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Transplante Renal

Última revisão: 18/08/2014

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David K. Klassen, MD

Professor of Medicine, University of Maryland School of Medicine

 

Matthew R. Weir, MD, FACP

Professor of Medicine, University of Maryland School of Medicine

 

Artigo original: Klassen DK, Weir MR. Renal transplantation. ACP Medicine. 2007;1-13.

[The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES INC. Hamilton, Ontario, Canada. Copyright © 2011 Decker Intellectual Properties Inc. All Rights Reserved.]

Tradução: Soraya Imon de Oliveira.

Revisão técnica: Dr. Rodrigo Antônio Brandão Neto

Introdução

O primeiro transplante renal a alcançar sucesso a longo prazo foi realizado em Boston, Estados Unidos, no ano de 1954, entre irmãos gêmeos idênticos. Este caso mostrou que os pacientes com insuficiência renal avançada possuem um potencial de recuperação, contudo o transplante somente seria possível em casos altamente seletos e com o uso de órgãos oriundos de doadores vivos. O transplante de rim de cadáver bem-sucedido tornou-se comum na década de 1960, com o desenvolvimento da imunossupressão farmacológica. Na década de 1970, houve uma acentuada expansão do tratamento efetivo de pacientes com doença renal em estágio terminal (DRET), quando o Medicare passou a financiar as despesas de transplante e diálise de longa duração. Entretanto, os transplantes bem-sucedidos ainda eram limitados pela persistência de uma alta incidência de rejeição e pelas complicações associadas ao uso das medicações imunossupressoras, como azatioprina e corticosteroides. A introdução da ciclosporina em 1983 melhorou significativamente o índice de sucesso do transplante renal e permitiu uma aplicação mais ampla deste tratamento em casos de pacientes com doença renal. Contudo, a maioria dos mais de 300.000 pacientes com DRET que vivem nos Estados Unidos continua sendo tratada à base de diálise.

 

Resultados da diálise vs. Resultados do transplante

 

A melhora contínua dos resultados fez do transplante o tratamento de escolha para pacientes com DRET. Diferentemente dos pacientes de diálise, os pacientes de transplante apresentam melhora comprovada da qualidade de vida e um índice de retorno ao trabalho relativamente alto.1

Um estudo conduzido nos Estados Unidos envolvendo mais de 220.000 pacientes submetidos ao tratamento para DRET mostrou que, independentemente da idade, raça, sexo, causa da DRET ou região geográfica, a sobrevida a longo prazo dos pacientes que receberam transplante renal foi superior àquela de pacientes que permaneceram na lista de espera por um transplante renal ou que continuaram com o tratamento à base de diálise de longa duração.2 Os pacientes submetidos ao transplante apresentaram um aumento inicial da mortalidade associada ao procedimento cirúrgico. Entretanto, o risco inicial foi rapidamente obscurecido pela melhora da sobrevida a longo prazo dos receptores de transplante. A mortalidade anual dos pacientes de diálise é 2,6 vezes maior do que a mortalidade anual dos pacientes que aguardam na lista de espera de transplante, e esta, por sua vez, excede em 1,7 vez a mortalidade anual dos receptores de transplante.2

 

Número de potenciais receptores de transplante vs. Número de doadores

 

A disparidade existente entre o número de pacientes na lista de espera por um transplante e o número de órgãos disponibilizados a cada ano aumentou drasticamente ao longo da última década. Hoje, mais de 60.000 pacientes aguardam um transplante na lista de espera. Em 2005, foram realizados 8.231 transplantes com órgãos de cadáveres e 6.563 transplantes com órgãos de doadores vivos.3 Em 1990, foram realizados 7.062 transplantes de órgãos de cadáveres e 1.181 transplantes de órgãos de doadores vivos. O aumento do número de transplantes de órgãos oriundos de doadores vivos é parcialmente resultante da expansão do uso dos rins de doadores vivos sem parentesco, como cônjuges ou outros indivíduos emocionalmente ligados aos receptores de transplante.4,5

Nos Estados Unidos, os órgãos cadavéricos são distribuídos aos potenciais receptores com base em um algoritmo criado para otimizar os resultados dos transplantes e manter a igualdade entre os pacientes da lista de espera. Os pacientes recebem uma pontuação de acordo com o grau de compatibilidade entre o antígeno leucocitário humano (HLA) e o rim disponível, a duração do tempo de espera e o grau de pré-sensibilização imunológica ao HLA.3

O grau de pré-sensibilização ao HLA é um fator importante para o sucesso do transplante renal. Para um paciente com alto grau de pré-sensibilização resultante, por exemplo, de uma transfusão sanguínea prévia ou de múltiplas gestações, a compatibilidade bem-sucedida com um órgão é mais difícil. Este paciente recebe, então, consideração adicional na distribuição do algoritmo. As crianças recebem pontos extras para limitar seu tempo na lista de espera por um transplante. Os órgãos oriundos de cadáveres são compartilhados ao nível nacional entre pacientes que apresentam compatibilidade de HLA completa. Os rins para os quais há receptores com compatibilidade HLA incompleta são disponibilizados, primeiro, ao nível local, em seguida, ao nível regional e, por fim, ao nível nacional, para os pacientes com as pontuações totais mais altas. Nesse sistema de distribuição atualmente vigente, a etiologia ou gravidade da doença renal do paciente é desconsiderada.

 

Rins de doadores de critérios expandidos (ECD)

 

Em uma tentativa de incentivar e facilitar os transplantes de órgãos oriundos de doadores mortos, em 2002, novas políticas e procedimentos foram desenvolvidos para desembaraçar a alocação dos rins com características de doadores desfavoráveis. Estes rins de doadores de critérios expandidos (ECD, expanded-criteria donor) são definidos como sendo rins associados a um índice mais alto de perda do enxerto, como resultado de uma combinação de fatores do doador, entre os quais a idade avançada, história de hipertensão, morte por acidente vascular encefálico e elevações dos níveis de creatinina no momento da recuperação do rim.6,7 Em 1993, apenas 8% dos transplantes de órgãos oriundos de doadores mortos envolveram rins ECD. Em 2005, 16% dos transplantes de órgãos de cadáveres foram realizados com rins ECD, e este percentual continua aumentando.3 Embora as taxas de sobrevida de enxerto após 1, 3 e 5 anos sejam menores para os rins ECD do que para os rins não ECD (81%, 67% e 51%, respectivamente, para receptores de rins ECD, em comparação aos 90%, 81% e 68% para receptores de rins não ECD),8 é consenso entre a maioria dos pacientes e médicos que receber um rim confere melhora significativa da qualidade de vida, em comparação à permanência na diálise. O uso de rins ECD para receptores idosos tornou-se uma prática significativamente mais comum. Em 2005, mais de 80% dos rins ECD foram transplantados em receptores com 50 anos de idade ou mais.3 Ainda não está definido se este padrão de uso é apropriado. As evidências iniciais sugerem que o risco de perda de enxerto com o uso de rins ECD é maior em pacientes idosos.9

 

Avaliação do receptor

 

Os potenciais receptores de transplante devem passar por uma detalhada avaliação médica, antes de serem incluídos na lista de espera.6 A meta desta avaliação é garantir que o procedimento de transplante seja conduzido da forma mais segura possível, bem como maximizar a sobrevida a longo prazo do receptor. A maioria dos programas de transplante oferece transplantes para receptores considerados apropriados do ponto de vista médico, seja qual for a idade. Dados mostram que os receptores de transplante apresentam taxas de sobrevida excelentes após o transplante renal e, de fato, podem apresentar menor incidência de episódios de rejeição aguda do que os receptores jovens.10

 

Identificação dos fatores de risco de morbidade e mortalidade pós-transplante

 

Existem relativamente poucas contraindicações ao transplante renal. Estas incluem a existência de uma malignidade ativa ou recente que encurte a expectativa de vida; infecção aguda; doenças não renais incorrigíveis graves; psicose descontrolada; e uso abusivo ativo de substâncias [Tabela 1]. Estas condições devem ser identificadas em qualquer paciente considerado um possível candidato ao transplante.

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Tabela 1. Contraindicação ao transplante

Malignidade ativa ou recente

Infecção ativa

Doença não renal incorrigível grave  

Psicose não controlada

Uso abusivo de substância ativo

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Doença cardiovascular

 

A principal causa de morte de receptores de transplante, assim como na população em geral, é a doença cardiovascular. A avaliação pré-transplante deve identificar fatores de risco de doença coronariana (DAC), como hiperlipidemia, hipertensão, diabetes melito e história familiar de DAC.11 A morbidade e mortalidade operatória são maiores entre os pacientes que sofrem infarto do miocárdio dentro de seis meses após a cirurgia. A insuficiência cardíaca, angina instável, arritmias ventriculares e anormalidades eletrocardiográficas também são preditivas de um índice mais alto de complicações cirúrgicas.

No pré-transplante, o exame físico e a história do paciente devem enfocar uma investigação detalhada para detecção de sinais e sintomas sugestivos de vasculopatia. Evidências de pulsos diminuídos ou ruídos, demonstradas pelo exame físico, devem ser acompanhadas com uma avaliação mais direta do sistema vascular. O teste de esforço é apropriado para pacientes com fatores de risco de DAC comprovados, em particular para aqueles com diabetes, que representam o maior subgrupo isolado de pacientes em pré-transplante. Estudos demonstraram que até 1/3 dos pacientes diabéticos têm DAC significativa,12 sendo que a DAC silenciosa é mais comum nesses pacientes. Os pacientes com diabetes ou pacientes com outras anormalidades relevantes demonstradas durante o teste de esforço devem ser submetidos a um cateterismo cardíaco diagnóstico. A correção de lesões arteriais coronarianas significativas por angioplastia ou enxerto de desvio arterial coronariano deve ser feita antes do transplante. Contudo, ainda são escassos os dados existentes sobre a efetividade geral da estratégia de triagem de estratificação de risco para AC.

 

Malignidade

 

Os pacientes devem ser avaliados quanto à existência de malignidades ocultas, e qualquer história de malignidade deve ser esclarecida. A terapia imunossupressora pode promover o crescimento de algumas malignidades, e os pacientes que tiveram malignidades recentes podem apresentar risco aumentado de recorrência e subsequente diminuição da expectativa de vida. O transplante é inadequado para estes pacientes. Para a maioria dos pacientes que tiveram malignidades, um período de dois anos sem evidências de recidiva é considerado satisfatório para demonstrar que eles não apresentam alto risco de recorrência. Um seguimento de até cinco anos pode ser apropriado para pacientes que tiveram câncer de mama, câncer colorretal e melanoma. Entretanto, algumas malignidades dispensam o período de espera. Entre estas, estão os cânceres cervical e de bexiga in situ,  câncer de cólon em estágio A de Dukes, melanoma em nível I de Clark, câncer de células basais da pele e carcinoma da mama lobular in situ.13

 

Infecção

 

A infecção ativa ou oculta deve ser identificada e tratada antes do transplante. As potenciais fontes de infecção incluem os abscessos dentais, cateteres venosos de diálise infectados, infecções do trato urinário e tuberculose. Todos os pacientes que produzem quantidades significativas de urina devem ser testados por cultura de urina. Devem ser realizados exames sorológicos para comprovar uma infecção viral prévia, em particular pelo herpesvírus. É necessário determinar os títulos de IgG e IgM antivírus do herpes simples de tipos 1 e 2, bem como os títulos de anticorpos anticitomegalovírus (anti-CMV) e anti-vírus Epstein-Barr (anti-EBV). Todos os pacientes devem passar por triagem para detecção de evidências de contaminação pelo HIV e pelo vírus linfotrópico da célula T humana de tipo I (HTLV-I). Os pacientes também devem fazer exames de radiografia torácica, passar por triagem para detecção de evidências de catapora e rubéola e ser submetidos ao teste com derivado proteico purificado (PPD).

Receptores HIV+. No passado, os pacientes HIV+ com DRET não eram considerados para transplantes. Com o advento da terapia antirretroviral altamente ativa (HAART), muitos destes pacientes alcançam uma sobrevida prolongada com o tratamento à base de diálise. De modo criterioso, alguns programas de transplante começaram a oferecer transplantes para pacientes HIV+ altamente selecionados. Vários estudos demonstraram resultados excelentes no período pós-transplante, em pacientes infectados pelo HIV.14 A sobrevida geral do paciente é superior à sobrevida dos pacientes de diálise infectados pelo HIV. A sobrevida do aloenxerto é comparável àquela observada em receptores de transplante afro-americanos não infectados pelo HIV. O principal aspecto do tratamento destes indivíduos reside na manutenção da HAART e na imunossupressão.

Hepatite C. A prevalência da hepatite C é alta na população de pacientes de diálise. Estudos demonstraram que os receptores com positividade para vírus da hepatite C apresentam risco aumentado de doença hepática após o transplante.14,15 Entretanto, não é sabido se há diminuição da sobrevida dos receptores relacionada à infecção pelo vírus da hepatite C. Uma metanálise sugeriu que a soropositividade para hepatite C aumentou o risco de morte e insuficiência do enxerto, em comparação à soronegatividade (risco relativo [RR] de 1,79 e 1,56, respectivamente).16 Os pacientes identificados como portadores do vírus da hepatite C devem ser submetidos a um exame de biópsia hepática pré-transplante, para avaliação do grau de doença histológica. Os pacientes com evidência de doença avançada não são candidatos ao transplante renal, embora possam ser considerados para transplantes combinados de rim-fígado.

Hepatite B. Os pacientes devem passar por uma triagem para detecção de evidências de infecção pelo vírus da hepatite B. O transplante não é contraindicado para pacientes com resultado positivo no teste de antígenos de superfície, enquanto não forem encontradas evidências de doença hepática em estágio avançado. No entanto, os pacientes devem ser submetidos a uma triagem para detecção de evidências de replicação viral ativa com antígenos ou DNA do vírus da hepatite B. Os pacientes com replicação ativa apresentam risco aumentado de progressão da doença após o transplante e, em geral, não recebem transplantes. Uma metanálise constatou que a positividade para o antígeno de superfície do vírus da hepatite B estava associada a um risco aumentado de morte (RR = 2,49) e perda do enxerto (RR = 2,44), em comparação à soronegatividade.17 Os pacientes com hepatite B ou C e níveis de enzimas hepáticas anormais devem ser submetidos ao exame de biópsia hepática antes do transplante. Aqueles diagnosticados com doença hepática em estágio avançado não são candidatos ao transplante.

Doença gastrintestinal. A colelitíase, doenças do cólon (p. ex., colite ou diverticulose) ou a úlcera péptica também podem fazer com que o paciente apresente risco aumentado de desenvolvimento de complicações no pós-transplante. Uma ultrassonografia abdominal pré-transplante é usada com frequência como ferramenta de triagem para detecção da doença da vesícula biliar. A maioria dos pacientes recebe terapia empírica à base de inibidor de bomba de prótons de curta duração, no período pós-transplante. Os pacientes com história de doença do cólon podem necessitar de colonoscopia ou enema baritado no pré-transplante.

Doença renal primária. Os pacientes com DRET e glomerulopatia primária concomitante apresentam risco de recorrência da doença no órgão transplantado. Quando possível, a glomerulopatia deve ser identificada antes do transplante, pois os índices de recorrência variam para cada doença específica [Tabela 2].

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Tabela 2. Recorrência da doença renal primária após o transplante

Doença

Índice de recorrência (%)

Perda do enxerto com recorrência (%)

Nefropatia membranosa

3 a 20

Mínima

Nefropatia por IgA

40 a 60

< 10

Glomerulosclerose segmentar focal

20 a 30

30 a 40

Glomerulonefrite membranoproliferativa de tipo I

20 a 30

30 a 40

Glomerulonefrite membranoproliferativa de tipo II

80 a 90

10 a 20

Doença da membrana basal glomerular

5 a 10

Rara

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Como regra geral, as recidivas das glomerulopatias primárias são relativamente comuns. No entanto, as perdas de enxerto secundárias à recorrência são incomuns. O transplante renal não é contraindicado para pacientes com glomerulonefrite primária.18 A glomerulosclerose segmentar focal está associada a um índice de recorrência aproximado de 20 a 30%. Os pacientes de maior risco são aqueles cuja doença original era agressiva e foi responsável por uma rápida perda da função renal. Neste contexto, a doença recorrente pode ocorrer imediatamente após o transplante e a taxa de perda de enxerto pode ser alta. O transplante de órgão de doador vivo pode ser relativamente contraindicado.

A doença da membrana basal antiglomerular está associada a um índice de recidiva muito baixo, quando o transplante é adiado por seis meses após a comprovação de títulos de anticorpos negativos. Embora a incidência relatada para a nefropatia membranosa seja de 3 a 20%, a perda de enxerto resultante da recorrência é incomum. A glomerulosclerose membranoproliferativa de tipo II está associada a um índice de recorrência de até 80 a 90%, sendo que 10 a 20% dos pacientes que sofrem recidiva podem perder o enxerto. A nefropatia por IgA recorre em cerca de 50% dos pacientes, porém o comprometimento renal é incomum. A nefrite lúpica raramente recorre após o transplante. Os pacientes que apresentam marcadores baixos de atividade de doença são receptores de transplantes bem-sucedidos.

A síndrome hemolítica-urêmica pode recorrer em até 20% dos pacientes, contudo a perda do enxerto é incomum. A ciclosporina, tacrolimus e sirolimus, que são medicações comumente usadas como imunossupressores primários, podem produzir uma microangiografia trombótica semelhante à síndrome hemolítica-urêmica. Entretanto, estes fármacos não são contraindicados e podem ser usados como imunossupressores por receptores de transplante cuja doença renal primária era a síndrome hemolítica-urêmica.

A doença da membrana basal antiglomerular pode desenvolver-se no aloenxerto de pacientes com síndrome de Alport. A doença resulta da exposição aos antígenos da membrana basal glomerular que estavam ausentes no rim nativo. Entretanto, esta complicação é incomum e não representa uma contraindicação ao transplante.

 

Complicação médica e abuso de substâncias

 

Os pacientes de diálise com história de múltiplos episódios de falta de complacência médica podem ser receptores de transplantes bem-sucedidos. Entretanto, estes pacientes requerem um seguimento extremamente intensivo. Os pacientes com história de uso de drogas ou álcool devem apresentar evidências de participação em um programa de reabilitação e abstinência bem-sucedida do uso de drogas ou bebidas alcoólicas. Uma triagem de abuso de substâncias é útil para comprovar a abstinência. Segundo a experiência da maioria dos programas de transplante, um período de 6 meses de participação na reabilitação é suficiente para indicar a correção do problema subjacente. Nem a doença psiquiátrica controlada com tratamento farmacológico nem o retardo mental são contraindicações absolutas ao transplante.

 

Momento do transplante

 

De forma ideal, a avaliação para transplante deve ser iniciada no início do tratamento da doença renal crônica. Foi demonstrado que o transplante preferencial – ou seja, o transplante realizado antes do início da terapia com diálise prolongada – resulta na melhora do resultado para o paciente.10,19 Pacientes que recebem um rim de doador vivo antes de iniciarem a terapia com diálise de longa duração apresentam risco substancialmente reduzido de falha do aloenxerto durante o primeiro ano e nos anos subsequentes, após o transplante. Além disso, períodos mais longos de diálise antes do transplante promovem efeitos negativos na sobrevida do enxerto pós-transplante e também na sobrevida do paciente.20,21

O tempo de espera para recebimento de um transplante de órgão de cadáver, em geral, continua a aumentar. Na maior parte dos Estados Unidos, em média, o tempo de espera excede 3 anos, e 10% dos pacientes aguardam um transplante por mais de 5 anos. Os pacientes com tipos sanguíneos O e B esperam para receber um transplante duas a três vezes mais do que os pacientes com sangue de tipo A, e quatro vezes mais do que aqueles com sangue de tipo AB. Os afrodescendentes aguardam um transplante por um período duas vezes maior, em comparação aos brancos. Portanto, o transplante preferencial é mais efetivo quando usa órgãos oriundos de doadores vivos. Os pacientes devem ser esclarecidos sobre os potenciais benefícios, em termos de resultado final mais satisfatório e melhor tempo de sobrevida com o órgão de doador vivo transplantado, bem como receber assistência para a identificação de potenciais doadores.

 

Avaliação de doadores vivos

 

Atualmente, quase metade dos procedimentos de transplante realizados nos Estados Unidos são transplantes de órgãos de doadores vivos. O percentual de transplantes de órgãos de doadores vivos aumentou significativamente nos últimos anos, em parte devido ao sucesso comprovado do transplante de rim oriundo de doador vivo não biologicamente relacionado ao receptor, e em parte por causa o uso disseminado da laparoscopia para nefrectomia em doadores .22,23 Recentemente, esforços múltiplos expandiram o conjunto de doadores vivos sem grau de parentesco. Um destes esforços foi o programa de troca de rins pareados, sancionado pela United Network for Organ Sharing (UNOS). Nas doações de rins pareadas, os doadores vivos dispostos (que são incompatíveis com seus supostos receptores) concordam em doar seus órgãos a um receptor desconhecido, e, em troca, o suposto receptor recebe um órgão. Esta abordagem é particularmente benéfica para pacientes com incompatibilidade ABO ou resultado positivo de prova cruzada com o doador pretendido. Do mesmo modo, mais esforços estão sendo empreendidos no sentido de identificar doadores de rim não encaminhados que sejam altruístas.

Estudos longitudinais demonstraram de modo conclusivo que, para os indivíduos saudáveis, a doação de rim é segura e não resulta em perda progressiva da função renal.24,25 Com o passar do tempo, os doadores podem apresentar uma discreta elevação da pressão arterial, cujas consequências clínicas, todavia, são mínimas. O procedimento cirúrgico a que o doador é submetido apresenta um recorde de segurança satisfatório. Estudos sugerem uma mortalidade aproximada de 0,03% e um índice de complicações talvez de 2 a 10%. Os problemas pós-cirúrgicos comumente associados às técnicas de nefrectomia aberta tradicionais são o hemotórax, pneumonia, pneumotórax e complicações da ferida. A nefrectomia laparoscópica é muito bem tolerada pelos doadores, resultando em um tempo de internação menor e no retorno mais rápido ao trabalho.26 A função dos rins obtidos por meio de técnicas laparoscópicas é comparável à função dos rins obtidos por meio das técnicas cirúrgicas tradicionais.27

 

Triagem médica e exames de sangue

 

O rastreamento preliminar de um doador de rim em potencial deve incluir um exame médico geral para detecção de contraindicações evidentes, como hipertensão e diabetes melito. Depois deste exame médico, os grupos sanguíneos do doador e do receptor devem ser avaliados, e uma prova cruzada deve ser feita para ambos. A compatibilidade ABO geralmente é necessária ao sucesso do transplante.

A tipagem tecidual é realizada para determinar o grau de compatibilidade HLA entre doador e receptor. O grau de compatibilidade HLA produz um efeito importante sobre o resultado alcançado a longo prazo e pode afetar a seleção do doador, quando há múltiplos doadores em potencial disponíveis. A longo prazo, os melhores resultados são alcançados entre dois irmãos com haplótipos compatíveis, embora resultados excelentes possam ser obtidos com graus menores de compatibilidade HLA.28 Uma prova cruzada também é realizada entre o doador e o receptor, para detectar sensibilidade prévia com anticorpos dirigidos contra os antígenos do doador, no receptor. Um resultado positivo de prova cruzada geralmente impede o transplante, pois determinadas circunstâncias estão associadas a alto risco de rejeição hiperaguda.

A incompatibilidade ABO ou um resultado positivo de prova cruzada entre doador e receptor antigamente eram considerados contraindicações ao transplante. Entretanto, foram desenvolvidas técnicas que possibilitam a realização de transplantes bem-sucedidos em alguns casos de incompatibilidade ABO ou prova cruzada positiva. Estas técnicas em geral usam plasmaférese para remover os anticorpos pré-formados do receptor. Além disso, a imunossupressão pré-transplante é usada para inibir a formação de anticorpos. Os resultados iniciais foram satisfatórios, e estas técnicas estão sendo mais amplamente empregadas.

 

Exames laboratoriais

 

Se a compatibilidade ABO e uma prova cruzada negativa forem comprovadas, a avaliação do doador em perspectiva pode ser realizada. Os exames clínicos do doador em potencial devem incluir um hemograma completo, perfil bioquímico, urinálise, cultura de urina e coagulograma. Uma coleta de urina de 24 horas deve ser realizada para avaliar o clearence de creatinina e excreção de proteínas. Os exames sorológicos devem incluir anticorpos anti-HIV, anti-CMV, anti-EBV e anti-hepatite (B e C). Além disso, uma radiografia torácica, um eletrocardiograma (ECG) e um teste cutâneo com PPD devem ser realizados. Entre as contraindicações à doação por indivíduos vivos, estão a função renal comprometida, proteinúria não ortostática significativa (> 200 mg/24 h), malignidade ativa, uso abusivo de substâncias, doença crônica grave e gestação.

 

Exames de imagem arterial

 

É essencial que a anatomia arterial renal do doador seja cuidadosamente avaliada. No passado, esta avaliação tinha de ser feita com contraste angiográfico formal. Atualmente, a tomografia computadorizada (TC) espiral ou a angiografia por ressonância magnética apresentam sensibilidade adequada para a detecção de múltiplas artérias renais. Estas técnicas são usadas, hoje, em muitos centros de transplante.

 

Triagem de doenças renais hereditárias

 

Ocasionalmente, a etiologia da doença renal no receptor é desconhecida. Nestas circunstâncias, é necessário obter uma história detalhada do doador, a fim de determinar se há evidências de doença renal familiar.29 A doença renal policística é a doença renal hereditária mais comumente encontrada. Quando o receptor tem doença renal policística, torna-se necessário avaliar detalhadamente os doadores com grau de parentesco, à procura de evidências desta doença. Em pacientes com mais de 30 anos de idade, a avaliação pode ser facilmente realizada empregando-se a TC de alta resolução para detectar evidências de cistos renais. Para os pacientes na faixa etária de 21 a 30 anos, esta abordagem é controversa e, em alguns casos, é necessário realizar exames genéticos para encontrar evidências de doença renal policística. Os doadores com história familiar de diabetes devem ser submetidos ao teste de tolerância à glicose, e aqueles que apresentarem tolerância anormal à glicose devem ser excluídos da doação. Os pacientes normotensos com história familiar significativa de hipertensão essencial podem ser inadequados como candidatos à doação. Em uma tentativa de expandir o número de doadores, alguns programas de transplante começaram a usar doadores vivos que tinham hipertensão leve e facilmente controlável. Entretanto, este é um aspecto controverso, e tais situações devem ser avaliadas individualmente. Os doadores com história remota de cálculo renal isolado e sem evidências da existência atual de outros cálculos renais à triagem radiográfica podem ser considerados para doação. Nesta situação, o risco de cálculos recorrentes é baixo. Indivíduos com traço falciforme são aceitáveis como doadores. Na maioria dos centros de transplante, não há limite máximo de idade a ser considerado para a nefrectomia doadora.

 

Avaliação psicológica

 

A motivação do doador deve ser avaliada para garantir que as doações sejam voluntárias e os doadores estejam devidamente esclarecidos quanto aos potenciais resultados do procedimento para si próprios e para os receptores. A doação de rim aparentemente proporciona benefícios psicológicos à maioria dos doadores. Entretanto, os potenciais doadores devem estar cientes de que pode não haver garantias do resultado alcançado pelo receptor.

 

Tratamento pré-transplante do paciente

 

Imunossupressão

 

A imunossupressão clínica é uma prática empírica e imprecisa usada para conferir profilaxia contra a rejeição aguda sem prejudicar o paciente nem o enxerto. A causa da imprecisão é a inexistência de uma técnica in vivo que seja satisfatória para determinar a adequação dos agentes imunossupressores a um dado paciente. Uma imunossupressão inadequada resulta na rejeição do órgão transplantado, enquanto uma imunossupressão excessiva pode levar à imunodeficiência, infecção e, possivelmente, ao desenvolvimento de malignidade. A toxicidade não imune relacionada a fármacos individuais, usados de forma isolada ou combinados a outros fármacos, requer o escrutínio intensivo e a introdução de ajustes minuciosos não só dos fármacos imunossupressores, como também dos fármacos que podem interagir com estes agentes. Desta forma, existe um equilíbrio bastante delicado que precisa ser alcançado e que deve ser determinado individualmente, para cada paciente. Embora tenham sido desenvolvidos protocolos para aperfeiçoar as estratégias de imunossupressão e promover uma abordagem mais ampla, estas tentativas são limitadas pela necessidade de ajustes constantes e minuciosos. Com o lançamento de numerosas medicações imunossupressoras novas no decorrer dos últimos anos, a imunossupressão, hoje, é mais complicada do nunca. Nós dispomos de muitas opções, mas é necessário ter experiência clínica para determinar as estratégias ideais para cada paciente, de modo individual.

A terapia imunossupressora padrão baseia-se na premissa de que, imediatamente após o transplante, a resposta imune é mais vigorosa e requer mais medicação para a promoção de uma imunossupressão total. Com o tempo, o paciente desenvolve uma tolerância relativa e passa a necessitar de menos imunossupressão. Contudo, nossa capacidade de determinar o nível apropriado de imunossupressão durante este período de transição da exposição inicial até o desenvolvimento de tolerância relativa continua sendo difícil. Em consequência, a maioria dos protocolos imunossupressores começa com a administração de doses altas no período pós-transplante inicial e, então, diminui as doses de modo estável com o passar do tempo, até ser atingido um nível considerado apropriado para o paciente. A dose final geralmente é administrada de acordo com protocolo, mas é ajustada com base na presença ou ausência de infecção, rejeição ou toxicidade não imune.

 

Fármacos imunossupressores

 

As principais classes de fármacos imunossupressores incluem os corticosteroides, antimetabólitos (p. ex., azatioprina, micofenolato de mofetil e ácido micofenólico), inibidores de calcineurina (p. ex., ciclosporina e tacrolimo) e inibidores de TOR (alvo da rapamicina, do inglês target of rapamycin) (p. ex., sirolimus). Além das medicações orais previamente mencionadas, as preparações à base de anticorpo monoclonal (anticorpos anti-CD25 [isto é, daclizumabe e basiliximabe] e OKT3) e as preparações com anticorpos policlonais (ATGAM [globulina antimonócito] e RATG [globulina antimonócito de coelho, também chamada timoglobulina]) podem ser usadas para prevenir ou tratar a rejeição [Tabela 3].

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Tabela 3. Fármacos imunossupressores

Classe

Fármaco

Corticosteroides

Prednisona

Antimetabólitos

Azatioprina

Micofenolato de mofetil 

Ácido micofenólico

Inibidores de calcineurina

Ciclosporina 

Tacrolimus

Inibidor de TOR 

Sirolimus

Anticorpos policlonais

ATGAM

RATG

Anticorpos monoclonais

OKT3

Anti-CD25

     Basiliximabe

     Daclizumabe

Anti-CD20

    Rituximabe

    Campath-1H

ATGAM = globulina antitimócitos; RATG = globulina antitimócito de coelho; TOR = alvo da rapamicina.

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Corticosteroides. Embora os corticosteroides sejam importantes como fármacos imunossupressores há muitos anos, não há consenso geral sobre qual é o melhor modo usá-los. No passado, quando havia poucas alternativas disponíveis, eram usadas doses extremamente altas de corticosteroides. A toxicidade não imune está devidamente comprovada. Os efeitos tóxicos incluem a pele frágil, diabetes, hipertensão, dislipidemia e necrose avascular. Entretanto, os corticosteroides também produzem efeitos imunossupressores e anti-inflamatórios significativos, bloqueando a expressão de várias citocinas, dentre as quais as mais importantes são as interleucinas 1 (IL-1) e 2 (IL-2). Os protocolos atuais empregam doses significativamente menores de corticosteroides, e é improvável que doses de até 0,1 mg/kg/dia causem problemas a longo prazo. Evidências significativas fornecidas por estudos clínicos sugerem que o afunilamento rápido dos esteroides em três a sete dias após o transplante resulta em baixos índices de rejeição em subgrupos de pacientes aparentemente de baixo risco de rejeição aguda (isto é, receptores do primeiro transplante e receptores brancos), em particular quando a imunossupressão é induzida por anticorpos anti-CD25 ou RATG.30 Desta forma, as estratégias de imunossupressão mais modernas podem permitir a não utilização quase total do uso de esteroides. Esta estratégia pode ser mais segura do que a eliminação do uso de esteroides no período pós-transplante tardio, uma vez que o uso prolongado de esteroides pode condicionar a resposta imune de modo a resultar em risco aumentado de rejeição com a interrupção tardia do curso do fármaco. Uma metanálise dos estudos sobre retirada da imunossupressão indicou que a retirada dos esteroides são de maior risco para ocorrência de rejeição aguda do que a retirada dos inibidores de calcineurina.31

Antimetabólitos. Os antimetabólitos são parte importante das estratégias imunossupressoras, em grande parte por não apresentarem nefrotoxicidade demonstrável e exercerem pouco efeito sobre a pressão arterial, níveis de colesterol ou controle glicêmico. O micofenolato de mofetil, em geral, é usado como substituto da azatioprina, por apresentar maior potência e especificidade em termos de efeito sobre os linfócitos.32,33 A toxicidade gastrintestinal em forma de diarreia e náusea, bem como a toxicidade de medula óssea são problemas clínicos geralmente resolvidos com ajustes de dosagem.

A azatioprina é um análogo de purina que é incorporado ao DNA celular, onde inibe a síntese de nucleotídeos de purina. Este fármaco também interfere na síntese e metabolismo do RNA. O micofenolato de mofetil, que é metabolizado em ácido micofenólico, é um inibidor reversível da inosina monofosfato desidrogenase, uma enzima limitante de velocidade essencial à síntese de novo das purinas nos linfócitos. Como os linfócitos contam exclusivamente com a via da síntese de novo das purinas, em vez da via de salvamento de produção de nucleotídeos de purina, são bastante suscetíveis aos efeitos do micofenolato de mofetil. Existe uma preparação oral de ácido micofenólico disponível, que pode produzir menos efeitos colaterais gastrintestinais do que o micofenolato de mofetil.

Inibidores de calcineurina. Os inibidores de calcineurina, como a ciclosporina e o tacrolimus, são a base da imunossupressão há 20 anos. A principal desvantagem destes fármacos está principalmente relacionada à sua toxicidade não imune, sobretudo à nefrotoxicidade.34 A toxicidade destes fármacos é multifatorial e pode envolver efeitos diretos e indiretos. O principal efeito é a vasoconstrição intrarrenal, que acarreta isquemia intrarrenal e toxicidade celular tubular renal. No início do tratamento, os efeitos tóxicos podem ser revertidos com a descontinuação dos fármacos. Entretanto, o tratamento prolongado produz efeitos (p. ex., fibrose intersticial e atrofia tubular) que podem ser irreversíveis.35 Os receptores de rins que sofreram lesão por reperfusão são particularmente vulneráveis aos efeitos nefrotóxicos dos inibidores de calcineurina.36 O uso prolongado destes fármacos pode resultar na perda progressiva da função renal, levando à necessidade de diálise ou realização de outro transplante. Estudos clínicos indicaram que os inibidores de calcineurina podem ser reduzidos ou descontinuados no período de um a dois anos após o transplante, com êxito, em casos de pacientes com nefropatia de aloenxerto crônica tratados com micofenolato mofetil e esteroides.37 Esta prática está associada à estabilização da função renal, melhora da sobrevida do enxerto e menor probabilidade de rejeição aguda. Em particular, o micofenolato mofetil e o sirolimus podem se mostrar úteis e menos nefrotóxicos como substitutos dos inibidores de calcineurina, além de proporcionar a oportunidade de melhorar a função do enxerto a longo prazo.

Outras toxicidades não imunes relacionadas aos inibidores de calcineurina são amplamente metabólicas. A ciclosporina comumente induz aumento da pressão arterial, dos níveis de colesterol e, às vezes, dos níveis séricos de glicose.38 O tacrolimus, embora produza efeitos sobre a pressão arterial e níveis de colesterol menos proeminentes do que aqueles causados pela ciclosporina, exerce efeito hiperglicêmico em alguns pacientes. Estes efeitos colaterais estão associados ao risco aumentado de doença cardiovascular aterosclerótica e nefropatia de aloenxerto crônica. Portanto, estes efeitos colaterais têm ligação com a sobrevida do paciente e do enxerto. Outros efeitos colaterais relacionados ao uso da ciclosporina incluem hirsutismo, tremores e hipertrofia gengival. O tacrolimus também pode causar tremores, alopécia e cefaleia.

Os inibidores de calcineurina interferem em especial no sistema imune ao se ligarem a um receptor proteico citoplasmático que, por sua vez, liga-se a uma proteína intracelular conhecida como calcineurina. Esta ação interfere na ativação de vários genes essenciais para a expressão de IL – sobretudo, da IL-2. Esta linfocina é particularmente importante para a expansão clonal e geração de células T auxiliares e T citotóxicas.

Inibidores de TOR. O sirolimus é um novo agente imunossupressor com atividade imunossupressora exclusiva, em comparação aos outros fármacos já descritos. Embora o sirolimus se ligue a uma proteína de ligação citoplasmática similar àquela ligada pelo tacrolimo, o complexo fármaco-proteína de ligação não se fixa à calcineurina. Em vez disso, o complexo formado tem como alvo a proteína TOR e compromete a capacidade das citocinas previamente sintetizadas de ativar as células T a entrarem no ciclo de divisão celular.

Estudos clínicos indicam que o sirolimus, o inibidor de calcineurina ciclosporina e a prednisona em doses baixas promovem uma imunossupressão efetiva.39,40 Outra possibilidade é combinar o sirolimus ao micofenolato mofetil e esteroides.

A principal toxicidade fármaco-associada do sirolimus é a hipertrigliceridemia e trombocitopenia leve. As evidências de nefrotoxicidade são limitadas, exceto com o uso de sirolimus combinado à ciclosporina ou, em alguns casos, ao tacrolimus. Por seus efeitos sobre a proliferação celular, o sirolimus pode retardar a cicatrização da ferida cirúrgica subsequente ao transplante renal. O sirolimus também foi associado à exacerbação da proteinúria e deve ser usado com cautela por pacientes com proteinúria.

Anticorpos mono e policlonais. Os anticorpos mono e policlonais são úteis para terapias de curta duração, que podem ajudar a iniciar ou induzir a imunossupressão, ou a tratar a rejeição.

Os anticorpos policlonais são disponibilizados há muitos anos. Os produtos à base de anticorpos policlonais atualmente comercializados são o ATGAM e o RATG. Estes agentes são usados principalmente para induzir imunossupressão ou tratar a rejeição. Seu modo de ação primário está relacionado à depuração dos linfócitos no sistema reticuloendotelial ou envolve a lise subsequente à ligação dos anticorpos às células T. As reações alérgicas constituem o problema mais comum. Além disso, como estes agentes são muito potentes, pode haver excesso de imunossupressão. É necessário monitorar as contagens de linfócitos totais para identificar a dose terapêutica ideal. Estes agentes geralmente são administrados em doses diárias, por uma ou duas semanas.

As preparações à base de anticorpos monoclonais representam um avanço em relação às preparações à base de anticorpos policlonais. O anticorpo anti-OKT3 foi o primeiro anticorpo monoclonal a ser aprovado para uso no transplante clínico.41 Este anticorpo é especificamente dirigido contra o complexo do antígeno CD3 encontrado em todas as células T humanas maduras. Trata-se de um agente bastante efetivo e potente, que é administrado diariamente, por sete a 14 dias. É particularmente útil para indução de imunossupressão ou tratamento da rejeição. Seu principal efeito colateral é a síndrome da liberação aguda de citocinas, que pode ser uma condição muito grave em alguns pacientes, com necessidade de ventilação mecânica. Ainda que este efeito colateral seja incomum, os pacientes devem ser monitorados atentamente, em particular após as primeiras doses.

Foram desenvolvidos anticorpos monoclonais anti-CD25.42 Dois destes agentes, o daclizumabe e o basiliximabe, são anticorpos monoclonais murinos amplamente humanizados dirigidos contra o sítio do receptor da IL-2. Foi comprovado que estes agentes são bastante efetivos para diminuir a incidência da rejeição aguda, desde que sejam administrados imediatamente antes e logo após o transplante do enxerto. Seus efeitos colaterais são negligíveis. As terapias mais modernas que usam anticorpos dirigidos contra células B incluem dois  anticorpos monoclonais anti-CD20: rituximabe e campath-1H. Ambos são promissores em termos de tratamento da rejeição vascular. Além disso, ambos podem ser úteis na indução da imunossupressão, particularmente em pacientes pré-sensibilizados, embora seu uso em casos de transplante ainda não tenha sido aprovado.43

 

Estratégias imunossupressoras

 

A indução da imunossupressão tem o objetivo de minimizar o risco de rejeição inicial e maximizar a probabilidade de desenvolvimento de uma forma estável de tolerância. Além disso, as estratégias de indução podem ser ajustadas para promover mais imunossupressão aos pacientes de maior risco, como aqueles submetidos a repetidos transplantes renais, indivíduos altamente sensibilizados e pacientes com resultado precário de prova cruzada. Do mesmo modo, a indução de imunossupressão pode ser ajustada para diminuir ou eliminar a exposição dos inibidores de calcineurina no início do período pós-transplante, em pacientes que receberam um rim parcialmente danificado por uma lesão de preservação. O uso de anticorpos anti-CD25, OKT3 ou ATGAM pode intensificar a imunossupressão e retardar a necessidade de uso de inibidores de calcineurina, até o funcionamento adequado do enxerto ser estabelecido. Esta estratégia baseia-se na premissa de que o uso de imunossupressores nefrotóxicos no início do período pós-transplante desacelera a velocidade da recuperação renal a partir do insulto isquêmico e, desta forma, aumenta a probabilidade de retardo funcional do enxerto e leva à necessidade subsequente de diálise, biópsias renais e risco de rejeição. Em consequência, o uso de esteroides, micofenolato mofetil ou sirolimus aliado a um regime de indução de anticorpos é uma estratégia popular que apresenta eficácia significativa na profilaxia da rejeição inicial.

O propósito da manutenção da imunossupressão é conferir profilaxia de longa duração contra a rejeição aguda e, ao mesmo tempo, minimizar o risco de toxicidades imunes e não imunes. A falta de métodos in vivo ou in vitro que permitam determinar a adequação da imunossupressão gera a necessidade de uso de protocolos padronizados ajustados caso a caso, diante da ocorrência de rejeição ou toxicidade imune ou não imune. Uma imunossupressão insuficiente, que resulta em rejeição, gera a necessidade de intervenção com terapias antirrejeição potentes, como a administração de doses altas de esteroides ou o uso de preparações à base de anticorpos poli ou monoclonais. Isto aumenta o risco de complicações associadas ao excesso de imunossupressão (p. ex., infecção oportunista e malignidade). Uma imunossupressão excessiva pode resultar em infecções oportunistas.

A prática convencional consiste em usar agentes imunossupressores orais, mais comumente um corticosteroide, inibidor de calcineurina e micofenolato de mofetil ou ácido micofenólico. Diante da disponibilização de mais opções terapêuticas, há menos de três  fármacos que podem ser efetivos. Atualmente, muitos centros usam anti-CD25 ou RATG, seguidos de esteroides (seja em doses baixas ou em doses-padrão, que são eliminadas antecipadamente) e dois fármacos adicionais (isto é, um inibidor de calcineurina e micofenolato ou sirolimus), para manter a imunossupressão. A maioria dos centros emprega, hoje em dia, alguma forma de retirada de esteroides para pacientes de baixo risco imunológico. Assim, a abordagem clínica atual para promoção da imunossupressão é mais complexa.

Como os agentes imunossupressores são usados por toda a vida, um escrutínio cuidadoso para prevenção da toxicidade é fundamental. Este tipo de monitoramento é particularmente apropriado, no que se refere à função renal, pois há certo grau de preocupação com a possibilidade de uma imunossupressão inadequada resultar em um processo de rejeição crônica que leve ao desenvolvimento de vasculopatia e disfunção progressiva do enxerto. Há, ainda, a preocupação de que os próprios inibidores de calcineurina – apesar de sua efetividade em prevenir a rejeição – possam levar ao desenvolvimento progressivo de fibrose intersticial e cicatrização, seja direta ou indiretamente, por meio de seus efeitos sobre a pressão arterial, níveis de colesterol e metabolismo da glicose. Estes aspectos preocupantes são particularmente importantes em casos de pacientes que apresentam evidências de disfunção progressiva do enxerto e proteinúria. Os ajustes da imunossupressão – principalmente a diminuição ou retirada dos inibidores de calcineurina e a substituição de outros agentes para manter uma imunossupressão adequada – são ativamente estudados como possíveis soluções para os problemas causados pelos inibidores de calcineurina. Além disso, o controle meticuloso da pressão arterial, dos níveis de colesterol e do metabolismo da glicose também pode ser extremamente importante para a diminuição da probabilidade de disfunção progressiva do enxerto.

O tratamento habitual da rejeição aguda consiste na administração de doses altas de corticosteroides (500 a 1.000 mg de metilprednisolona/dia, intravenosa [IV], por três dias; seguida de ajuste da dose de esteroide oral), de uma preparação à base de anticorpo monoclonal (p. ex., OKT3) ou de uma preparação contendo anticorpos policlonais (p. ex., RATG ou ATGAM). A preparação de anticorpos poli ou monoclonais pode ser administrada por via IV, diariamente, ao longo de sete a 14 dias. Uma vez administrado o tratamento para rejeição aguda, a imunossupressão deve passar por uma avaliação completa de manutenção, a longo prazo, para ajustar as medicações e prevenir rejeições subsequentes. O ajuste pode requerer aumento dos níveis e dosagem do fármaco, substituição por novos fármacos ou até a adição de novas medicações. O papel do anticorpo do doador na rejeição aguda vem sendo cada vez mais reconhecido. Isto resulta em parte da avaliação de rotina de amostras de biópsia do transplante em busca de evidências de ativação do complemento consequente à ligação de anticorpos ao endotélio vascular. Uma forma relativamente pura de rejeição mediada por anticorpo é identificada em alguns casos. As abordagens terapêuticas desta condição estão evoluindo, mas frequentemente envolvem o uso de plasmaférese para remoção de anticorpos e a instituição de terapia adicional para modulação das respostas imunes.

 

Complicações pós-transplante

 

Disfunção aguda e crônica do transplante renal   

 

Etiologia

 

As causas de disfunção renal aguda ou crônica a longo prazo, em receptores de transplante renal, requer avaliação minuciosa. A disfunção pode estar relacionada a distúrbios vasculares, estruturais ou parenquimatosos renais, ou a uma depleção de volume [Tabela 4].

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Tabela 4. Causas de disfunção do transplante renal

Categoria

Causas

Estrutural

Compressão extrínseca (acúmulo de líquidos)

Obstrução ureteral (cálculo, cicatriz, massa)

Obstrução uretral (próstata, estreitamento)

Vascular

Estenose arterial renal

Depleção de volume

Insuficiência cardíaca

Diuréticos

Parenquimatosa renal

Rejeição aguda

Rejeição crônica

Glomerulonefrite recorrente

Fármacos

Inibidores de ECA

Bloqueadores do receptor de angiotensina II

Antibióticos

Inibidores de calcineurina

AINH

ECA = enzima conversora de angiotensina; AINH = fármacos anti-inflamatórios não hormonais.

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Distúrbios estruturais. A causa mais comum de disfunção estrutural é a interrupção do sistema de drenagem, em geral como resultado de obstrução e cicatrização ureteral, ou, no caso dos homens, em consequência de estreitamento ou anormalidades do fluxo de saída uretral prostático. Quadros edematosos também podem causar obstruções significativas do ponto de vista clínico. Um sonograma renal pode ser bastante útil para elucidar a localização de uma obstrução em potencial. Uma intervenção radiológica ou urológica apropriada pode ser realizada para aliviar a obstrução.

Distúrbios vasculares. A estenose arterial renal do transplante, sugerida por uma diminuição da taxa de filtração glomerular (TFG) e hipertensão, também pode causar disfunção do enxerto. Embora seja menos comum do que as anormalidades ureterais, a estenose arterial renal pode acarretar hipertensão associada a uma disfunção do enxerto que é mais difícil de tratar. As técnicas de imagem radiográfica, como a ultrassonografia doppler e a angioressonância magnética, são essenciais para excluir a possível existência deste processo. A estenose arterial renal do rim transplantado tipicamente requer angioplastia transluminal percutânea ou correção cirúrgica. Os pacientes com TFG normal e hipertensão nos quais é detectada uma estenose arterial renal devem permanecer sob observação intensiva, todavia sem intervenção.

Depleção de volume. A depleção de volume produzida pelos diuréticos de alça causa diminuição da função renal. Do mesmo modo, o uso de fármacos nefrotóxicos, como os inibidores de calcineurina, fármacos anti-inflamatórios não hormonais (AINH), antibióticos e outros agentes, deve ser totalmente revisto. O uso de bloqueadores do receptor de angiotensina II ou de inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) pode causar reduções transitórias da função renal, que, em geral, são clinicamente irrelevantes. Entretanto, estas alterações podem ser potencializadas com o uso excessivo de diuréticos e depleção de volume ou estenose arterial renal do transplante. Nestes casos, pode ser necessário ajustar a dosagem ou descontinuar o inibidor de ECA ou o bloqueador de receptor de angiotensina II.

Distúrbios parenquimatosos renais. Outras causas relevantes de disfunção do aloenxerto podem estar relacionadas a anormalidades envolvendo o parênquima renal. As três áreas preocupantes mais importantes são a doença renal glomerular recorrente, a rejeição aguda e a nefropatia crônica do aloenxerto. Para estabelecer o diagnóstico correto, é essencial obter uma biópsia de enxerto percutânea e realizar um minucioso exame tecidual por microscopia óptica, microscopia eletrônica e imunofluorescência.

Embora a doença renal recorrente possa ocorrer e, em casos seletos, resultar na perda progressiva da função renal, existe uma probabilidade significativamente maior de haver rejeição aguda ou nefropatia crônica do aloenxerto. A rejeição aguda é rara e geralmente só ocorre diante de uma alteração significativa da imunossupressão. A nefropatia crônica do aloenxerto é mais comum e consiste em um processo multifatorial que, a longo prazo, pode envolver processos aloimunes, processos metabólicos e toxicidade direta dos inibidores de calcineurina. A púrpura trombocitopênica trombótica-síndrome urêmica hemolítica também pode ocorrer no pós-transplante, seja como doença nova ou como recorrência de doença prévia. Casos novos podem ser um reflexo da toxicidade por inibidor de calcineurina.

 

Diagnóstico inicial da disfunção 

 

Elevações súbitas dos níveis séricos de creatinina em receptores de transplante renal a longo prazo são inaceitáveis e devem ser explicadas. É essencial manter um alto índice de suspeita durante as tentativas diagnósticas iniciais, para permitir o pronto reconhecimento e tratamento da doença.44 A ultrassonografia renal, urinálise e cultura de urina, aliados à avaliação da lista de medicações em uso pelo paciente, são ações essenciais. Quando necessário, devem ser realizados procedimentos radiográficos outros, e uma biópsia percutânea do enxerto deve ser obtida.

 

Infecções pós-transplante

 

Apesar de a incidência de rejeição aguda ter diminuído drasticamente ao longo da última década, os problemas com infecção relacionados ao procedimento cirúrgico e às medicações imunossupressoras continuam. Após o transplante, as infecções ocorrem segundo um padrão relativamente previsível [Figura 1]. Este padrão é influenciado pelo grau de imunossupressão.

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Figura 1. Escala temporal da ocorrência de infecções convencionais e não convencionais no receptor de transplante renal.

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Fishman e Rubin agruparam a ocorrência das infecções pós-transplante em três períodos.45 No primeiro mês subsequente ao transplante, as infecções mais comuns são aquelas resultantes de complicações do procedimento cirúrgico, como infecções da ferida, infecções do trato urinário relacionadas ao cateterismo, pneumonia por aspiração e infecções de hematomas ou linfoceles. Ocasionalmente, as infecções podem ser transmitidas pelo aloenxerto.

Após o primeiro mês, o espectro de infecção muda. As altas doses de fármacos imunossupressores administradas no início do procedimento de transplante expõem o paciente ao risco de contrair uma variedade de infecções bacterianas, fúngicas e virais oportunistas, como aquelas causadas por organismos como Nocardia, Aspergillus, Cryptococcus e Candida. A ativação de infecções virais latentes causadas por patógenos como CMV, EBV e varicela também tem consequências prejudiciais durante este período.

Decorridos 6 meses do transplante, a maioria das medicações imunossupressoras já terá sido reduzida a níveis relativamente baixos. As infecções respiratórias adquiridas na comunidade causadas por pneumococos, influenza e outros patógenos respiratórios são mais comuns do que as infecções virais ou fúngicas oportunistas.

 

Citomegalovírus (CMV)

 

A infecção pelo CMV é talvez a infecção pós-transplante mais importante. O risco de infecção por CMV, que pode se manifestar como uma doença viral sistêmica, pneumonia ou doença gastrintestinal, está relacionado à condição sorológica do doador e do receptor. Uma infecção primária por CMV é transmitida pelo órgão transplantado de um doador soropositivo em um receptor soronegativo. A doença causada por CMV ocorre em 60 a 75% dos casos e tende a ser grave, a menos que medidas profiláticas efetivas sejam instituídas. A reativação de uma infecção ocorre quando vírus latentes são reativados em um receptor soropositivo. Nesta situação, a doença em geral é menos grave e ocorre em cerca de 20% destes receptores. A gravidade diminuída da doença pode estar relacionada à imunidade preexistente do receptor.

Existe uma importante distinção entre a infecção por CMV e a doença causada pelo CMV. A detecção do vírus por meio de técnicas moleculares de cultura ou alterações sorológicas define a infecção por CMV. A doença viral, em comparação, requer a detecção de sinais e sintomas clínicos, como febre, leucopenia ou envolvimento de órgão (inclusive por hepatite, pneumonite, pancreatite, colite, meningoencefalite e, em raros casos, miocardite).

Está comprovado que a incidência e gravidade da doença causada por CMV são diminuídas pela profilaxia oral com ganciclovir ou valganciclovir, cujos cursos são iniciados no momento do transplante e mantidos por cerca de 12 semanas. Se houver desenvolvimento da doença causada por CMV, o tratamento com administração de doses altas de ganciclovir ou valaciclovir por via IV aliado à redução da medicação imunossupressora promovem controle efetivo.

 

Poliomavírus

 

A maioria dos receptores de transplante abriga uma infecção latente com a cepa BK do poliomavírus. Este vírus é adquirido na infância por quase todas as pessoas e aparentemente permanece latente nos rins e trato geniturinário. Com a imunossupressão crônica, o vírus pode ser reativado e causar uma progressiva nefropatia fibrótica e inflamatória que resulta na perda gradual da função renal.46 Outra consequência é a obstrução ureteral. Esta infecção resulta em um quadro clínico que se assemelha ao de uma rejeição crônica ou nefropatia acrônica do aloenxerto. Esta condição tem sido observada cada vez mais frequentemente associada ao uso de medicações imunossupressoras mais potentes. A incidência provavelmente está relacionada ao grau de imunossupressão geral, e não ao uso de qualquer tipo de fármaco específico. A prevalência da nefrite induzida por BK foi relatada como sendo de 1 a 10%, com prevalência média em torno de 5%. Os fatores de risco incluem idade avançada, sexo masculino, diabetes e raça branca.47

O exame citológico da urina é comprovadamente efetivo como ferramenta de triagem de reativação do poliomavírus. Pacientes com poliomavírus reativado liberam células tubulares renais identificáveis contendo corpúsculos de inclusão virais – as conhecidas células-chamariz. Foi relatado que até 20% dos receptores de transplante renal liberam células-chamariz na urina, embora um número significativamente menor de pacientes na verdade tenham nefropatia ativa. Contudo, a presença das células-chamariz na urina não é totalmente sensível nem específica para a infecção por BK. Algumas evidências sugerem que a reação em cadeia da polimerase (PCR) pode ser usada para detectar DNA viral no plasma de pacientes com disfunção de enxerto.

Uma biópsia do rim transplantado é necessária para confirmar a existência de nefropatia ativa. Estas biópsias tipicamente mostram a presença de infiltrados dispersos de células inflamatórias e células tubulares contendo corpúsculos de inclusão virais. Entretanto, quando a infecção é focal, o diagnóstico pode não ser identificado ao exame da biópsia. Uma avaliação citológica da urina que mostre a ausência de células-chamariz praticamente elimina a possibilidade de nefropatia causada por poliomavírus ativo.48

No momento, não existe nenhuma estratégia terapêutica para correção deste distúrbio, além da diminuição da imunossupressão. Contudo, em alguns casos, a diminuição da imunossupressão resulta no desenvolvimento de rejeição aguda.

 

Vírus Epstein-Barr (EBV)

 

A incidência geral da doença linfoproliferativa entre os receptores de transplante é de 1%, ou seja, 30 a 50 vezes maior do que na população em geral. Entre os fatores de risco, estão o nível geral de imunossupressão, a duração da imunossupressão, a idade do receptor e a etnia. Os receptores de transplante soronegativos para EBV estão expostos a um alto risco de infecção quando recebem órgãos de doadores soropositivos. Uma infecção primária por EBV expõe os pacientes ao risco de desenvolvimento de doença linfoproliferativa associada ao EBV.

Esta síndrome consiste em um espectro de doenças que variam da proliferação de células B induzida pelo vírus, que se manifesta como um distúrbio semelhante à mononucleose, até um linfoma maligno de alto grau.

Os receptores soronegativos de órgãos soropositivos devem receber pelo menos três meses de profilaxia antiviral (p. ex., ganciclovir, aciclovir ou valganciclovir). A profilaxia com globulina hiperimune também pode ser justificada.49 A detecção antecipada do DNA viral por PCR pode possibilitar o tratamento bem-sucedido com redução da imunossupressão e instituição de terapia antiviral.

 

Infecções do trato urinário

 

As estratégias profiláticas são empregadas de modo rotineiro, para prevenção das infecções pós-operatórias do trato urinário. Pacientes com anormalidades estruturais ou problemas funcionais na bexiga são particularmente de alto risco. O trimetoprima-sulfametoxazol é comumente prescrito como um regime de dose diária com duração de três a seis meses. Este regime também fornece profilaxia efetiva contra a pneumonia causada por Pneumocystis e as infecções produzidas por Nocardia. g

 

Parvovírus B19

 

O parvovírus B19 é o agente etiológico do eritema infeccioso altamente contagioso (a 5ª doença). A infecção produzida por este vírus é comum na infância. Aos 15 anos de idade, metade dos adolescentes apresentam anticorpos antiparvovírus B19 específicos. No decorrer da fase adulta, a incidência da doença é menor.

O parvovírus B19 comprovadamente infecta as células progenitoras eritroides humanas localizadas na medula óssea. No paciente imunossuprimido, a falha em desenvolver anticorpos protetores após a infecção pode resultar na infecção persistente pelo B19 e em uma anemia severa resultante de aplasia pura de hemácias. O diagnóstico da infecção persistente é estabelecido por meio de ensaios de detecção do DNA viral. O tratamento consiste na administração de imunoglobulina IV, que fornece anticorpos neutralizadores e resulta na depuração do vírus, podendo promover cura permanente.50

 

Estratégias terapêuticas e resultados a longo prazo

 

A introdução de numerosos agentes imunossupressores, em particular a ciclosporina, melhora drasticamente os resultados alcançado a longo prazo com os transplantes renais. A incidência da rejeição aguda chega a ser inferior a 10% no primeiro ano. Ao longo da última década, os resultados obtidos com o transplante renal foram melhorando significativamente. Houve ganhos relevantes em termos de sobrevida do rim e do paciente, a curto e longo prazos, apesar da persistência das diferenças significativas entre os resultados obtidos com transplantes de órgãos de doadores vivos vs. doadores mortos [Figura 2]. Em 1995, os pacientes que receberam transplante de doador morto apresentavam uma taxa de sobrevida de um ano do enxerto igual a 87,1%. Contudo, a taxa de sobrevida do enxerto em pacientes receptores de transplante de doador vivo era de 92,6%. Segundo os dados mais recentes, que datam de 2004, as taxas de sobrevida do enxerto para ambos os tipos de transplante aumentaram: nos transplantes de órgãos de doadores mortos, a taxa de sobrevida foi de 90%; e nos transplantes de órgãos de doadores vivos, a taxa de sobrevida foi de 95%. A taxa de sobrevida de dez anos do enxerto atualmente é de 40,8% para os receptores de transplante de doador morto e de 60,7% para os receptores de transplante de doador vivo.3 A falha do enxerto a longo prazo tem como desfechos prováveis  a morte , rejeição crônica ou doença renal recorrente. Tem havido um interesse maior por estratégias que melhorem a sobrevida a longo prazo do paciente e do enxerto.

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Figura 2. Sobrevida do transplante renal sem ajuste por ano de transplante.3 Os gráficos indicam a sobrevida do enxerto após o transplante de órgão oriundo de (a) doadores vivos e (b) doadores mortos, no período de 1988 a 2000.

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Prevenção da rejeição crônica

 

Estudos de longa duração mostraram que a rejeição crônica ainda é a segunda causa mais importante de perda do enxerto.51 A morte do paciente com um enxerto funcional é a principal causa de perda de enxertos. Mais frequentemente, a morte do paciente resulta de uma doença cardiovascular. A prevalência da rejeição crônica varia de 10 a 80%, dependendo da duração do seguimento. A rejeição crônica pode estar relacionada a eventos passados (p. ex., lesão do enxerto), eventos atuais (p. ex., rejeição, dislipidemia, diabetes) ou a ambos.

O fator preditivo de rejeição crônica mais importante é um episódio prévio de rejeição aguda, em particular de rejeição aguda após o primeiro ano. Outros fatores que podem aumentar o risco de rejeição crônica incluem a lesão imunológica em curso, a descendência afro-americana, uma compatibilidade de HLA fraca, um controle de pressão arterial precário e a lesão do enxerto no momento do transplante (isto é, lesão por isquemia ou reperfusão) [Figura 3]. Os fatores iniciais que predispõem à rejeição crônica são o retardo funcional do enxerto e a rejeição aguda. Decorridos seis meses, a rejeição aguda continua sendo importante como fator de risco. Fatores como o diabetes e a hipertensão coexistente aumentam o risco.52,53

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Figura 3. Paradigma do desenvolvimento de nefropatia crônica no enxerto.

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Como a rejeição crônica nem sempre é um processo aloimune específico e pode refletir certo número de doenças, mais atenção tem sido dispensada aos fatores clínicos que podem contribuir para o desenvolvimento da vasculopatia crônica que leva à obsolescência progressiva dos vasos renais e lesão isquêmica progressiva, resultando em fibrose intersticial, cicatrização e perda de néfrons. Diante da suspeita de rejeição crônica, é essencial obter uma biópsia renal, pois a patologia renal pode orientar as decisões referentes ao tratamento e mudanças na medicação.

Alterações sutis na função renal ou aparecimento de novas evidências de proteinúria devem levar o clínico a considerar a obtenção de uma biópsia do enxerto renal.

 

Tratamento da doença coexistente

 

O seguimento prolongado dos receptores de transplante renal deve enfocar as doenças que comprovadamente são causas significativas de morbidade e mortalidade do receptor e que acarretam a lesão progressiva do aloenxerto. As principais causas de mortalidade de receptores de transplante renal são a DAC, câncer, infecção (sepse) e disfunção hepática progressiva com consequente insuficiência hepática.

As principais causas de doença cardiovascular progressiva em receptores de transplante estão principalmente relacionadas à hipertensão, hiperlipidemia e diabetes melito.54 O controle melhorado da pressão arterial, dos níveis séricos de glicose e dos níveis de lipídios constitui um dos fatores mais importantes para a prevenção dos eventos cardiovasculares. O risco de eventos cardiovasculares é significativamente maior em receptores de transplante renal do que na população em geral. Este risco aumentado não é totalmente explicado pelos tradicionais fatores de risco cardiovascular do Framingham Heart Study.55 Em consequência, é preciso atentar mais para o controle dos fatores de risco cardiovascular comprovados, bem como para a minimização das consequências metabólicas do uso dos fármacos imunossupressores.

 

Hipertensão

 

A hipertensão é uma das complicações mais comuns após o transplante renal. Suas causas são múltiplas. A hipertensão tanto pode ser uma condição pré-transplante como uma complicação do transplante. Sua prevalência entre os receptores de transplante renal costuma chegar a 80 a 90%. Nestes indivíduos, a hipertensão é em grande parte causada por uma doença que afeta os rins nativos e pelo uso de medicações imunossupressoras, como a ciclosporina ou o tacrolimo e os corticosteroides. A ciclosporina e o tacrolimus não só causam vasoconstrição, como também induzem vasoconstrição pré-glomerular, resultando em uma forma de hipertensão que é sensível ao sal e dependente do volume. Além disso, estes fármacos produzem efeitos vasoconstritores indiretos ao alterarem o equilíbrio entre as prostaglandinas vasodilatadoras e vasoconstritoras. Os efeitos sobre o sistema da renina-angiotensina, sistema nervoso simpático ou ambos podem ocorrer com ou no lugar da alteração do equilíbrio entre as prostaglandinas.56 A disfunção do enxerto também pode piorar o processo hipertensivo. A estenose arterial renal é pouco frequente, mas é uma hipótese a ser considerada se o controle da pressão arterial apresentar resistência à terapia ou se a função renal piorar com a melhora do controle da pressão arterial.

Historicamente, a pressão arterial elevada em receptores de transplante renal não é tratada de modo ideal, devido às numerosas medicações que estes pacientes precisam tomar em função de seus diversos problemas médicos. Muitos receptores de transplante precisam tomar três a cinco medicações para que a pressão arterial chegue a 130/90 mmHg. Análises epidemiológicas indicam que existe uma correlação direta entre a pressão arterial sistólica e a meia-vida do enxerto.57 Uma pressão arterial sistólica próxima de 120 mmHg é ideal para prolongar a função do enxerto. Este nível de controle da pressão arterial é alcançado somente em uma minoria dos pacientes, na prática clínica, não só devido aos numerosos fármacos necessários, mas também à relutância do médico em aceitar estas metas de pressão arterial, em particular no caso dos pacientes hipertensos idosos que possuem apenas um rim. As atuais diretrizes da Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure recomendam uma meta de pressão arterial inferior a 130/80 mmHg para todos os pacientes com doença renal, diabetes ou microalbuminúria.58 Isto inclui todos os receptores de transplante renal. Entretanto, dados observacionais sobre receptores de transplante sugerem que 120 mmHg é uma meta preferível.

Assim como nos pacientes com doença renal nativa, os fármacos que bloqueiam o sistema da renina-angiotensina devem ser empregados de forma rotineira, como parte de uma estratégia multifarmacológica, para melhorar o controle da pressão arterial. Os inibidores de ECA e bloqueadores do receptor de angiotensina II promovem um controle mais eficiente da pressão nos capilares glomerulares e da proteinúria, em comparação a outros fármacos comumente usados. Este efeito pode ser importante para  estabilizar a função renal e prevenir a perda funcional do enxerto. Além de controlar a pressão arterial, estes fármacos também podem ser benéficos por atenuarem a cicatrização glomerular e a fibrose intersticial. Os médicos com frequência evitam estes fármacos, pois seu uso pode causar um aumento dos níveis de potássio ou creatinina sérica que pode ser erroneamente considerado uma indicação de rejeição. Estes fármacos podem ser usados com segurança, em especial decorridos três a seis meses do transplante, quando o risco de rejeição é acentuadamente reduzido.

 

Hiperlipidemia

 

A hiperlipidemia é comum após o transplante. Geralmente, caracteriza-se pelo aumento dos níveis de colesterol total. A etiologia da dislipidemia pós-transplante é multifatorial, mas está parcialmente relacionada aos fármacos imunossupressores usados de forma combinada, em particular os corticosteroides e a ciclosporina. As medicações mais novas, como o sirolimus, também podem produzir efeitos adversos sobre os perfis lipídicos. As anormalidades lipídicas frequentemente melhoram dentro de três a seis meses após o transplante, conforme as doses de agentes imunossupressores vão sendo diminuídas. Entretanto, existe uma associação clara entre a doença cardiovascular e a hiperlipidemia pós-transplante, que precisa ser considerada.59 Mais frequentemente do que nunca, as intervenções dietéticas são insuficientes para controlar as anormalidades lipídicas, e, muitas vezes, torna-se necessário usar inibidores de HMG-CoA (3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A) redutase (estatinas). Embora alguns relatos iniciais tenham indicado que doses altas de estatinas têm o potencial de causar rabdomiólise, em particular quando combinadas à ciclosporina, este problema é incomum. Em alguns casos, uma forma precariamente descrita de dor miopática se manifesta e desaparece em seguida, quando a medicação é descontinuada. Outras medicações, como os fibratos e o ácido nicotínico, podem ser necessárias para facilitar o controle dos lipídios. O ezetimibe é um novo agente não absorvível que pode ser combinado às estatinas para diminuir os níveis séricos de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL), que exerce papel significativo no desenvolvimento da aterosclerose. Entretanto, é preciso ter cautela para usar combinações de agentes redutores de colesterol, devido ao risco de interações fármaco-fármaco. Um controle glicêmico melhorado é útil para os pacientes diabéticos.

O controle da hiperlipidemia é um fator importante, que pode afetar a sobrevida não só do paciente, mas também do enxerto. Uma vasculopatia progressiva em forma de aterosclerose pode se desenvolver no enxerto, como vasculopatia crônica, e contribuir para o desenvolvimento de isquemia tubulointersticial, cicatrização e fibrose. As atuais diretrizes terapêuticas para adultos recomendam a manutenção dos níveis de colesterol LDL abaixo de 100 mg/dL em pacientes com DAC ou que apresentem fatores de risco de AC. No entanto, estudos clínicos ilustram a vantagem do tratamento que mantém os níveis de colesterol LDL abaixo de 70 mg/dL.60,61 As metas terapêuticas mais baixas provavelmente são vantajosas para receptores de transplante renal, devido à alta carga de doença cardiovascular e às elevadas taxas de morte cardiovascular observadas entre estes pacientes.

 

Diabetes melito

 

Com os números crescentes de pacientes com DRET causada por diabetes melito de tipo 2, e também diante dos números cada vez maiores de pacientes idosos, que são suscetíveis ao diabetes, as anormalidades de tolerância de glicose tornaram-se comuns após o transplante.

O diabetes melito pós-transplante ocorre de novo em quatro a 20% dos pacientes.62 Entretanto, é provável que a dimensão da intolerância à glicose e do diabetes clínico em receptores de transplante esteja sub-representada por estes percentuais, uma vez que o monitoramento destes pacientes muitas vezes é feito com a tomada de medidas ao acaso dos níveis de glicose ou dos níveis de glicose em jejum, sendo que nenhuma destas medidas é sensível o bastante para detectar a intolerância à glicose ou o diabetes. Muitos agentes imunossupressores, particularmente os corticosteroides e o tacrolimo, causam ou exacerbam o diabetes pós-transplante. A ciclosporina também pode ser diabetogênica.

Os esforços empreendidos no sentido de melhorar o controle glicêmico podem ser úteis para diminuir a probabilidade de vasculopatia progressiva no rim transplantado. A minimização ou cessação da terapia à base de corticosteroides pode melhorar significativamente o controle glicêmico. Para os pacientes que já passaram do 6º mês de pós-transplante e não sofreram rejeição, os corticosteroides podem ser totalmente descontinuados. Os agentes diabetogênicos, como o tacrolimus, podem ser substituídos por agentes imunossupressores não diabetogênicos, como o sirolimo. De modo ideal, a hemoglobina glicada (HbA1C) deve ser reduzida para menos de 7%. Isto resulta na ocorrência de menos eventos cardiovasculares e na redução dos danos ao órgão-alvo diabético.63

 

Tratamento de outras condições médicas duradouras

 

Condições musculoesqueléticas

 

Outros problemas pós-transplante incluem as condições musculoesqueléticas, como a osteoporose. Os fatores causais da osteoporose em receptores de transplante são a idade avançada dos receptores de transplante, a existência de diabetes, a condição nutricional precária e o uso concomitante de corticosteroides. Estudos clínicos sugerem que a maior parte da perda óssea ocorre durante os primeiros 6 meses subsequentes ao transplante, quando são usadas doses mais altas de esteroide. Embora os regimes imunossupressores mais modernos, que empregam doses menores de esteroides, estejam associados a uma frequência menor de necrose avascular, a incidência de osteopenia e de osteoporose permanecem amplas. Estas condições podem evoluir e acarretar fraturas patológicas, colapso vertebral e morbidade substancial. Em consequência, a identificação antecipada da perda óssea por varredura de absorciometria com radiografia de dupla energia (DEXA) e a instituição de uma terapia interventiva com administração de cálcio, vitamina D, bisfosfatos e calcitonina são ações importantes para a prevenção de fraturas patológicas. Ocasionalmente, o hipoparatireoidismo pode persistir após o transplante, mesmo que a função renal normal seja restaurada. O hiperparatireoidismo crônico também pode levar ao desenvolvimento de osteopenia e pode requerer correção cirúrgica.

O hiperparatireoidismo crônico pode demorar seis a 12 meses para ser resolvido, após um transplante bem-sucedido. A terapia com vitamina D pode ser útil para suprimir a atividade paratireoidea. Os pacientes com hiperparatireoidismo persistente por mais de 12 meses são candidatos à paratireoidectomia.

 

Condições hematológicas

 

A anemia frequentemente está associada aos efeitos supressores de medula produzidos pelas medicações imunossupressoras ou à insuficiência renal. A leucopenia não é incomum. Estas condições em geral podem ser corrigidas com o uso de vitaminas, ferro e folato, e também por meio da redução da frequência das retiradas de sangue. A infecção pelo parvovírus também pode causar anemia, e uma função renal inadequada pode requerer o uso concomitante de eritropoetina. A infecção causada pelo parvovírus B19 pode ser diagnosticada com base nas alterações sorológicas ou via detecção do genoma viral no soro ou na medula óssea por PCR. A leucopenia pode ser causada por uma infecção (p. ex., CMV) ou pelo uso de medicações (p. ex., azatioprina ou micofenolato de mofetil). Os fármacos que bloqueiam o sistema da renina-angiotensina, como os inibidores de ECA ou bloqueadores do receptor de angiotensina II, também podem produzir uma diminuição de 10 a 20% no hematócrito.

Pode haver desenvolvimento de eritrocitose em 10 a 15% dos receptores de transplante renal. Na maioria dos casos, o hematócrito pode ser normalizado com a realização de repetidas flebotomias ou com a administração de inibidores de ECA ou bloqueadores do receptor de angiotensina II.

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David K. Klassen, MD, não possui relações comerciais com os fabricantes de produtos e prestadores de serviço mencionados neste capítulo.

Matthew R. Weir, MD, FACP, recebeu apoio financeiro para a realização de atividades educativas e atua como consultor junto às empresas MSD (Merck & Co) e Novartis Pharmaceuticals Corp.

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