M. hominis na DIP pode variar de acordo com a localização geográfica. Ainda não está clara a extensão do papel exercido por M. hominis no desenvolvimento da salpingite aguda e suas sequelas. Há, ainda, alguns dados que apontam a existência de uma associação entre M. genitalium e DIP.99 Em contraste, os ureaplasmas não são considerados causadores de DIP.3

 

Tratamento

M. hominis é resistente aos macrolídeos. A doxiciclina geralmente é o fármaco de escolha para tratamento das infecções causadas por M. hominis, apesar dos relatos de resistência.110 A clindamicina também costuma ser ativa contra M. hominis. Foi demonstrado que as quinolonas e os cetolídeos são ativos in vitro contra M. hominis, contudo ainda falta experiência clínica.107,111

 

Febre pós-aborto e pós-parto 

As hemoculturas positivas e soroconversão concomitante implicaram M. hominis como patógeno primário em cerca de 10% das mulheres que apresentaram febre após aborto.3 M. hominis também é responsável por 5 a 10% das febres que se manifestam após 24 horas do parto normal.112 Mulheres com colonização vaginal por M. hominis e apresentam títulos baixos ou nulos de anticorpos anti-Mycoplasma podem apresentar predisposição à febre pós-parto, a qual provavelmente está associada à endometrite. Estas infecções, em geral, são autolimitadas, mas havendo persistência dos sintomas, uma terapia antimicrobiana específica deve ser instituída, do mesmo modo como para a DIP causada por M. hominis (ver anteriormente).

 

Outras condições associadas aos micoplasmas

M. hominis raramente causa abscesso cerebral, infecção de ferida, mediastinite pós-esternotomia,113 endocardite,114 meningite neonatal e outras infecções não geniturinárias.115,116 Estas infecções são mais comuns em indivíduos imunocomprometidos ou com hipogamaglobulinemia. Os ureaplasmas e M. hominis podem causar artrite séptica em pacientes imunodeficientes.3 Os ureaplasmas tendem a causar pneumonite neonatal e contribuem para o desenvolvimento da doença pulmonar crônica neonatal (incluindo displasia broncopulmonar).117 Não está claro se os ureaplasmas e M. hominis podem causar infertilidade masculina e feminina,118 aborto espontâneo,119 parto prematuro e peso baixo ao nascimento,120 bem como corioaminionite.117

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O autor não manteve relações financeiras nem de outros tipos, nos últimos 12 meses, que estivessem associadas a esta atividade. O autor recebe apoio financeiro do NIH para conduzir as pesquisas sobre pneumonia por micoplasma.

Os fármacos antimicrobianos discutidos neste capítulo não foram aprovados pelo Food and Drug Administration [FDA] para uso em casos de infecção respiratória crônica por Mycoplasma pneumoniae, infecção por M. genitalium ou infecção por M. hominis; a azitromicina e a levofloxacina não foram aprovadas para uso em casos de infecção por Ureaplasma. O uso de PCR no diagnóstico da infecção por Mycoplasma é investigativo e não tem aprovação do FDA.

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