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Índice

sepse

Última revisão: 16/05/2014

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Steven Larosa, MD

Assistant Professor of Medicine, Brown University School of Medicine

 

Steven M. Opal, MD

Professor of Medicine, Brown University School of Medicine

 

 

Artigo original: Larosa S, Opal SM. Sepsis. ACP Medicine. 2007;1-15.

[The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES INC. Hamilton, Ontario, Canada. Copyright © 2011 Decker Intellectual Properties Inc. All Rights Reserved.]

Tradução: Soraya Imon de Oliveira.

Revisão técnica: Dr. Lucas Santos Zambon

 

A sepse, aliada a insuficiência de múltiplos órgãos que frequentemente acompanha a síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS), é uma das principais causas de mortalidade na unidade de terapia intensiva (UTI).1,2 A sepse desenvolve-se em 650.000 a 750.000 pacientes, anualmente, nos Estados Unidos.2,3 Quase metade destes pacientes manifesta sepse grave e choque séptico. A mortalidade associada ao choque séptico continua sendo de aproximadamente 30 a 45%, apesar dos esforços conjuntos no sentido de melhorar as opções de tratamento e o resultado final alcançado.1-3 (Nota do Revisor Técnico: no Brasil as estimativas de mortalidade por choque séptico ultrapassam 60%).

O choque séptico tornou-se um dos principais focos de pesquisa terapêutica essencial. Apesar dos modestos aprimoramentos alcançados em termos de prognóstico ao longo dos últimos 20 anos e do aparecimento de novas terapias promissoras em anos recentes, o tratamento do choque séptico ainda carece de inovações. Este capítulo revisa alguns dos notáveis avanços alcançados no conhecimento da fisiopatologia molecular da sepse, as estratégias diagnósticas e terapêuticas que emergiram desta pesquisa e a terapia atual do choque séptico.

 

Definições de sepse

 

As definições de sepse, choque séptico, SIRS e síndrome da disfunção de múltiplos órgãos (SDMO) foram atualizadas e revisadas em 2003, a partir das definições originais propostas no American College of Chest Physicians/Society for Critical Care Medicine (ACCP/SCCM) Consensus Conference [Tabela 1].1,4 As definições consideram o achado de que a sepse pode resultar de muitos agentes infecciosos e mediadores microbianos, podendo ou não estar associada a uma infecção real na circulação sanguínea. Apesar da lógica clínica e simplicidade intrínseca, a aplicabilidade destas definições clínicas de consenso tem sido justificadamente criticada. A definição de SIRS é tão ampla e inespecífica que muitos pacientes admitem que a maioria dos pacientes dos serviços médicos em geral e das UTI apresentam condições que correspondem às definições de SIRS. A atual definição de sepse está adequada às doenças inócuas, como no caso de uma criança febril, com otite média, atendida pelo pediatra no consultório. A febre e leucocitose associadas à otite atendem aos critérios de SIRS, sendo que o tipo específico de micro-organismo bacteriano ou viral causal pode produzir infecção que atendam aos critérios de sepse. Apesar dos pontos fracos, estas definições ainda são úteis para classificar os pacientes para inclusão em estudos clínicos de sepse, sendo amplamente utilizadas com este propósito.

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Tabela 1. Terminologia da sepse

Termo

Definição

Comentários

SARA*

Início agudo

Infiltrados bilaterais à radiografia torácica

Hipoxemia (razão PaO2/FIO2 = 200)

Sem evidências de hipertensão atrial esquerda (PEAP = 18 mmHg)

Um escore de gravidade (escore de lesão pulmonar de Murray) usa os níveis de hipoxemia, evidência radiográfica de consolidação pulmonar e complacência, e quantidade de PEFP para prever o resultado final

Bacteremia

Detecção de bactérias viáveis na circulação sanguínea

A bacteremia transiente e sem sintomas clínicos é comum; a bacteremia pode ou não ocorrer na sepse

SIRS

Temperatura > 38,5°C ou < 36°C

Taquipneia (> 20 respirações/min)

Taquicardia (> 90 batimentos/min)

Contagem de leucócitos sanguíneos > 12.000 células/mm3, ou > 10% de formas imaturas, ou < 4.000 células/mm3

Requer o atendimento de pelo menos 2 critérios; pode ter etiologias infecciosas ou não infecciosas; manifestações clínicas atribuíveis à liberação de mediadores inflamatórios na circulação

sepse

SIRS causada por infecção invasiva

Pode ser causada por patógenos virais, bacterianos, fúngicos ou parasíticos; a infecção não necessariamente deve estar presente na circulação sanguínea

SDMO

Disfunção orgânica significativa decorrente da sepse

Determinante primário do resultado final na sepse

sepse grave

sepse acompanhada de anormalidades de perfusão e disfunção de órgãos (SNC, renal, pulmonar, hepatobiliar, hematológica ou metabólica)

Por vezes, referida como síndrome da sepse

Choque séptico

sepse grave com hipotensão irresponsiva a prova de reposição volêmica

Pressão arterial sistólica < 90 mmHg ou pressão arterial média < 65 mmHg, apesar da ressuscitação com líquido adequada

*American-European Consensus Committee on ARDS definition.87

FIO2 = fração de oxigênio inspirado; PaO2 = tensão de oxigênio arterial; PEAP = pressão de encunhamento arterial pulmonar; PEFP = pressão expiratória final positiva; SARA = síndrome da angústia respiratória aguda; SDMO = síndrome da disfunção de múltiplos órgãos; SNC = istema nervoso central; SIRS = síndrome da resposta inflamatória sistêmica.

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Segundo um dos princípios básicos em que estas definições são baseadas, a própria resposta inflamatória (e não o agente infeccioso) está por trás da fisiopatologia do processo séptico. Embora esta hipótese fundamental provavelmente esteja correta, a natureza do micro-organismo causal contribui nitidamente para o destino final do paciente. Os patógenos diferem quanto à suscetibilidade às defesas do hospedeiro, potencial de desenvolvimento de resistência antimicrobiana e capacidade de gerar toxinas – que afetam, todas, suas patogenicidades.5 A falha em considerar estas diferenças intrínsecas de virulência microbiana limita a utilidade das definições de sepse vigentes.

Muitos pacientes com sepse apresentam múltiplos fatores predisponentes, uma variedade de doenças preexistentes e significativa disfunção subjacente de algum órgão a partir de uma miríade de doenças. Pode ser difícil determinar com acurácia o grau de contribuição da sepse para uma função orgânica ainda mais desorganizada. Isto também é valido em relação ao grau de contribuição da sepse para a mortalidade de pacientes que sofrem de outras doenças graves subjacentes. Todos estes fatores limitam ainda mais o valor discriminativo das atuais definições de consenso da sepse.

O refinamento adicional da terminologia da sepse poderá ser realizado com a disponibilização de técnicas rápidas de diagnóstico para avaliação da condição da imunidade dos pacientes sépticos. A genômica e proteômica funcionais (estudo das sequências genéticas e proteicas humanas, respectivamente) poderão ajudar a caracterizar os pacientes sépticos. Uma estrutura teórica alternativa inovadora para classificação e análise da complexa síndrome clínica da sepse – o sistema de estadiamento PIRO – foi proposta [Tabela 2].1 A sigla “PIRO” é um acrônico para os quatro componentes principais que caracterizam a sepse: fatores predisponentes; infecção; resposta; e insuficiência de órgão. Este sistema foi padronizado após o sistema TNM (isto é, tamanho tumoral, envolvimento nodal e metástase), que foi desenvolvido para estudar neoplasias. Espera-se que uma análise similar feita com o sistema PIRO venha favorecer uma compreensão mais ampla da fisiopatologia da sepse. A validade interna e externa, bem como a utilidade clínica final de PIRO para a definição da sepse ainda precisam ser determinadas.

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Tabela 2. Estadiamento PIRO da sepse

Predisposição

Condições preexistentes capazes de influenciar a probabilidade de infecção, sepse, morbidade, sobrevida (p. ex., idade, sexo, condições de imunossupressão, polimorfismos genéticos de resposta imune e proteínas de coagulação)

Infecção

Micro-organismos infecciosos responsáveis pelo início da resposta séptica (isto é, quantidade e natureza do organismo, potencial de virulência, toxinas, aquisição na comunidade ou nosocomial)

Resposta

Manifestações clínicas e imunológicas da resposta séptica (seja hiperinflamação ou hipoinflamação) (p. ex., procalcitonina, IL-6, HLA-DR, TNF, PAF)

Disfunção de órgão

Tipo e número de órgãos disfuncionais (disfunção reversível vs. irreversível); gravidade da disfunção

 

HLA-DR = antígeno leucocitário humano D-associado; IL-6 = interleucina-6; PAF = fator ativador de plaquetas; TNF = fator de necrose tumoral.

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Epidemiologia

 

Entre 1979 e 2000, a incidência da sepse sofreu um aumento anual de 8,7% (de 82,7 para 240,4/100.000 indivíduos).2 Esta tendência provavelmente continuará em um futuro previsível, pois a sepse é essencialmente uma doença cuja incidência está ligada à evolução médica.3,6 O tratamento bem-sucedido de uma variedade de condições médicas e cirúrgicas produziu uma ampla população de pacientes com doenças sérias e comprometimento das defesas do hospedeiro. Estes pacientes apresentam risco significativamente aumentado de desenvolvimento de sepse. As inovações na área de transplante de órgãos, dispositivos protéticos implantáveis e dispositivos de acesso vascular de uso prolongado continuam causando a expansão desta população. O envelhecimento gradual da população em muitos países industrializados e a crescente prevalência dos micróbios patogênicos antibiótico-resistentes também contribuem para a incidência ascendente do choque séptico.

 

Patogênese: fatores microbianos

 

Micro-organismos causais

 

A microbiologia da sepse passou por uma notável transição, nos últimos 25 anos. Os micróbios patogênicos predominantes responsáveis pela sepse nas décadas de 1960 e 1970 eram os bacilos gram-negativos entéricos e Pseudomonas aeruginosa. Hoje, porém, estes organismos estão suplantados pelas bactérias gram-positivas patogênicas.2,6 A rápida evolução dos genes determinantes de resistência a antibióticos nas bactérias gram-positivas patogênicas e a ocorrência frequente de sepse bacteriana associada ao uso de cateter vascular produzida por estes organismos contribuem para a prevalência crescente dos patógenos gram-positivos como causa de sepse. A incidência das infecções por fungos oportunistas patogênicos, como causa de sepse, também tem crescido.2

 

Endotoxina bacteriana

 

A endotoxina bacteriana, ou lipopolissacarídeo (LPS), é um componente intrínseco da membrana externa das bactérias gram-negativas e é essencial para a viabilidade das bactérias entéricas.7 A potência singular de uma endotoxina é ilustrada pelo isolamento de uma cepa de Neisseria meningitidis endotoxina-deficiente, que é no mínimo 100 vezes menos potente como indutor de produção de citocinas do que a bactéria do tipo selvagem.7 A endotoxina atua como molécula de alarme, alertando o hospedeiro da invasão por bactérias gram-negativas.8 Sua presença na circulação provoca uma vigorosa resposta inflamatória sistêmica. A resposta do hospedeiro à endotoxina, em vez da própria endotoxina em si, é responsável pelas propriedades potencialmente letais da endotoxina. Como espécie, os seres humanos são especialmente suscetíveis às propriedades profundamente imunoestimulantes da endotoxina – até mesmo doses mínimas podem ser letais.

 

Receptores Toll-like (TLR)

 

A família de receptores Toll-like (TLR) é o mais importante dos sistemas de receptores de reconhecimento de padrões associados a patógenos, nos seres humanos. Os TLR são receptores transmembrana que detectam endotoxina e numerosos mediadores microbianos diferentes, incluindo componentes bacterianos, fúngicos, virais e parasíticos.9-11

Os TLR pertencem a um conjunto de moléculas de reconhecimento de padrão, que alertam o sistema de resposta imune inato quanto à presença de micróbios invasores. Estas moléculas de reconhecimento de padrão incluem componentes da via alternativa do complemento, lectina ligadora de manose12 e CD14.13

O sistema imune inato, por natureza, é um sistema de defesa antimicrobiana inespecífica. Embora não possua a precisão do sistema imune adaptativo (isto é, células B e T), sua ação imediata (fagocitose e depuração de patógenos) nos estágios iniciais da infecção torna-o um mecanismo de sobrevida essencial [ver 6:II Imunidade inata]. A ativação do sistema imune inato e seus componentes celulares (neutrófilos, monócitos, macrófagos e células natural killer [NK]) é responsável principalmente pela patogênese do choque séptico.14

 

Sinalização do lipopolissacarídeo (LPS)

 

O LPS forma microagregados em líquidos biológicos e, em seguida, interage rapidamente com uma variedade de receptores (p. ex., CD14) encontrados no soro ou ligados às membranas celulares. No sangue e líquidos corporais humanos, a sinalização do LPS é mediada por interações com uma proteína plasmática de fase aguda, derivada no fígado, conhecida como proteína ligadora de LPS (LBP). A LBP atua, sobretudo, como uma molécula de transporte que facilita a distribuição do LPS ao complexo receptor, onde ocorre ativação celular. Uma série de eventos, então, libera um sinal no espaço intracelular, que, subsequentemente, ativa os genes responsivos ao LPS. A expressão destes genes ativa elementos da coagulação, complemento, outras proteínas de fase aguda, citocinas, quimiocinas e genes da síntese de óxido nítrico, que têm sítios de ligação ao NF-kappa-B em seus elementos regulatórios. A efusão de citocinas inflamatórias e outros mediadores inflamatórios após a exposição ao LPS contribui para o desenvolvimento de SIRS e é central à patogênese do choque séptico induzido por bactérias gram-negativas.9,10,15,16 

 

Proteína bactericida/intensificadora da permeabilidade (BPI)

 

Outra importante proteína ligadora de endotoxina encontrada no plasma humano é a proteína bactericida/intensificadora da permeabilidade (BPI). A BPI é produzida por neutrófilos e encontrada em maior concentração nos grânulos azurofílicos (primários).17 Embora apresente 45% de homologia de sequência de aminoácidos primários com a LBP, a BPI exerce ações distintamente antagônicas em relação ao LPS. A BPI liga-se com alta afinidade ao LPS e inibe sua distribuição ao CD14. A BPI compete com a LBP pela ligação ao LPS, nos líquidos biológicos.17 As concentrações relativas destas 2 proteínas ligadoras de endotoxina determinam especialmente o efeito final da liberação de LPS.

No plasma humano, a concentração de LBP é 2 a 3 ordens de magnitude superior à concentração de BPI. Contudo, concentrações relativas opostas são encontradas em cavidades de abscessos carregados de neutrófilos, onde a BPI é a proteína ligadora de endotoxina dominante.17 Isto favorece a atividade ativadora de LPS no plasma e a atividade inibitória de LPS nas cavidades de abscessos. Desta forma, a BPI atua como uma molécula antiendotoxina endógena e pode ser um componente do tratamento de lesões induzidas por endotoxina. Foi comprovado que um fragmento recombinante de BPI humana diminui os índices de amputação e melhora os índices de recuperação neurológica em crianças com sepse meningocócica grave.18 Outros potenciais usos da BPI como terapia antiendotoxina estão sendo considerados, tais como seu uso na sepse neutropênica e para intervenção inicial em casos de suspeita de meningocococemia.

 

Tolerância à endotoxina

 

O fenômeno de tolerância à endotoxina (ou reprogramação) foi efetivamente caracterizado em modelos experimentais de sepse e é provável que também ocorra na sepse humana. O termo “tolerância à endotoxina” refere-se à dessensibilização à letalidade endotoxina-induzida, que ocorre após a administração de uma dose (pequena) de condicionamento de endotoxina que, de outro modo, seria letal. A tolerância à endotoxina é caracterizada por uma atenuação acentuada das respostas imunes inatas e é mediada, principalmente, ao nível transcricional, com a regulação negativa dos genes codificadores de citocinas inflamatórias e outras proteínas de fase aguda.19 O mecanismo molecular preciso não foi totalmente caracterizado. A dose dessensibilizante de endotoxina induz corticosteroides endógenos e citocinas anti-inflamatórias, como a interleucina-10 (IL-10); diminui a expressão de superfície celular dos TLR e outros receptores de reconhecimento de padrão; modifica a translocação nuclear de moléculas transdutoras de sinal; e diminui a estabilidade do RNA mensageiro (mRNA) de genes de citocinas.10

O desenvolvimento de agentes que atuam como inibidores das vias de sinalização do LPS, bem como de agentes que intensificam a depuração do LPS da circulação é uma estratégia terapêutica potencialmente importante para o tratamento do choque séptico.

 

Superantígenos bacterianos

 

Outro mediador microbiano importante na patogênese do choque séptico é o superantígeno bacteriano. Os superantígenos constituem um grupo diverso de exotoxinas proteicas oriundas de estreptococos, estafilococos e outros patógenos que compartilham a capacidade de se ligar a sítios específicos existentes nas moléculas do complexo de histocompatibilidade principal (MHC) de classe II, localizadas nas células apresentadoras de antígeno (APC), e ativam um amplo número de células T CD4+, desviando-se do mecanismo habitual de processamento e apresentação de antígenos.

Os antígenos bacterianos convencionais são internalizados pelas APC e passam por uma limitada proteólise, seguida de processamento junto ao componente endossômico do macrófago ou da célula dendrítica. As sequências peptídicas apropriadas destes antígenos microbianos (epítopos) são inseridas na fenda central das moléculas de MHC de classe II e, em seguida, apresentadas na superfície das APC. As células T CD4+ específicas reconhecem o epítopo exclusivo e são ativadas. Este pequeno subgrupo de células T sofre uma expansão clonal que resulta em uma resposta imune fisiológica ao antígeno recém-introduzido. Os superantígenos, em contraste, dispensam o processamento intracelular pelas APC. Os superantígenos ligam-se diretamente às moléculas do MHC de classe II adjacentes à fenda peptídica epítopo-específica existente nas APC. Os superantígenos também se ligam e fazem ligação cruzada com as APC em um número restrito de regiões V-beta do receptor de célula T existente nas células T CD4+. Este complexo de ponte aproxima as células T CD4+ e os macrófagos, ativando as populações de monócitos-macrófagos e células T.

Enquanto um antígeno peptídico convencional estimula apenas 1 a cada 105 linfócitos circulantes capazes de reconhecer cada epítopo estrutural exclusivo, um superantígeno (p. ex., toxina da síndrome do choque tóxico-1 de Staphylococcus aureus, que se liga à região V-beta-2 das células T), consegue estimular até 10 a 20% de toda a população de linfócitos circulantes. Isto resulta na ativação excessiva tanto de linfócitos como de macrófagos que, por sua vez, leva à síntese e liberação descontroladas de citocinas inflamatórias. A imunoativação induzida pelo superantígeno pode terminar em choque séptico, se o processo não for controlado. As infecções polimicrobianas por patógenos que liberam superantígenos e endotoxinas bacterianos podem ser particularmente danosas para o hospedeiro. A toxicidade da endotoxina bacteriana é bastante intensificada pelos superantígenos que condicionam o sistema imune a reagir à endotoxina de uma forma excessivamente sensibilizada [Figura 1].20

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Figura 1. Interações entre endotoxina bacteriana e superantígenos bacterianos.

ICE = enzima conversora de interleucina-1-beta; IFN-gama = interferon-gama; IL = interleucina; LBP = proteína ligadora de lipopolissacarídeo (LPS); MHC = complexo de histocompatibilidade principal; NK = natural killer; TNF-alfa = fator de necrose tumoral-alfa.

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Outros mediadores microbianos

 

O peptidoglicano da parede celular bacteriana, antígenos capsulares, ácido lipoteicoico, lipopeptídeos, flagelina, DNA microbiano, toxinas microbianas e substâncias pró-coagulantes produzidas por micróbios patogênicos são, todos, fatores contribuidores para a patogênese da sepse. O peptidoglicano, ácido lipoteicoico e lipopeptídeo oriundos de bactérias gram-positivas ativam as células inflamatórias de modo comparável ao observado com a endotoxina bacteriana.20 Tanto as bactérias gram-positivas como as bactérias gram-negativas podem ativar as células mononucleares, embora o nível de ativação seja quantitativamente inferior com os componentes gram-positivos.20 O reconhecimento dos motifs CpG não metilados encontrados no DNA bacteriano também resulta em uma resposta inflamatória vigorosa.9

Além disso, os patógenos fúngicos e bacterianos gram-positivos induzem hipotensão sistêmica, com consequente redistribuição do fluxo sanguíneo e vasoconstrição esplâncnica. A isquemia e subsequente reperfusão do trato gastrintestinal (GI) quebra a barreira da mucosa intestinal aos produtos bacterianos. A translocação de componentes microbianos, como a endotoxina bacteriana, ocorre no sentido do trato GI para a circulação, durante os períodos de estresse intenso e hipoperfusão da mucosa GI.19,20 Os mediadores microbianos derivados do intestino podem exercer papel patogênico no processo inflamatório em curso com hipotensão sistêmica, e são alvos de pesquisas sobre o tratamento da sepse.

 

Patogênese: mediadores derivados do hospedeiro

 

Redes de citocina

 

As citocinas inflamatórias exercem papel central na patogênese da sepse. Em estudos realizados com animais, foi demonstrado que a administração de fator de necrose tumoral-alfa (TNF-alfa), uma proteína endógena derivada de monócitos-macrófagos, tem consequências letais. Em seres humanos voluntários, drásticas alterações hemodinâmicas, metabólicas e hematológicas são observadas após a administração de TNF-alfa. Os efeitos lesivos dos níveis sistêmicos de IL-1-beta também foram comprovados.

As principais citocinas inflamatórias, TNF-alfa e IL-1-beta, induzem seus efeitos hemodinâmicos e metabólicos com um grupo em expansão de mediadores inflamatórios derivados do hospedeiro, que atuam de modo coordenado na produção da resposta inflamatória sistêmica [Figura 1; Tabela 3].21 O sistema de citocinas funciona como uma rede de sinais de comunicação entre neutrófilos, monócitos, macrófagos e células endoteliais. A ativação autócrina e parácrina resulta na potencialização sinérgica da resposta inflamatória, quando ativada por um ativador microbiano sistêmico (p. ex., endotoxemia). Uma parte significativa da resposta inflamatória é localizada e compartimentalizada na região primária da inflamação inicial (p. ex., tecido pulmonar ou trato GI). Se não for controlada, a resposta inflamatória excessiva atinge a circulação sistêmica, resultando em uma reação generalizada e culminando em lesão endotelial difusa, ativação da coagulação e choque séptico. O efeito do tipo endócrino produzido pela liberação sistêmica de citocinas e quimiocinas conduz o processo inflamatório e causa ativação da coagulação no corpo inteiro.9,22

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Tabela 3. Mediadores inflamatórios derivados do hospedeiro no choque séptico

Mediadores pró-inflamatórios

Mediadores anti-inflamatórios

TNF-alfa

IFN-gama

Linfotoxina-alfa

IL-2

IL-8

IL-12

IL-18

Complemento

Lectina ligadora de manose

Leucotrieno B4

Fator ativador de plaqueta

Bradicinina

Óxido nítrico

Espécies reativas do oxigênio

Fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos

Quimiocinas

Fator inibidor de macrófagos

Box-I do grupo de alta mobilidade

Histamina, trombina e outros fatores de coagulação

Antagonista do receptor de IL-1

Receptor de TNF solúvel

Receptor de IL-1 solúvel

Fator transformador do crescimento-beta

IL-4

IL-6

IL-10

IL-11

IL-13

Prostaglandina E2

Fator estimulador de colônia de granulócito

Antioxidantes (p. ex., antitrombina, proteína C ativada, inibidor da via do fator tecidual)

IFN-alfa

IFN-beta

Glicocorticoides

Adrenalina

Agonistas colinérgicos

 

IFN = interferon; IL = interleucina; TNF = fator de necrose tumoral; TNF-alfa = fator de necrose tumoral-alfa.

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Talvez, nos seres humanos, a evidência mais convincente da importância fisiopatológica da liberação sistêmica de citocinas tenha sido confirmada acidentalmente por um grupo de voluntários sadios que receberam um anticorpo monoclonal anti-CD28 experimental.22 Este anticorpo foi projetado para expandir especificamente as células T auxiliares de tipo 2 (Th2) e as células T regulatórias. O anticorpo foi bem tolerado em estudos realizados com animais, mas produziu um efeito quase fatal ao ser administrado em seres humanos. Todos os 6 voluntários normais tratados com este anticorpo desenvolveram choque, coagulação intravascular disseminada (CIVD) e falência de múltiplos órgãos, poucas horas após receberem o anticorpo. Os voluntários desenvolveram elevações marcantes dos níveis de IL-1, TNF, IL-8, interferon-gama (IFN-gama) e de uma miríade de outras citocinas e quimiocinas, imediatamente após terem recebido o anticorpo. Todos sobreviveram, mas tiveram que permanecer na UTI por tempo prolongado. Este episódio atesta a importância clínica da tempestade de citocinas que frequentemente acompanha o choque séptico.22

A multitude de citocinas e quimiocinas inflamatórias encontradas em quantidades excessivas na circulação sanguínea de pacientes com choque séptico é impressionante, sendo equiparável somente a um grupo igualmente assustador de mediadores anti-inflamatórios [Tabela 3]. Os mediadores inflamatórios tendem a predominar localmente e nas fases iniciais da sepse (nas primeiras 12 a 24 horas), enquanto os componentes anti-inflamatórios endógenos costumam prevalecer sistemicamente e nas fases mais tardias da sepse.21 As citocinas e quimiocinas geradas por monócitos-macrófagos conduzem, em especial, o processo séptico inicial. As citocinas e os IFN derivados dos linfócitos tornam-se importantes na regulação das fases mais tardias da sepse, podendo, enfim, determinar o desfecho do choque séptico.

 

Células T CD4+

 

Existem diferenças funcionais importantes entre as células T CD4+. As células T CD4+ ativadas e ainda não comprometidas (células T auxiliares 0 [Th0]) exibem 2 vias principais de diferenciação funcional. As células Th0 expostas à IL-12 na presença de IL-2 são dirigidas para o desenvolvimento funcional do tipo T auxiliar 1 (Th1). Estas células produzem amplas quantidades de IFN-gama, TNF-alfa e IL-2, e promovem uma resposta imune inflamatória mediada por células. Em contraste, as células Th0 expostas à IL-4 desenvolvem-se, preferencialmente, com um fenótipo do tipo Th2. As células Th2 secretam IL-4, IL-10 e IL-13. Estas citocinas promovem respostas imunes humorais e atenuam a atividade de macrófagos e neutrófilos.

A resposta das células T auxiliares tende a se polarizar para uma resposta Th1 ou Th2, com o passar do tempo. As citocinas do tipo Th1 suprimem a expressão das citocinas do tipo Th2 (p. ex., o IFN-gama inibe a síntese de IL-10). Contudo, a IL-10 produzida pelas células Th2 é um potente inibidor da síntese de TNF-alfa e IFN-gama pelas células Th1. A natureza da resposta de linfócitos inicial é essencial ao direcionamento do sistema para produzir uma resposta do tipo Th2 ou do tipo Th1. Também é possível que existam formas similares de diferenciação funcional para as células CD8+ (isto é, células CD8+ de tipos 1 e 2).23

Este processo de diferenciação funcional é clinicamente relevante, pois a sepse é frequentemente acompanhada de uma resposta Th2 tardia subsequente a um insulto séptico inicial. A resposta de hormônio do estresse no choque séptico – expressão do hormônio adrenocorticotrópico (ACTH), corticosteroides e catecolaminas – promove uma resposta Th2 subsequente à lesão sistêmica. Na sepse grave, as células T CD4+ são seletivamente depletadas por apoptose, e isto limita ainda mais a imunidade celular e a capacidade das células T auxiliares.19 O resultado é uma fase de relativa refratariedade imune (imunoparalisia), em que o paciente pode apresentar risco aumentado de contrair infecções fúngicas ou bacterianas secundárias. Este estado fisiopatológico está associado à tolerância à endotoxina, à síntese de citocinas anti-inflamatórias e à desativação de monócitos, macrófagos e neutrófilos. Os métodos usados para detectar este estado de imunossupressão e restaurar a imunocompetência estão sob intensa investigação clínica. Os pacientes com expressão inibida de antígenos do MHC de classe II (p. ex., HLA-DR) na superfície dos macrófagos podem estar em um estado funcionalmente imunossuprimido e poderiam ser beneficiados pelo uso de imunoadjuvantes, como o tratamento com IFN-gama ou estratégias similares para sustentar a função imunológica.

 

O sistema de coagulação

 

A ativação da cascata de coagulação e a geração de uma coagulopatia de consumo e microtrombos difusos são complicações comprovadas da sepse grave. Estudos envolvendo testes com endotoxina e com TNF em voluntários humanos normais indicam que a via extrínseca (via do fator tecidual) é o mecanismo predominante pelo qual o sistema de coagulação é ativado na sepse humana.24 Na via intrínseca, também são ativados fatores de contato que iniciam secundariamente uma vasodilatação, promovendo a geração de bradicinina.25 A ativação da coagulação intravascular resulta em microtrombos e pode contribuir para a falência de múltiplos órgãos que ocorre nos pacientes sépticos. A depleção dos fatores de coagulação e a ativação de plasmina, antitrombina III e proteína C podem levar, subsequentemente, a uma diátese hemorrágica. A depleção destes anticoagulantes endógenos pode conduzir secundariamente a um estado pró-coagulante e prenuncia um prognóstico desfavorável.26

O atual interesse na administração de inibidor da via do fator tecidual, proteína C ativada e antitrombina III para tratar a sepse é baseado no potencial valor terapêutico da regulação do sistema de coagulação nesta condição. Um estudo clínico de fase 3, em que 1.690 pacientes foram tratados com proteína C ativada humana recombinante (drotrecogina-alfa ativada), foi interrompido quando uma análise interina demonstrou um benefício em termos de sobrevida para os pacientes que receberam proteína C ativada. Entre os pacientes tratados, a mortalidade foi de 24,7% vs. 30,8% entre os pacientes que receberam placebo (P < 0,005).27 Apesar dos desapontamentos iniciais com o uso de antitrombina III28 e do inibidor da via do fator tecidual para tratamento da sepse,29 ambas as estratégias terapêuticas estão passando por estudos clínicos para uso na infecção grave e na coagulopatia sepse-induzida.

 

Interações neutrófilo-célula endotelial

 

O recrutamento dos neutrófilos para uma área de infecção localizada é um componente essencial da resposta inflamatória do hospedeiro. A localização e erradicação dos micróbios patogênicos invasores no sítio de infecção inicial é o principal objetivo da resposta imune aos micróbios patogênicos. Este processo fisiológico passa a ser deletério quando as interações neutrófilo-célula endotelial ocorrem ao longo da circulação, em resposta à inflamação sistêmica.

Mecanismos complexos governam a migração dos neutrófilos do espaço intravascular para dentro do interstício, onde os micro-organismos invasores podem estar [Figura 2]. Os neutrófilos ativados degranulam, expondo as superfícies endoteliais e estruturas adjacentes aos intermediários de oxigênio reativos, óxido nítrico e várias proteases. Este processo contribui não só para a depuração microbiana, mas também para o desenvolvimento de uma lesão endotelial difusa no contexto das respostas inflamatórias sistêmicas generalizadas. A regulação da atividade do neutrófilo continua sendo um potencial alvo para intervenção terapêutica no tratamento da sepse.

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Figura 2. Interação neutrófilo-célula endotelial na sepse.

C = complemento; ICAM-1 = molécula de adesão intercelular-1; IL-1-beta = interleucina-1-beta; MCP-1 = proteína quimiotática de monócito-1; PAF = fator ativador de plaquetas; PECAM-1 = molécula de adesão de célula endotelial/plaqueta-1; PSGL-1 = ligante de glicoproteína da P-selectina-1; TNF-alfa = fator de necrose tumoral-alfa.

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Óxido nítrico

 

O óxido nítrico é um radical livre altamente reativo, que exerce papel essencial na fisiopatologia do choque séptico. Sua meia-vida é muito curta (1 a 3 segundos), e isto tende a restringir sua atividade aos tecidos locais, onde é gerado, primeiro, por 1 das 3 isoformas de síntese de óxido nítrico. A regulação das sínteses de óxido nítrico é complexa. A expressão integral da síntese de óxido nítrico induzida requer TNF-alfa, IL-2, LPS e, provavelmente, outros elementos reguladores.

O óxido nítrico é o principal fator de relaxamento derivado do endotélio a iniciar a vasodilatação e hipotensão sistêmica observadas no choque séptico. Passados alguns minutos da administração de um inibidor da síntese de óxido nítrico, a pressão arterial de pacientes hipotensos em choque séptico começa a subir de volta para os valores normais.

Os outros efeitos importantes do óxido nítrico no choque séptico são a intensificação do killing intracelular de micróbios patogênicos e a regulação da adesão de neutrófilos e plaquetas. O óxido nítrico é um gás altamente difusível que dispensa receptores específicos para atravessar as membranas celulares. Em presença do ânion superóxido, o óxido nítrico leva à formação de peroxinitrito que, por sua vez, sofre decaimento e origina moléculas altamente citotóxicas, como os radicais hidroxila e cloreto de nitrosila. Estas moléculas então iniciam a peroxidação lipídica e causam dano celular irreversível. O óxido nítrico inibe uma variedade de enzimas essenciais da via do ácido tricarboxílico, via glicolítica, sistemas de reparo de DNA, vias de transporte de elétrons e vias de trocas energéticas. Por sua reatividade potente, o óxido nítrico altera a função de muitas metaloenzimas, proteínas transportadoras e elementos estruturais.

Assim como numerosos componentes da resposta inflamatória do hospedeiro, o óxido nítrico pode ter propriedades vantajosas e desvantajosas na sepse. O óxido nítrico regula a microcirculação para os órgãos vitais e contribui para o killing intracelular de micróbios patogênicos. Entretanto, uma liberação excessiva e prolongada de óxido nítrico resulta em vasodilatação generalizada e na hipotensão sistêmica associada ao choque séptico. Por estes motivos, o óxido nítrico tornou-se alvo de estratégias terapêuticas empregadas no tratamento da sepse.30 Foi demonstrado, por exemplo, que os inibidores não seletivos da síntese de óxido nítrico melhoram a hemodinâmica dos pacientes com sepse, mas este achado infelizmente não foi confirmado em estudos de fase 3.31

 

Mediadores tardios derivados do hospedeiro

 

Dentre a miríade dos numerosos mediadores derivados do hospedeiro induzidos na sepse, pelo menos 2 mediadores adicionais merecem ser comentados ao se considerar a patogênese do choque séptico. O fator inibidor da migração de macrófagos (MIF) é um mediador tardio que ativa as células imunes, regula positivamente a expressão de TLR4 e contribui para o choque séptico letal.32 O mediador regulado por corticosteroide promove inflamação e tornou-se alvo de agentes terapêuticos na sepse. A proteína box-1 do grupo de alta mobilidade (HMGB-1) também participa das atividades inflamatórias de manifestação tardia observadas no choque séptico. Os inibidores de HMGB-1 estão sendo ativamente investigados como novos agentes terapêuticos para uso na sepse.33

 

Patogênese: disfunção orgânica

 

A lesão endotelial difusa que acompanha o choque séptico resulta em disfunção de órgãos distantes do sítio original de insulto séptico. Considera-se que o sinal promotor de lesão endovascular difusa é retransmitido por fatores plasmáticos (p. ex., citocinas inflamatórias, complemento, cininas e outros mediadores inflamatórios derivados do hospedeiro) ou por sinais celulares expressos por células imunes efetoras.

Um suprimento sanguíneo inadequado para os tecidos vitais produz SDMO. A falha da microcirculação em sustentar a manutenção tecidual pode ser resultante de hipoperfusão dos leitos capilares, redistribuição do fluxo sanguíneo junto aos leitos vasculares, desvio arteriovenoso funcional, obstrução do fluxo sanguíneo a partir de microtrombos, agregação de plaquetas ou leucócitos sanguíneos, ou deformabilidade anômala das hemácias. A lesão endotelial direta pelo óxido nítrico, intermediários de oxigênio reativos, citocinas inflamatórias e indutores de apoptose pode danificar diretamente as superfícies endoteliais. O inchaço endotelial a partir do movimento de líquido intravascular para os espaços extravascular e intravascular causa obstrução mecânica do lúmen capilar, limitando o fluxo sanguíneo na microvasculatura.

Embora a origem da falência de múltiplos órgãos na sepse esteja relacionada sobretudo aos efeitos microvasculares, o desempenho do miocárdio e a função pulmonar também diminuem ao longo do curso do choque séptico, podendo contribuir de forma significativa para o desenvolvimento da SDMO. A contratilidade do miocárdio diminui em resposta a uma variedade de fatores depressores miocárdicos encontrados no plasma dos pacientes sépticos. O TNF-alfa é uma causa proeminente de disfunção miocárdica. A IL-1, IL-6, óxido nítrico e outros mediadores inflamatórios derivados do hospedeiro podem atuar como fatores contribuidores. No choque séptico, a lesão pulmonar aguda resulta do dano à circulação vascular pulmonar e às membranas dos capilares alveolares. Uma disóxia suprimento-dependente, aliada à capacidade alterada de fosforilação oxidativa (hipóxia citopática) provavelmente contribuem para a lesão tecidual e falência de múltiplos órgãos na sepse.34

 

Diagnóstico de sepse grave

 

Manifestações clínicas

 

Em seu tratado clássico sobre a natureza humana (The Prince, circa 1505), Maquiavel afirma: “A febre tísica [isto é, a sepse, de acordo com as definições de consenso] ainda no início é difícil de reconhecer, mas fácil de tratar. Quando não tratada, pode ser facilmente reconhecida, mas se torna difícil de tratar.” Esta afirmação é tão válida hoje quanto era há 500 anos. O choque séptico totalmente desenvolvido é uma síndrome clínica prontamente evidente que somente em raros casos é confundida com outras condições patológicas. Todavia, as fases iniciais do choque séptico podem ser bastante sutis, até mesmo quando os pacientes são atentamente monitorados. Embora a febre seja característica, o paciente pode apresentar uma hipotermia conotativa de prognóstico ruim. Uma taquicardia e taquipineia inexplicáveis frequentemente são parte da resposta inflamatória sistêmica observada na sepse. É importante notar que muitas doenças não infecciosas podem se mascarar como sepse – incluindo (sem se limitar a) trombose venosa profunda, pancreatite aguda, embolia pulmonar, infarto do miocárdio, reações a transfusões sanguíneas e rejeição a transplante de órgão. Uma pesquisa sistêmica para detecção de infecção deve incluir um exame físico, revisão de exames radiográficos pertinentes e exames microbiológicos. Os 3 sítios mais comuns de infecção, em ordem decrescente de frequência, são o pulmão, o abdome e o trato geniturinário. Em cerca de 30% dos casos, um organismo causal e um foco infeccioso nunca são descobertos.27

 

Indicadores laboratoriais de sepse grave

 

Muitas aberrações de valores laboratoriais podem levar o clínico a considerar a hipótese de sepse grave [Tabela 4]. Na sepse, pode ocorrer leucocitose ou leucopenia. A trombocitose pode ocorrer durante a resposta de fase aguda. A trombocitopenia pode ocorrer como um sinal tardio ominoso. Uma CIVD evidente (isto é, com tempo de protrombina acentuadamente prolongado, níveis de fibrinogênio diminuídos, elevação da concentração de produtos da quebra de fibrina e trombocitopenia) ocorre na sepse grave, porém achados mais sutis de disfunção microvascular, incluindo a diminuição da atividade de antitrombina e proteína C, podem preceder e prognosticar o desenvolvimento de disfunção orgânica.35 É possível que ocorra uma acidose lática, como sinal de hipoperfusão tecidual global. Uma hipofosfatemia inexplicável foi descrita na sepse. Estudos realizados com animais indicaram a existência de uma correlação inversa entre níveis altos de citocinas inflamatórias e níveis séricos de fosfato diminuídos.36 Os níveis de proteína C reativa (PCR) e a velocidade de sedimentação eritrocitária (VHS) podem estar elevados na sepse, contudo estes achados são inespecíficos.

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Tabela 4. Valores laboratoriais padrão na sepse

Exame laboratorial

Achados típicos

Comentários

Contagem de leucócitos

Leucocitose ou leucopenia

Resposta ao estresse, marginação aumentada dos neutrófilos na sepse; pode haver granulação tóxica; ocasionalmente, pode haver bacteremia no esfregaço de sangue periférico

Contagem de plaquetas

Trombocitopenia

Procurar evidências de hemólise por fragmentação no esfregaço de sangue periférico; a trombocitopenia pode ou não ser acompanhada de CID

Glicose

Hiperglicemia ou hipoglicemia

Resposta ao estresse agudo; inibição da neoglicogênese

Medidas da coagulação

Prolongamento do tempo de trombina, tempo de tromboplastina parcial ativado; níveis baixos de fibrinogênio; e evidência de fibrinólise

Coagulopatia observada com frequência na liberação de endotoxina sistêmica

Enzimas hepáticas

Níveis elevados de fosfatase alcalina, bilirrubina e transaminases; níveis baixos de albumina

Hemoculturas

Bacteremia ou fungemia

O diagnóstico não é estabelecido pela positividade nem excluído pela negatividade da hemocultura

Lactato plasmático

Elevações brandas (> 2,2 mmol/L)

Hipermetabolismo; metabolismo anaeróbico; inibição da piruvato desidrogenase

PCR

Elevada

Reagente de fase aguda; sensível, porém inespecífico para sepse

Gases no sangue arterial

Alcalose respiratória (inicial); acidose metabólica (tardia)

A determinação do conteúdo de O2 e da saturação de O2 venosa mista é útil no tratamento

Fosfato sérico

Hipofosfatemia

Apresenta correlação inversa com os níveis altos de citocinas inflamatórias

CIVD = coagulação intravascular disseminada; PCR = proteína C reativa.

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Novas técnicas diagnósticas

 

Teste rápido de antígeno urinário para Streptococcus pneumoniae

 

A pneumonia adquirida na comunidade (PAC) é a causa mais comum de sepse grave, com Streptococcus pneumoniae sendo o patógeno mais frequente.37 É bastante difícil obter amostras de escarro de alta qualidade para estabelecer o diagnóstico etiológico, na PAC.38 Existe um ensaio imunocromatográfico (Binax NOW) que detecta o polissacarídeo C da parede celular de S. pneumoniae em amostras de urina não concentradas, em até 15 minutos, comercialmente disponível. Em estudos clínicos, o ensaio apresentou sensibilidade limitada e alta especificidade. Este ensaio apresenta maior sensibilidade em casos de pacientes de alto risco e pacientes bacterêmicos, que tendem a evoluir para o desenvolvimento de sepse.39 Seu melhor uso aparentemente é em casos de pacientes com doença grave, dos quais é impossível obter amostras de escarro de boa qualidade.

 

Ensaio de atividade de endotoxina

 

A endotoxina é um mediador da sepse grave [ver Endotoxina bacteriana, anteriormente]. Quando administrada em doses baixas a indivíduos sadios voluntários, a endotoxina pode produzir as manifestações clínicas, inflamatórias e coagulopáticas da sepse.40 Níveis altos de endotoxina em pacientes com sepse grave estão correlacionados com a ocorrência de hipotensão e associados a um prognóstico ruim.41 Até pouco tempo atrás, os níveis de endotoxina eram quantificados pelo ensaio do amebócito Limulus (LAL). Este ensaio é demorado e prejudicado pelos problemas de inibição de proteínas plasmáticas e elevação por reatividade cruzada causada por elementos fúngicos.42,43 Uma abordagem mais contemporânea é um ensaio rápido de endotoxina (Endotoxin Activity Assay [EAA]), que foi aprovado pelo Food and Drug Administration (FDA) para uso na avaliação do risco de desenvolvimento de sepse grave em pacientes de UTI. O Health Canada também aprovou o uso deste ensaio para detecção e exclusão da hipótese de infecções gram-negativas. O EAA baseia-se no condicionamento da população de neutrófilos endógenos pela endotoxina circulante. Este ensaio de 1 hora de duração mede a explosão oxidativa produzida pelos neutrófilos ativados e compara este grau de atividade a um branco, bem como a uma amostra maximamente ativada pela endotoxina.44 Em um estudo, níveis elevados de endotoxina foram encontrados em 58% dos pacientes internados em uma UTI médico-cirúrgica mista, independentemente do motivo da admissão, e em 85% dos pacientes com sepse grave.45 Os níveis de endotoxina elevados chegaram a 0,4 unidades EA (equivalente, aproximadamente, a mais de 50 pg/mL). O ensaio de EAA foi superior ao LAL na detecção de sepse e bacteremia gram-negativa.46

 

Procalcitonina

 

A procalcitonina, o pró-peptídeo da calcitonina, é normalmente produzida pelas células C da tireoide. Em pacientes com sepse, a procalcitonina é gerada por numerosos tecidos extratireóideos, e sua origem precisa, neste contexto, é obscura.47 A procalcitonina tem atributos que a tornam um potencial marcador de sepse. Sua meia-vida é longa (cerca de 24 horas), e os níveis medidos aumentam de valores indetectáveis a valores superiores a 100 ng/mL ao longo do curso do choque séptico. Os níveis de procalcitonina não aumentam tão rapidamente quanto os níveis de IL-6 ou IL-8. Níveis altos de procalcitonina são detectados em 4 a 6 horas após uma provocação de resposta sistêmica com endotoxina ou outros estímulos sépticos. O FDA aprovou o uso do ensaio da procalcitonina como método auxiliar na avaliação de risco dos pacientes com sepse. A execução do ensaio demora menos de 20 minutos, e os resultados são disponibilizados em 1 horas.

Foi demonstrado que a quantificação da procalcitonina faz a distinção entre as causas não infecciosas e infecciosas da inflamação, bem como entre as causas bacterianas e virais de inflamação em diversas populações de pacientes, incluindo os pacientes com traumatismo, pacientes pediátricos, pacientes com pancreatite e indivíduos com síndrome da angústia respiratória aguda (SARA).48-51 A metanálise de estudos realizados com pacientes médicos e pacientes cirúrgicos demonstra que a procalcitonina apresentam maior sensibilidade e especificidade do que a PCR.48,52

Em pacientes com PAC e outras infecções do trato respiratório inferior, os níveis de procalcitonina podem ser usados para abreviar com segurança a duração da exposição antibiótica.53,54 Estudos usaram níveis de procalcitonina abaixo de 0,25 mcg/L como indicação para descontinuação dos antibióticos.53,54

 

Análise em forma de onda do tempo de tromboplastina parcial ativado

 

O complexo de PCR e lipoproteína de densidade muito baixa produz uma anormalidade na transmissão óptica em forma de onda obtida durante a medida do tempo de tromboplastina parcial ativado em um autoanalisador de hemostasia fotométrico específico.55 Esta anormalidade em forma de onda bifásica está associada ao diagnóstico clínicos de CIVD.56 Três estudos confirmaram a associação existente entre esta forma de onda anormal e o diagnóstico de sepse grave,57-59 enquanto outros 2 estudos mostraram que a forma de onda pode ajudar a prever a mortalidade na sepse grave. Embora a forma de onda anormal identifique com segurança a sepse grave e o choque séptico, não consegue distinguir entre as formas infecciosa (sepse) e não infecciosa de SIRS, como faz a procalcitonina. A acurácia diagnóstica da forma de onda anômala para detecção da sepse grave foi similar à acurácia da procalcitonina e da PCR, entretanto a vantagem da forma de onda foi um valor preditivo negativo maior.

 

Expressão do receptor deflagrador em células mieloides (TREM-1)

 

O receptor deflagrador em células mieloides (TREM-1) é membro da superfamília das imunoglobulinas, sendo expresso na superfície de neutrófilos e certas subpopulações de monócitos. TREM-1 é positivamente regulado no contexto da infecção bacteriana e fúngica, além de atuar em sinergia com o LPS ao se complexar ao seu ligante, induzindo a produção de citocinas.60 Uma forma solúvel de TREM pode ser liberada durante a infecção. O TREM solúvel, a um valor de corte de 60 ng/mL, parece apresentar alta sensibilidade e especificidade na diferenciação entre SIRS não infecciosa e sepse.61 Em um estudo, TREM apresentou um valor discriminativo maior do que a procalcitonina.62 Em um estudo prospectivo que comparou TREM-1 solúvel a múltiplos valores laboratoriais clínicos em pacientes sob ventilação mecânica com suspeita de pneumonia, a presença de TREM-1 solúvel atuou como preditor independente mais forte de pneumonia (relação de probabilidades = 41,5).63 Entretanto, a medida de TREM-1 solúvel atualmente é indisponível como ensaio laboratorial clínico.

 

Sepse grave e disfunção de múltiplos órgãos

 

A principal característica da sepse grave é o desenvolvimento de disfunção de órgãos. Os achados clínicos e patológicos são específicos do órgão envolvido [Tabela 5]. Confusão ou diminuição do funcionamento do aparelho sensório, diminuição inexplicável do débito urinário, aparecimento abrupto de icterícia, sangramento excessivo em sítio de punção venosa, piora da hipóxia ou hipotensão súbita inexplicável podem indicar o desenvolvimento de sepse grave. É essencial que os clínicos reconheçam estes sinais e sintomas iniciais, pois o êxito do tratamento do choque séptico depende do reconhecimento antecipado e de uma intervenção apropriada. A mortalidade associada à sepse grave aumenta com o número crescente de disfunções orgânicas.2

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Tabela 5. SDMO na sepse grave

Sistema orgânico

Anormalidades clínico-metabólicas

Achados histopatológicos

SNC

Encefalopatia, funcionamento do aparelho sensório diminuído

Edema cerebral, microtrombos

Cardíaco

Desempenho miocárdico diminuído

Influxo de cálcio alterado, edema intersticial

Pulmonar

SARA

Exsudação de líquidos para dentro dos espaços alveolares, tampão de neutrófilos, formação de membrana hialina

Renal

Necrose tubular aguda

Hipoperfusão, isquemia focal, microtrombos

Suprarrenal

Insuficiência suprarrenal relativa, hemorragia suprarrenal

Hemorragia focal ou difusa, necrose isquêmica

Hepatobiliar

Icterícia colestática, diminuição da síntese hepática de albumina, presença de fatores de coagulação

Necrose zonal, colecistite acalculosa

Intestinal

Translocação de endotoxina bacteriana e micro-organismos, permeabilidade aumentada

Edema intersticial difuso; rompe a integridade da membrana epitelial; necrose mucosa

SARA = síndrome da angústia respiratória aguda; SDMO = síndrome da disfunção de múltiplos órgãos.

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Choque séptico

 

O choque séptico ou a disfunção cardiovascular ocorrem em cerca de 60 a 70% dos pacientes com sepse grave. Os achados hemodinâmicos de choque séptico são resumidos na Tabela 6. Os achados hemodinâmicos mais comuns no início do choque séptico são o elevado débito cardíaco e o estado de baixa resistência vascular sistêmica, com manutenção inicial da pressão arterial sistólica durante a tentativa do coração de compensar a perda do tônus vascular sistêmico. O desempenho miocárdico está diminuído, até mesmo nas fases iniciais do choque séptico.64 Na ausência de intervenção adequada, o volume de sangue circulante é continuamente perdido para dentro do espaço intersticial e de locais intracelulares. O coração já não consegue compensar de modo suficiente e, como resultado, o paciente apresenta hipotensão sistólica. A deterioração do desempenho miocárdico, acompanhada de vasoconstrição difusa, assinala o estado refratário tardio do choque séptico.

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Tabela 6. Achados hemodinâmicos na sepse

Parâmetro

Achados típicos

Comentários

Frequência cardíaca

> 100 batimentos/min

Principal mecanismo compensatório da baixa resistência vascular

Pressão arterial média

< 65 mmHg

Principal característica do choque séptico

Índice cardíaco (débito cardíaco/m2 [área de superfície])

> 4 L/min/m2

Índice cardíaco elevado no início do choque séptico; pode estar deprimido na fase tardia do choque séptico

Pressão de encunhamento arterial pulmonar

4 a 10 mmHg

É preciso garantir que a hipovolemia não seja a causa da hipoperfusão; realizar ressuscitação com líquido até a normalização da pressão de encunhamento arterial pulmonar

RVS

< 800 dinas/s/cm–5

A RVS costuma ser baixa no início do choque séptico e pode tornar-se alta nas fases tardias

DO2

IC × conteúdo arterial de O2 (A)

< 550 mL/min/m2

Tentar fornecer uma DO2 suficiente para manter uma saturação de O2 venosa mista adequada 

Saturação de O2 venosa mista

< 70%

Níveis baixos de O2 venoso misto indicam a distribuição de O2 tecidual inadequada na sepse

Consumo de oxigênio (VO2) (IC) × (A-VO2) × 10

> 180 L/min/m2

Tipicamente, aumentado no início do choque séptico

DO2 = distribuição de oxigênio; IC = índice cardíaco; RVS = resistência vascular sistêmica.

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Síndrome da angústia respiratória aguda (SARA)

 

A SARA ainda é uma das principais causas de morbidade e mortalidade no choque séptico.65 A aumentada permeabilidade capilar observada nos pacientes com SARA resulta em um edema pulmonar que se manifesta clinicamente como dispneia e tosse. Uma radiografia torácica anteroposterior padrão tipicamente mostra opacidades alveolares simétricas bilaterais nos 4 quadrantes. Os critérios diagnósticos adicionais para SARA incluem a ausência de evidências clínicas de hipertensão atrial esquerda; a necessidade de intubação e ventilação com pressão positiva; e uma razão de pressão parcial de oxigênio no sangue arterial e concentração fracionária de oxigênio no ar inspirado (PaO2:FIO2) da ordem de 200 ou menos.66

 

Tratamento da sepse grave e do choque séptico

 

Assim que o choque séptico é identificado, o clínico deve iniciar simultaneamente várias formas de terapia. Uma terapia antibiótica adequada deve ser iniciada, e a fonte de infecção, controlada. Para maximizar a distribuição de oxigênio e dar suporte aos órgãos em falência, o clínico deve instituir medidas que incluam a ressuscitação com líquido e o uso de vasopressores, transfusões de sangue e agentes inotrópicos. Os pacientes com SARA ou que estejam desenvolvendo esta síndrome são tratados com ventilação com baixo volume corrente, a fim de minimizar danos. Também é considerado o uso de proteína C ativada humana recombinante e doses baixas de corticosteroides, com o intuito de reverter a fisiopatologia da sepse grave. Um rigoroso controle glicêmico é adotado, em uma tentativa de minimizar as complicações sépticas. Estratégias nutricionais específicas são usadas para evitar a imunoparalisia ou inibir a inflamação.

Em 2004, 11 sociedades envolvidas no tratamento de pacientes com doenças graves colaboraram para criar diretrizes destinadas ao tratamento de pacientes com sepse grave (Surviving Sepsis Campaign).67 Estas diretrizes são disponibilizadas on-line, no site National Guideline Clearinghouse (http://www.guideline.gov/summary/summa-ry.aspx?doc_id=4911&nbr=3508). As diretrizes individuais contidas neste documento não são universalmente aceitas. O efeito sobre a mortalidade da combinação de diferentes tratamentos é igualmente desconhecido, mas está sendo estudado.68  (Nota do Revisor Técnico: a Surviving Sepsis Campaign foi revisada em 2008 e mais recentemente em 2012).

 

Terapia antibiótica

 

A terapia antibiótica, quando administrada por via intravenosa (IV), deve ser iniciada dentro de 1 hora após a identificação da sepse grave, tão logo tenham sido coletadas amostras apropriadas para cultura. As hemoculturas devem ser realizadas com amostras obtidas por via percutânea e através de todos os dispositivos de acesso vascular que tenham sido instalados, no mínimo, 48 horas antes. As culturas de outros líquidos corporais devem ser produzidas de acordo com a conveniência.67

A terapia antibiótica com agentes apropriados, instituída no momento propício, confere vantagem de sobrevida aos pacientes com sepse grave.69,70 Estudos realizados com animais e seres humanos demonstraram uma queda incremental da sobrevida para cada 1 hora de atraso na instituição da terapia antibiótica, a contar do início do choque séptico.71,72

A esolha mais adequada dos antibióticos para o tratamento da sepse depende do sítio de infecção, de padrões de suscetibilidade de patógenos microbianos junto a uma dada instituição, da exposição antimicrobiana prévia e da existência ou não de gestação, função hepática e renal, bem como história de alergia farmacológica. Os regimes antibióticos empíricos variam de acordo com o sítio de infecção [Tabela 7]. Embora a combinação de um agente betalactâmico com um aminoglicosídeo tenha sido usada no tratamento de infecções gram-negativas sérias, metanálises de estudos realizados com carbapenêmicos, cefalosporinas de 3ª e 4ª gerações, e penicilinas de espectro estendido combinadas a inibidores de betalactamases mostraram que estes agentes apresentam eficácia comparável e menor nefrotoxicidade.73 É preciso considerar o tratamento empírico da infecção por S. aureus resistente à meticilina (MRSA), dependendo do contexto clínico – em especial, tendo em vista a crescente incidência das infecções por MRSA adquirido na comunidade (MRSA-AC). As infecções fúngicas são causais em cerca de 5% dos casos de sepse grave.2 A terapia antifúngica empírica de pacientes com sepse grave não é recomendada de forma rotineira, mas é indicada para pacientes com fatores de risco de fungemia bem descritos, entre os quais uma história de recebimento de múltiplos antibióticos durante vários dias, a presença de cateter venoso central para administração de nutrição parenteral total ou hemodiálise ou o isolamento prévio de Candida a partir de sítios anatômicos.74 Estudos in vitro demonstraram uma liberação diferencial de endotoxina e produção de citocinas associadas à terapia com várias classes de antibióticos, embora não tenha sido demonstrado que isto afetou o resultado final e não deva ser considerado um fator significativo na tomada de decisões referente à seleção do agente.75 Uma exceção a esta regra seria o uso da clindamicina em casos de síndrome do choque tóxico estreptocócico e estafilocócico, a fim de minimizar a produção de toxina.

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Tabela 7. Seleções de antibióticos empíricos sugeridas na sepse grave

Fonte de infecção

Seleção antimicrobiana

PAC

Cefalosporina de 3ª geração com macrolídeo (alternativa: fluoroquinolonas)

Pneumonia adquirida no hospital

Cefalosporinas de 3ª ou 4ª geração, penicilinas de espectro estendido com ou sem aminoglicosídeo (alternativas: fluoroquinolonas, carba­penêmicos, betalactâmicos+ inibidor de betalactamase)

Infecções do trato urinário

Agente betalactâmico de espectro estendido com ou sem aminoglicosídeo (adicionar ampicilina ou vancomicina quando houver enterococos)

Infecções intra-abdominais

Cefalosporinas de 3ª ou 4ª geração com metronidazol ou penicilinas de espectro estendido, ou betalactâmicos+ inibidor de betalactamase com ou sem aminoglicosídeo (alternativas: carbapenêmico, moxifloxacina)

Infecções do trato biliar

Penicilina de espectro estendido com ou sem aminoglicosídeo, moxifloxacina, ciprofloxacina e metronidazol

Pacientes neutropênicos

Agente betalactâmico de espectro estendido com ou sem aminoglicosídeo (adicionar vancomicina quando houver evidência de infecção gram-positiva)

PAC = pneumonia adquirida na comunidade.

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Fonte de controle da infecção

 

Controlar a fonte de infecção na sepse é tão importante quanto administrar a terapia antimicrobiana apropriada. O controle da fonte de infecção inclui a drenagem de abscessos intra-abdominais e empiemas; o tratamento cirúrgico de perfuração GI; a remoção de dispositivos protéticos, cateteres vasculares e cateteres urinários infectados; e o desbridamento de tecido mole e tecido intestinal necrosado.76

A drenagem de coleções intra-abdominais frequentemente pode ser realizada por meio da colocação de cateteres guiada por tomografia computadorizada (TC), e nem sempre requer um procedimento cirúrgico. Nos casos de suspeita de fasciite necrotizante, o diagnóstico operatório antecipado e o desbridamento melhoram o resultado final.77

 

Otimização da oxigenação tecidual

 

A ressuscitação é uma das primeiras etapas imediatas do tratamento da sepse grave. Uma distribuição de oxigênio inadequada para atender à demanda por oxigênio dos tecidos pode manifestar-se como uma queda da pressão arterial ou aumento dos níveis séricos de ácido lático. As metas razoáveis para as primeiras 6 horas de ressuscitação incluem: uma pressão venosa central (PVC) de 8 a 12 mmHg; uma pressão arterial média mínima de 65 mmHg; um débito urinário mínimo de 0,5 mL/kg/h; e uma saturação de oxigênio venosa mista ou central de pelo menos 70%.67

Foi demonstrado que o uso de um protocolo de algoritmo (terapia precoce guiada por metas  [EGDT]) para cumprir uma meta de ressuscitação de saturação de oxigênio venoso central de 70% diminui a mortalidade por sepse grave. Em um estudo clínico, os pacientes em choque séptico e com acidemia lática foram randomizados para receber terapia-padrão ou EGDT. Os pacientes do grupo tratado com EGDT receberam bolos de líquido cristaloide a cada 30 minutos, em uma tentativa de alcançar uma PVC de 8 a 12 mmHg. Quando a pressão arterial média permanecia abaixo de 65 mmHg, vasopressores eram adicionados. Se, após a instituição destas manobras, a saturação de oxigênio venoso central continuasse abaixo de 70%, os pacientes recebiam transfusões de hemácias para alcançarem um hematócrito de 30%. Se as metas ainda não fossem alcançadas, era feita a administração de dobutamina. A mortalidade intra-hospitalar foi significativamente menor no grupo EGDT do que no grupo submetido ao tratamento-padrão (30,5% vs. 46,5%, P = 0,009).78 Trabalhos subsequentes confirmaram a validade da EGDT, em termos de pontos finais, resultados finais e relação custo-efetividade.79 Mesmo assim, ainda é preciso esclarecer se esta abordagem pode ser generalizada para outros hospitais e qual(is) componente(s) do protocolo de EGDT é(são) protetore(s).

 

Ressuscitação com líquido

 

Embora ainda seja discutida a adequação dos líquidos coloides vs. cristaloides, a falta de evidências claras dos benefícios promovidos pelos agentes coloides (p. ex., albumina, dextrana e expansores plasmáticos) e seu custo elevado geralmente resultam no uso de solução salina para expansão do volume. Um estudo clínico randomizado, que comparou o uso de albumina a 4% ao uso de salina normal para ressuscitação (estudo SAFE) em 7.000 pacientes de UTI, encontrou mortalidades de 28 dias similares em ambos os grupos.80 Uma metanálise realizada em 2004, que comparou o uso de vários coloides ao uso de cristaloides na ressuscitação com líquido de pacientes gravemente enfermos, não obteve nenhum benefício de sobrevida com o uso dos coloides.81

A quantidade ideal de líquido para ressuscitação de pacientes em choque séptico continua sendo fonte de controvérsias. É necessário alcançar um delicado equilíbrio entre manutenção da perfusão tecidual e prevenção de sobrecarga líquida, com seu consequente risco de lesão pulmonar. No estudo sobre EGDT, os pacientes do grupo tratado com EGDT receberam um volume estatisticamente maior do que os pacientes do grupo submetido ao tratamento-padrão, nas primeiras 6 horas de permanência no departamento de emergências, mas receberam volumes similares ao longo das primeiras 72 horas de internação.78 Em um amplo estudo sobre sepse em UTI europeias (Sepsis Occurrence in the Acutely Ill Patient [SOAP] Study), um equilíbrio de líquidos positivo ao longo das primeiras 72 horas estava associado a uma mortalidade mais alta.82 No 2006 Fluid and Catheter Treatment Trial (FACTT), os pacientes com lesão pulmonar aguda ou MRSA foram randomizados para receber um regime de terapia com líquidos liberal (PVC = 10 a 14 mmHg ou pressão de oclusão arterial pulmonar [PAOP] = 14 a 18 mmHg) ou conservativo (PVC < 4 mmHg ou PAOP < 8 mmHg). Ambos os grupos terapêuticos apresentaram mortalidades similares aos 60 dias, porém a função pulmonar e o número de dias passados na UTI e no ventilador foram mais satisfatórios no grupo de pacientes submetidos ao tratamento conservativo com líquidos.83 A preponderância dos dados sugere que a melhor abordagem consiste em usar a ressuscitação liberal com líquidos na fase aguda da sepse, seguida da terapia com líquidos conservativa na fase estabelecida da lesão pulmonar aguda. Os requerimentos de líquido na fase aguda podem ser altos. É possível que os pacientes necessitem de até 6 a 10 litros de líquidos cristaloides durante as primeiras 24 horas de ressuscitação.84

 

Terapia vasopressora

 

Quando o tratamento isolado com líquidos falha em produzir melhora hemodinâmica, os agentes vasopressores são empregados com frequência para restabelecer a pressão arterial sistêmica. Os vasopressores devem ser titulados para a dose mínima requerida para sustentar a perfusão de órgãos importantes, evidenciada pelo fluxo urinário. Em alguns pacientes, isto pode ser conseguido com uma pressão arterial média de 60 a 65 mmHg.84

Dopamina, adrenalina, noradrenalina, fenilefrina e vasopressina são usadas para reverter a hipotensão no contexto do choque séptico. O uso de qualquer um destes agentes no choque séptico traz certos riscos e deve ser reservado para pacientes que apresentam uma significativa instabilidade hemodinâmica irresponsiva à terapia com líquidos.

A dopamina e a noradrenalina geralmente são consideradas os agentes de 1ª linha no tratamento do choque séptico.67 Doses menores de dopamina aumentam o índice cardíaco, enquanto doses maiores aumentam a resistência vascular sistêmica por meio dos efeitos do fármaco sobre os receptores alfa-adrenérgicos existentes na circulação periférica. A noradrenalina é um poderoso vasoconstritor, que produz efeitos mínimos sobre o índice cardíaco. Historicamente, a dopamina costuma ser favorecida em relação à noradrenalina, graças a seus prováveis efeitos benéficos sobre a perfusão renal e devido à preocupação com a possibilidade de a noradrenalina acarretar isquemia digital. Estas preocupações não foram concretizadas em estudos realizados com seres humanos e animais. Em um estudo clínico envolvendo pacientes ressuscitados com líquidos em choque séptico, a noradrenalina promoveu uma reversão mais extensiva da hipotensão, em comparação à dopamina, além de estar associada a uma vantagem de sobrevida.85 A noradrenalina é menos propensa do que a dopamina a causar taquiarritmia e interferir no eixo hipotalâmico-hipofisário.86,87 Uma metanálise falhou em demonstrar o benefício do conhecido tratamento com dopamina em dose baixa para prevenção de insuficiência renal aguda. E esta prática não é recomendada.88

Os agentes de 2ª linha usados no tratamento do choque séptico, que são refratários à dopamina e à noradrenalina, incluem adrenalina, fenilefrina e vasopressina. A adrenalina eleva a pressão arterial ao aumentar o índice cardíaco e o volume sistólico. Sua utilidade é comprometida, todavia, por seus efeitos negativos sobre o fluxo sanguíneo gástrico e níveis de lactato.89 A fenilefrina, um agonista alfa-adrenérgico puro, é usada em casos de choque refratário, mas também produz efeitos negativos sobre o fluxo sanguíneo esplâncnico e tem o potencial de diminuir o débito cardíaco.90 A vasopressina passou a ser o agente favorito em casos de choque refratários à dopamina, noradrenalina ou ambas.67 A lógica para o uso da vasopressina inclui o achado de baixos níveis de vasopressina endógena observado no choque séptico prolongado, bem como a capacidade da vasopressina de aumentar o tônus vascular por meio dos receptores V-1 vasculares.91,92 Estudos pequenos, envolvendo pacientes em choque séptico, demonstraram a capacidade da vasopressina de elevar a pressão arterial e de permitir o afunilamento da dopamina e da noradrenalina.93,94 Um amplo estudo de confrontação direta com vasopressina e noradrenalina, o Vasopressin And Septic Shock Trial (VASST), foi concluído no Canadá, e seus resultados devem ser disponibilizados em breve.

 

Terapia com dose baixa de corticosteroide para choque séptico

 

Há tempos, os corticosteroides são considerados potencialmente valiosos para o tratamento da sepse grave, por apresentarem propriedades anti-inflamatórias e produzirem efeitos positivos sobre o tônus vascular, além do efeito protetor constatado em modelos experimentais de sepse induzida em animais. Estudos recentes também sugeriram que um estado de relativa insuficiência suprarrenal e resistência a glicocorticoides ocorre durante a sepse e está associado a um resultado final desfavorável. A função suprarrenal pode ser avaliada por meio da administração de uma dose de 250 mcg de ACTH sintético, seguida da quantificação dos níveis de cortisol após 30 a 60 minutos. Normalmente, os níveis de cortisol sofrem um aumento de pelo menos 9 mcg/dL. Em um estudo, 54% dos 189 pacientes em choque séptico apresentaram insuficiência suprarrenal relativa, com base neste teste.95 Embora muitos estudos sobre cursos breves com dose altas de corticosteroides na sepse não tenham mostrado nenhum benefício, uma metanálise dos estudos sobre cursos prolongados com doses baixas de corticosteroides (= 200 mg de hidrocortisona/dia, durante pelo menos 5 dias) mostrou uma redução estatisticamente significativa da mortalidade por causas diversas em 28 dias e uma melhora do tempo de reversão do choque.96 No maior destes estudos, os pacientes foram randomizados em 8 horas do início do desenvolvimento de choque séptico vasopressor-dependente, para receberem 50 mg de hidrocortisona a cada 6 horas e 50 mcg de fludrocortisona/dia ou placebo, durante 7 dias. Uma vantagem em termos de sobrevida associada à terapia com corticosteroide somente foi observada nos pacientes que apresentaram resposta suprarrenal comprometida no teste de ACTH.97 Em contraste, uma metanálise de 3 estudos que usaram doses baixas de corticosteroides mostrou um benefício em termos de mortalidade, sendo que a reversão do choque não revelou nenhuma diferença em termos de benefício entre respondedores e não respondedores no teste de ACTH.98 Ainda existem numerosas questões sem resposta quanto ao uso de corticosteroides, incluindo a dose apropriada e a duração da terapia, bem como a necessidade de administrar fludrocortisona com glicocorticoide e se a terapia deve ser administrada apenas aos pacientes com insuficiência suprarrenal relativa – e, caso a resposta seja sim, qual é a melhor forma de definir a condição. Um amplo estudo clínico sobre terapia com corticoides para choque séptico (CORTICUS) foi concluído e deve responder algumas destas questões. Os dados hoje disponíveis sugerem que a terapia com corticosteroides seja administrada aos pacientes com choque séptico vasopressor-dependente, em dosagens de até 300 mg de hidrocortisona/dia ou equivalente. O tratamento deve ser mantido por no mínimo 5 dias e, então, afunilado para prevenir a hipotensão de rebote.99 (Nota do Revisor Técnico: com base na revisão de 2012 da Surviving Sepsis Campaign, sugere-se o uso de corticoide apenas para pacientes com PAS < 90 mmHg sustentada por mais de uma hora a despeito de ressuscitação volêmica e uso de vasopressor).

 

Proteína C ativada humana recombinante

 

A interação entre inflamação e coagulação é importante na fisiopatologia da sepse grave. O corpo possui anticoagulantes endógenos, entre os quais a proteína C ativada, a antitrombina e a via do fator tecidual, que, no início, regulam a coagulação excessiva na sepse, mas depois são rapidamente depletados.100 A proteína C ativada humana recombinante (rhAPC; drotrecogina-alfa ativada) é uma molécula com atividades antitrombótica, anti-inflamatória e pró-fibrinolítica. Este agente é administrado por infusão IV contínua, a uma velocidade de 24 mcg/kg/h, por um período total de 96 horas. Em um estudo controlado com placebo, envolvendo pacientes com sepse grave, o tratamento com rhAPC diminuiu a mortalidade absoluta em 6% e o risco relativo de morte em 20%.27 O efeito do tratamento foi amplamente confinado aos pacientes com maior risco de morte, conforme indicado por escores da Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II (APACHE II) acima de 25 ou pela falência de pelo menos 2 órgãos.101 O principal efeito adverso associado ao tratamento com rhAPC é o sangramento. A rhAPC não foi aprovada para ser usada em crianças e não é recomendada para pacientes cirúrgicos com falência de um único órgão.  (Nota do Revisor Técnico: frente aos recentes resultados do estudo PROWESS-SHOCK, no qual não se evindeciou benefício de mortalidade em 28 dias com o uso da rhAPC,  e apenas maior chance de sangramento, o fármaco foi retirado do mercado pelo laboratório responsável)

 

Transfusões de sangue

 

O papel das transfusões de sangue na melhora da capacidade sanguínea de transporte de oxigênio tem sido consideravelmente debatido. Os dados do estudo Transfusion Requirements in Critical Care (TRICC) mostraram que a manutenção de níveis de hemoglobina de 7 a 9 g/dL e o estabelecimento de um limiar de transfusão mínimo de 7 g/dL para pacientes submetidos à ressuscitação de volume não estão associados a um resultado final pior do que aquele alcançado com a manutenção de níveis de hemoglobina acima de 10 g/dL.102 A transfusão sanguínea também pode aumentar o risco de infecção nosocomial na população gravemente enferma.103 Este limiar de transfusão mais alto contrasta com o limiar de transfusão da EGDT, que é de um hematócrito de 30% para manutenção da saturação de oxigênio venoso [ver Otimização da oxigenação tecidual, anteriormente]. A manutenção de níveis de hemoglobina mais altos também pode ser necessária em casos de pacientes com arteriopatia coronariana grave e de pacientes com hipoxemia severa.

 

Controle glicêmico

 

Uma hipótese razoável é a de que a regulação dos níveis de glicemia durante a doença grave evitaria complicações, como as infecções sérias, polineuropatia, falência de múltiplos órgãos e morte. Em um estudo sobre pacientes cirúrgicos de UTI, um rígido controle glicêmico (níveis-alvo de glicose = 80 a 110 mg/dL) foi associado a melhora da sobrevida, menor duração da estadia na UTI e menor incidência de bacteremia, em comparação ao observado em pacientes submetidos ao tratamento convencional (níveis-alvo de glicose = 180 a 200 mg/dL).104 Quando este estudo foi repetido em uma UTI médica, porém, o benefício de sobrevida somente foi observado nos pacientes submetidos a um rígido controle glicêmico que permaneceram na UTI por mais de 3 dias.105 No grupo de pacientes submetidos ao controle glicêmico rígido, todavia, houve menor incidência de lesão renal, e o tempo passado na ventilação mecânica foi menor, em comparação ao observado no grupo de pacientes submetidos ao tratamento convencional. Em um estudo observacional prospectivo envolvendo pacientes de UTI, a modelagem de regressão sugeriu um benefício de mortalidade associado à manutenção de um limiar de níveis de glicose de 145 mg/dL (8 mmol/L).106 Até a disponibilização de mais dados, este limiar mais indulgente pode ser mais seguro para uma população médica com sepse. O tratamento da hiperglicemia em pacientes internados é discutido em outro capítulo [ver 9:III Complicações do diabetes melito].

(Nota do Revisor Técnico: estudos recentes sugerem que hiperglicemia se associa a piores desfechos em doentes críticos. Por outro lado, hipoglicemia se associa a maior mortalidade destes doentes e no recente NICE-SUGAR trial, ficou evidenciado que controles mais intensivos objetivando glicemia entre 81 e 108mg/dL se associou a maior mortalidade quando comparada ao controle convencional objetivando glicemia < 180mg/dL).

 

Tratamento ventilatório da síndrome da angústia respiratória aguda (SARA)

 

Na década de 1990, um dos achados mais significativos com relação ao tratamento da SARA foi a identificação do perigo imposto pelo fornecimento de um volume corrente excessivo por meio de parâmetros ventilatórios exageradamente elevados. A resultante superdistensão das vias aéreas pode causar a progressão da lesão pulmonar e liberar mediadores inflamatórios na circulação sistêmica.107 O estudo das redes de avaliações clínicas de SARA demonstrou de maneira conclusiva que os parâmetros de volume corrente de baixa distensão (6 mL/kg) são nitidamente superiores aos antigos parâmetros de volume corrente elevados convencionais (12 mL/kg).108 Um estudo de seguimento tentou determinar os níveis ideais de pressão expiratória final positiva (PEFP) para pacientes submetidos à ventilação com volume corrente baixo. Em um estudo clínico envolvendo 549 pacientes com lesão pulmonar aguda ou SARA, os resultados clínicos finais foram similares no grupo de PEFP baixa (< 14 cm de H2O) e no grupo de PEFP alta (> 14 cm de H2O).109 Um estudo clínico sobre o posicionamento dos pacientes em pronação para ventilação na SARA não demonstrou nenhum benefício em termos de mortalidade, mas constatou que a posição pronada acarretou melhoras transientes na oxigenação.110

 

Suporte nutricional

 

O suporte nutricional no choque séptico sofreu mudanças significativas ao longo das últimas 2 décadas. A dependência da nutrição parenteral total deu lugar ao uso antecipado e extensivo da hiperalimentação entérica. Foi demonstrado que a alimentação entérica de pacientes sépticos beneficia a função dos enterócitos, ajuda a manter a barreira de permeabilidade intestinal e ajuda a evitar a geração de citocinas e endotoxinas derivadas do intestino.111 A suplementação nutricional com glutamina, arginina e ácidos graxos ômega-3 conta com suporte experimental e vem sendo cada vez mais usada por pacientes sépticos. A interpretação dos exames clínicos na área da imunonutrição é prejudicada pelas diferentes fórmulas de ingredientes estudadas, bem como pelas diferentes populações de pacientes em estudo. Os estudos clínicos sobre as fórmulas contendo arginina demonstraram uma incidência diminuída de complicações infecciosas, porém ausência de qualquer benefício relacionado à mortalidade. Um estudo sobre uma fórmula entérica contendo ácido eicosapentaenoico, ácido gamalinoleico e antioxidantes (Oxepa) em pacientes com SARA mostrou que os receptores usaram o ventilador por menos dias e permaneceram na UTI também por um número de dias menor, em comparação aos pacientes que receberam a fórmula controle.112 Esta mesma fórmula foi investigada subsequentemente, por um estudo randomizado e controlado de pacientes com sepse, que demonstrou a existência de uma associação com a melhora da mortalidade e com um número menor de dias passados no ventilador e na UTI, em comparação ao uso da fórmula controle.113 Será necessário realizar estudos mais amplos para confirmar estes benefícios.

O fornecimento de tratamento entérico é discutido em outro capítulo [ver 4:XIII Nutrição entérica e parenteral].

 

Outros aspectos terapêuticos preocupantes

 

Sedação, terapia de substituição renal, prevenção da trombose venosa profunda, profilaxia contra úlcera por estresse e prevenção da infecção nosocomial são outros aspectos preocupantes no tratamento dos pacientes sépticos. A administração de sedativos por meio de doses de bolos intermitentes pode resultar em uma duração menor da ventilação mecânica, em comparação às infusões contínuas ininterruptas. Os pacientes com sepse apresentam risco aumentado de trombose venosa profunda e devem receber profilaxia à base de heparina ou usar meias de compressão pneumática. A profilaxia contra a gastrite por estresse destinada a pacientes com doenças graves pode ser realizada por meio do uso de bloqueadores de histamina2 ou inibidores de bomba de prótons. Os pacientes sob ventilação mecânica devem ser mantidos em posição semirrecumbente, a um ângulo de 45o, a fim de prevenir a pneumonia associada ao ventilador.67 Recomenda-se o uso de carrinhos contendo todo o material necessário à inserção estéril de cateteres venosos centrais, que devem permanecer em todas as UTI.114

 

Terapias experimentais para o choque séptico

 

Estratégias adicionais para o tratamento do choque séptico estão sendo estudadas, com numerosos agentes e dispositivos em diferentes estágios de avaliação [Tabela 8]. As áreas-alvo destas estratégias incluem a endotoxina, sinalização celular, citocinas, complemento, cascata de coagulação, imunoparalisia, apoptose e disfunção mitocondrial. A futura terapia da sepse provavelmente será semelhante à quimioterapia contra o câncer, com múltiplos agentes usados contra um determinado genótipo e fenótipo inflamatório em particular do paciente.

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Tabela 8. Terapias experimentais no tratamento da sepse grave

Alvo terapêutico

Agente

Comentário

Endotoxina (LPS)

E5564 (Eritoran)

Agonista competitivo do receptor TLR-4; bloqueou os sintomas e a inflamação em um modelo de provocação com endotoxina humano 

Proteína intensificadora bactericida rBPI-recombinante

Liga-se e neutraliza a endotoxina; diminuição do índice de amputações na meningocococemia

GR270773 (emulsão fosfolipídica)

A neutralização do LPS, tanto direta como indiretamente, produziu HDL; bloqueou os sintomas e a inflamação em um modelo de provocação com endotoxina humana

Filtro com polimixina B imobilizada

Hemoperfusão sobre um filtro que liga endotoxina; aprovado para uso no Japão

Fosfatase alcalina

Converte LPS em monofosforil lipídio A não tóxico

Vacina LPS-J5/OMP com adjuvantes CpG

Induz altos níveis de anticorpos contra o núcleo glicolipídico do LPS

Superantígeno

Antagonistas de superantígeno

Bloqueia a produção de citocina induzida por superantígeno 

Sinalização celular

TAK-242

Inibidor da sinalização da pequena molécula de TLR-4

SOCS

Proteínas inibidoras da apoptose induzida por TNF

Inflamação

CytoFab

Fragmentos Fab de anticorpo anti-TNF policlonal ovino; liga-se e neutraliza o TNF

Inibidores inter-alfa

Inibidor de protease do tipo Kunitz, que inibe a expressão de citocina induzida por LPS, além de inibir tripsina, elastase leucocitária humana, plasmina e catepsina

Etilpiruvato

Inibe a sinalização do NF-kappa-B; diminui os níveis de HMGB-1  

Anticorpo anti-HMGB-1

HMGB-1A box

Altos níveis de HMGB associados a morte tardia na sepse; HMGB-1 induz liberação de TNF; HMGB-1A box é uma molécula inflamatória

ATL-313

Agonista do receptor A2 da adenosina; inibe a liberação de TNF e IFN-gama; aumenta a expressão de IL-10 anti-inflamatória

Agonistas colinérgicos

Estimulação do nervo vago

Estimulam a liberação de acetilcolina, que se liga aos receptores nicotínicos de acetilcolina existentes no macrófago e regulam negativamente a liberação de TNF e HMGB-1

IL-10

Citocina anti-inflamatória; suprime a produção de TNF, IL-1, IL-6, IL-8 e IL-10

Anticorpos anti-RAGE

Receptor-RAGE de produtos residuais de glicação avançada; liga-se a ligantes como a HMGB-1, que causa inflamação na sepse

Inibidores de HMG-CoA redutase  

Possui propriedades anti-inflamatórias, anticoagulantes e pró-fibrinolíticas; foram associados a uma mortalidade diminuída em estudos observacionais de pacientes com sepse 

Hemofiltração de alto volume

Velocidades de ultrafiltração de 35 mL/kg/h mostraram-se benéficas no choque séptico resistente a catecolaminas, provavelmente via remoção de mediadores inflamatórios 

Dispositivo auxiliar renal

Hemofiltração sobre uma coluna contendo células tubulares renais proximais humanas; diminuiu a mortalidade observada em um pequeno estudo de pacientes com sepse 

Complemento

Anticorpos ou inibidores de C5a  

Protetor em modelos experimentais de sepse induzida em animais; mantém a responsividade dos neutrófilos 

Cascata da coagulação

Inibidor da via do fator tecidual recombinante

Inibe a cascata de coagulação e é conhecido por ligar LPS; não apresenta efeito benéfico na sepse grave em geral, mas um efeito benéfico foi sugerido em um subgrupo de pacientes com PAC 

Antitrombina transgênica

Propriedades anticoagulantes e anti-inflamatórias; efeito benéfico sugerido na sepse, na ausência de uso concomitante de heparina 

Imunoparalisia

IFN-gama

GM-CSF

Restaura a responsividade dos monócitos na sepse

Apoptose

Inibidores de caspase

Evita a apoptose dos linfócitos e diminui a mortalidade por sepse em modelos de experimentação animal 

PARP

Inibidores de PARP  

A ativação de PARP resulta na diminuição das reservas celulares de ATP, com consequente disfunção celular e necrose; os inibidores de PARP melhoraram a sobrevida dos animais em modelos de sepse experimentais 

ADP = difosfato de adenosina; ATP = trifosfato de adenosina; GM-CSF = fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos; HMGB = grupo B de alta mobilidade; HMG-CoA = hidroximetilglutaril coenzima A; IFN = interferon; IL = interleucina; LPS = lipopolissacarídeo; NF = fator nuclear; PAC = pneumonia adquirida na comunidade; PARP = poli(ADP-ribose)polimerase; RAGE = receptor de produtos residuais de glicação avançada; SOCS = supressores da sinalização de citocinas; TLR = receptor Toll-like; TNF = fator de necrose tumoral.

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Steven LaRosa, M.D., recebeu remuneração do centro de coordenação clínica das empresas Eisai Inc. e Novartis.

Steven M. Opal, M.D., recebeu apoio financeiro pré-clínico da Wyeth e remuneração do centro de coordenação clínica das empresas Eisai Inc. e Novartis.

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Agradecimentos

 

Figuras 1 e 2 – Seward Hung.

Auxílio na criação das tabelas: Gail Armstrong e Stacey Donfrancesco.

Assistência na reunião da literatura citada: Phinnara Has.

 

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