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Asma – Mitchell H Grayson Michael J Holtzman

Última revisão: 18/06/2014

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Mitchell H. Grayson, MD

Assistant Professor of Medicine, Washington University School of Medicine, St. Louis, and Attending Physician, Department of Medicine, Barnes-Jewish Hospital, St. Louis

 

Michael J. Holtzman, MD

Selma and Herman Seldin Professor of Medicine and Director, Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, Washington University School of Medicine, St. Louis

 

Artigo original: Grayson MH, Holtzman MJ. Asthma. ACP Medicine. 2007;1-20.

[The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES INC. Hamilton, Ontario, Canada. Copyright © 2011 Decker Intellectual Properties Inc. All Rights Reserved.]

Agradecimentos: Figuras 1 e 2 – Seward Hung. Os autores e editores agradecem as contribuições dos coautores da edição anterior, Roland H. Ingram, Jr., M.D., F.A.C.P., e Gerald W. Staton, Jr., M.D., para o desenvolvimento e redação deste capítulo.

Tradução: Soraya Imon de Oliveira.

Revisão técnica: Dr. Lucas Santos Zambon

 

A asma é um importante problema de saúde pública. Afeta quase 5% da população dos Estados Unidos e é responsável por cerca de 2 milhões de atendimentos em departamentos de emergência, 470.000 internações e 4.500 mortes a cada ano.1 A mortalidade associada à asma declinou ao longo dos últimos 10 anos, porém as taxas continuam 2,5 a 3 vezes mais altas entre os afrodescendentes do que na população branca.2 Algumas evidências indicam que a qualidade de vida dos pacientes com asma melhorou com o desenvolvimento de novos medicamentos. Entretanto, o uso indevido das medicações no tratamento da doença é observado de maneira generalizada. Para tratar destes aspectos, o National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI), do National Institutes of Health, e a Organização Mundial de Saúde (OMS) produziram vários relatórios de consensos de especialistas sobre o diagnóstico e tratamento da asma, incluindo um conjunto de diretrizes estabelecidas pelo National Asthma Education Prevention Program (NAEPP).1 Este capítulo revisa o conhecimento atual sobre a patogênese, diagnóstico e tratamento da asma.

 

Patogênese

A asma é definida como um distúrbio inflamatório crônico de vias aéreas, que está associado ao recrutamento de células inflamatórias e desenvolvimento clínico de sibilos, falta de ar, rigidez torácica e tosse. Observa-se uma obstrução generalizada do fluxo de ar, que costuma ser revertida de modo espontâneo ou como resultado do tratamento. Além disso, os pacientes asmáticos exibem uma hiper-reatividade de vias aéreas que pode ser avaliada pela medida da resposta broncoconstritora aumentada a agentes inalatórios, como a histamina ou a metacolina. Foi proposto que a hiper-reatividade das vias aéreas, bem como os sinais e sintomas clínicos da asma são dirigidos pela inflamação persistente das vias respiratórias.

 

Resposta alérgica

A base precisa do desenvolvimento de inflamação nas vias aéreas em pacientes asmáticos ainda não foi totalmente elucidada. Um esquema tradicional postula o desenvolvimento de uma resposta alérgica junto às vias respiratórias. Neste caso, a cascata inflamatória pode começar com a inalação, captação e processamento do antígeno por uma célula apresentadora de antígenos (CAA), geralmente a célula dendrítica. A célula dendrítica então migra da mucosa das vias aéreas para os linfonodos regionais. Ao chegar no linfonodo, após passar por um processo de maturação ao longo da jornada, a célula dendrítica apresenta os peptídeos antigênicos processados às células T. As raras células T antígeno-específicas inspecionam os peptídeos apresentados no linfonodo. Ao encontrar uma célula dendrítica apresentando os peptídeos de sua especificidade, a célula T antígeno-específica começa a proliferar [Figura 1]. Ao mesmo tempo, a célula dendrítica, via emissão de vários sinais, tenta mover o perfil de citocinas das células T em desenvolvimento no sentido de fazê-las se transformarem em células T auxiliares do tipo 1 (Th1) (que primariamente produzem interferon-gama [IFN-gama] e interleucina-12 [IL-12]) ou em células T auxiliares do tipo 2 (Th2) (produtoras de IL-4, IL-5 e IL-13). Estes perfis de citocinas podem ser encontrados em células T CD4+ ou CD8+, sendo que ambos os tipos de células T foram implicados como causadores de asma.

 

 

Figura 1. Patogênese da asma alérgica. O antígeno inalado é processado pelas células dendríticas e apresentado para as células Th0 CD4+. As células B são estimuladas pelas células Th0 CD4+ e pelas células T natural killer (NKT) a produzirem IgE. A IgE então secretada liga-se aos mastócitos existentes no parênquima pulmonar. O antígeno inalado liga-se à IgE, estimulando a desgranulação do mastócito, e este, por sua vez, libera os mediadores da resposta imediata e da resposta tardia. A histamina e os leucotrienos produzem broncoespasmo e edema de vias aéreas. Os fatores quimiotáticos liberados, aliados aos fatores liberados pelas células Th2 CD4+, facilitam o trânsito dos eosinófilos desde a medula óssea até as paredes das vias aéreas. Foi proposto que estas respostas tardias, aliadas aos medidores liberados pelas células NKT e Th2 CD4+, resultam na produção excessiva de muco, inflamação na parede as vias aéreas, lesão e hiper-responsividade.

GM-CSF = fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos; IL = interleucina.

 

A resposta alérgica em geral e, em particular, a resposta alérgica asmática dependem da resposta Th2 ao antígeno.3 As células Th2 produzem IL-4, que faz as células B produtoras de IgM ou IgG sofrerem switch e passarem a produzir anticorpos IgE. Os anticorpos IgE, uma vez produzidos, ligam-se à superfície dos mastócitos e basófilos, onde a subsequente ligação cruzada de antígenos induz a geração e liberação de mediadores que determinam o fenótipo asmático.

Em um modelo experimental de resposta alérgica a antígenos inalatórios, a presença apenas de células Th2 foi insuficiente para produzir o fenótipo asmático. Isto se deveu à dependência do recrutamento de células Th2 para o sítio alérgico da ajuda das células Th1.4 As células Th1 são mais prontamente recrutadas para o tecido das vias aéreas e respondem à expressão de moléculas de adesão celular vasculares dependente de fator de necrose tumoral (TNF). A presença das células Th1 no tecido das vias aéreas, por sua vez, permite a entrada das células Th2 no tecido. As células Th1 não precisam ter a mesma especificidade antigênica que as células Th2.5 Este achado pode ajudar a explicar por que os estímulos inflamatórios, como as infecções respiratórias virais, podem facilitar a resposta alérgica e contribuir para as exacerbações de asma alérgica.

O próprio alérgeno também pode ser, em si, suficiente para produzir inflamação nas vias aéreas. Quando um indivíduo sensibilizado sofre uma nova exposição ao alérgeno, a subsequente ligação cruzada da IgE presente na superfície dos mastócitos e basófilos pode acarretar a liberação de reagentes de fase imediata, como a histamina e o TNF. Passadas 4 a 6 horas da exposição, as células imunes ativadas produzem quimiocinas e citocinas, proteinases, enzimas e mediadores lipídicos (p. ex., cisteinil-leucotrienos). As quimiocinas recrutam e ajudam a ativar células Th2 adicionais e eosinófilos junto às vias respiratórias. As proteinases e outras enzimas podem causar dano às vias aéreas, com consequente promoção de deposição de colágeno na região da membrana basal subepitelial. Os cisteinil-leucotrienos podem causar contração da musculatura lisa das vias aéreas e secreção celular mucosa, que obstruem ainda mais o lúmen das vias respiratórias.

Os leucotrienos (LT), atuando com as quimiocinas (p. ex., eotaxina) e citocinas (p. ex., IL-5), também podem recrutar e ativar eosinófilos nas vias aéreas. Os eosinófilos são granulócitos cuja expectativa de vida na periferia é muito breve e são encontrados em pequeno número na circulação. Estas células são produzidas na medula óssea, sob influência da produção de IL-5 pelas células Th2. Os eosinófilos recém-produzidos são liberados na circulação e instalam-se no tecido pulmonar, guiados por um conjunto de moléculas de adesão semelhante àquelas que direcionam o trânsito de células Th2. Após entrarem no tecido das vias aéreas, os eosinófilos e as células Th2 secretam seus produtos que, somados aos produtos dos mastócitos e basófilos, parecem promover a metaplasia das células mucosas e a hiperplasia das células musculares lisas. Estas alterações do comportamento celular constituem a base da hipersecreção e hiper-responsividade caracteristicamente associadas ao fenótipo asmático. As citocinas IL-9 e IL-13, secretadas pelas células Th2, são especialmente efetivas no direcionamento da diferenciação das células mucosas. Foi postulado que a IL-13 induz expressão de membros da família Clca de canais de cloro ativados por cálcio presentes nas células epiteliais ciliadas, com consequente expressão dos genes da mucina por estas células, que se diferenciam em células globosas produtoras de muco.6 Além destes efeitos, a ativação do receptor de fator de crescimento epitelial (EGF) pelo EGF, anfirregulina ou fator transformador do crescimento-alfa (TGF-alfa) resulta na sobrevivência das células ciliadas. Esta ativação também pode levar ao aumento da população de células suscetíveis aos efeitos da IL-13. Os constituintes dos grânulos dos eosinófilos, como a proteína básica mielina, proteína catiônica eosinofílica e neurotoxina eosinófilo-dirigida, também podem contribuir para a inflamação, dano e remodelamento das vias aéreas, embora os achados fornecidos pelos modelos experimentais murinos e em seres humanos sugiram que a contribuição do eosinófilos talvez seja desnecessária para a expressão do fenótipo asmático, pelo menos em sob determinadas condições.7-9 Outra célula identificada como possivelmente importante no desenvolvimento da asma é a célula T natural killer (célula NKT). Estas células são similares às células T em termos de desenvolvimento no timo e expressão de CD4. Diferentemente das células T, porém, as células NKT expressam um receptor de célula T que exerce um papel bastante específico: o reconhecimento de lipídios no contexto da molécula apresentadora de antígenos CD1. A célula NKT pode produzir IL-4, IL-13 e IFN-gama. Em um modelo experimental murino, a inibição das células NKT levou à resolução da doença asma-símile.10 Um estudo envolvendo um pequeno grupo de pacientes descobriu que a maioria das células CD3+CD4+ presentes no líquido do lavado broncoalveolar obtido dos pacientes asmáticos eram células NKT. Por comparação, a maioria das células CD3+CD4+ encontradas no líquido do lavado broncoalveolar dos pacientes com sarcoidose eram células T convencionais.11 O verdadeiro papel destas células na patogênese da asma requer investigação adicional. Por fim, outro tipo de célula T, conhecida como célula T regulatória (célula Tr), parece atuar na patogênese da asma. As células Tr produzem IL-10 e TGF-beta, que podem inibir a resposta imune. Estudos com modelos experimentais sugeriram que a inibição da função de Tr também pode conduzir ao fenótipo asmático,12 porém ainda é necessário determinar se este fenômeno ocorre em seres humanos.

 

Influência genética

Estudos com famílias e irmãos gêmeos demonstraram com clareza que a asma é uma doença hereditária. Entretanto, é comprovadamente difícil identificar sua ligação específica com genes individuais. Esta dificuldade provavelmente resulta do fato de a asma ser um distúrbio genético complexo, em que múltiplos genes contribuem para o desenvolvimento da doença. Além disso, é uma doença multifatorial em que diversos fatores ambientais podem influenciar o desenvolvimento do fenótipo da condição. Mesmo assim, vários genes candidatos foram associados ao desenvolvimento da asma, pelo menos em algumas populações. Os estudos de genoma demonstraram a existência de associações entre a asma e as regiões cromossômicas 2p, 4q, 5q23-31, 6p24-21, 11q13-21, 12q21-24, 13q12-14, 16q21-23 e 19q.13 Estas regiões cromossômicas contêm genes que estão envolvidos na apresentação de antígenos e ativação de células T (isto é, CTLA-4 HLA), genes de citocinas (IFN-alfa, IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13), bem como genes codificadores de componentes do receptor da IgE (isto é, Fc-épsilon-RI-beta) e do receptor beta-agonista. Por meio da adoção de uma abordagem de gene candidato, também foi demonstrado que a IL-13 e proteínas associadas (isto é, cadeias alfa dos receptores de IL-13 e IL-4, e STAT-6) possuem ligação com a asma.14-16 Foram identificados outros genes novos que estão associados à asma. O ADAM33 codifica uma metaloproteinase encontrada no músculo liso das vias aéreas e fibroblastos, e provavelmente está envolvido no remodelamento das vias respiratórias.17 A isoforma B de GPRA, que codifica um receptor acoplado à proteína G, está presente nas células de músculo liso das vias aéreas de pacientes asmáticos, mas está ausente em indivíduos não asmáticos.18 Os outros 2 genes adicionais associados à asma são membros da família de dipeptidilpeptidases: DOPP10 e PHF11. Estes genes pertencem à família proteínas em dedo de zinco.19,20 A função dos produtos destes genes é desconhecida. É provável que estudos futuros forneçam esclarecimentos adicionais sobre a base genética da asma.

 

Influência viral

A cascata de eventos em torno da geração e ativação das células Th2 alérgeno-específicas é mais bem demonstrada em indivíduos alérgicos. Entretanto, muitos pacientes com alergia não desenvolvem asma, enquanto em outros a asma não possui nenhum componente alérgico demonstrável. Além da geração de células Th1 no início da resposta alérgica, a hipótese Th2 da asma não fornece nenhuma outra explicação útil sobre como certas infecções virais podem não só exacerbar como também iniciar o desenvolvimento da asma. As infecções virais epiteliais severas parecem gerar uma cascata de eventos que culmina com o desenvolvimento dos fenótipos de asma agudo e crônico [Figura 2]. Além disso, quase 25% das crianças que desenvolvem uma doença respiratória séria a partir da infecção pelo vírus sincicial respiratório (RSV) antes de completarem 3 anos de idade acabam desenvolvendo asma subsequentemente. Menos de 5% das crianças que desenvolvem doença branda a partir da infecção pelo RSV manifestam apenas efeitos a longo prazo.21 A base da resposta à infecção pelo RSV e a relação existente entre esta reposta e o desenvolvimento da asma ainda precisam ser definidas.

 

 

Figura 2. Patogênese da asma induzida por vírus. Os vírus inalados infectam as células epiteliais e causam apoptose de algumas delas. A liberação de fatores quimiotáticos promove o recrutamento de macrófagos para o parênquima pulmonar. No parênquima, os macrófagos ingerem o epitélio morto e, neste momento, tem início uma resposta aguda que consiste de broncoespasmo. De modo similar à asma alérgica, o vírus inalado é processado pelas células dendríticas e apresentado às células Th2 CD8+. As células Tc0, Tc1 e Tc2 constituem os subgrupos de células T CD8+. Estas células produzem grandes quantidades de IFN-gama. A perforina liberada pelas células T causa apoptose nas células infectadas. As células B produzem IgG, que é capaz de neutralizar o vírus. Acredita-se que estes eventos estejam relacionados à resposta crônica. Esta, por sua vez, consiste em inflamação das vias aéreas, hiperplasia de células globosas e hiper-responsividade as vias aéreas.

CCL = ligante de quimiocina; IFN-gama = interferon-gama; IL = interleucina.

 

Uma linha de pesquisa enfoca o comportamento das células hospedeiras de vírus (especialmente as epiteliais das vias aéreas).22 Os achados levaram à proposta de um paradigma alternativo para a patogênese da asma, que incorpora as anormalidades observadas em termos de comportamento imune inato das células epiteliais das vias aéreas, capacidade viral de iniciar e sustentar o fenótipo asmático, e predisposição alérgica de muitos pacientes asmáticos (paradigma Epi-Vir-All).23 A contribuição de cada uma destas anormalidades para a patogênese da asma provavelmente varia em diferentes tipos de pacientes asmáticos e em momentos distintos nos mesmos pacientes. Além disso, algumas das anormalidades da imunidade adaptativa das vias aéreas também podem estar por trás da patogênese de outras doenças inflamatórias crônicas de vias aéreas (p. ex., bronquite crônica) que manifestam traços patológicos similares (p. ex., hiper-reatividade de vias aéreas, metaplasia de célula mucosa). Um dos desafios da pesquisa atual sobre a asma consiste em definir estas anomalias com maior precisão e desenvolver biomarcadores que possam ser usados na clínica para estabelecer diagnósticos mais acurados e tratar esta condição.

 

Diagnóstico

Manifestações clínicas

Sibilo, tosse e falta de ar estão classicamente associados a esta doença. Devido à natureza intermitente dos sintomas da asma, os pacientes podem permanecer totalmente assintomáticos entre as crises. Contudo, estudos sugeriram que mesmo quando a função pulmonar está essencialmente normal e não há sintomas, os pacientes ainda podem apresentar uma inflamação de vias aéreas persistente que requer tratamento contínuo.

 

Sibilos

O achado mais comum durante uma obstrução de vias aéreas aguda é o sibilo. Além do sibilo, os sinais e sintomas de obstrução aumentada do fluxo de ar incluem taquipneia, taquicardia, pulsos paradoxais (isto é, uma queda da pressão arterial sistólica de 10 a 12 mmHg na inspiração) e uso de músculos acessórios. É preciso notar que a abolição dos sons respiratórios e sibilos podem resultar de uma obstrução tão severa que acaba restringindo gravemente o fluxo de ar, e não da melhora da crise de asma.

 

Tosse

Os pacientes com asma frequentemente apresentam uma tosse que pode ou não ser produtiva. Outras causas significativas de tosse a serem consideradas são a doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), doença do refluxo gastrintestinal e gotejamento pós-nasal. A asma tosse-variante é uma forma de asma em que a tosse é a única manifestação da doença.

 

Dispneia

A dispneia costuma ser um dos principais componentes da asma, e é útil monitorar seus níveis em pacientes asmáticos. Muitos pacientes não conseguem perceber o nível de obstrução das próprias vias aéreas. Nestes casos, é necessário obter medidas objetivas da função pulmonar para guiar a terapia.24

 

Estímulos deflagradores de crises

Os pacientes com asma frequentemente apresentam estímulos específicos que podem deflagrar uma crise. Alguns destes estímulos, como a fumaça de cigarro, ozônio, dióxido de enxofre ou perfumes, são irritantes simples que afetam qualquer pessoa exposta a doses suficientemente altas. Os pacientes sensíveis apenas respondem à exposição a doses bem menores. Outros estímulos, como a tasneira, ácaros da poeira, pelos de animais domésticos e baratas, afetam somente os pacientes alérgicos ao alérgeno agressor (isto é, pacientes com IgE dirigida contra o alérgeno específico). É possível encontrar mais informação sobre como identificar os deflagradores alérgicos e diagnosticar as alergias em outros capítulos do ACP Medicine [ver 6: Alergia/Imunologia]. Observou-se uma associação entre a piora da doença das vias aéreas (isto é, rinite) e a asma, que levou à proposta da hipótese de “via aérea única”.25 A aspirina e outros fármacos anti-inflamatórios não hormonais (AINH) podem piorar a asma, em parte porque estes fármacos aumentam a concentração de LT pró-inflamatórios e broncoconstritores. Os pacientes asmáticos muitas vezes encontram alívio ao usarem um antagonista de LT (p. ex., mon­telucaste, zafirlucaste, zileuton). A doença do refluxo gastresofágico pode exacerbar a asma. Neste caso, o mecanismo preciso é desconhecido, mas parece estar relacionado a um reflexo parassimpático envolvendo o nervo vago ou à microaspiração.26 Outros potenciais deflagradores das crises de asma incluem o ciclo menstrual (há relatos de exacerbações pré e pós-menstruais), exercício extenuante, exposição ao ar frio e seco e uso de um betabloqueador.27,28

 

Tipos de reações asmáticas

As reações asmáticas podem ser distinguidas com base na velocidade com que ocorrem após a exposição inalatória a um agente agressor e na recorrência sem exposição adicional. Uma resposta imediata ocorre em 5 a 30 minutos após a inalação e costuma ser resolvida de maneira espontânea no decorrer de 30 a 60 minutos. Um exemplo deste tipo de resposta é a obstrução do fluxo de ar que se desenvolve após uma broncoprovocação pela exposição à histamina, metacolina ou exercícios. Uma reação asmática ainda inicial muitas vezes responde de modo rápido aos agentes broncodilatadores. Uma resposta tardia aos alérgenos inalatórios e agentes usados na indústria é eventualmente observada. Uma reação asmática tardia tipicamente ocorre em 6 a 8 horas após o teste inalatório, mas também pode ocorrer em até 72 horas após este teste. A resposta tardia pode ser mais severa do que a resposta imediata e também pode se resolver de forma mais lenta, ao longo de um período de 12 a 24 horas. O tratamento com glicocorticoides pode prevenir a ocorrência de reações asmáticas tardias e pode ser especialmente útil se a resposta tardia for relativamente refratária aos broncodilatadores. Diz-se que os indivíduos que exibem tanto respostas iniciais como respostas tardias desenvolvem reações duplas ou bifásicas. Ocasionalmente, a obstrução noturna e recorrente do fluxo de ar persiste por vários dias após uma única exposição.

As reações tardias são importantes para nossa compreensão básica da asma, pois as manifestações clínicas desta condição, em particular durante as exacerbações subagudas, muitas vezes mimetizam mais fielmente as reações asmáticas tardias do que as reações iniciais, em termos de momento em que ocorrem, responsividade a medicações e composição celular do líquido do lavado broncoalveolar (isto é, eosinófilos e linfócitos). Acredita-se que a liberação de fatores previamente produzidos pelos mastócitos e basófilos contribua para a resposta imediata e para a subsequente infiltração celular. A liberação de uma onda secundária de mediadores sintetizados de novo é responsável pelo desenvolvimento tardio de inflamação e obstrução. Em modelos de experimentação animal da reação asmática tardia, o desenvolvimento de hiper-reatividade brônquica coincide com a resposta tardia e é evitável por sua inibição.

 

Exames laboratoriais

A responsividade aos broncodilatadores pode fornecer o suporte mais rápido ao diagnóstico da asma, diante da suspeita clínica desta condição. Em pacientes com obstrução basal do fluxo de ar, um aumento do fluxo de ar expiratório forçado no 1o segundo (VEF1) de pelo menos 12% após a inalação de um agente broncodilatador sugere a existência de asma.29 Contudo, como exame diagnóstico, a responsividade a broncodilatadores carece de sensibilidade e especificidade. Em pacientes assintomáticos ou com função pulmonar basal quase normal, os valores de VEF1 muitas vezes não melhoram significativamente após o uso de um broncodilatador. Ao contrário, em pacientes com outros tipos de doença obstrutiva crônica de vias aéreas, os valores de VEF1 podem melhorar com o uso de um broncodilatador.

Uma suspeita diagnóstica de asma pode ser levantada com base na observação de sintomas recorrentes, mesmo que a função pulmonar esteja normal. A medida da reatividade das vias aéreas após um teste graduado com metacolina ou histamina constitui o padrão-ouro do diagnóstico de asma. Todos os indivíduos desenvolvem algum nível de obstrução subsequente à inalação de doses suficientemente altas destes compostos. Entretanto, em pacientes com asma, a obstrução do fluxo de ar ocorre com a exposição a doses bem menores. O grau de reatividade das vias aéreas é expresso pela dose necessária para provocar uma diminuição da VEF1 equivalente a 20% do valor basal (PD20 VEF1). A PD20 VEF1 não distingue absolutamente os pacientes asmáticos daqueles que apresentam outras doenças respiratórias (p. ex., rinite alérgica); entretanto, à medida que o grau de reatividade aumenta (com diminuição de PD20 VEF1), a certeza de que há asma aumenta substancialmente.

Uma abordagem alternativa para o diagnóstico da asma consiste em demonstrar a labilidade do fluxo de ar máximo. Isto pode ser demonstrado fazendo que o paciente monitore periodicamente sua condição com um fluxômetro de pico auto-operável e mantenha um registro dos resultados ou que use um dispositivo de coleta e armazenamento eletrônico de informações. Uma variação diurna do pico de fluxo de ar expiratório (PFE) igual ou superior a 15% é altamente sugestiva de um diagnóstico de asma.30 Esta abordagem também é útil para comprovar a ocorrência de asma ocupacional [ver Asma ocupacional, adiante].

No caso de um adulto com sintomas asmáticos recém-manifestados, a obtenção de uma radiografia torácica também é justificada para excluir as hipóteses diagnósticas alternativas (p. ex., pneumonia, insuficiência cardíaca congestiva e fibrose pulmonar). A radiografia torácica dos pacientes asmáticos costuma ser normal. Em alguns casos, a radiografia mostra a ocorrência de alterações sutis que são indicativas do espessamento da parede brônquica, bem como evidência de hiperinsuflação. Em casos bastante raros, as radiografias torácicas dos pacientes submetidos ao tratamento de exacerbações asmáticas mostram a presença insuspeita de infiltrados pulmonares, atelectasia, pneumotórax ou pneumomediastino. Como estes achados são raríssimos, a radiografia torácica não é indicada de modo rotineiro.

 

Diagnóstico diferencial

A doença respiratória aguda pode mimetizar os sinais e sintomas de asma, bem como exacerbar a asma já existente. Adultos e crianças com traqueobronquite ou bronquiolite associada a uma infecção viral respiratória comumente apresentam sinais de tosse, sibilos, dispneia e secreções aumentadas, que são decorrentes da inflamação das vias aéreas subjacente e da consequente hiper-reatividade das vias respiratórias. Os patógenos virais comuns incluem adenovírus, rinovírus, vírus influenza, metapneumovírus e vírus parainfluenza. Em hospedeiros imunocomprometidos, outros patógenos menos comuns (p. ex., vírus do herpes simples, RSV e, possivelmente, metapneumovírus) podem ser os responsáveis [ver 7:XXV Infecções virais respiratórias]. É bem menos comum que os sintomas asmáticos sejam causados pela síndrome de Churg-Strauss [ver 14:IV Doença pulmonar focal e multifocal], que é uma forma de vasculite caracterizada por sibilo e obstrução do fluxo de ar do tipo asmática.

Em adição às condições agudas, as exacerbações de doenças de vias aéreas obstrutivas crônicas (especialmente a bronquite crônica e, em alguns casos, a bronquiectasia ou fibrose cística) [ver 14:III Doenças pulmonares obstrutivas crônicas] também podem causar aumentos transientes de obstrução e levar a sibilos episódicos similares àqueles observados na asma. Outras doenças pulmonares crônicas também podem afetar as vias aéreas de tal modo a serem confundidas com a asma. A sarcoidose, por exemplo, pode causar formação de granuloma endobrônquico com resultante limitação do fluxo de ar, bem como tosse, sibilo e dispneia, que são refratários às medicações broncodilatadoras usuais. Além disso, a artrite reumatoide pode estar associada à bronquiolite e produzir achados que mimetizam a asma refratária.

Em geral, o diagnóstico diferencial de obstrução das vias aéreas pode ser dividido com base na obstrução local ou na obstrução generalizada [Tabela 1].31 A obstrução localizada frequentemente é causada por distúrbios como a disfunção das cordas vocais (DCV) ou a compressão da traqueia ou laringe por uma massa externa, tumor endobrônquico ou corpo estranho. Em crianças, as anormalidades congênitas também podem causar obstrução localizada. Existem muitas causas de obstrução generalizada, sendo que os distúrbios que mais comumente mimetizam a asma são a DPOC, a fibrose cística e a insuficiência cardíaca congestiva. A embolia pulmonar, que também pode causar dispneia e sibilo, pode ser confundida com uma exacerbação da asma. É importante lembrar que o edema periférico e os achados radiográficos de edema pulmonar em geral não são componentes da asma e devem ser considerados sugestivos de uma causa cardíaca ou embólica.

 

Tabela 1. Causas de obstrução das vias aéreas

Obstrução localizada

DCV

Tumor endobrônquico

Corpo estranho

Compressão brônquica extrínseca

Obstrução da laringe

Anormalidade congênita

Obstrução generalizada

Asma

DPOC

Fibrose cística

Bronquiectasia

Insuficiência cardíaca congestiva

Síndrome de Churg-Strauss

Tumor Carcinoide

Deficiência de alfa-1-antitripsina

Síndrome dos cílios imóveis

Embolia pulmonar

Sarcoidose

Doença pulmonar intersticial

DCV = disfunção das cordas vocais; DPOC = doença pulmonar obstrutiva crônica.

 

A obstrução das vias aéreas superiores produz anormalidades características nas curvas de fluxo-volume [ver 14:I Testes de função pulmonar]. A laringoscopia ou broncoscopia por fibra óptica pode ser útil para detectar a fonte de obstrução, especialmente diante da suspeita de DCV. Os pacientes com DCV podem apresentar diversos sintomas, tais como sibilo, estridor, falta de ar, dispneia ao esforço e mudança da qualidade da voz. Os pacientes com DCV sem asma apresentam resultados normais de oximetria de pulso, gasometria do sangue arterial e radiografia torácica. Estes pacientes não exibem reatividade de vias aéreas alterada. As curvas de fluxo-volume obtidas durante as crises tipicamente mostram uma diminuição do fluxo de ar inspiratório consistente com a existência de um sítio extratorácico de obstrução de vias aéreas. A observação das cordas vocais por endoscopia durante um episódio de DCV estabelece o diagnóstico. O padrão clássico à endoscopia consiste na adução dos 2/3 anteriores das cordas vocais, com uma fenda posterior em forma de diamante. Este padrão costuma ocorrer durante a inspiração, mas pode estar presente ao longo de todo o ciclo respiratório. É preciso enfatizar que a DCV pode ocorrer de modo isolado ou combinada à asma. Por este motivo, um diagnóstico de DCV não exclui a existência de uma asma subjacente.

 

Formas específicas e comorbidades da asma

Asma noturna

Embora não seja uma forma específica de asma, a piora noturna dos sintomas é um componente bastante comum da asma. De fato, os pacientes cuja asma não está bem controlada comumente despertam entre 2 e 4 horas da madrugada apresentando sintomas asmáticos (p. ex., tosse, sibilo e dispneia).32 As medidas de função pulmonar obtidas na hora de dormir e ao acordar geralmente comprovam que a obstrução piora de maneira significativa pela manhã. Esta variabilidade da função pulmonar (habitualmente medida com auxílio de um fluxômetro de pico) constitui um sinal de asma não controlada. A combinação de doença noturna e alterações intrínsecas nos níveis de cortisol pode contribuir para o aumento relatado do número de mortes por asma ocorridas entre a meia-noite e as 8 horas da manhã.

A causa precisa da asma noturna é incerta, mas os possíveis mecanismos incluem as alterações do tônus das vias aéreas relacionadas ao sono, os volumes pulmonares e a inflamação das vias aéreas; as variações circadianas dos níveis circulantes de histamina, cortisol e adrenalina; a exposição prolongada a alérgenos ou irritantes no quarto; as reações asmáticas tardias aos alérgenos diurnos ou outros estímulos provocadores; o refluxo gastresofágico relacionado à posição supinada; a retenção das secreções das vias aéreas resultante da depressão do reflexo de tosse; e um aumento dos intervalos entre o uso de medicações antiasmáticas.

 

Asma quase fatal e hiperaguda

Os fatores de risco de asma fatal importante incluem a idade avançada, reatividade de vias aéreas aumentada e terapia à base de esteroides prolongada. Entre os fatores de risco adicionais, estão as internações prévias em decorrência de asma, problemas com complacência, diagnósticos psiquiátricos significativos, uso dos principais tranquilizantes, quimiossensibilidade diminuída à hipoxemia e percepção reduzida da dispneia. Os pacientes que sofrem crises súbitas que pioram rapidamente (referidos como crises hiperagudas) apresentam o maior risco de mortalidade.

Dados sugerem que os pacientes de risco de asma quase fatal ou de asma fatal diferem dos outros pacientes asmáticos quanto aos achados de histologia e fisiopatologia.33 Em termos de histologia, os pacientes que morrem em menos de 1 hora após o aparecimento dos sintomas apresentam uma proporção maior de neutrófilos e menos eosinófilos do que aqueles que morrem após 2,5 horas da ocorrência de uma crise. Isto sugere que a patogênese pode ser diferente em ambos os casos. A presença de neutrófilos sugere que as crises hiperagudas podem representar infecção. As vias aéreas centrais dos pacientes asmáticos que morrem durante uma crise contêm maior quantidade de músculo liso e glândulas submucosas do que as vias aéreas centrais dos pacientes de casos não fatais, além de poderem ser mais reativas aos estímulos broncoconstritores e menos responsivas aos broncodilatadores. Ainda precisa ser determinado se esta falta de responsividade resulta de uma doença mais severa ou de uma forma diferente de doença.

 

Asma induzida por exercício

A asma induzida por exercício difere da limitação do exercício decorrente de outras formas de doenças cardiopulmonares, em que a falta de ar se desenvolve após certo nível de exercício e vai sendo gradualmente resolvida com o repouso.34 Quase todos os pacientes cuja asma não está bem controlada se queixam de que o exercício exacerba a doença. Entretanto, esta exacerbação dos sintomas difere da asma induzida por exercício. Nesta última, um indivíduo assintomático com função pulmonar normal ou quase normal consegue se exercitar por vários minutos sem apresentar nenhum sintoma. Decorridos 5 a 10 minutos de exercício, há desenvolvimento de obstrução pulmonar (muitas vezes acompanhado de sibilo, falta de ar e rigidez torácica). A magnitude da obstrução é uma função do ressecamento e resfriamento da mucosa das vias aéreas e, portanto, é uma função da ventilação de minuto e da temperatura e umidade do ar inspirado. A obstrução é resolvida espontaneamente passados 30 a 60 minutos.

Os determinantes cruciais da asma induzida por exercício são o nível de ventilação durante o exercício e a temperatura e umidade relativa do ar inspirado. Quanto maior for a ventilação de minuto durante o exercício e mais frio e seco for o ar inspirado, mais intensa será a obstrução do fluxo de ar desenvolvida após o exercício. As vias aéreas intratorácicas são resfriadas e perdem água, conforme condicionam grandes volumes de ar inspirado. Foi postulado que a queda da temperatura nas vias aéreas e o ressecamento evaporativo da mucosa são os estímulos iniciais à broncoconstrição. A 2ª etapa desta sequência é desconhecida. Evidências apontam a possível ativação de mastócitos e liberação de mediadores. Outra hipótese atribui a obstrução do fluxo de ar a um grau aumentado de hiperemia reativa das vias aéreas asmáticas durante o período pós-exercício.35

 

Asma sensível à aspirina ou ao sulfito

Segundo as estimativas atuais, 10 a 20% dos pacientes com asma exibem reação idiossincrática ao ácido acetilsalicílico (aspirina) ingerido.36 Dentro de 15 minutos a 4 horas após a ingesta de 10 mg de aspirina, os pacientes suscetíveis podem apresentar piora significativa da obstrução do fluxo de ar e dos sintomas nasais ou oculares (p. ex., congestão nasal, rinorreia e injeção conjuntival). Os pólipos nasais são comuns em pacientes asmáticos sensíveis à aspirina. O termo “tríade da aspirina” (ou “tríade de Samter”) é empregado para descrever a combinação de asma, pólipos nasais e sensibilidade à aspirina.

O mecanismo mais provável pelo qual a aspirina e outros AINH deflagram a broncoconstrição é o bloqueio da conversão cicloxigenase-mediada do ácido araquidônico em prostaglandinas (PG) – em particular a prostaglandina E2 [PGE2], que promove um potente efeito anti-inflamatório. Isto pode levar à intensificação da via da lipoxigenase, onde, possivelmente com base em polimorfismos genéticos, há expressão aumentada de LTC4 sintase.37 Este efeito, por sua vez, facilita a formulação de cisteinil-LT pró-inflamatórios e broncoconstritores.38 A hipótese não explica a natureza idiossincrática da reação em uma minoria de indivíduos asmáticos, nem o achado peculiar de que, em raros casos, um paciente com asma na verdade apresenta melhora da função pulmonar após a administração da aspirina. Além disso, foram obtidos dados conflitantes acerca dos níveis de LT nestes pacientes. Entretanto, pelo menos alguns estudos apontam a elevação dos níveis de cisteinil-LT. Este achado ajudaria a explicar por que os antagonistas de LT apresentam boa eficácia clínica nestes casos. Outro mecanismo proposto para a sensibilidade à aspirina é o de que as PG normalmente inibem a liberação de mediadores, em especial pelos mastócitos, e o bloqueio das PG permite anular a inibição deste mecanismo pró-inflamatório.

Uma história de piora asmática ou de sintomas nasais ou conjuntivais após a ingesta de aspirina geralmente são suficientes para identificar os pacientes com sensibilidade à aspirina. Estes pacientes devem evitar usar qualquer produto contendo aspirina ou outros AINH que inibam as ciclo-oxigenases 1 e (COX-1) e 2 (COX-2). O paracetamol e o salsalato são inibidores de COX-1 fracos e costumam ser seguros para uso por pacientes com asma aspirina-sensível. No entanto, quando estes fármacos são usados em doses altas, podem induzir reações em uma minoria de pacientes sensíveis à aspirina. Os fármacos que não inibem as enzimas COX, como salicilato de sódio, salicilamida, trissilicato de magnésio colina, benzidamina, cloroquina, azapropazona e dextropropoxifeno, podem ser usados com segurança pelos pacientes sensíveis à aspirina. Os inibidores seletivos de COX-2 são comprovadamente seguros para uso por estes pacientes.39

Os agentes contendo sulfito, incluindo bissulfitos de sódio e potássio e metabissulfito, são usados na indústria de processamento de alimentos como agentes de sanitização, conservantes e antioxidantes. Estes agentes também são encontrados em grande concentração nos medicamentos, inclusive algumas soluções broncodilatadoras. As refeições servidas nos restaurantes, quase todos os vinhos e alguns tipos de cerveja, frutas frescas e desidratadas, batatas descascadas (incluindo as batatas fritas), molhos à base de abacate, além de camarão e outros frutos do mar são todos fontes de sulfito. As reações asmáticas podem ser severas e prejudiciais à vida, mas geralmente respondem rápido à terapia com broncodilatadores. Estima-se que 5% dos indivíduos asmáticos apresentam sensibilidade aos sulfitos, que hoje podem ser corretamente diagnosticados somente por meio de um teste controlado com sulfito.

 

Asma na gestação

A asma é um problema médico potencialmente grave durante a gestação.40 As gestantes asmáticas apresentam taxas mais altas de complicações, como hiperêmese da gestação, hemorragia uterina, pré-eclâmpsia, placenta prévia e necessidade de cesariana. Estas complicações são especialmente prevalentes entre as pacientes com asma grave. Há poucas evidências de aumento da mortalidade materna associado à asma.40 A prematuridade e o retardo do desenvolvimento intrauterino fetal estão associados ao controle precário da asma materna.40 O melhor controle da asma está associado à melhora do resultado fetal.40 Dentre as pacientes asmáticas, 1/3 delas apresentam melhora da condição; 1/3 permanecem estáveis; e 1/3 apresentam piora da asma. Contudo, atualmente, é impossível predizer com acurácia o que acontecerá com determinada paciente. De fato, não há evidências sugestivas de que o nível de severidade observado em uma gestação será observado também em uma próxima gestação da mesma paciente.

 

Asma ocupacional

As poeiras ou fumaças irritantes presentes no ambiente de trabalho são capazes de piorar a asma na maioria dos pacientes. Acredita-se que até 10% de todos os casos de asma tenham um agente deflagrador ocupacional.41 A asma ocupacional, todavia, refere-se à asma causada pela exposição prolongada a uma substância inalatória específica presente no local de trabalho. Estima-se que 5 a 25% dos trabalhadores expostos desenvolvam asma ocupacional, com a diferença de prevalência atribuída aos diferentes tipos de indústria e os respectivos agentes aos quais os trabalhadores são expostos.42,43 Para alguns especialistas, a asma ocupacional não pode ocorrer em pacientes com asma preexistente. Entretanto, para outros especialistas, um paciente com doença preexistente pode se tornar sensibilizado aos agentes deflagradores ocupacionais e desenvolver asma ocupacional além da doença previamente existente.42

Foram propostos 4 mecanismos diferentes para explicar como a exposição a um agente ocupacional pode resultar em sensibilização. Dois destes mecanismos envolvem a geração de uma resposta imune contra o agente agressor. Como existe um período de retardo entre a exposição inicial e o tempo necessário para que o corpo monte uma resposta imune, estes mecanismos são considerados mecanismos de asma ocupacional com latência. Os outros 2 mecanismos são mecanismos irritantes ou farmacofisiológicos. Como podem ocorrer imediatamente após a exposição ao agente agressor, costumam ser referidos como mecanismos de asma ocupacional sem latência. A asma ocupacional com latência pode ser dividida em 2 categorias, com base na presença ou ausência de IgE dirigida contra o agente agressor. Quando há produção de IgE, o paciente frequentemente possui história atópica, há um resultado positivo de teste cutâneo com o agente agressor, e a doença apresentada pelo paciente é do tipo que se desenvolve de modo insidioso, ao longo de meses a anos. Ao serem desafiados com agente agressor, estes pacientes apresentam uma resposta bifásica caracterizada por uma reação inicial e outra tardia. No caso de uma resposta imune sem produção de IgE, o paciente pode não ter história de atopia, os testes cutâneos com o agente resultam negativos e o tamanho do agente agressor geralmente é menor do que 5 kd. O teste com o agente agressor pode produzir uma única fase tardia ou uma resposta bifásica. A asma ocupacional induzida por irritante (muitas vezes referida como síndrome da disfunção das vias aéreas reativas [SDVAR]) geralmente é causada pela exposição a compostos químicos nocivos.44 O mecanismo farmacofisiológico envolve a exposição a um agente (frequentemente um composto orgânico) cujas propriedades induzem diretamente a disfunção das vias respiratórias. Exemplos destes agentes são os inseticidas à base de organofosfatos, que podem causar hiper-reatividade de vias aéreas ao interferirem em seu controle colinérgico normal (e também por meio da indução da hipersecreção de muco). Embora estas distinções em termos de mecanismos sejam convenientes para uso, não explicam totalmente a doença observada no local de trabalho, tampouco exercem impacto sobre a terapia. Estudos adicionais sobre estes aspectos provavelmente afetam bastante o modo como a asma ocupacional é diagnosticada e tratada.

Mais de 200 agentes foram associados ao desenvolvimento da asma ocupacional, e é provável que outros ainda venham a ser identificados [Tabela 2]. A diminuição das concentrações dos agentes agressores por meio de um controle mais adequado da poeira reduz a incidência das exacerbações asmáticas e pode diminuir a sensibilização. A doença pulmonar preexistente e o tabagismo por tempo prolongado constituem fatores de risco de desenvolvimento de reações mais graves, especialmente em pacientes com SDVAR.

 

Tabela 2. Causas de asma ocupacional

Potencial ameaça

Indivíduos com risco

Agente sensibilizador

Animais de laboratório, aves, insetos, outros produtos animais

Funcionários de laboratório, manipuladores de animais, veterinários, criadores de pombos, funcionários de avícolas, criadores de aves

Manipuladores de grãos

Entomologistas

Processadores de carangueijo e camarão grande

Ratos, camundongos, coelhos, cobaias

Pombos, galinhas, periquito australiano (periquito comum)

Ácaros de grãos

Mariposas e borboletas

Caranguejos e camarões grandes

Plantas, pó de madeira

Padeiros

Processadores de alimentos

Manipuladores de chá

Produtores de derivados de tabaco

Carpinteiros, operadores de serra, marceneiros

Farinha de trigo, farinha de centeio

Grãos de café, mamona

Folhas de chá

Folhas de tabaco

Pó de madeira (incluindo o pó da madeira de cedro vermelho ocidental)

Enzimas biológicas

Funcionários de fábricas de detergente

Funcionários da indústria farmacêutica, pesquisadores biomédicos

Bacillus subtilis

Pepsina, tripsina, bromelaína

Isocianatos

Manipuladores de poliuretano, plásticos e verniz

Pintores (spray) de carros

Di-isocianato de tolueno

Di-isocianato de hexametileno

Anidridos

Manipuladores de resinas de epóxido e plásticos

Ftálico, trimelítico e outros anidridos

Metais

Curtidores

Refinadores de platina

Chapeadores de placas metálicas

Cromo

Platina

Níquel

Fluxos

Soldadores de alumínio

Manipuladores de componentes eletrônicos

Amino-etil-etanolamina

Breu

Fármacos, outros compostos químicos

Funcionários da área farmacêutica

Manipuladores de plásticos e borracha

Isoladores

Técnicos de refrigeração

Cabelereiros

Penicilinas, cefalosporinas, metildopa, espiramicina, tetraciclina

Azodicarbonamida

Ureia, formaldeído

Freon

Sais de persulfato, henna

 

Na asma ocupacional, o paciente tipicamente se queixa de sintomas asmáticos que pioram ao longo da semana de trabalho e enfraquecem nos fins de semana e férias. Um paciente, em uma semana de trabalho típica, pode relatar que os sintomas costumam ser mais leves na manhã de segunda-feira e mais fortes na manhã de sábado. Como muitos indivíduos trabalham horas extras e têm esquemas de horário não tradicionais, é essencial obter uma história ocupacional completa ao avaliar pacientes com asma. As variações de função pulmonar relacionadas às exposições ocupacionais podem ser confirmadas pelo uso de dispositivos portáteis simples que registram o PFE. O diagnóstico definitivo envolve o isolamento do agente agressor e, em seguida, a inalação pelo paciente de concentrações cuidadosamente controladas da substância, ao mesmo tempo que a função pulmonar é registrada a intervalos regulares, no decorrer de várias horas. Os testes cutâneos com extratos solúveis apropriados e os testes radioalergossorventes (RAST) para um dado anticorpo IgE específico avaliam somente a existência de sensibilização ao agente. Muitos trabalhadores exibem resultado positivo de teste cutâneo ou de RAST, mas não apresentam evidências de asma e, assim, são considerados como sem doença ocupacional.

 

Aspergilose broncopulmonar alérgica (ABPA)

A aspergilose broncopulmonar alérgica (ABPA) é uma reação de hipersensibilidade mediada pela IgE em resposta à colonização das vias aéreas por espécies de Aspergillus. Este distúrbio tipicamente se desenvolve em pacientes com atopia e asma de longa duração, sendo caracterizado pela ocorrência de febre, sintomas similares aos da gripe, mialgias e cansaço. Uma grande concentração de organismos de Aspergillus é encontrada nos lumens bronquiais de pacientes com ABPA, contudo sem invasão tecidual significativa. Uma exuberante resposta inflamatória envolve tanto a parede brônquica como o pulmão adjacente. A inflamação aguda e crônica das paredes dos brônquios centrais – acompanhada de necrose – acarreta bronquiectasia e desenvolvimento de amplos tampões de muco (impactação mucoide). Em alguns casos, uma resposta granulomatosa resulta na substituição dos tecidos brônquico e peribrônquico (granulomatose broncocêntrica). Uma pneumonia eosinofílica comumente afeta o tecido pulmonar circundante.

A radiografia torácica revela a presença de infiltrados pulmonares, muitas vezes associados à atelectasia dos segmentos ou lobos envolvidos. Estes achados podem se resolver de maneira espontânea ou recorrer sob a forma de infiltrados passageiros ou migratórios [Figura 3]. A doença crônica frequentemente envolve os lobos superiores e os aspectos típicos incluem bronquiectasia (em geral, com envolvimento das vias aéreas centrais)45 e fibrose, acompanhadas de retração lobar. A ABPA crônica pode ser prontamente confundida com tuberculose, sobretudo porque ocorre hemoptise em 1/3 a 1/2 dos casos. A ABPA pode ocorrer em pacientes com fibrose cística, sendo que uma minoria dos pacientes com ABPA apresenta mutações no gene regulador transmembrana da fibrose cística (CFTR).46

 

 

Figura 3. Esta radiografia posteroanterior mostra um paciente asmático com aspergilose broncopulmonar alérgica (ABPA). Os achados radiográficos característicos incluem a natureza migratória dos infiltrados, envolvimento predominante do lobo superior e atelectasia associada. A fissura menor forma a borda inferior do infiltrado observado no lobo direito superior. A fissura menor está deslocada na direção cefálica, indicando a perda de volume junto ao lobo direito superior.

 

O diagnóstico de ABPA pode ser confirmado pelos seguintes resultados de exames: (1) reação positiva no teste cutâneo de hipersensibilidade imediata com antígeno de Aspergillus; (2) níveis séricos totais de IgE elevados (habitualmente > 1.000 ng/mL); (3) níveis elevados de anticorpos IgE e IgG específicos contra Aspergillus (em geral equivalentes ao dobro dos níveis encontrados em pacientes asmáticos alérgicos sem ABPA); (4) presença de anticorpos precipitadores contra Aspergillus; e (5) eosinofilia no sangue periférico aliada ao aparecimento recorrente de infiltrados pulmonares detectados por radiografia torácica.47

 

Tratamento

Nos Estados Unidos, os gastos totais gerados pela asma, incluindo os custos diretos do tratamento e as despesas indiretas com a perda de produtividade, foram estimados em US$ 10,7 bilhões ao ano.48 Quase metade destes gastos são decorrentes do tratamento hospitalar, enquanto 80% das despesas são incorridas por 20% dos pacientes.48 Estudos sobre pacientes internados por exacerbações asmáticas comprovaram a existência de deficiências no tratamento recebido por estes pacientes antes da admissão ao hospital, sugerindo que as diretrizes publicadas1,49 não estão sendo compreendidas50 nem seguidas pelos médicos da assistência primária, nesse país.51 Além disso, muitos pacientes com asma estão insatisfeitos com o regime de tratamento.52 A educação do paciente é um aspecto fundamental do tratamento, por vezes negligenciado, que tem o poder de melhorar os resultados alcançados.49,53 O automonitoramento com o uso de fluxômetros de pico econômicos melhora a capacidade do paciente de julgar a severidade da doença, além de poder diminuir a morbidade.53 Um especialista pode fornecer tratamento mais terapeuticamente efetivo54 e também mais custo-efetivo,55 bem como deve estar envolvido no tratamento de todos os pacientes com asma moderada a grave. Nas novas diretrizes NAEPP, que representam uma atualização das diretrizes publicadas em 1997 e 2002, enfatiza-se a importância da parceria médico-paciente no tratamento da asma.49

As alterações importantes introduzidas nestas diretrizes incluem maior ênfase no controle dos fatores ambientais que comprovadamente afetam a asma, como também a diminuição da exposição aos alérgenos inalatórios presentes em ambientes internos que afetam a severidade da asma. Nas tentativas de controlar os alérgenos presentes nos ambientes internos, surgiram evidências indicando que uma abordagem multifacetada (ou seja, incluindo medidas como a realização de testes cutâneos para identificação dos alérgenos e a evitação do tabagismo) é superior à adoção de medidas isoladas.49

A farmacoterapia frequentemente é requerida para alcançar e manter o controle da asma. As diretrizes NAEPP recomendam a adoção de uma abordagem em etapas para a farmacoterapia, em que a dose e o número de medicações, bem como a frequência de administração sejam aumentadas de acordo com a necessidade e reduzidas sempre que possível.49 O tipo, a quantidade e o esquema das medicações são determinados pela severidade da asma no início da terapia e pelo nível de controle da asma no ajuste da terapia. O monitoramento e seguimento são aspectos essenciais do tratamento. Quando a terapia é iniciada, os pacientes devem ser monitorados a intervalos de 2 a 6 semanas, para garantir que o controle da asma seja efetivado. Contatos de seguimento regulares (a intervalos de 1 a 6 meses, dependendo da severidade da asma) são recomendados para garantir a manutenção do controle e a realização dos ajustes apropriados à terapia.49

 

Terapias para asma

As medicações empregadas no tratamento da asma podem ser classificadas e 2 grupos, de acordo com suas principais ações. O 1º grupo abrange os broncodilatadores que atuam essencialmente relaxando a musculatura lisa das vias aéreas. Estes agentes incluem os beta-agonistas e agentes anticolinérgicos, embora a teofilina e seus derivados também possuam uma leve atividade broncodilatadora. O 2º grupo engloba os fármacos anti-inflamatórios que atuam principalmente como inibidores e modificadores da inflamação nas vias aéreas. Estes agentes incluem os glicocorticoides, modificadores de LT, teofilina e anticorpo anti-IgE [Tabela 3].

 

Tabela 3. Resumo dos fármacos usados no tratamento da asma

Fármaco

Dose inicial

Dose de manutenção

Eficácia relativa

Custo (US$)

Comentários

Broncodilatores

Beta-2-agonistas

[Tabela 4]

 

1ª escolha para resgate

 

A terapia oral ou parenteral está associada a efeitos colaterais significativos; usar fármacos de ação breve/inaladores de acordo com a necessidade, em vez de seguir um esquema regular; usar fármacos de ação prolongada regularmente

Agentes anticolinérgicos

[Tabela 4]

 

Somente em caso de exacerbação

 

Pode agravar o prostatismo, glauco­ma; pode ser combinado aos beta-agonistas

Agentes anti-inflamatórios

Glicocorticoides sistêmicos

Prednisona

0,5 a 1 mg/kg/dia

Nenhuma ou mínima

Agente oral habitual

5,00/mês

Inicialmente 1 x/dia; desmamar subsequentemente, se possível, ou mudar para dias intercalados

Metilprednisolona, VO

24 a 48 mg/dia

Nenhuma ou mínima

Menos comumente usada como agente oral

9,00 a 43,00/mês

Inicialmente 1 x/dia; desmamar subsequentemente, se possível, ou mudar para dias intercalados

Metilprednisolona, IV

60 a 125 mg, a cada 6 horas

Nenhuma

Agente IV habitual

24,00 a 27,00/dia

A terapia oral é igualmente efetiva

Glicocorticoides inalatórios

[Tabela 5]

 

1ª escolha como agente anti-inflamatório

 

Os vários agentes corticosteroides inalatórios diferem quanto à potência [Tabela 5].

Cromolina de sódio

2 puffs, 1 x/dia

Igual

Bem menos potente do que os esteroides inalatórios

30,00 a 40,00/tubo

Uso principalmente pediátrico; sem efeitos colaterais de esteroide; não é mais o tratamento preferido

Nedocromil

2 puffs, 1 x/dia

Igual

Bem menos potente do que os esteroides inalatórios

50,00 a 60,00/mês

Não é mais o tratamento preferido

Modificadores de leucotrieno

Montelucaste

10 mg, na hora de dormir

Igual

1ª escolha como modificador de leucotrieno

95,00/mês

Como um grupo, são menos efetivos do que os corticosteroides inalatórios; são úteis em casos com renite alérgica associada; devem ser usados por pacientes sensíveis à aspirina

Dispensa monitoramento laboratorial ou restrições relacionadas às refeições

Zafirlucaste

20 mg, 2 x/dia

Igual

 

86,00/mês

Deve ser tomado com pelo menos 1 hora de antecedência ou 2 horas após as refeições

Zileuton

600 mg 1 x/dia

Igual

 

250,00/mês

Requer monitoramento com TFH

Teofilina

100 a 200, mg 2 x/dia

Ajustar para níveis séricos de 10 a 20 mcg/mL

3ª escolha

9,00 a 16,00/mês

Broncodilatador relativamente fraco; usado somente com a otimização de todos os outros agentes; toxicidade significativa, requer monitoramento dos níveis

Outros agentes anti-inflamatórios

Omalizumabe

150 a 375 mg, a cada 2 a 4 semanas

150 a 375 mg a cada 2 a 4 semanas

Somente adicionar à terapia em caso de asma persistente

1.000/mês

Administrado SC; dosagem baseada nos níveis de IgE pré-tratamento e na massa corporal

Metotrexato

7,5 mg/semana

Ajustar de acordo com o efeito; máximo: 25 mg/semana

Eficácia controversa

32,00/mês

Fármaco tóxico, requer monitoramento por contagens sanguíneas e TFH; somente deve ser administrado por um especialista em asma

IV = via endovenosa; SC = via subcutânea; TFH = teste de função hepática; VO = via oral.

 

A base da terapia para a asma consiste no uso prolongado de medicações que inibem o processo inflamatório nas vias aéreas e, assim, controlam o comportamento anormal das vias respiratórias. [Para obter maiores informações sobre o tratamento de manifestações específicas, ver Estratégias de tratamento, adiante.] Os fármacos atualmente disponíveis possibilitam um controle mais adequado da asma na maioria dos pacientes, contudo existe uma necessidade significativa (bem como esforços em curso para o desenvolvimento) de agentes que corrijam de modo mais completo e permanente a condição asmática.56

 

Broncodilatadores

Beta-agonistas. Os broncodilatadores mais efetivos atuam de maneira seletiva e potencialmente estimulando os beta-2-receptores existentes no músculo liso das vias aéreas. A ativação dos receptores faz a adenilato ciclase aumentar os níveis intracelulares de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP). A adrenalina, quando inalada, tem ação breve (30 a 60 min) e ativa receptores alfa e beta. A estimulação beta-adrenérgica predomina nas vias aéreas e resulta em broncodilatação, porém a estimulação alfa-adrenérgica periférica dominante resulta em vasoconstrição e pode causar elevação da pressão arterial. Na prática clínica, a adrenalina é administrada primariamente como injeção intramuscular (IM), com o objetivo de aliviar a obstrução grave do fluxo de ar. Este medicamento também é vendido sem receita médica sob a forma de agente inalatório em frascos hermeticamente fechados de doses medidas. Em geral, a adrenalina não deve ser usada no tratamento da asma. A adrenalina somente é útil em situações broncoespásticas agudas – e até nestes casos é preferível usar um beta-2-agonista seletivo inalatório. De modo similar, o isoproterenol, um poderoso beta-agonista não seletivo, tem ação de curta duração e é disponibilizado sobre a forma de agente inalatório para tratamento da asma. Entretanto, este medicamento foi substituído em grande parte pelos beta-2-agonistas mais modernos, que são mais seletivos.

Os beta-2-agonistas apresentam modificações estruturais que os tornam efetivos quando administrados por via inalatória. A duração da ação destes compostos varia de 4 a 6 horas. São exemplos: metaproterenol, terbutalina e albuterol [Tabela 4]. O bitolterol apresenta ação com duração estendida (6 a 8 horas) e atualmente é disponibilizado somente em sistema de administração de doses medidas. Foi relatado que uma preparação contendo apenas o isômero R do albuterol (isto é, levalbuterol) está associada a menos efeitos colaterais e complicações, porém estes relatos ainda estão sendo investigados.57 O salmeterol, um beta-2-agonista com ação mais prolongada e de início mais lento, pode ser administrado 2 vezes/dia como forma de terapia de manutenção (e não de terapia de resgate). Este tratamento tem promovido um melhor controle da asma e da qualidade de vida, se comparado ao albuterol. O salmeterol não compromete a resposta broncodilatadora aos beta-2-agonistas58 de ação breve e pode produzir efeitos anti-inflamatórios leves.59 O formoterol, um beta-2-agonista seletivo de efeito prolongado, possui ação com duração similar à do salmeterol e, todavia, de início mais rápido. O formoterol é potencialmente útil como medicação de ação prolongada tanto para fins de manutenção como de resgate, em substituição aos beta-2-agonistas de ação breve.60 Por seu potencial de mascarar a inflamação subjacente, os beta-2-agonistas (isto é, salmeterol e formoterol) não devem ser usados como monoterapia. Um estudo recente salientou este aspecto. Indivíduos submetidos à monoterapia com salmeterol apresentaram mortalidade baixa, porém significativamente aumentada, em comparação aos indivíduos tratados com placebo.61 Nos Estados Unidos, é disponibilizada uma formulação em pó inalatória contendo salmeterol combinado a um glicocorticoide inalatório, o dipropionato de fluticasona. Fora dos Estados Unidos, na maioria dos países, é disponibilizada uma combinação de formoterol com o glicocorticoide budesonida, para uso inalatório. Esta combinação farmacológica foi recentemente aprovada pelo Food and Drug Administration (FDA) para uso com inaladores, e a previsão para sua disponibilização nos Estados Unidos era o outono de 2007.

 

Tabela 4. Dosagens comparativas estimadas de broncodilatadores para tratamento da asma

Fármaco

Dosagem de manutenção

Dosagem para exacerbação

Eficácia relativa

Custo (US$)

Comentários

Beta-2-agonistas inalatórios de ação breve

Albuterol

 

 

 

 

 

Nebulizador, 5 mg/mL

1,25 a 5 mg a cada 4 a 8 horas, de acordo com a necessidade

5 mg a cada 2 horas

Os beta-2-agonistas inalatórios de ação breve são os fármacos de 1ª linha para o tratamento de acordo com a necessidade; não há diferenças significativas em termos de eficácia entre os beta-2-agonistas inalatórios de ação breve

30,00 a 40,00/mês

Diluir os aerossóis a um mínimo de 4 mL, a um fluxo de gás de 6 a 8 L/min

IDM, 84 mcg/puff

2 a 4 puffs a cada 6 horas, de acordo com a necessidade

3 a 8 puffs a cada 2 horas

 

IDM é tão efetivo quanto o nebulizador quando usado com espaçador

IPS, 200 mcg/cápsula

1 a 2 cápsulas a cada 6 horas, de acordo com a necessidade

Não estudado na exacerbação

 

Bitolterol

 

 

 

 

 

Nebulizador, 2 mg/mL

0,5 a 3,5 a cada

4 a 8 horas, de acordo com a necessidade

Não estudado na exacerbação

N/A

IDM, 370 mcg/puff

2 a 4 puffs a cada 6 horas, de acordo com a necessidade

 

Levalbuterol

Nebulizador, 0,63 mg/3 mL

0,31 a 0,63 mg a cada 6 a 8 horas, de acordo com a necessidade

0,63 a 1,25 mg a cada 6 a 8 horas, de acordo com a necessidade

Similar ao albuterol, com efeitos colaterais discretamente menos numerosos

110,00 a 130,00/mês

Pirbuterol

IDM, 200 mcg/puff

2 a 4 puffs a cada 6 horas, de acordo com a necessidade

Não estudado na exacerbação

20,00 a 30,00 por inalação

Beta-2-agonistas inalatórios de ação prolongada

Salmeterol

IDM, 21 mcg/puff

2 puffs a cada 12 horas

Não recomendado

Os beta-2-agonistas inalatórios de ação prolongada são os fármacos de 1ª linha para a terapia broncodilatadora com esquema

50,00 a 70,00/mês

O salmeterol tem ação de início mais demorado; não é usado como broncodilatador de resgate; somente deve ser usado com um glicocorticoide inalatório

IPS, 50 mcg/bolha

1 bolha a cada 12 horas

 

Formoterol

IPS, 12 mcg/cápsula

1 cápsula a cada 12 horas

Não recomendado

N/A

Início da ação mais rápido, em comparação ao salmeterol; pode ser usado como broncodilatador de resgate

Anticolinérgicos inalatórios

 

 

 

 

 

Brometo de ipratrópio

Nebulizador, 0,25 mg/mL

Não recomendado

0,5 mg a cada 2 a 8 horas

Indicado para uso combinado com beta-2-agonistas inalatórios de ação breve no tratamento das exacerbações

30,00 a 35,00/mês

Pode ser misturado com o albuterol no mesmo nebulizador

IDM, 18 mcg/puff

Não recomendado

3 a 8 puffs a cada 3 a 4 horas

 

IDM é tão efetivo quanto o nebulizador quando usado com espaçador

Combinação de beta-2-agonista de ação breve + anticolinérgico

Albuterol + brometo de ipratrópio

Albuterol por IDM (90 mcg/puff) + brometo de ipratrópio (18 mcg/puff)

Não recomendado

3 a 8 puffs a cada 2 horas

Quando ambos são indicados

30,00 a 40,00/mês

Quando ambos são indicados

IDM = inalador de dose medida; IPS = inalador de pó seco.

 

A frequência e severidade dos efeitos colaterais produzidos pelos beta-2-agonistas dependem não só da dose, mas também da via de administração. Os efeitos colaterais são mais proeminentes com a administração parenteral, apresentam uma proeminência intermediária associada à administração oral (VO) e são menos proeminentes com a administração por via inalatória. Os efeitos colaterais comuns são aqueles decorrentes da estimulação simpática, incluindo nervosismo e agitação, tremores musculares e palpitações. A estimulação cardíaca pode acarretar taquicardia e arritmias cardíacas. Os deslocamentos intracelulares de potássio podem causar hipocalemia, embora a importância clínica deste achado seja incerta. A administração dos beta-agonistas por tempo prolongado pode estar associada ao desenvolvimento de tolerância62 – possivelmente causada pela diminuição do número e da responsividade dos beta-receptores de membrana relacionada com os polimorfismos dos genes codificadores de beta-receptores63 – e ao aumento da responsividade das vias aéreas a alérgenos e estímulos inespecíficos.

Pesquisadores têm usado a análise genética do beta-2-receptor para tentar determinar se alguns pacientes são mais suscetíveis aos efeitos colaterais do tratamento com broncodilatador. Os estudos retrospectivos iniciais indicaram que um subgrupo de pacientes com um polimorfismo específico (homozigose para arginina [Arg/Arg]) no gene codificador do receptor beta-2-adrenérgico (beta-2-AR) apresentaram menos melhora em resposta ao tratamento prolongado com albuterol do que à terapia intermitente. Além disso, estes pacientes apresentaram um declínio significativo na função respiratória quando a terapia prolongada com beta-agonista foi interrompida.64 Um estudo prospectivo mais recente observou uma tendência similar. Neste estudo, os pacientes homozigotos para glicina (Gly/Gly) apresentaram melhora dos sintomas a partir da terapia com albuterol, enquanto os pacientes homozigotos para arginina (Arg/Arg) apresentaram melhora com a descontinuação da terapia à base de albuterol.65 Atualmente, estudos estão sendo conduzidos com o objetivo de definir o risco associado ao uso de beta-2-agonistas de ação prolongada. Estes estudos também pretendem determinar os haplótipos específicos que parecem ser mais suscetíveis às ações danosas dos beta-2-agonistas. Os estudos até então realizados encontraram um risco maior associado à homozigose Arg/Arg localizada no 16º aminoácido do beta-2-receptor.64 Embora este haplótipo seja encontrado com maior frequência na população afroamericana,66 estudos estão sendo conduzidos para definir melhor a associação com mutações adicionais.

Atualmente, estas observações devem ser adicionadas à lista de efeitos potencialmente negativos associados ao uso regular destes beta-agentes. Ao mesmo tempo, recomenda-se que os beta-2-agonistas sejam usados apenas conforme a necessidade.1 Esta estratégia não só evita os potenciais efeitos negativos do fármaco como também permite ao médico detectar uma intensificação dos sintomas asmáticos – indicada pelo aumento da necessidade do paciente de usar beta-2-agonista – e uma piora da inflamação subjacente. Quando os pacientes começam a sentir necessidade de usar beta-2-agonistas inalatórios com maior frequência e em doses mais altas, devem ser avaliados por um médico quanto aos fatores que possivelmente estejam agravando a asma. A adição de outros tratamentos deve ser considerada para se estabelecer um melhor controle da asma. A confiança excessiva nos broncodilatadores inalatórios, sem dar atenção suficiente ao componente inflamatório subjacente da doença, continua sendo um problema associado à forma como a asma é tratada. Os glicocorticoides inalatórios, em vez dos esquemas de dosagem de beta-2-agonistas, devem ser considerados a terapia de 1ª linha para pacientes asmáticos que apresentam sintomas diários.1

Agentes anticolinérgicos. Há centenas de anos, os agentes anticolinérgicos atropina e estramônio, que são alcaloides derivados de plantas da espécie Datura, são usados como agentes broncodilatadores. Como a atropina é bem absorvida pela circulação sanguínea da mucosa do trato respiratório, produz efeitos colaterais sistêmicos significativos, mesmo quando é administrada por inalação. O brometo de ipratrópio e o nitrato de metilatropina, ambos congêneres da atropina, são fracamente absorvidos na circulação sanguínea ao serem inalados e, desta forma, produzem efeitos colaterais limitados. A atropina e seus derivados competem com a acetilcolina pela ligação aos receptores muscarínicos, que estão localizados nas adjacências das terminações nervosas parassimpáticas e pós-ganglionares.

O pico do efeito promovido pelo brometo de ipratrópio demora 60 minutos (um pouco mais do que no caso dos beta-2-agonistas), mas dura 4 a 6 horas. Este fármaco promove um efeito broncodilatador um pouco menor em pacientes asmáticos. As potenciais vantagens associadas a seu uso são: (1) os efeitos cardioestimulatórios mínimos, que o tornam particularmente desejável para uso no tratamento de pacientes com doença arterial coronariana ou arritmias cardíacas; e (2) o efeito broncodilatador aditivo associado ao uso combinado do fármaco a doses submáximas de beta-2-agonistas. Nenhum benefício é proporcionado pela adição do brometo de ipratrópio a um regime de beta-2-agonistas administrados em doses máximas, na terapia prolongada. Os pacientes que apresentam exacerbações asmáticas agudas são modestamente beneficiados.67 A indicação primária para os agentes anticolinérgicos é a DPOC.

 

Fármacos anti-inflamatórios

Glicocorticoides sistêmicos. O(s) mecanismo(s) preciso(s) pelo(s) qual(is) os glicocorticoides inibem a inflamação asmática (ou outro tipo de inflamação) ainda precisam ser definidos. Mesmo assim, evidências consideráveis indicam que os glicocorticoides atuam ao menos parcialmente inibindo a produção de citocinas pró-inflamatórias. Os alvos celulares da ação dos glicocorticoides são as células T e os eosinófilos. O eosinófilo, em particular, é especialmente sensível ao tratamento com glicocorticoides e entra rápido em apoptose ao ser exposto a estes agentes. Os glicocorticoides também exibem leve efeito broncodilatador, que talvez esteja relacionado à ocorrência de alterações na musculatura lisa das vias aéreas. Entretanto, esta ação constitui um componente relativamente minoritário da ação glicocorticoide na asma.

Dose ideal, esquema de dosagens, preparo e duração da terapia para o tratamento ótimo da asma com glicocorticoides são fatores indeterminados. Como consequência, os médicos têm mostrado preferências amplamente variáveis por regimes terapêuticos à base de glicocorticoides. Os estudos disponíveis sugerem que as dosagens menores de hidrocortisona administradas por via endovenosa (IV) (200 mg/dia) são tão efetivas quanto as dosagens maiores (2.000 mg/dia) no tratamento dos pacientes internados.68 Segundo estes estudos, ainda, um afunilamento prolongado do curso de prednisona oral pode ser desnecessário à prevenção das exacerbações tardias da asma. Os glicocorticoides sistêmicos são em geral empregados em cursos breves (p. ex., 1 a 3 semanas) para tratamento das exacerbações da asma.

A terapia com duração inferior a 3 semanas não está associada à supressão do eixo suprarrenal. Cursos mais longos requerem doses de afunilamento e medida dos níveis matinais de cortisol, para determinar o momento em que é seguro terminar a terapia. A prednisolona e a prednisona (este último é metabolizado em prednisolona no fígado) são as preparações orais mais amplamente usadas no tratamento da asma. Estes 2 agentes são igualmente efetivos em casos de pacientes sem doença hepática grave. A terapia de manutenção de longa duração deve ser evitada, devido aos comprovados efeitos colaterais associados ao uso prolongado dos glicocorticoides sistêmicos. Nos poucos casos em que o alívio da obstrução sintomática do fluxo de ar não pode ser obtido de outra forma, os glicocorticoides administrados VO são fornecidos na menor dose efetiva. A administração em dias alternados minimiza os efeitos colaterais e a inibição do eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal, além de poder proporcionar um nível de controle suficiente dos sintomas crônicos.

Existe um subgrupo de pacientes asmáticos que são irresponsivos aos glicocorticoides ou requerem doses de glicocorticoides persistentemente altas para controle adequado.69 Este fenômeno levou à hipótese de que alguns pacientes desenvolvem asma esteroide-resistente, contudo a base precisa para a definição deste grupo ainda é incerta. Alguns relatos indicaram que estes pacientes talvez tenham anormalidades envolvendo os mecanismos intracelulares da ação glicocorticoide.70 Outros estudos indicaram que é possível reverter a resistência com uma terapia de altas doses de glicocorticoide.71 Seja como for, uma proporção destes pacientes pode apenas ter uma doença mais grave. Entretanto, as evidências da asma esteroide-resistente podem sugerir a indicação para adoção de outros agentes anti-inflamatórios (ver adiante).

Glicocorticoides inalatórios. Os glicocorticoides inalatórios constituem a terapia de manutenção prolongada primária, cujo objetivo é prevenir as exacerbações recorrentes da asma. O uso regular de glicocorticoides inalatórios, ainda que em doses baixas, é comprovadamente efetivo na prevenção de uma proporção significativa dos casos de internação e morte por asma.72 Estes benefícios, contudo, somente são alcançados mediante a prescrição de doses adequadas, quando o paciente usa a medicação regularmente e com a aplicação da técnica de inalação correta.73 As vantagens particulares do uso dos glicocorticoides residem na deposição local do fármaco junto às vias aéreas e em sua fraca absorção na circulação sanguínea, com consequente diminuição dos efeitos colaterais sistêmicos.

Existem 5 preparações de glicocorticoides inalatórios disponibilizadas nos Estados Unidos: beclometasona, triamcinolona, flunisolida, fluticasona e budesonida74 [Tabela 5]. Também existem formulações que usam hidrofluoroalcano propulsor, em vez dos clorofluorcarbonos prejudiciais à camada de ozônio. Como os inaladores geram aerossóis com partículas menores, uma quantidade maior do glicocorticoide inalado é distribuída às pequenas vias aéreas, resultando em uma resposta terapêutica mais satisfatória.75 Uma combinação particularmente popular de salmeterol e fluticasona é disponibilizada com esta apresentação.76 Sua eficácia aumentada pode estar relacionada à melhor deposição da forma combinada ou à complacência por parte do paciente.

 

Tabela 5. Dosagens diárias comparativas estimadas de glicocorticoides inalatórios

Fármaco

Dosagem baixa

Dosagem média

Dosagem alta

Eficácia relativa

Custo (US$)

Comentários

Beclometasona

42 mcg/puff

168 a 504 mcg

504 a 840 mcg

> 840 mcg

3ª maior potência

30,00 a 40,00/mês

É disponibilizado como HFA IDM, possivelmente com maior efetividade

84 mcg/puff

4 a 12 puffs/dia

12 a 20 puffs/dia

> 20 puffs/dia

 

2 a 6 puffs/dia

6 a 10 puffs/dia

> 10 puffs/dia

Budesonida

 

 

 

 

 

 

200 mcg/puff

200 a 400 mcg 1 a 2 inalações/dia

400 a 600 mcg 2 a 3 inalações/dia

> 600 mcg > 3 inalações/dia

2ª maior potência

30,00 a 40,00/mês

IPS

Flunisolida

250 mcg/puff

500 a 1.000 mcg 2 a 4 puffs/dia

1.000 a 2.000 mcg 4 a 8 puffs/dia

> 2.000 mcg > 8 puffs/dia

Menor potência

50,00 a 60,00/mês

 

 

 

 

 

 

 

 

Fluticasona

44 mcg/puff

83 a 264 mcg 2 a 4 puffs/dia

264 a 660 mcg

> 660 mcg —

Maior potência

40,00 a 50,00/mês

Também formulado combinado ao salme­terol em IPS

110 mcg/puff

2 puffs/dia

2 a 6 puffs/dia

> 6 puffs/dia

220 mcg/puff

1 a 2 puffs/dia

> 3 puffs/dia

Triamcinolona

100 mcg/puff

400 a 1.000 mcg 4 a 10 puffs/dia

1.000 a 2.000 mcg 10 a 20 puffs/dia

> 2.000 mcg > 20 puffs/dia

Menor potência

30,00 a 40,00/mês

Fornecido com espaçador

HFA = hidrofluoroalcano; IDM = inalador de dose medida; IPS = inalador de pó seco.

 

Os glicocorticoides inalatórios inibem efetivamente a resposta de fase tardia, mesmo quando são administrados após o teste com antígeno. Quando tomados por tempo prolongado, diminuem a inflamação e o remodelamento das vias aéreas.77 Passados alguns dias a semanas de uso regular de glicocorticoides inalatórios, muitos pacientes manifestam uma diminuição da hiper-reatividade das vias aéreas.78 Contudo, um subgrupo de pacientes cuja terapia é suspendida exibe exacerbações asmáticas que parecem estar relacionadas à infiltração das vias aéreas por células T CD4+ e CD8+.9 Estes achados parecem se ajustar à capacidade dos glicocorticoides de suprimir ao menos parcialmente a hiper-reatividade das vias aéreas induzida por alergia ou infecção viral, em modelos experimentais de asma.

Doses altas de glicocorticoides inalatórios podem ser tão efetivas quanto doses moderadas de prednisona no tratamento das exacerbações da asma.79 A terapia prolongada com glicocorticoides orais pode ser descontinuada em alguns casos, e muitas vezes é possível diminuir a frequência da administração de broncodilatadores. Os glicocorticoides em geral são particularmente efetivos durante os períodos de maior exposição a aeroalérgenos. Entre os efeitos colaterais locais, estão a glossite, dor de garganta, rouquidão, disfonia e candidíase oral. A candidíase oral ocorre em 5 a 15% dos pacientes que usam glicocorticoides inalatórios. Lavar a boca com água após cada uso, utilizar um espaçador (no caso do inalador de doses medidas), ou realizar ambas as ações pode diminuir a incidência dos efeitos colaterais. Mesmo com o uso estendido das preparações à base de glicocorticoides inalatórios, a mucosa brônquica e a flora orofaríngea não apresentam alterações histológicas. Em adultos, os efeitos colaterais sistêmicos geralmente são observados apenas com o uso de altas doses de glicocorticoides inalatórios. Estes efeitos colaterais incluem atrofia, diminuição da densidade óssea, cataratas e supressão do eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal.80 Tais efeitos adversos são causados pela deposição sistemática de esteroides ativos. Atualmente, esforços estão sendo empreendidos no sentido de desenvolver medicações que produzam menos efeitos colaterais sistêmicos. A ciclesonida é uma medicação recém-desenvolvida e disponibilizada na Europa, que é inalada como precursor esteroide inativo (por vezes referido como esteroide “mole”). Dada a necessidade de enzimas pulmão-específicas para conversão do fármaco inativo em esteroide ativo, a ciclesonida tem o potencial de limitar os efeitos colaterais sistêmicos. Estudos clínicos comprovaram sua eficácia em adultos e crianças com asma leve a grave.81-83 A aprovação do uso da ciclesonida nos Estados Unidos está prevista para um futuro próximo.

Cromolina e nedocromil. A cromolina (cromoglicato de sódio) e o nedocromil exibem propriedades que diferem das propriedades apresentadas pelos outros medicamentos antiasmáticos. Não atuam como broncodilatadores, não antagonizam diretamente a ação dos mediadores inflamatórios nem revertem uma inflamação já estabelecida. Em vez disso, estes agentes parecem inibir a inflamação impedindo a liberação de mediadores químicos pelos mastócitos, mesmo na presença do antígeno apropriado e de anticorpos IgE ligados à célula. O mecanismo pelo qual a cromolina e o nedocromil estabilizam os mastócitos continua indefinido. Existem 2 sistemas de distribuição efetivos disponíveis: uma solução para nebulização e um aerossol distribuído por um tubo pressurizado de doses medidas. Estudos controlados demonstraram que a cromolina e o nedocromil promovem benefícios mínimos para os pacientes asmáticos.84 Entretanto, tais benefícios são ainda inferiores àqueles promovidos pela terapia com glicocorticoides inalatórios tanto em adultos como em crianças com asma crônica.85 Como resultado do efeito modesto e do desenvolvimento de glicocorticoides inalatórios mais seguros, o uso da cromolina e do nedocromil tornou-se limitado. Mesmo assim, como estes 2 fármacos produzem poucos ou nenhum efeito colateral e atuam com eficácia sobre os eventos dependentes de mastócitos, podem ser úteis para o pré-tratamento de pacientes com risco de asma induzida por alérgeno ou exercício.

Modificadores de LT. Os modificadores de LT foram desenvolvidos para antagonizar diretamente a capacidade dos LT de mediar a contração do músculo liso das vias aéreas, secreção de muco e recrutamento de células inflamatórias. Estes compostos têm se mostrado especialmente úteis para o tratamento da asma induzida por exercício, aspirina e alérgenos.86 A classe de LT que contribui para a patogênese da asma deriva da ação da via da 5-lipoxigenase, que metaboliza o ácido araquidônico em mediadores lipídicos biologicamente ativos, sobretudo o LTD4. O LTD4 produz broncoespasmo ao se ligar a um receptor específico – o receptor de cisteinil LT de tipo 1 (CysLT1R) – localizado na musculatura lisa das vias aéreas. Outro LT, o LTB4, é uma potente quimiotaxina, especialmente para neutrófilos e células T efetoras. O papel do LTB4 na promoção do fenótipo asmático, contudo, assim como o de outros produtos da lipoxigenase, continua sob intensa investigação.

Existem 2 tipos de modificadores de LT disponibilizados para o tratamento da asma. O zileuton inibe a própria 5-lipoxigenase em si e, portanto, bloqueia a formação de todos os LT; o outro tipo de modificador engloba o montelucaste, zafirlucaste e pranlukaste (comercializado no Japão). Estes agentes inibem a ligação do cisteinil-LT ao CysLT1R. As indicações específicas para o uso destes fármacos no tratamento da asma ainda estão sendo estabelecidas. No entanto, os pacientes com asma induzida por aspirina ou asma induzida por exercício respondem satisfatoriamente tanto a um inibidor de 5-lipoxigenase como a um inibidor de CysLT1R. Foi demonstrado que os modificadores de LT são efetivos no tratamento de pacientes com rinite alérgica.87 Desta forma, é possível considerá-los úteis em casos de pacientes com sintomas tanto de rinite alérgica como de asma. Estas medicações são efetivas para cerca de 50% dos pacientes com asma leve e persistente ou com asma moderada. É possível adicioná-las ou usá-las em substituição aos fármacos anti-inflamatórios inalatórios ou orais,88,89 porém estas medicações não são tão efetivas quanto os glicocorticoides inalatórios com ou sem beta-2-agonistas de ação prolongada.90-92

Por causa da disfunção hepática associada, os pacientes que tomam zileuton devem passar por testes de função hepática frequentes. A duplicação dos níveis de transaminases hepáticas exige a descontinuação do fármaco. Há relatos de que, em raros casos, o zafirlucaste induz elevações dos níveis de transaminases. Entretanto, a maioria das autoridades não recomenda o monitoramento regular da função hepática dos pacientes que tomam este medicamento. Estes efeitos colaterais não foram observados na terapia com montelucaste. Os modificadores de LT possibilitam a diminuição dos glicocorticoides sistêmicos. Em casos raros, constatou-se que os pacientes desenvolvem vasculite – a síndrome de Churg-Strauss – após a redução do tratamento com glicocorticoides sistêmicos.93 Este fenômeno também foi descrito com o uso de glicocorticoides inalatórios potentes. Em ambos os casos, o desenvolvimento da síndrome de Churg-Strauss foi atribuído a uma doença preexistente que foi mascarada pelo tratamento com glicocorticoides e sofreu exacerbação quando este tratamento foi reduzido [ver 14:4 Doença pulmonar focal e multifocal].

Teofilina. A teofilina é uma metilxantina que apresenta estreita relação estrutural com a cafeína.94 Acreditava-se que a teofilina atuava aumentando os níveis de cAMP ao inibir a atividade da fosfodiesterase, uma enzima que facilita a conversão do cAMP em 5’-monofosfato de adenosina não cíclico. Outros modos de ação da teofilina têm sido explorados, incluindo o antagonismo da adenosina ao nível do seu receptor. A teofilina também pode produzir efeitos anti-inflamatórios, tais como diminuição do número de células inflamatórias, expressão de citocinas e aceleração da apoptose dos neutrófilos.95 Estudos sugerem que a teofilina pode até mesmo influenciar a transcrição genética no tecido das vias aéreas e, deste modo, inibir a inflamação.96

Ao ser administrada VO, a teofilina é quase totalmente absorvida a partir do trato gastrintestinal. A taxa de absorção, porém, pode ser amplamente variável, dependendo da formulação. Um início de ação rápido pode ser alcançado com o uso do elixir de teofilina (o pico do efeito é observado em cerca de 60 min), enquanto uma ação prolongada é produzida por preparações de liberação lenta (o pico do efeito ocorre em 6 a 8 horas), viabilizando a adoção dos esquemas de dosagem 1 a 2 vezes/dia. A aminofilina (que é o sal de etilenodiamina da teofilina) e a oxtrifilina (o sal de colina da teofilina) são mais hidrossolúveis do que a teofilina. A aminofilina é a preparação usada para administração por via IV, e sua atividade broncodilatadora é unicamente atribuível à teofilina que, em termos de peso, constitui 85% da aminofilina.

A oxidação e desmetilação da teofilina ocorrem no fígado. Os metabólitos hepáticos, aliados à pequena quantidade de teofilina inalterada, são excretados na urina. A média da meia-vida da teofilina no soro de adultos não fumantes é de aproximadamente 7 a 9 horas, mas as diferenças de taxa metabólica de um indivíduo para outro e também em um mesmo indivíduo observadas ao longo do tempo geram uma variabilidade considerável nas concentrações séricas de teofilina após uma determinada dose. A depuração da teofilina é acelerada em crianças, tabagistas e indivíduos que usam fenitoína. Contudo, numerosas influências retardam a depuração da teofilina, incluindo a hepatopatia primária, insuficiência ventricular direita e uso de certos fármacos (p. ex., cimetidina, eritromicina, ciprofloxacina e anticoncepcionais orais).

Na asma leve a moderada, a resposta broncodilatadora varia diretamente com a concentração sérica de teofilina. Uma significativa broncodilatação é observada a concentrações de teofilina de 5 a 8 mg/L. Com o uso de concentrações maiores que 20 mg/L, os efeitos colaterais passam a ser cada vez mais comuns. Tradicionalmente, é recomendada uma faixa terapêutica de 10 a 20 mg/L. Contudo, níveis mais baixos podem ser efetivos contra a inflamação, e muitos especialistas recomendam uma faixa de dosagem de 5 a 15 mg/L.97 Diante de níveis acima de 40 mg/L, é possível observar reações toxicas graves, inclusive convulsões e arritmias ventriculares. Ocasionalmente, as reações tóxicas prejudiciais à vida ocorrem diante de concentrações séricas mais baixas (isto é, 25 a 40 mg/L). Este índice terapêutico relativamente estreito, aliado às taxas de depuração altamente variáveis, requer a medida das concentrações séricas de teofilina em muitas circunstâncias clínicas – sobretudo em pacientes com obstrução grave do fluxo de ar, nos quais o efeito broncodilatador máximo é desejável.

O uso da teofilina está comumente associado a efeitos colaterais que podem ocorrer diante de concentrações séricas menores ou iguais à faixa terapêutica-alvo. Entre as queixas gastrintestinais estão a náusea e vômitos, dor abdominal e diarreia. Cefaleia, ansiedade, insônia e tremores são os efeitos colaterais neurológicos mais comuns. A estimulação cardíaca pode acarretar taquicardia sinusal, extrassístoles e arritmias atriais. Nos casos de toxicidade grave da teofilina por superdosagem (isto é, concentração > 40 mg/L, especialmente concentrações > 60 mg/L), a depuração deste fármaco pode ser acelerada pela administração de carvão ativado, seja VO ou por tubo nasogástrico. Isto remove qualquer resíduo de teofilina presente no estômago ou nos intestinos. Em casos raros, a hemoperfusão de carvão ativado torna-se necessária para promover a diminuição rápida da concentração de teofilina.

O risco de toxicidade prejudicial à vida depende não só dos níveis de fármaco como também de a intoxicação ser aguda ou crônica. Níveis de teofilina entre 40 e 50 mg/L em um paciente com intoxicação aguda estão associados a um risco de convulsão bastante reduzido. Entretanto, estes mesmos níveis em um paciente sob terapia prolongada com teofilina e cuja capacidade de depurar o fármaco esteja comprometida estão associados a um risco significativo de convulsão e representam uma intoxicação potencialmente prejudicial à vida. Além disso, quando um nível tóxico é atribuível à depuração reduzida e não à intoxicação aguda, a duração do risco é maior, por causa da longa meia-vida da teofilina. Devido aos múltiplos efeitos colaterais, a necessidade de monitorar os níveis sanguíneos do fármaco, a potencial severidade da toxicidade e a disponibilidade de classes mais modernas de fármacos mais efetivos, a teofilina deixou de ser considerada uma escolha terapêutica primária para os pacientes com asma.

 

Imunomoduladores

Muitos agentes farmacêuticos foram testados quanto à habilidade de promover controle prolongado da asma e reduzir a necessidade de uso de esteroides. Estes agentes, que incluem o metotrexato, receptor solúvel de IL-4, anti-IL-5 e IL-12 recombinante, são vagamente definidos como imunomoduladores. Ao menos um destes agentes foi aprovado pelo FDA e atualmente é disponibilizado nos Estados Unidos para uso no tratamento da asma: um anticorpo monoclonal (mAc) humanizado dirigido contra a IgE (omalizumabe). Este agente remove a IgE circulante, mas é incapaz de se ligar ao anticorpo ligado à célula e, assim, impossibilita a indução de anafilaxia pela terapia. As diretrizes NAEPP recomendam que o omalizumabe seja considerado uma terapia auxiliar para pacientes com alergias e asma grave persistente inadequadamente controlada com uma combinação de doses altas de glicocorticoides e beta-agonistas de ação prolongada.49

O omalizumabe é administrado por via subcutânea em esquemas bissemanais ou mensais, com base nos valores pré-tratamento de níveis séricos de IgE e índice de massa corporal (IMC). Uma vez iniciada a terapia, os níveis de IgE não devem ser monitorados (na verdade, os níveis de IgE aumentam em consequência da formação de um complexo IgE/anti-IgE). Foi demonstrado que esta terapia diminui as exacerbações asmáticas e a dosagem de glicocorticoides. Estudos sugerem que os pacientes com diminuição acentuada da função pulmonar, indivíduos recentemente atendidos no departamento de emergências e aqueles que necessitam de doses altas de glicocorticoides inalatórios são mais propensos a responderem ao tratamento com omalizumabe.98,99 Os dados agrupados de 7 estudos envolvendo mais de 4.000 pacientes com asma grave persistente indicaram que o omalizumabe diminuiu o risco de exacerbações asmáticas em 38%, bem como o índice de atendimentos em sala de emergência total em 47%.100 Em pacientes com asma moderada a grave persistente, a análise constatou que 58,5% dos pacientes tratados com omalizumabe relataram melhora completa ou acentuada, em comparação aos 36,9% dos pacientes do grupo controle.101

Recentemente, o FDA recomendou que no rótulo do omalizumabe fossem adicionadas informações indicativas do potencial risco de anafilaxia associado ao uso do fármaco.102 Durante os estudos clínicos, foram observadas reações anafiláticas subsequentes à administração de omalizumabe com uma frequência aproximada de 1 em 1.000 pacientes. Os relatos contínuos de reações anafiláticas levaram o FDA a recomendar a adição de uma tarja de alerta na embalagem do fármaco, além das informações já contidas no rótulo. Segundo este alerta, o omalizumabe pode causar anafilaxia após o uso em qualquer dose, mesmo que o paciente não apresente reação à administração da 1ª dose. A anafilaxia que se segue à administração de omalizumabe pode ser retardada em até 24 horas após o fornecimento da dose. O FDA recomenda que os clínicos observem seus pacientes durante pelo menos 2 horas após a aplicação de uma injeção de omalizumabe. Os pacientes também devem ter e saber como iniciar o autotratamento emergencial contra anafilaxia. Além do risco de anafilaxia, o custo alto da terapia constitui um obstáculo significativo ao uso de omalizumabe.

Outros agentes apresentaram pouca efetividade no tratamento da asma. Os anti-histamínicos não são recomendados para uso como parte do tratamento habitual da asma. Os fármacos de última geração, porém, são inibidores mais potentes dos efeitos in vivo da histamina e mostram-se um tanto promissores, possivelmente combinados a outros bloqueadores de mediador, como os modificadores de LT.103 O metotrexato produz um efeito poupador de glicocorticoide em pacientes asmáticos dependentes de glicocorticoide.104 Entretanto, a maioria dos pacientes encaminhados a especialistas para receberem terapia à base de metotrexato pode ser tratada com doses mais altas de glicocorticoides inalatórios, beta-2-agonistas de ação prolongada, teofilina administrada a níveis terapêuticos ou agentes anticolinérgicos inalatórios. Além disso, é preciso eliminar os problemas precipitantes, como a rinossinusite e o refluxo gastresofágico. Um estudo constatou que a auranofina, uma preparação de ouro oral, promove efeitos poupadores de glicocorticoides em pacientes asmáticos.105 A ciclosporina, um inibidor da ativação das células T, tem eficácia comprovada no tratamento de alguns pacientes com asma grave.106 Outros tratamentos possivelmente benéficos para estes pacientes incluem a hidroxicloroquina,107 keliximabe (anticorpo monoclonal quimérico contra CD4)108 e doses altas de imunoglobulina IV.109 Nenhum destes agentes foi aceito como sendo útil para fins de tratamento da asma.

 

Imunoterapia

A imunoterapia para asma ainda é controversa.110,111 A estratégia envolve a administração repetida de um alérgeno em concentrações gradativamente maiores, com o objetivo de diminuir a sensibilidade a este alérgeno. Foi claramente demonstrado que a imunoterapia é efetiva em casos de rinite alérgica e, portanto, também pode ser efetiva no tratamento de alguns pacientes com tipos específicos de asma alérgica.112 Contudo, a imunoterapia continua tendo papel indefinido no tratamento da maioria dos pacientes asmáticos e seu uso ainda é limitado.

 

Estratégias de tratamento

Tratamento ambulatorial

Em pacientes recém-diagnosticados com asma, os fatores precipitantes de obstrução das vias aéreas que podem ser evitados devem ser identificados por meio da história. Os fatores precipitantes, sempre que possível, devem ser removidos do meio ambiente.49,113 As fontes comuns de alérgenos e irritantes presentes no ambiente doméstico são os animais de estimação, insetos, ácaros da poeira, fumaça de cigarro, pó e mofo, travesseiros com enchimento de penas, mantas e tapetes de lã. Como os pacientes podem se expor a múltiplos alérgenos em suas casas, os testes cutâneos são úteis para demonstrar a hipersensibilidade a um alérgeno suspeito. Isto, por sua vez, possibilita a adoção de medidas de evitação direcionadas e adequadas. A exposição aos alérgenos nem sempre causa sintomas imediatos. Em vez disso, a exposição pode induzir um estado de hiper-reatividade brônquica aumentada a muitos estímulos inespecíficos. A relação existente entre a exposição ao alérgeno e a piora da asma pode não ser imediatamente evidente.

A instalação de um filtro de ar ou aparelho de ar condicionado pode ser útil durante os períodos de contaminação pesada do ar externo. Os fármacos betabloqueadores, incluindo as soluções de uso oftálmico, devem ser evitados. Se o uso destes agentes for indispensável, então um agente beta-1-bloqueador seletivo deve ser usado na menor dose possível. O tratamento do gotejamento pós-nasal ou do refluxo esofágico de ácido gástrico pode amenizar os sintomas asmáticos apresentados por alguns pacientes. A perda de peso, em indivíduos obesos asmáticos, também pode melhorar os sintomas e a função pulmonar.114

Vários tipos de dispositivos foram desenvolvidos para distribuir a medicação diretamente até as vias aéreas.115 Existem inaladores de doses medidas acionados pela respiração, inaladores de pó seco e inaladores de doses medidas contendo propulsores sem clorofluorcarbono (hidrofluoroalcano) comercialmente disponibilizados. Os inaladores de pó seco parecem ser mais fáceis de usar pelos pacientes, em comparação aos outros tipos de aparelhos de distribuição, pois não requerem uma ação coordenada das mãos nem que o paciente prenda a respiração. Contudo, a maioria dos pacientes que usam os novos tipos de aparelhos de distribuição ainda necessita de um inalador de doses medidas (geralmente para aplicação de um beta-2-agonista de ação breve) como parte do regime.

Alguns pacientes têm dificuldade para usar um sistema em aerossol de doses medidas, seja pela falta de coordenação ou devido a algum obstáculo físico. Os dispositivos espaçadores ou bolsas-reservatório (dentro das quais a medicação é borrifada de um tubo hermeticamente fechado de doses medidas, e onde o paciente então inala) podem ajudar bastante os pacientes com falta de coordenação. Existe um adaptador que é disponibilizado para pacientes com mãos artríticas. O uso de um espaçador resulta em uma distribuição maior de fármaco para as vias aéreas116 e na diminuição das complicações. Os principais mecanismos subjacentes a estes efeitos são uma redução da concentração de partículas maiores que, de outro modo, poderiam aderir à região posterior da faringe e retardar a frequência de inalação (a maioria dos dispositivos emite sinais de alerta quando a inspiração se torna rápida demais), permitindo que as partículas de tamanho intermediário retornem da boca para dentro das vias aéreas.

Com base na frequência dos sintomas e na medida da função das vias aéreas, as diretrizes NAEPP classificam a asma em 4 categorias: leve intermitente; leve persistente; moderada persistente; e grave persistente. Embora esta seção discuta as opções terapêuticas discretas, é preciso observar que a asma é uma doença em mudança constante. Por este motivo, um paciente pode apresentar asma moderada persistente durante uma consulta e, depois de receber tratamento adequado, passar a ter asma apenas levemente intermitente. O profissional deve estar alerta em relação a este aspecto e ajustar a terapia continuamente para adequá-la ao nível atual de severidade da doença. Desta forma, os pacientes serão expostos à menor dose possível de medicação para que suas doenças sejam corretamente tratadas. Isto, por sua vez, deve resultar em uma incidência menor de efeitos colaterais e em uma qualidade de vida melhor.

Asma leve intermitente. Os pacientes com asma leve intermitente apresentam sintomas diários em não mais que 2 dias/semana ou sintomas noturnos em não mais que 2 vezes/mês. Como a função das vias aéreas não apresenta comprometimento significativo, estes pacientes alcançam uma VEF1 (PFE) mínima correspondente a 80% do valor preditivo/melhor valor pessoal com variabilidade inferior a 20%. Estes indivíduos não apresentam sintomas entre as crises. Embora ainda não esteja comprovado, considera-se que os pacientes com asma leve intermitente não têm inflamação pulmonar em curso e, desta forma, podem receber somente terapia broncodilatadora intermitente para tratamento de sintomas ocasionais.1,49 Entretanto, existem poucos dados que sustentem/rejeitem a ocorrência de inflamação nas vias aéreas dos pacientes com asma leve, e alguns especialistas começaram a sugerir a instituição da terapia anti-inflamatória até mesmo em casos de pacientes com asma leve intermitente. Os beta-2-agonistas de ação breve administrados via inaladores de doses medidas são preferidos com base no efeito broncodilatador potente e de início rápido, bem como nos efeitos colaterais reduzidos. Além disso, os pacientes devem tentar evitar a exposição a quaisquer agentes comprovadamente deflagradores presentes no meio em que vivem.

Asma leve persistente. Quando a frequência dos sintomas é superior a 2 vezes/semana, porém ainda não se tornou diária, ou se os sintomas noturnos ocorrerem mais de 2 vezes/mês, mas não semanalmente, considera-se que o paciente tem asma leve persistente. Embora a variabilidade possa sofrer um aumento discreto (20 a 30%), estes pacientes não apresentam perdas significativas de função pulmonar basal (isto é, VEF1 e PFE de pelo menos 80% do valor previsto/melhor valor pessoal). Considera-se que estes pacientes apresentem inflamação contínua das vias aéreas e é necessário instituir uma terapia farmacológica prolongada para controlar este processo. As diretrizes do NAEPP recomendam o uso de um glicocorticoide inalatório em doses baixas, como opção terapêutica preferencial.1,49 Entretanto, terapias alternativas podem ser usadas para tratar estes pacientes, incluindo os modificadores de LT e a teofilina. Um estudo envolvendo 225 pacientes asmáticos sugeriu que é possível tratar a asma leve persistente com cursos intermitentes de curta duração de glicocorticoides orais ou inalatórios, quando os sintomas pioram.117 Estes resultados, porém, são controversos, e é necessário realizar estudos adicionais para que esta abordagem possa ser recomendada como terapia-padrão. Medidas de controle apropriadas devem ser adotadas para limitar a exposição dos pacientes aos agentes que comprovadamente deflagram seus sintomas.

Asma moderada a grave persistente. Como a inflamação das vias aéreas é o problema primário na asma moderada a grave, a terapia fundamental consiste nos glicocorticoides, que devem ser administrados principalmente por inalação.1,49 Alguns estudos sobre pacientes asmáticos descreveram um retardo do declínio da função pulmonar após a adição dos glicocorticoides inalatórios ao regime de broncodilatadores inalatórios.118 Foi relatado que o uso da hiper-reatividade brônquica como indicador extra da necessidade de terapia anti-inflamatória resulta na instituição de um tratamento mais agressivo e na melhora dos resultados alcançados.116

Os pacientes com sintomas diários e obstrução persistente do fluxo de ar devem usar glicocorticoides inalatórios regularmente. Os beta-2-agonistas inalatórios devem continuar sendo usados de acordo com a necessidade. No caso dos pacientes tratados com doses baixas de glicocorticoides inalatórios, a adição de um beta-2-agonista seletivo de ação prolongada em dose regular pode melhorar o controle.119 Embora os beta-2-agonistas seletivos não devam ser usados como substitutos dos esteroides inalatórios em doses baixas,120 seu uso frequentemente permite reduzir a dose de esteroides inalatórios.121 Um recente estudo randomizado constatou que os pacientes com asma devidamente controlada por meio da utilização de glicocorticoides inalatórios 2 vezes/dia podem mudar para um regime de fluticasona + salmeterol 1 vez/dia, sem que haja aumento dos índices de falha terapêutica.122 Quando os glicocorticoides inalatórios não controlam adequadamente os sintomas do paciente, um beta-2-agonista de ação prolongada deve ser adicionado ao regime do paciente. Esta forma de terapia combinada (p. ex., salmeterol e fluticasona) é extremamente útil para o tratamento não apenas de pacientes com asma moderada a grave persistente como também dos pacientes com doença menos grave.123 Um estudo recente indicou que, uma vez alcançado o controle da asma por meio da terapia combinada de salmeterol + fluticasona, a redução gradativa da dose desta terapia torna-se mais efetiva do que a mudança para uma terapia que use apenas glicocorticoides inalatórios.76 Como alternativa, no caso dos pacientes com asma moderada persistente (isto é, com valores de VEF1 entre 60 e 80%), as diretrizes NAEPP permitem aumentar a dose de corticosteroides inalatórios ou adicionar um modificador de LT, ou, ainda, a teofilina em substituição ao beta-2-agonista de ação prolongada.1,49

A asma grave persistente (caracterizada por sintomas constantes e um valor de VEF1 = 60% do valor previsto) deve ser tratada com uma combinação de doses médias ou altas de glicocorticoides inalatórios e um beta-2-agonista de ação prolongada. Se esta abordagem falhar em controlar totalmente os sintomas do paciente, este pode ser beneficiado pela adição de um modificador de LT ou de teofilina ao regime terapêutico.49 Em casos de pacientes com doença alérgica, pode ser considerado o uso de omalizumabe. Sintomas mais severos e agudos muitas vezes justificam um curso breve de glicocorticoides orais. Os pacientes frequentemente apresentam dramática melhora com o uso dos glicocorticoides orais, mas sofrem recaída dos sintomas logo após a descontinuação do medicamento. As recaídas podem ser tratadas com a reinstituição dos glicocorticoides orais e afunilamento do regime para uma terapia de dias alternados com a dose mínima necessária à manutenção dos sintomas do paciente em um nível aceitável.

Um especialista em asma deve avaliar todos os pacientes com asma moderada a grave persistente. Um especialista pode verificar o diagnóstico, identificar os alérgenos específicos que deflagram os sintomas e estabelecer estratégias que permitam ao paciente evitar os deflagradores causadores de exacerbação da asma. A criação de um plano individualizado para asma, impresso, no qual sejam detalhadas as estratégias terapêuticas diárias (ou seja, medicações e controle ambiental) é recomendado para todos os pacientes.49 O plano de ação pode ser delineado com base nos sintomas ou pico de fluxo (evidências indicam que ambos são benéficos).49

Asma induzida por exercício. A asma induzida por exercício pode ser uma fonte significativa de morbidade para os pacientes asmáticos, em particular aqueles fisicamente ativos. Esta forma de asma é particularmente preocupante no tratamento de atletas e crianças. Os beta-2-agonistas inalatórios são ativos como agentes profiláticos e também são usados na terapia pós-crises. Uma abordagem bem-sucedida para controlar a asma induzida pelo exercício consiste no uso diário de um modificador de LT.124 Os sintomas da asma induzida por exercício em geral podem ser amenizados pela adoção de uma rotina de aquecimentos antes da prática de exercícios e de uma rotina de relaxamento após a prática dos exercícios. Assim como na asma noturna, o tratamento geral da asma frequentemente alivia o componente induzido pelo exercício.

Asma induzida por aspirina. Pacientes com este tipo de asma devem evitar usar aspirina e outros AINH. Caso contrário, estes indivíduos devem ser tratados de acordo com as diretrizes já destacadas (ver anteriormente), em que os modificadores de LT são úteis como agentes de controle da doença.125

Asma na gestação. O tratamento da asma durante a gestação é similar ao tratamento da asma em mulheres não gestantes e deve ser feito mediante consulta com um especialista em asma.126 A educação da paciente sobre a asma e sobre o uso correto de medicações, o monitoramento regular do pico de fluxo de pacientes com asma moderada a grave e a criação de um plano de automonitoramento são todos medidas importantes.

Foi demonstrado que os beta-2-agonistas metaproterenol, terbutalina e albuterol são seguros para uso durante a gestação e devem ser usados de acordo com a necessidade. Os beta-2-agonistas de ação prolongada ainda não foram devidamente estudados para determinar a segurança de seu uso e somente devem ser administrados após a otimização de outras medicações.

Os glicocorticoides beclometasona e budesonida são comprovadamente seguros para uso durante a gestação.127 Existem poucos estudos avaliando a segurança da utilização de outros glicocorticoides inalatórios durante a gestação, embora aparentemente seja improvável que estes medicamentos causem danos ao feto. O uso de glicocorticoides inalatórios durante a gestação é bastante útil como terapia de redução das exacerbações da asma e é recomendado para todas as pacientes que precisam usar beta-2-agonistas de ação breve mais de 1 a 2 vezes/semana. Em casos de pacientes com asma mal controlada por doses baixas de glicocorticoides inalatórios, devem ser considerados o aumento da dose destes fármacos ou a adição de teofilina (que é comprovadamente segura para uso durante a gestação). O uso de um beta-2-agonista de ação prolongada, nesta situação, somente é recomendado após a devida consideração dos riscos. Se as medidas adotadas falharem em controlar a asma ou diante da ocorrência de exacerbações graves, pode ser necessário usar glicocorticoides sistêmicos. O uso de prednisona e prednisolona é comprovadamente seguro para o feto, de acordo com a vasta maioria dos estudos realizado sobre o assunto. Contudo, o uso sistêmico de glicocorticoides está associado a um risco aumentado de complicações gestacionais maternas. Uma vez estabelecidas, as doses de glicocorticoides devem ser gradualmente reduzidas até um nível que seja bem tolerado pela paciente.

Asma ocupacional. O tratamento das respostas mais brandas das vias aéreas pode incluir o uso de glicocorticoides inalatórios, broncodilatadores e, se houver sinais de infecção das vias respiratórias, antibióticos. Na maioria dos casos, a remoção do agente agressor ou a transferência do paciente do sítio de exposição a este agente resultam na cura da asma ocupacional. A transferência do paciente para um trabalho que meramente reduz (em vez de eliminar) a exposição não alivia efetivamente os sintomas. São poucos os casos em que a asma persiste por vários anos depois de o paciente deixar o local de trabalho.

Aspergilose broncopulmonar alérgica (ABPA). A administração sistêmica de glicocorticoides constitui a base do tratamento dos pacientes asmáticos que sofrem de ABPA.128 Embora a terapia antifúngica e os glicocorticoides inalatórios sejam considerados inúteis, o uso combinado de itraconazol (um agente antifúngico com atividade intensificada contra as espécies de Aspergillus) pode ser útil.129 Além das evidências sintomáticas e radiológicas de uma resposta à terapia, a concentração sérica total de IgE tem sido empregada no seguimento do curso da doença. Em certos casos, um aumento da concentração de IgE prenuncia uma exacerbação.

 

Terapia emergencial

A avaliação inicial do paciente no departamento de emergência consiste na determinação do nível de oxigenação por oximetria de pulso, com fornecimento de suplementação de oxigênio para manter a saturação de O2 acima de 90% (> 95% em crianças).130 Sem a melhora imediata da oxigenação, deve ser obtida uma medida de gasometria do sangue arterial assim que possível. Os pacientes com hipoxemia grave devem ser rapidamente avaliados quanto à hipercapnia, pneumotórax, atelectasia ou pneumonia, pois muitos pacientes com asma sem complicação não apresentam hipoxemia.

O tratamento de emergência mais efetivo consiste na inalação repetida de um beta-2-agonista de ação breve, que constitui a base do tratamento. A administração sistêmica de beta-2-agonistas não é vantajosa, sendo preferível o uso da via inalatória na terapia inicial, mesmo nos casos de exacerbação grave. A administração de um beta-2-agonista por inalador de doses medidas e com auxílio de um espaçador é tão efetiva quanto à administração por nebulização, além de requerer menos tempo em companhia de um terapeuta respiratório. Em consequência, esta abordagem torna-se potencialmente mais custo-efetiva. Em pacientes com menos de 45 anos de idade, os beta-2-agonistas podem ser administrados a cada 15 a 20 minutos por até 3 a 4 doses, sem produzir consequências hemodinâmicas adversas, apesar dos efeitos colaterais desagradáveis e universais associados à superestimulação adrenérgica. A aminofilina IV tem se mostrado um broncodilatador fraco, neste contexto, e acrescenta poucos benefícios. Os glicocorticoides sistêmicos devem ser administrados ainda no início, para tratamento das crises graves, porque seus efeitos não chegam a durar 12 horas.131 As doses altas não são mais efetivas do que as doses de rotina de hidrocortisona (isto é, bolo de 200 mg, IV, a cada 6 horas), metilprednisolona (bolo de 40 a 60 mg, IV, a cada 6 a 8 horas) ou prednisona (40 a 60 mg, VO, a cada 6 a 8 horas).131

A avaliação da função pulmonar por espirometria ou medida do PFE é útil para determinar a severidade da crise asmático e a resposta ao tratamento. Os pacientes cuja VEF1 ou PFE esteja reduzida a 25% do normal ou menos apresentam risco de hipercapnia, e seus valores de gasometria do sangue arterial devem ser obtidos. Os pacientes que apresentam hipercapnia mesmo após receberem terapia inicial com broncodilatador devem receber tratamento adicional na unidade de terapia intensiva (UTI). A hipercapnia sinaliza a existência de uma obstrução de vias aéreas bastante grave e potencialmente prejudicial à vida que, se não for revertida, tornará necessário o uso de intubação e ventilação mecânica [ver 14:VIII Insuficiência respiratória]. Alguns pacientes respondem rápido a um regime broncodilatador intensivo e podem ser imediatamente liberados do departamento de emergência. Qualquer paciente que tenha sofrido uma exacerbação asmática grave o bastante para requerer atendimento emergencial deve ter a medicação anti-inflamatória (isto é, controladora) intensificada ao receber alta. Para a maioria dos pacientes, este programa deve incluir um curso rápido de glicocorticoides. O uso rotineiro de glicocorticoides orais durante 1 semana após a alta do departamento de emergência diminui a taxa de recidivas em pacientes submetidos ao tratamento de uma exacerbação asmática aguda.132 Outros pacientes somente apresentam melhora discreta e gradual, mesmo com a administração repetida de broncodilatadores potentes. Nestes casos, a obstrução das vias aéreas pode ser acompanhada de inflamação e edema de vias respiratórias, bem como de uma excessiva secreção de muco.

Todos os pacientes que recebem alta do departamento de emergência devem passar por exames de seguimento realizados por um médico da assistência primária ou especialista em asma dentro de um período de 1 semana após a liberação. Embora o paciente ainda possa estar sob tratamento com glicocorticoide sistêmico, é importante lembrar que a exacerbação asmática sofrida foi causada pelo controle inefetivo da inflamação subjacente das vias aéreas. Desta forma, o aumento da medicação anti-inflamatória seria justificável, assim como a educação intensiva sobre asma, que nem sempre é fornecida durante a passagem pelo departamento de emergência.

 

Terapia de internação

A indicação mais comum para internação por asma é a não resolução dos sinais e sintomas de obstrução decorridas 3 a 4 horas da instituição da terapia emergencial. A insuficiência respiratória com hipercapnia o bastante para necessitar de intubação endotraqueal ou barotrauma significativo requer internação imediata. A terapia para asma no hospital é em grande parte a simples continuação das medidas iniciadas no departamento de emergência. O desenvolvimento de protocolos de tratamento hospitalar para pacientes com asma tem promovido resultados melhores.133

Os broncodilatadores inalatórios continuam sendo a base da terapia da asma. Nos casos de crises asmáticas graves e prejudiciais à vida, podem ser administrados beta-2-agonistas inalatórios de ação breve, se necessário, a cada 1 a 2 horas. À medida que a obstrução for resolvida, a frequência da administração pode ser diminuída. Um beta-2-agonista de ação prolongada pode ser útil para diminuir a necessidade de uso frequente de beta-2-agonistas inalatórios de ação breve.134 O tratamento com glicocorticoides é indicado para quase todos os pacientes internados por asma grave. Comumente, são empregados 2 regimes no tratamento destes pacientes: (1) um bolo IV de 2 mg de hidrocortisona/kg, seguido de infusão IV contínua de 0,5 mg de hidrocortisona/kg/h; e (2) bolo IV de 60 a 125 mg de metilprednisolona a intervalos de 6 horas. Alguns especialistas recomendam o fornecimento diário de uma dose total de 0,5 a 1 mg de prednisona/kg VO. A dosagem ideal e a via de administração dos glicocorticoides ainda precisam ser definidas.

A maioria dos pacientes melhora com o tratamento, embora o progresso possa demorar vários dias. A realização de determinações seriadas da função pulmonar é útil para fins de monitoramento da resposta à terapia. Quando a VEF1 ou PFE atingem 50 a 60% do normal, os pacientes geralmente apresentam sintomas mínimos ou nulos e desaparecem as amplas flutuações do fluxo de ar, que costumam caracterizar o curso inicial. A frequência e intensidade do regime broncodilatador podem então ser diminuídas, as medicações IV podem ser mudadas para preparações orais, e o paciente pode ser incluído em um programa que possa ser continuado após a alta hospitalar.

Ocasionalmente, o quadro de um paciente sofre deterioração mesmo após a instituição de uma terapia apropriada. Nesta situação, é necessário monitorar a gasometria do sangue arterial intensivamente. Intubação e ventilação mecanicamente auxiliada tornam-se necessárias nos casos que envolvem hipercapnia progressiva e acidose respiratória significativa. A função pulmonar de todos os pacientes intubados deve ser avaliada. A complacência pulmonar deve ser avaliada por meio do registro da pressão de vias aéreas necessária à distribuição de um volume corrente (calculada dividindo-se o volume corrente pela pressão de platô). A pressão de resistência ao fluxo deve ser determinada (pressão de pico subtraída pela pressão de platô). A presença e o grau de pressão expiratória final positiva intrínseca (auto-PEEP) devem ser avaliados. As medidas basais podem ser comparadas aos valores obtidos subsequentemente, como forma de avaliar a resposta à terapia ou a necessidade de um tratamento acelerado. Se os valores iniciais refletirem apenas uma obstrução modesta em um paciente asmático com hipercapnia, é provável que uma fadiga ou enfraquecimento da musculatura respiratória estejam contribuindo substancialmente para a insuficiência respiratória [ver 14:VIII Insuficiência respiratória]. A adoção de medidas extremas, como administração IV de isoproterenol, lavagem brônquica para remoção de tampões de muco e anestesia geral, é potencialmente perigosa e indicada somente em raros casos. Entre as medidas auxiliares, estão o uso de suplementação de oxigênio controlada para pacientes com dessaturação de oxigênio arterial (saturação de O2 < 90%) e a instituição de terapia empírica antibiótica de amplo espectro (p. ex., ampicilina, tetraciclina, eritromicina ou trimetroprima-sulfametoxazol) para pacientes com febre e pus no escarro que não seja produzido por eosinófilos. O rápido diagnóstico das infecções virais está se tornando mais amplamente disponível graças ao uso da reação em cadeia da polimerase em tempo real e da coloração por imunofluorescência. De modo semelhante, na melhor das hipóteses, apenas um benefício marginal é proporcionado pela hidratação vigorosa, uso de salina nebulizada inalatória, terapia mucolítica (p. ex., acetilcisteína) e fisioterapia torácica.

 

Mitchell H. Grayson, M.D., recebe apoio financeiro para realização de pesquisas clínicas das empresas Genentech, Inc., e Novartis AG e atua na agência de conferencistas da Merck & Co, Inc. Michael J. Holtzman, M.D., atua como consultor junto à Pfizer, Inc.

 

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