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HIV e SIDA - Christopher J Hoffmann Joel E Gallant

Última revisão: 24/09/2014

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Christopher J. Hoffmann, MD, MPH

Fellow, Division of Infectious Diseases, Department of Medicine, Johns Hopkins University School of Medicine

 

Joel E. Gallant, MD, MPH

Professor of Medicine and Epidemiology, Johns Hopkins University School of Medicine

 

 

Artigo original: Hoffmann CJ, Gallant JE. HIV and Aids. ACP Medicine. 2007;1-33.

[The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES INC. Hamilton, Ontario, Canada. Copyright © 2011 Decker Intellectual Properties Inc. All Rights Reserved.]

Tradução: Soraya Imon de Oliveira.

Revisão técnica: Rodrigo Antônio Brandão Neto

 

Em junho de 1981, foram relatados cinco casos de pneumonia por Pneumocystis jiroveci (PPC) (antigo P. carinii) em homens previamente saudáveis, em Los Angeles (Estados Unidos) – estes foram os primeiros relatos da condição que mais tarde viria a ser denominada SIDA (síndrome da imunodeficiência adquirida).1 Embora estes relatos de caso iniciais tenham envolvido homens que mantinha relações sexuais com homens, a SIDA foi logo identificada também em hemofílicos, receptores de transfusões sanguíneas e usuários de drogas injetáveis. Pouco tempo depois, a transmissão heterossexual também foi identificada. No início, antes de a causa da SIDA ser identificada, foi criada uma definição de caso para vigilância da SIDA, que consistia nos sintomas observados e em uma lista de condições – principalmente, infecções oportunistas e malignidades – associadas ao declínio da função imune. Esta definição de caso foi revisada com sucesso, mais recentemente em 1993, com a adição das categorias de contagem de células T CD4+,2 e continua sendo útil como ferramenta epidemiologia [Tabela 1].

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Tabela 1. Sistema de classificação da infecção por HIV do CDC2

Categorias de células T CD4+

Categorias clínicas

A

(infecção por HIV de 1o grau assintomática ou linfadenopatia generalizada ou progressiva)

B*

(sintomática, mas não satisfaz as condições referentes às categorias A ou C)

C

(condições indicadoras de SIDA)

Categoria 1: = 500 células/mm3

A1

B1

C1

Categoria 2: 200 a 499 células/mm3

A2

B2

C2

Categoria 3: < 200 células/mm3

A3

B3

C3

*As condições B incluem: sepse, meningite ou endocardite bacteriana; candidíase (oral); candidíase (vulvovaginal persistente); displasia cervical (ou carcinoma in situ); doença constitutiva (febre inexplicável persistente, diarreia ou perda de peso, ou enfraquecimento incapacitante); herpes-zóster (multidermatomal); listeriose; mielopatia; nocardiose; LPO; DIP; neuropatia periférica; e púrpura trombocitopênica (idiopática).

As condições C são listadas na Tabela 4.

CDC = Centers for Disease Control and Prevention; DIP = doença inflamatória pélvica; LPO = leucoplaquia pilosa oral.

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Passados três anos do primeiro relato de SIDA, o agente causal da doença – o HIV (vírus da imunodeficiência humana) – foi descoberto. Passados 25 anos desde o primeiro relato de Aids nos Estados Unidos, a infecção pelo HIV disseminou-se por toda a população, afetando desproporcionalmente mulheres afrodescendentes, mulheres hispânicas e homens que mantêm relações sexuais com outros homens. Sem os regimes farmacológicos atualmente disponíveis, que suprimem a replicação do HIV, a expectativa seria de que quase todos os indivíduos infectados pelo vírus morreriam em decorrência das complicações associadas à infecção.

Houve um extraordinário avanço médico na área de tratamento da infecção por HIV. A descoberta do HIV levou ao desenvolvimento de um teste sorológico para detecção da infecção por HIV, à criação de uma variedade de testes para determinação da carga viral e à melhora do tratamento e profilaxia contra infecções oportunistas. O primeiro avanço importante do tratamento da infecção por HIV ocorreu em 1987, com a conclusão antecipada do estudo clínico da zidovudina em decorrência da mortalidade significativamente diminuída dos pacientes tratados com o fármaco, em comparação aos pacientes tratados com placebo.4 Contudo, o seguimento por tempo mais prolongado mostrou que o benefício terapêutico diminuiu em consequência do rápido desenvolvimento de cepas mutantes de HIV, que conferiram resistência à zidovudina. Cerca de 10 anos mais tarde, em 1996, a introdução da terapia multifarmacológica combinada possibilitou a supressão virológica sustentada e a imunorrestauração. Esta abordagem foi logo chamada de terapia antirretroviral altamente ativa (HAART, highly active antiretroviral therapy). Segundo o princípio subjacente da HAART, a combinação de antirretrovirais potentes (cada um dos quais requerendo diferentes mutações no genoma do HIV para desenvolvimento de resistência) pode suprimir a replicação viral o suficiente para prevenir tanto a ocorrência de mutações como a emergência de resistência. Embora os retrovirais atualmente disponíveis proporcionem numerosas vantagens, em comparação às combinações usadas em 1996, o mesmo princípio continua sustentando a terapia antirretroviral. A perspectiva subjacente de que os regimes de HAART atuais podem suprimir indefinidamente a replicação do HIV trazem a esperança de que os pacientes infectados venham a ter expectativas de vida similares às de indivíduos da mesma faixa etária não infectados. Para estes pacientes, o enfoque do tratamento da infecção por HIV mudou – a antiga ênfase no tratamento e prevenção das complicações da infecção pelo HIV em si foi substituída pelo foco na supressão da replicação do HIV e tratamento das complicações a curto e longo prazo da própria doença viral, das toxicidades da HAART e do envelhecimento.

Esta evolução terapêutica também acarretou uma mudança no tratamento que, em muitos casos, agora é compartilhada por especialistas em infecção por HIV e médicos da assistência primária. Este capítulo destaca os aspectos importantes do tratamento da infecção por HIV para os médicos não especialistas nesta condição.

 

Epidemiologia

 

Em 2005, as estimativas indicavam que 38 milhões de pessoas viviam com o HIV, em todo o mundo; 4,1 milhões de indivíduos haviam sido recém-infectados; e 2,8 milhões de mortes haviam sido causadas pela SIDA.5 Estimou-se que apenas na África subsaariana, 24 milhões de pessoas estavam infectadas pelo HIV, com uma prevalência superior a 30% em alguns países. Nestas regiões, a SIDA teve consequências sociais e econômicas devastadoras, diminuindo a força de trabalho treinada, gerando crianças órfãs e eliminando os membros mais produtivos da sociedade.

Na África, o sexo heterossexual é responsável pela maioria dos casos de infecção. Os homens que fazem sexo com outros homens continuam sendo responsáveis pela maioria das infecções ocorridas nos Estados Unidos, México, Austrália e partes da Europa. O uso de drogas injetáveis era o mais prevalente para a epidemia nas antigas repúblicas da União Soviética, sudeste da Ásia e grande parte da América do Sul. As variações regionais do modo de transmissão e disponibilidade de recursos médicos levaram a uma divergência da infecção por HIV global pandêmica em epidemias isoladas, cada uma com sua própria epidemiologia, estratégias preventivas apropriadas e necessidades terapêuticas diferenciadas. Ainda não está claro por que a prevalência continua tão alta em algumas regiões, em particular no Sul da África. Pesquisas atuais sugerem que a epidemia de SIDA no Sul da África deve seu crescimento explosivo a uma combinação de forças sociais, econômicas e relacionadas à saúde, incluindo as taxas de incidência aumentadas de doenças ulcerosas genitais não tratadas, a falta de emancipação feminina, múltiplos parceiros sexuais concomitantes, falta de circuncisão masculina, trabalho migratório extensivo e falta de acesso ou de adesão ao uso de preservativos. Apesar dos 20 anos de esforços preventivos, poucos países com índices elevados de infecção por HIV tiveram êxito em estabilizar a prevalência da doença. As únicas exceções são a Tailândia, Uganda e Zimbabwe.6 Dois países com baixa prevalência – Senegal e Brasil – conseguiram diminuir ainda mais a prevalência da infecção por HIV.

Nos Estados Unidos, em 2005, havia 1,2 milhão de pessoas vivendo com HIV (0,6% da população adulta), e cerca de 16.000 mortes foram causadas pela SIDA. No período de 2001 a 2004, 68% de todos os pacientes recém-diagnosticados com infecção por HIV ou SIDA eram afrodescendentes ou hispânicos, em comparação aos 52% dos indivíduos recém-diagnosticados com SIDA no período de 1981 a 1995. Os homens que fazem sexo com homens constituem a maior categoria de transmissão (43%), porém a transmissão heterossexual ganhou importância e passou a contribuir para 34% das infecções no período de 2001 a 2004, em comparação aos 10% registrados no período de 1981 a 1995. Consistente com as mudanças de proporção dos modos de transmissão, observa-se uma fração crescente de novos casos envolvendo mulheres: 29% em 2001 a 2004 vs. 15% em 1981 a 1995.7,8

Um grupo importante de indivíduos infectados pelo HIV é constituído por indivíduos que desconhecem a própria infecção. Estima-se que, nos Estados Unidos, 252.000 a 312.000 indivíduos sejam incluídos nesta categoria.9 Isto tem implicações significativas em termos de prestação de serviços de assistência médica preventivos ótimos, diagnóstico e tratamento da doença aguda, bem como serviços de prevenção efetivos. A prevenção melhora significativamente quando os indivíduos sabem que estão infectados pelo HIV. O risco anual de transmissão do vírus é de aproximadamente 6,9 a 10,8% para indivíduos que desconhecem a própria infecção, em comparação a 1,7 a 2% ao ano para aqueles que sabem da própria condição de infecção.10,11 O diferencial na transmissão entre indivíduos que sabem e indivíduos que desconhecem a condição de infecção fornece suporte adicional para as diretrizes de 2006 estabelecidas pelo Centers for Disease Control and Prevention (CDC), que recomendam a realização de testes de rotina para detecção do HIV em todos os indivíduos pertencentes à faixa etária de 13 a 64 anos, a menos que estes optem por não se submeterem aos testes.12

Estima-se que a HAART estenda efetivamente 3 milhões de anos de vidas, nos Estados Unidos.13 Isto tem levado a um aumento da prevalência da infecção por HIV. Em 2005, a incidência de casos novos de infecção era de 40.000 casos/ano, e houve uma queda da mortalidade para 16.000 mortes [Figura 1].

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Figura 1. Números anuais de casos, mortes e prevalência da SIDA  nos Estados Unidos, de 1985 a 2004.215

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Fisiopatologia e patogênese

 

O HIV é membro da família lentivírus de retrovírus. Sua principal característica é a indução de uma profunda imunodeficiência por meio da depleção das populações de células T CD4+ auxiliares.

 

Estrutura e ciclo de vida do HIV

 

O HIV é uma partícula esférica, com diâmetro aproximado de 110 nm, que apresenta saliências semelhantes a nós projetando-se a partir da superfície lipídica e um core viral em forma de cone [Figura 2].14 O envelope lipídico é bastante sensível à degradação ambiental, quando fora do hospedeiro, sendo rapidamente inativado. As partículas de HIV contêm duas cópias de um genoma de RNA, cada uma das quais com comprimento aproximado de 10.000 pares de bases e codificando 9 genes. O genoma está organizado em três regiões principais (gag, pol e env) que são flanqueadas pelo promotor do HIV-1 ou repetição terminal longa (LTR), similar a todos os outros retrovírus [Figura 3]. A região gag contém os genes estruturais do HIV (isto é, matriz, capsídeo, nucleocapsídeo e dois peptídeos pequenos); a região pol contém os genes codificadores das enzimas virais necessárias ao ciclo de vida (ou seja, transcriptase reversa, integrase e protease); e a região env codifica os genes determinantes das proteínas do envelope viral (isto é, gp160, que é clivado pelas proteases do hospedeiro em gp120 e gp41). A glicoproteína gp120 contribui para a imunoevasão através do domínio V3 exposto e altamente variável.

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Figura 2. A estrutura do HIV.14

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Figura 3. Organização genômica do HIV-1 e HIV-2. Os genes estruturais gag, pol e env dão origem a várias proteínas: matriz (MA), capsídeo (CA), ligação de ácido nucleico (LAN), proteínas do core do nucleocapsídeo (CN), protease (PR), transcriptase reversa (TR), glicoproteína de subunidade de superfície (GSS) e uma proteína transmembrana menor (TM). Além disso, o pol do HIV codifica uma integrasse (IN). Existem produtos de genes regulatórios adicionais traduzidos. O HIV-1 e o HIV-2 expressam 6 produtos de genes acessórios: tat, rev, vif, nef, vpr e vpu (HIV-1) ou vpx (HIV-2).

LTR = repetição terminal longa.

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O HIV-1 tem 6 genes regulatórios vitais para seu ciclo de vida e patogenicidade: tat (gene transativador) regula positivamente a transcrição do genoma; rev coordena a expressão dos genes regulatórios e não regulatórios, orquestrando o transporte de transcritos de RNA submetidos ou não ao splicing para fora do núcleo; nef ajuda o vírus a fugir da resposta imune do hospedeiro, regulando negativamente a expressão das moléculas CD4 e de classe I do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) na superfície celular, além de contribuir para a virulência viral; vpu diminui a expressão de CD4 e está envolvido na liberação de vírions pela célula; vpr é importante para a infecção de células que não estão em divisão, pois atua favorecendo a localização nuclear do complexo de pré-integração viral e regulando a parada do ciclo celular; e vif é importante para a montagem do vírion, infectividade, inativação do fator antiviral APOBEC3G da célula hospedeira e inserção de gp120 na membrana.15,16

A primeira etapa do ciclo de vida é a fixação do vírus na célula-alvo hospedeira. Esta fixação envolve a ligação da proteína de superfície do envelope do HIV (gp120) ao receptor de CD4 existente na célula hospedeira [Figura 4]. Para que a infecção prossiga, os correceptores celulares também devem ligar-se à gp120, causando alteração conformacional e exposição de outra proteína do envelope do HIV, a gp41. A proteína gp41 media a fusão das membranas viral e celular, ao se inserir na membrana celular e sofrer uma alteração conformacional que aproxima as membranas viral e celular, favorecendo a fusão e entrada do vírus. Embora os pesquisadores tenham descoberto numerosos correceptores potencialmente capazes de se ligar ao HIV, os correceptores CCR5 e CXCR4 parecem exercer os papéis mais importantes.17 A célula T CD4+ expressa receptor CCR5 ou CXCR4, enquanto os monócitos expressam predominantemente apenas CCR5. De forma típica, a infecção por HIV sexualmente transmissível envolve cepas que se ligam de modo preferencial ao CCR5 (isto é, cepas com tropismo por R5), no início, até que a ocorrência de mutações em gp120 permita a ligação ao CXCR4 (cepas com tropismo por X4). A mudança para o fenótipo com tropismo por X4 está associada à SIDA mais avançada e à progressão mais rápida da doença, embora a relação causal ainda seja indeterminada.

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Figura 4. Ligação do HIV-1 a uma célula T CD4+. Nos vírions não ligados, a gp41 está presente em uma conformação não fusogênica estável, em que os peptídeos de fusão estão enterrados junto ao complexo do trímero do envelope (a). Quando a gp120 se liga ao receptor de CD4, uma alteração conformacional expõe o sítio de ligação do receptor de quimiocina existente na gp120 (receptor de quimiocina CXC-4 [CXCR-4] ou receptor de quimiocina CC-5 [CCR5]) (b). Isto, por sua vez, deflagra uma transição de gp41 para o intermediário de pré-hairpina (c), com exposição do peptídeo de fusão preso à região N-peptídica espiralada trimérica. O peptídeo de fusão insere-se na membrana-alvo (c). Nesta forma, o peptídeo C não está associado ao peptídeo N, devido à associação continuada à gp120. Neste estágio, o polipeptídeo de gp41 intermediário é vulnerável à inibição do peptídeo C (p. ex., T-20). Quando a região do peptídeo C se liga à região espiralada do peptídeo N, o complexo adota uma conformação helicoidal da hairpina de fusão ativa, que se liga às duas membranas em aposição (d). O mecanismo preciso da fusão de membranas é desconhecido, mas depois que a fusão é concluída, o peptídeo de fusão e o segmento transmembrana da gp41 ficam localizados na mesma membrana (e). Um mecanismo similar provavelmente se aplica à fusão de uma célula infectada pelo HIV-1 que expressa envelope viral na superfície da membrana plasmática a uma célula T CD4+ não infectada, com consequente formação de um sincício entre as células infectada e não infectada in vitro.215,216 

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A expressão do correceptor CCR5 está associada a uma significativa variação genética, e certos indivíduos homozigotos para uma mutação de deleção em CCR5 (deleção de 32 pares de base) podem se expor repetidas vezes ao HIV sem adquirir a infecção.18 Indivíduos heterozigotos para mutação delta-32 não possuem proteção contra a infecção pelo HIV, mas inicialmente manifestam uma progressão mais lenta da doença.

Após a fusão das membranas viral e celular, o capsídeo viral entra na célula [Figura 5] e a enzima transcriptase reversa do HIV converte o RNA viral de fita única em um DNA de fita dupla, que é denominado DNA pró-viral. A transcriptase reversa do HIV é bastante suscetível a erros e introduz mutações em uma proporção aproximada de 1 em 104, ou cerca de 1 mutação em cada vírion produzido. Além disso, durante a replicação normal, a enzima transcriptase reversa salta de uma fita de ácido nucleico para outra, a fim de completar a síntese das fitas-filhas. Este pular de uma fita para outra possibilita a recombinação entre diferentes cepas virais que estejam infectando uma mesma célula. Mutações e recombinação geram um pool amplo de cepas de HIV geneticamente relacionadas, porém distintas, chamadas de quasiespécies. Cada uma destas quasiespécies tem potencial de se transformar na cepa dominante. A maioria das quasiespécies apresenta mutações deletérias ou mutações que desaceleram a velocidade de seu crescimento, em relação às demais quasiespécies. Entretanto, até mesmo uma pequena proporção de mutações funcionais gera uma população significativa de genomas modificados, devido à alta taxa de replicação geral: cerca de 109 a 1010 vírions são produzidos diariamente, com uma meia-vida no soro aproximada de 30 minutos.19 As cepas com uma mutação que lhes confere uma vantagem de crescimento em um determinado ambiente em particular (p. ex., na presença de fármacos antirretrovirais específicos) vencerão a competição com as demais quasiespécies e se tornarão a cepa viral dominante na população. Até mesmo as cepas com mutações causadoras de comprometimento da replicação (em comparação às cepas não mutantes) ainda podem acumular mutações adicionais durante a replicação, e algumas destas mutações conseguem sobrepujar o defeito replicativo da cepa.

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Figura 5. Ciclo de replicação do HIV-1. O vírus inicialmente tem de se fixar ao receptor de CD4 e ao correceptor de quimiocina existentes na superfície celular [Figura 2]. Após a fusão do envelope viral à membrana plasmática da célula-alvo, o nucleocapsídeo é descoberto, e isto é facilitado pela presença da ciclofilina A. O genoma de RNA viral passa por transcrição reversa e origina uma fita dupla de DNA viral (vDNA) que entra no núcleo como complexo de pré-integração contendo proteína vpr e integrase. Somente o vDNA linear é capaz de se integrar ao acaso ao cromossomo hospedeiro. Outras formas de fragmentos de vDNA linear parcialmente transcritos, além do vDNA epissomal circular de repetições terminais longas (LTR) 1 e 2 são incapazes de integração. A transcrição do molde de DNA pró-viral gera RNA viral genômico, enquanto o splicing alternativo do RNA mensageiro (mRNA) cria espécies de mRNA viral de splicing codificadoras de proteínas virais acessórias e espécies de mRNA viral sem splicing codificadoras de poliproteínas estruturais virais. Todos os transcritos são exportados para o citoplasma, onde o processamento e a montagem começam a ocorrer junto ao retículo endoplasmático e complexo de Golgi. Os polipeptídeos virais, protease, RNA viral e outros constituintes do core viral ficam condensados em áreas da membrana plasmática que já possuem acúmulos de proteínas do envelope viral (gp120/gp41). Ocorre, então, o brotamento dos vírions e o core do nucleocapsídeo do vírion imaturo sobre maturação proteolítica adicional no meio extracelular.217  

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O DNA pró-viral forma um complexo de pré-integração com a integrasse do HIV, transcriptase reversa do HIV e outras proteínas do hospedeiro e do vírus. Este complexo está localizado no núcleo e catalisa a integração do pró-vírus HIV aos genes ativos localizados nos cromossomos da célula hospedeira. Subsequentemente, as enzimas celulares transcrevem o pró-vírus em RNA mensageiro (mRNA) submetido ou não ao splicing, que codifica os genes regulatórios (tat e rev) e genes estruturais, além de servir de transcrito genômico integral. Este processo ocorre de modo organizado, com os genes regulatórios tat e rev (nos transcritos submetidos ao splicing) expressos primeiro, seguidos do transporte dos transcritos integrais para o citoplasma. Estes transcritos são, então, traduzidos nas proteínas estruturais ou servem de RNA genômico para a progênie de vírions. Os estágios tardios da replicação viral envolvem a montagem das partículas virais, com incorporação ao core viral de duas cópias do genoma do RNA viral, e o brotamento do vírus na superfície celular. A protease do HIV exerce papel importante neste processo tardio, clivando a poliproteína gag em componentes funcionais menores e permitindo, assim, a formação de vírions maduros e infecciosos.

 

Eventos iniciais e progressão da doença    

 

A maioria das infecções por HIV ocorre por transmissão sexual através das superfícies mucosas. Os vírus com tropismo para R5 são preferencialmente transferidos pelas membranas das células epiteliais,20 onde podem encontrar as células dendríticas, células T CD4+ ou macrófagos.21 O HIV pode produzir infecção em qualquer um destes tipos celulares, mas, na situação mais comum, este vírus adere fracamente às células dendríticas via receptores de DC-SIGN (não integrina ligadora de molécula de adesão intercelular [ICAM] específica de célula dendrítica) ou outros receptores de lectina de tipo C.22,23 A infecção pelo HIV das células T CD4+ é intensificada quando o vírus é apresentado às células T CD4+ ligadas a qualquer um destes receptores.24-26 As células T infectadas ou células dendríticas cobertas com HIV seguem para os linfonodos regionais, onde o vírus se propaga rapidamente no pool abundante de células T CD4+, antes de se disseminar.27

A expansão explosiva inicial da infecção pelo HIV ocorre junto ao tecido linfoide mucoso, que também abriga a maioria das células T CD4+ do corpo. Até 60% das células T CD4+ de memória presentes no tecido linfoide associado ao intestino (GALT) são infectadas e mortas nas primeiras semanas de infecção viral.28 O modo como esta fase de destruição de células T CD4+ chega ao fim ainda é obscuro, mas é possível que resulte da depleção das células-alvo ou do desenvolvimento de imunidade do hospedeiro. Neste ponto, os pacientes podem apresentar sintomas de uma síndrome retroviral aguda, antes de montarem uma resposta de linfócitos T citotóxicos (LTC) que controla parcialmente a replicação viral.29 Independentemente do quão robusta possa ser, esta resposta de LTC jamais erradicará a infecção.30

A segunda fase da depleção de células T CD4+ é marcada inicialmente por um estado estável de proliferação e destruição rápidas de células T, em que a contagem de células T CD4+ permanece relativamente normal. Esta fase era conhecida como infecção latente. As células T CD4+ ativadas infectadas são rapidamente destruídas, apresentando uma meia-vida de 1 a 2 dias. O paradoxo desta fase está no fato de o número total de células T infectadas por HIV representar apenas uma fração muito pequena da população total em processo de renovação acelerada.31 A depleção das células T CD4+ não infectadas parece ser dirigida por imunoativação, possivelmente via interação com a gp120 do HIV, levando à morte celular programada.32 A depleção seletiva das células T CD4+ infectadas pelo HIV enfraquece a efetividade das células T CD8+ dirigidas contra o HIV, que precisam da ajuda das células T CD4+ para funcionarem adequadamente. Além disso, a alta taxa de mutações do vírus permite-lhe escapar do controle das respostas imunes. Eventualmente, a destruição da célula T CD4+ ocorre mais rápido do que a proliferação e a contagem de células T CD4+ declinam.

Durante os períodos de replicação do HIV, um pequeno subgrupo de células T CD4+ infectadas pelo vírus escapam da rápida morte celular e voltam ao estado quiescente. Estas células permanecem infectadas de modo latente e persistem, com uma meia-vida de até 44 meses,33 formando um reservatório latente de HIV que pode ser reativado até mesmo após anos de terapia supressiva antiviral. Como este processo ocorre sempre que a propagação ativa do HIV está em curso, o DNA do HIV integrado às células T CD4+ latentes forma um arquivo genético de todas as quasiespécies de HIV prévias circulantes, incluindo aquelas com mutações determinantes de resistência farmacológica.34,35 A persistência deste reservatório é o principal obstáculo ao alcance da meta de erradicação do HIV do corpo. As estimativas atuais sugerem que levaria mais de 60 anos para depletar todas as células T de memória quiescentes latentemente infectadas.36 Os estudos sobre agentes como o ácido valproico, usados para ativar as células T latentemente infectadas e acelerar sua morte, estão ainda nos estágios iniciais e, até agora, são pouco promissores.37

Ainda nos  seis meses iniciais de infecção primária pelo HIV, os níveis plasmáticos de vírus tornam-se bastante estáveis. Estes níveis (referidos como ponto de ajuste) são determinados por alguns fatores do hospedeiro e do vírus, e variam de um indivíduo para outro. As respostas de LTC dirigidas contra o HIV aparentemente são um dos fatores mais importantes. De fato, o desenvolvimento da resposta de LTC anti-HIV coincide com o declínio inicial dos níveis de RNA de HIV.38 Os pacientes que montam uma resposta de LTC fraca tipicamente apresentam ponto de ajuste alto e progressão rápida da doença causada pelo HIV. Em contraste, os pacientes que desenvolvem uma resposta de LTC forte apresentam ponto de ajuste baixo e progressão mais lenta da doença.38 A força e efetividade da resposta de células T são influenciadas pelo genótipo de antígeno leucocitário humano (HLA) do indivíduo, sendo que alguns genótipos foram relatados como estando associados a diferentes velocidades de progressão da doença. O HLA-B27 e o HLA-B57, em particular, foram fortemente associados à não progressão a longo prazo.39,40 Vários relatos também descreveram um pequeno número de indivíduos com progressão tardia da doença, que foram infectados por cepas de HIV contendo variações de sequência ou deleções particulares, como uma ausência do gene regulatório nef. Estas variações genéticas parecem tornar o vírus menos patogênico.41,42

 

As origens do HIV

 

Foram identificadas duas espécies distintas de HIV: HIV-1 e HIV-2. Os isolados de HIV-1 são adicionalmente classificados em três grupos filogenéticos principais: M (principal), N (nem M nem O) e O (outlier).43,44 Estes três grupos de HIV-1 compartilham cerca de 55 a 70% de homologia. Destes, o grupo M apresenta distribuição global e é o causador da pandemia global de infecção por HIV. O grupo M foi subdividido em 10 subtipos (ou clados) distintos, denominados pelas letras A a J. Os pacientes podem ser infectados por mais de um clado, e pode haver recombinação entre vírus de diferentes clados. Em algumas regiões, algumas formas recombinantes se transformaram nas cepas circulantes predominantes. Os subtipos A a J do grupo M, bem como os subtipos recombinantes, apresentam distribuição geográfica e parecem estar associados a variações na progressão da doença. Apesar da provável existência de diferenças sutis em termo de resposta ao tratamento entre os subgrupos de HIV-1 do grupo M, a mesma abordagem terapêutica atualmente é usada para todos os subgrupos.

É provável que o HIV-1 tenha saltado entre espécies, pulando dos chimpanzés Pan troglodytes troglodytes para os caçadores na África central, por meio de vários eventos independentes ocorridos no início do século XX.45 O grupo pandêmico global (grupo M) provavelmente teve origem com a transmissão entre espécies, dos chimpanzés para os seres humanos, no Sudeste de Camarões.45 Desde então, a disseminação do vírus seguiu as rotas de comércio e eventualmente chegou às cidades africanas. A amostra de soro humano contendo RNA de HIV-1 mais antiga conhecida foi obtida em 1959, em Kinshasa.46 Nos Estados Unidos, a amostra de soro contendo HIV-1 mais antiga data de 1967.47

A infecção por HIV-2 é essencialmente limitada a indivíduos que vivem ou imigraram da África ocidental. O HIV-2 foi transmitido aos seres humanos através de vários eventos independentes de saltos entre espécies, a partir do macaco mangabey.48 Em relação ao HIV-1, o HIV-2 apresenta diferenças genéticas suficientes para tornar inefetiva a classe de inibidores de transcriptase reversa não nucleotídeos.

 

Transmissão do HIV

 

O HIV é transmitido por múltiplas vias, incluindo o contato sexual, o compartilhamento de agulhas de injeção, a transmissão materno-fetal, transfusões sanguíneas e exposições ocupacionais. O risco de transmissão varia de acordo com a natureza da exposição; características da infecção do hospedeiro (incluindo a carga viral e o estágio da doença), características do indivíduo exposto; e fatores virais. O risco de infecção por exposição estimado varia de mais de 60% (com as transfusões de sangue infectado) a 0,04% (com o sexo oral receptivo) [Tabela 2]. O contato sangue-sangue direto – como ocorre na transfusão sanguínea, punção venosa por agulha contendo sangue contaminado ou ruptura de mucosa significativa durante a atividade sexual – está associado ao risco mais alto de transmissão. As seguintes ações não oferecem risco de transmissão de HIV: apertar as mãos, abraçar, beijar socialmente, beber no mesmo copo, tossir, espirrar, comer juntos ou compartilhar utensílios, tomar banho juntos e compartilhar o vaso sanitário.

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Tabela 2. Risco de transmissão do HIV por via de exposição218-221

Via de exposição

N. de casos/10.000 exposições

Transfusão sanguínea

8.200

Materno-fetal

2.400

Compartilhamento de agulha com uso de droga IV

80

Picada de agulha

23

Intercurso anal
Receptivo

Insertivo

 

30 a 80
6

Intercurso vaginal

Receptivo

Insertivo

 

8 a 10
5

Sexo oral receptivo

4

IV = intravenosa.

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Contato sexual

 

Globalmente, o contato sexual é o principal meio de transmissão do HIV. O risco de infecção varia entre os indivíduos, mesmo considerando a mesma atividade sexual. Níveis altos de RNA de HIV (uma vez que os níveis séricos estão correlacionados com os níveis vaginais e seminais) e infecção recente (possivelmente devido aos níveis elevadíssimos de RNA de HIV durante a infecção aguda), ectopia cervical, úlcera genital e infecção genital pelo vírus do herpes simples (HSV) são todos fatores que aumentam o risco de infecção.49,50 Acredita-se que o risco de transmissão seja maior com o sexo anal do que com o sexo vaginal, pois a mucosa anal é mais delgada, mais friável e rica em células dendríticas. O sexo oral receptivo impõe um risco menor do que o sexo anal ou vaginal, embora não seja isento de risco, porque as tonsilas e adenoides são ricas em células dendríticas. A existência de outras infecções sexualmente transmissíveis (IST) está associada a um risco aumentado de infecção pelo HIV, devido à inflamação aumentada, que leva ao aumento da concentração de células dendríticas. A diminuição do número de células dendríticas, como ocorre na circuncisão, diminui o risco de infecção.

 

Uso de drogas injetáveis

 

O uso de drogas injetáveis pode resultar em transmissão com o compartilhamento das agulhas usadas para injeção intravenosa (IV), sobretudo quando a técnica de injeção envolve a diluição da droga preparada com sangue.

 

Transmissão materno-fetal

 

Nos países de baixa renda, a transmissão materno-fetal do HIV contribui para uma proporção substancial dos casos de infecção por este vírus. Este tipo de transmissão ocorre principalmente no momento do parto, mas também pode ocorrer durante a gestação e no pós-parto, via amamentação.51,52 Na ausência de terapia antirretroviral, as taxas de transmissão materno-fetal variam de 20 a 30%,53 com as taxas mais altas sendo observadas nos países de baixa renda, a partir da transmissão por mulheres que amamentam e por mulheres com altos níveis de RNA de HIV.54,55

 

Transmissão ocupacional

 

A transmissão ocupacional do HIV é rara. A partir de dezembro de 2002, o CDC relatou 57 casos de transmissão ocupacional do HIV e mais 139 casos de possível transmissão ocupacional do HIV. Nenhum caso novo havia sido relatado desde dezembro de 2001.56 Dentre os 57 casos, 48 envolveram exposição percutânea,  cinco envolveram exposição mucocutânea, dois envolveram exposições percutânea e mucocutânea, e dois ocorreram por vias de exposição desconhecidas. Com base nos dados disponíveis, para um trabalhador saudável submetido à exposição percutânea ao sangue infectado com HIV sem ter recebido profilaxia pós-exposição (PPE), o risco de transmissão do HIV aproximado é em média de 0,3%. A exposição de membranas mucosas ao sangue infectado com HIV está associada a um risco aproximado de 0,09%.57 Não há relatos de casos comprovados de transmissão de HIV a profissionais da saúde a partir da exposição da pele intacta.

Os fatores de risco associados ao risco aumentado de transmissão incluem as lesões profundas causadas por picada de agulha; uso de agulhas; uso de dispositivos visivelmente contaminados com sangue; eventos de exposição envolvendo transferência de grandes volumes de sangue; lesão produzida por picada de agulha, em que esta tenha sido introduzida diretamente em uma artéria ou veia de paciente infectado pelo HIV; e o paciente-fonte com Aids em estágio avançado.57 Acredita-se que a adoção imediata da PPE diminui significativamente o risco de transmissão [ver, Tratamento, adiante].

 

Derivados do sangue

 

Os derivados do sangue contaminados impõem o risco mais alto de infecção por HIV. É possível que o exemplo mais dramático deste tipo de risco tenha ocorrido na década de 1980, envolvendo indivíduos com hemofilia A que receberam concentrados de fatores de coagulação derivados de pools de sangue doado antes de a triagem de sangue se transformar em uma prática de rotina. Naquela população, a prevalência da infecção por HIV chegou perto de 70%.38 A triagem de sangue para detecção do HIV, que foi instituída em 1985, praticamente eliminou o risco de transmissão de HIV via derivados do sangue, nos Estados Unidos. Contudo, em muitos países em desenvolvimento que não dispõem de recursos para realização das triagens sanguínea, o risco de transmissão por transfusão persiste.

 

Prevenção

 

Várias abordagens são comprovadamente efetivas para diminuir a transmissão do HIV, em determinadas situações. Algumas abordagens estão em uso, enquanto outras estão sendo estudadas [Tabela 3].

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Tabela 3. Abordagens para prevenção da infecção por HIV

Via de exposição

Intervenção

Comentário

Derivados do sangue

Triagem do sangue e dos doadores

A realização da triagem sanguínea reduziu o risco de recebimento de sangue contaminado por HIV para um em 1 milhão nos Estados Unidos222

Transmissão materno-fetal

Agentes antirretrovirais durante a gestação e trabalho de parto

Parto por via cesarea

Não amamentar (usar fórmulas)

 

Uso de drogas injetáveis

Programas de sítio de injeção segura e troca de agulha

Programas de desintoxicação com buprenorfina e metadona

O uso de agulhas limpas e sítios seguros de injeção pode reduzir a transmissão em até 37% sem aumentar o uso de drogas IV223

Exposição ocupacional

PPE iniciada em algumas horas de exposição

Ataque sexual

PPE

Transmissão sexual

Orientação e aconselhamento de casais

 

Abordagem ABC

 

Tratamento de IST sintomáticas

O tratamento das IST sintomáticas minimiza a inflamação mucosa e pode diminuir a transmissão do HIV

Supressão prolongada do HSV

A supressão prolongada do HSV passa por estudos internacionais

Circuncisão masculina

A circuncisão masculina é altamente efetiva para redução da transmissão do HIV224

Uso de microbicidas vaginais e retais

Os microbicidas vaginais e retais estão em fase inicial de estudo clínico

Vacinação anti-HIV

A vacinação contra o HIV ainda é foco de pesquisas, embora uma vacina efetiva ainda não tenha sido obtida

ABC = abstinence (abstinência), be faithful (ter fé) e use a condom (usar preservativo); HSV = vírus do herpes simples; IST = infecções sexualmente transmissíveis; IV = intravenosas; PPE = profilaxia pós-exposição.

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Diagnóstico

 

A infecção por HIV é definida pela presença de anticorpos anti-HIV específicos, antígenos do HIV ou RNA do HIV no soro. A SIDA é definida pela presença de condições indicativas de Aids [Tabela 4] ou por contagens de célula T CD4+ abaixo de 200/mm3. Além disso, o CDC desenvolveu um sistema de estadiamento para estratificação adicional dos pacientes de acordo com a contagem de células T CD4+, sintomas e condições definidoras de SIDA [Tabela 1].

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Tabela 4. Condições indicadoras de SIDA

Candidíase do esôfago, brônquios, traqueia ou pulmões

Câncer cervical invasivo

Coccidioidomicose extrapulmonar

Criptococose extrapulmonar

Criptosporidiose intestinal crônica (duração > 1 mês)

Doença causada por CMV afetando qualquer órgão, exceto fígado, baço ou linfonodos

Encefalopatia associada ao HIV

Infecção pelo HSV com úlcera mucocutânea de duração > 1 mês, bronquite, pneumonite ou esofagite

Histoplasmose extrapulmonar

Isosporidiose intestinal crônica (duração > 1 mês)

Sarcoma de Kaposi

Linfoma – de Burkitt, imunoblástico ou primário do SNC

Infecção extrapulmonar pelo complexo Mycobacterium avium ou M. kansasii

Infecção por Mycobacterium tuberculosis (em qualquer local)

Pneumocystis jiroveci (antigo P. carinii)

Pneumonia bacteriana recorrente (pelo menos 2 episódios em 12 meses)

LMP

Septicemia por Salmonella recorrente

Toxoplasmose, SNC

Síndrome do consunção decorrente da infecção pelo HIV

 

*De acordo com CDC 1993 SIDA surveillance case definition.2

CDC = Centers for Disease Control and Prevention; CMV = citomegalovírus; HSV = vírus do herpes simples; LMP = leucoencefalopatia multifocal progressiva; SNC = sistema nervoso central.

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OBS: O diagnóstico de SIDA sempre foi usado como o indicador do início de terapia antiretroviral, hoje segundo as recomendações internacionais de 2012 a terapia antiretroviral  deve ser iniciada independente da contagem de linfócitos CD4, com maior evidência de benefício em pacientes com linfócitos CD4< 500 cels/mm3, orecomendações anteriores usavam ponto de corte de 350 cels/mm3.

 

Exames laboratoriais

 

Testes sorológicos para detecção de HIV

 

O algoritmo de testes sorológicos para HIV recomendado pelo United States Public Health Service e observado por todos os laboratórios clínicos nos Estados Unidos consiste na triagem inicial por ensaio imunoenzimático (EIA) seguida da realização de testes confirmatórios com as amostras reativas (positivas). O teste confirmatório é um ensaio de Western blot ou de imunofluorescência. A combinação de dois tipos de ensaio proporciona alta sensibilidade com especificidade muito alta. A especificidade dos EIA atualmente disponíveis é superior a 99,5%. Quando o EIA e o Western blot são reativos, o valor preditivo positivo é maior que 99,99%.59 Os resultados falso-positivos obtidos com o EIA geralmente ocorrem em casos de pacientes com doença imunológica, gestantes ou que receberam múltiplas transfusões sanguíneas.60 Quando o soro testado contém anticorpos específicos contra um número insuficiente de proteínas do HIV, avaliados por Western blot, os resultados são classificados como indeterminados. Isto pode ocorrer inicialmente durante a soroconversão, ou em consequência de reatividade cruzada entre anticorpos dirigidos e não dirigidos contra o HIV. Repetir os testes sorológicos após três e seis meses pode ajudar a distinguir ambas as condições. Como alternativa, é possível usar um teste para detecção do RNA do HIV. Quando este teste resulta negativo, fornece evidências adequadas de que o paciente não está infectado pelo HIV.

Os testes sorológicos rápidos foram introduzidos para uso nos cenários de obstetrícia e terapia intensiva, sendo amplamente usados nos países de baixa renda. Estes testes incluem o teste da picada no dedo e o teste de saliva. São todos variações dos testes EIA, em que os antígenos do HIV são montados em uma fase sólida e os resultados são fornecidos como leituras colorimétricas. Os resultados positivos devem ser confirmados por ensaio de Western blot ou ensaio de imunofluorescência indireta.

Os métodos de teste sorológico padrão e rápido são prejudicados pela baixa sensibilidade durante a infecção aguda por HIV. Nas primeiras 2 a 6 semanas após a infecção, estes testes podem resultar negativos, pois as concentrações de anticorpos produzidos ainda serão indetectáveis. Este período anterior à soroconversão é conhecido como janela. Quando há suspeita de infecção aguda por HIV, outro teste pode ser acrescentado ao EIA, como um teste quantitativo para RNA de HIV [ver adiante].

 

Testes de detecção de RNA de HIV (carga viral)

 

Existem três  métodos principais comercializados, usados para quantificação dos níveis de RNA de HIV no plasma: reação em cadeia da polimerase via transcriptase reversa (RT-PCR; Amplicor HIV Monitor 1.5, Roche Diagnostics), amplificação baseada em sequência de ácido nucleico (NASBA; NucliSens HIV QT assay, bioMerieux Inc.) e DNA de cadeia ramificada (bDNA; nos Estados Unidos, Versant HIV RNA 3.0 HIV assay; na Europa, Quantiplex HIV RNA 3.0 assay Bayer Corporation).61,62 Cada um destes testes apresenta uma variabilidade interna (intrateste) de log10 0,15 a 0,33 cópias/mL, enquanto a variabilidade existente entre os testes (intertestes) é maior. Devido à variação existente entre os testes, um mesmo teste deve ser usado de maneira consistente para monitoramento do paciente. Todos os testes foram avaliados para todos os subtipos de genótipo M e apresentaram um desempenho razoavelmente satisfatório, apesar da menor experiência na execução da técnica do NASBA com múltiplos clados.61,63,64

 

Testes de resistência

 

As substituições de pares de bases de ácido nucleico específicos pode acarretar alterações na sequência de aminoácidos das proteínas do HIV que servem de alvo para a ação dos agentes antirretrovirais. Algumas destas alterações podem ter efeito mínimo sobre a atividade antirretroviral, mas outros conferem um alto nível de resistência viral. É essencial conhecer os perfis de resistência para determinar o regime de HAART ideal para o paciente. Duas técnicas são usadas para identificar a resistência a agentes específicos: a genotipagem e a fenotipagem. Na genotipagem, as regiões do genoma do HIV são sequenciadas e as sequências são avaliadas para identificar mutações in situ que sejam comprovadamente promotoras de resistência. Os relatórios de genótipo incluem o sítio de mutação (p. ex., K103N representa uma substituição de lisina por asparagina no aminoácido da posição 103 da enzima transcriptase reversa) e a interpretação da resistência prevista com o uso de algoritmos baseados em análise computadorizada. Na fenotipagem, o gene pol do HIV oriundo do paciente é submetido ao splicing no interior de um vírus de laboratório que, então, é cultivado em presença de concentrações variáveis de agentes antirretrovirais, tendo sua replicação comparada à replicação de um vírus selvagem de laboratório cultivado na ausência de fármacos. Os fenótipos geralmente são relatados como concentração de agente necessária para causar 50% de supressão (IC50) ou 90% de supressão (IC90) da replicação viral; a resistência na suscetibilidade à IC50, em comparação ao tipo selvagem; e um valor de corte para a atividade.

A genotipagem é mais econômica e costuma ser preferida como alternativa inicial. A fenotipagem pode apresentar certas vantagens, em relação à genotipagem, em casos de pacientes que passaram por muitas tentativas de tratamento e apresentam numerosas mutações de resistência. Nestes pacientes, a interpretação de um genótipo pode ser complexa e talvez não reflita as interações entre as mutações. Em situações deste tipo, as informações quantitativas acerca da suscetibilidade parcial ou relativa podem ser úteis. Uma limitação dos ensaios de genótipo e fenótipo está no fato de apenas as quasiespécies dominantes atualmente circulantes serem avaliadas. Os ensaios geralmente não detectam as quasiespécies resistentes que representam menos de 20% da população total, nem detectam as espécies que permanecem arquivadas nas células T CD4+ de memória latentes. Desta forma, é possível esperar que os vírus resistentes aos agentes usados na HAART atual ou aos agentes de uso bastante recente sejam identificados, porém as mutações antigas não mais selecionadas nem mantidas podem não ser detectadas. O teste de resistência para avaliação de falha terapêutica é idealmente realizado com o paciente ainda sob tratamento. Em geral, os níveis de RNA de HIV devem estar acima de 1.000 cópias/mL para serem amplificados, seja nos ensaios de genótipo ou de fenótipo. A interpretação dos resultados dos testes de resistência genotípica e fenotípica pode ser complicada e matizada. Resultados virológicos melhorados podem ser obtidos com orientação especializada sobre a aplicação dos dados de resistência e história terapêutica na seleção de um novo regime.65

Nota do editor: As diretrizes de 2013 de manejo do paciente com HIV recomendam, devido ao fato da resistência poder ser transmitida entre pacientes,que no início do tratamento seja feito teste com genotipagem para esta avaliação. Outra indicação é em paciente com falha virológica de tratamento.

 

Contagem de células T CD4+

 

A contagem de células T CD4+ é atualmente a melhor forma de avaliar a função imune, sendo valiosa tanto para decidir quando iniciar a HAART como para construir diagnósticos diferenciais ao longo do tratamento de doenças agudas ou crônicas. A contagem de células T CD4+ é determinada por citometria de fluxo. Os resultados geralmente são expressos como valores absolutos e percentual de células T CD4+. Os valores absolutos são mais amplamente considerados nas diretrizes do tratamento. Em geral, uma contagem absoluta de células T CD4+ igual a 200/mm3 corresponde a 14% de células T CD4+, enquanto uma contagem absoluta de células T CD4+ igual a 500/mm3 corresponde a 28%. Alguns estudos sugerem que um percentual de células T CD4+ discordantemente baixo está associado a um risco maior de condição definidora de SIDA ou morte. Outros estudos, porém, não encontraram valor preditivo adicional associado ao percentual de células T CD4+.66,67 Por ser medido diretamente, o percentual de células T CD4+ é menos variável do que a contagem absoluta de células T CD4+, que costuma ser calculada com base na contagem total de leucócitos sanguíneos, percentual de linfócitos e percentual de células T CD4+. Como resultado, o percentual de células T CD4+ pode ser útil para interpretar as flutuações de contagem absoluta que podem ocorrer nas doenças agudas ou durante o tratamento da hepatite C.

Nota do editor: A contagem de CD4 também é indicada no início do manejo destes pacientes, não é necessária a contagem de CD8.

 

Infecção por HIV aguda

 

A síndrome retroviral aguda é uma doença com manifestações inespecíficas. Pode ser confundida com a mononucleose infecciosa ou com a influenza [Tabela 5]. Até mesmo os clínicos mais experientes muitas vezes negligenciam este diagnóstico.68 Os sintomas são observados em 50 a 90% dos indivíduos, tipicamente 4 a 28 dias após a infecção, correspondendo ao pico de viremia do HIV.69 Os sintomas mais comumente manifestados são febre baixa, mal-estar e cefaleia [Tabela 6]. É comum os sintomas durarem 1 a 4 semanas (em média, 2 semanas) e podem evoluir, passando a incluir linfadenopatia, anorexia e perda de peso.70 Uma doença aguda similar desenvolve-se em cerca de 5% dos pacientes após a descontinuação da HAART supressora, conforme os níveis de RNA do HIV aumentam exponencialmente.71,72

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Tabela 5. Diagnóstico diferencial de doença retroviral aguda

Mononucleose infecciosa (EBV ou CMV)

Sífilis secundária

Hepatite A ou B aguda precoce

Influenza

Toxoplasmose aguda

Roséola

Infecção aguda pelo HSV

Doença de Still

 

CMV = citomegalovírus; EBV = vírus Epstein-Barr; HSV = vírus do herpes simples.

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Tabela 6. Manifestações clínicas comuns na síndrome retroviral aguda sintomática*225

Sinal ou sintoma

Frequência (%)

Febre

90

Mal-estar

70

Mialgia ou artralgia

60

Erupção (habitualmente maculopapular)

60

Suores noturnos

50

Cefaleia

50

*As manifestações menos comuns são: faringite, linfadenopatia, úlceras orais, transaminite branda, meningite asséptica, trombocitopenia, neutropenia e perda de peso (em média 4,5 kg).

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Diagnóstico

 

Exame físico

 

Uma erupção maculopapular, que pode se estender para as palmas das mãos e solas dos pés, desenvolve-se em 23 a 67% dos pacientes com síndrome retroviral aguda.73 Outros achados comuns são o eritema de faringe, ulcerações orais e candidíase orofaríngea. A linfadenopatia e a esplenomegalia em geral ocorrem tardiamente no curso da síndrome. As linfadenopatias cervical, axilar e inguinal são comuns. Pacientes com manifestações neurológicas específicas, como meningoencefalite, neuropatia, radiculopatia e síndrome de Guillain-Barré, podem apresentar achados físicos correspondentes.

 

Exames laboratoriais

 

Os testes de detecção de HIV são requeridos para estabelecer o diagnóstico de síndrome retroviral aguda. Dois métodos diagnósticos são usados, dependendo do contexto clínico [Tabela 7].

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Tabela 7. Critérios diagnósticos para síndrome retroviral aguda

Método diagnóstico 1

Método diagnóstico 2

Sintomas consistentes com síndrome retroviral aguda

Sintomas consistentes com síndrome retroviral aguda

ELISA para HIV negativo nos últimos 6 meses

ELISA para HIV negativo no ensaio atual

ELISA para HIV positivo no ensaio atual

Títulos altos de RNA de HIV no ensaio atual (em geral, > 100.000 cópias/mL)

ELISA = ensaio imunossorvente ligado à enzima.

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Uma vez diagnosticada a infecção por HIV aguda, o paciente deve ser submetido a uma triagem para detecção de outras IST, incluindo sífilis, gonorreia, infecção por Chlamydia e infecção pelo papilomavírus humano (HPV). Além disso, as mutações de resistência estão presentes em mais de 8% dos casos de infecção por HIV, nos Estados Unidos e Europa. Os testes genotípicos basais hoje são recomendados, independentemente da necessidade de instituição da terapia antirretroviral imediata.74,75

 

Tratamento

 

O tratamento da síndrome retroviral aguda inclui o alívio dos sintomas, orientação e aconselhamento, e a consideração da terapia antirretroviral. Existem numerosos motivos hipotéticos para se tratar a síndrome retroviral aguda com HAART, tais como o potencial de melhor preservação da função imune, a preservação das células T CD4+ linfoides, a prevenção das complicações da infecção por HIV progressiva, e a prevenção de novas transmissões.71 De uma vez só, esperava-se também que o tratamento antecipado erradicasse o vírus e levasse à cura da infecção por HIV.76 Atualmente, admite-se que a erradicação e cura não ocorrem, assim como a longo prazo não há qualquer benefício imunológico, clínico ou virológico nítido demonstrado. Devido à falta de dados de suporte, aliada aos efeitos colaterais comprovados da HAART a longo prazo, atualmente não há recomendação para uso de rotina de um tratamento antecipado.77,78 Até mesmo os pacientes que apresentam declínio significativo das contagens de células T CD4+ durante uma infecção aguda são propensos a sofrer um rebote da contagem de células T CD4+ após a resolução da síndrome retroviral aguda, na ausência de tratamento. Segundo as recomendações atuais do Department of Health and Human Services (DHHS), a HAART é opcional no contexto de infecção por HIV aguda.74 Estudos clínicos randomizados sobre o tratamento inicial estão sendo realizados e fornecerão dados adicionais sobre os riscos e benefícios da instituição da HAART durante a infecção aguda ou inicial.

 

Nota do editor: As recomendações internacionais de 2012 adotaram posição diferente, o tratamento é recomendado para todos pacientes independente dos níveis de CD4, mas com o reforço de que o benefício é maior em pacientes com CD4 menor que 500/uL. O tratamento também é recomendado para infecção aguda embora a evidência seja menor de benefícios ( benefícios incluem menor linfadenopatia e carga viral).

 

Complicações

 

É raro ocorrer complicações durante a síndrome retroviral aguda. Em alguns pacientes, contudo, a agressão imunológica inicial pode causar uma diminuição tão significativa das contagens de células T CD4+ que o paciente fica vulnerável a infecções oportunistas, incluindo a esofagite por Candida e a pneumonia por P. jiroveci. Outros pacientes podem desenvolver complicações neurológicas ou infecções oportunistas. A meningoencefalite é a complicação neurológica mais comum em pacientes com doença retroviral aguda. A dor retro-orbital é um sintoma comum. O líquido cerebrospinal (LCS) tipicamente apresenta uma pleiocitose linfocítica. Na maioria dos casos, uma meningoencefalite asséptica é uma condição autolimitante, que se resolve na ausência de complicações residuais. Pode haver desenvolvimento de condições neurológicas mais sérias, como a síndrome de Guillain-Barré, psicose e neuropatias. A HAART pode exercer algum papel no tratamento de algumas destas complicações.

 

Prognóstico

 

Indivíduos com infecção por HIV aguda universalmente apresentam evolução para infecção crônica. O tempo decorrido desde a infecção até a progressão clínica é altamente variável, contudo o tempo decorrido entre a infecção e o aparecimento da SIDA clinicamente definida em um paciente não tratado é, em média, de até 10 anos. A terapia antirretroviral iniciada a uma contagem de células T CD4+ apropriada pode prevenir a evolução para SIDA, além de capacitar o paciente a manter um sistema imune robusto e levar uma vida normal. Sem a HAART, a morte é quase inevitável.

 

Infecção por HIV crônica

 

Diagnóstico

 

A infecção por HIV crônica é diagnosticada como resultado da realização de testes de detecção HIV de rotina ou durante a avaliação de uma doença. Com a ênfase crescente na triagem de HIV de rotina para todos os indivíduos pertencentes à faixa etária de 13 a 64 anos nos Estados Unidos,12 espera-se que mais pessoas infectadas sejam identificadas antes da progressão da doença para SIDA. Em indivíduos não diagnosticados, a manifestação de uma condição definidora de SIDA ou a ocorrência inexplicável de linfadenopatia, anemia, leucopenia/linfopenia ou aumento dos níveis proteicos totais devem levar à suspeita de infecção por HIV e realização dos testes de detecção de HIV.

Além da condição de infecção por HIV, o clínico deve avaliar o risco de transmissão, história médica pregressa e história familiar, bem como realizar uma triagem com exames laboratoriais para IST e indicadores relacionados à infecção por HIV. Estas informações serão importantes para o tratamento a longo prazo.

 

História inicial

 

A história inicial deve incluir a data do primeiro teste positivo para HIV e também informações que possam ajudar a estimar o momento em que a infecção ocorreu. É preciso perguntar aos pacientes sobre a manifestação de sintomas relacionados à infecção pelo HIV e infecções oportunistas, bem como sobre a existência de condições que possam afetar a escolha dos agentes antirretrovirais, tais como hiperlipidemia, diabetes melito, doença renal, hepatite viral crônica, doença gastrintestinal (incluindo diarreias frequentes), úlceras gastroduodenais, doença do refluxo gastresofágico e doenças psiquiátricas. É importante fazer perguntas sobre exposição à tuberculose e resultados de testes cutâneos de tuberculina, como também sobre a exposição a doenças fúngicas endêmicas (p. ex., coccidioidomicose ou histoplasmose) que possam ser reativadas com a queda da imunidade. No caso dos pacientes submetidos à HAART, é essencial obter uma história detalhada sobre o tratamento, a qual inclua os regimes usados, aderência, resposta virológica e imunológica, resultados de testes de resistência realizados e eventos adversos.

 

Revisão de sistemas

 

Uma revisão de sistemas útil para pacientes infectados pelo HIV inclui perguntas sobre a ocorrência de febre, suores noturnos, perda de peso, cefaleias, alterações visuais, sapinho, ulcerações orais, disfagia ou odinofagia, dispneia, diarreia, erupções ou lesões cutâneas, sintomas neurológicos (p. ex., enfraquecimento, neuropatia e incontinência), problemas urogenitais, disfunção sexual, alterações da concentração mental e depressão. Esta lista é efetiva para a triagem das condições que mais comumente afetam pacientes infectados por HIV, além de ser útil tanto na consulta inicial como nas consultas subsequentes.

 

Exame físico

 

Um exame físico completo é necessário para detectar evidências de condições oportunistas em pacientes com imunodeficiência significativa e também para encontrar evidências de toxicidades farmacológicas em pacientes submetidos a HAART. Nos pacientes sob HAART, o clínico deve procurar alterações na distribuição do tecido adiposo, incluindo lipodistrofia na face, membros e nádegas, bem como ampliação do coxim adiposo dorso-cervical (chamado de corcunda de búfalo), acúmulo de tecido adiposo no pescoço, ginecomastia e acúmulo de tecido adiposo visceral abdominal. Ao exame orofaríngeo, as placas esbranquiçadas que são removidas com raspagem para revelar uma base eritematosa sugerem a ocorrência de candidíase oral (sapinho). As placas brancas presentes ao longo da borda lateral da língua que não podem ser raspadas sugerem a ocorrência de leucoplaquia pilosa oral (LPO). As manchas de cor púrpura localizadas na mucosa, especialmente sobre o palato duro, são sugestivas de sarcoma de Kaposi. Os exames genital e anal devem ser realizados para procurar evidências de doenças sexualmente transmissíveis. No caso das mulheres, é necessário obter esfregaços cervicais de Papanicolau, enquanto a obtenção de esfregaços anais de Papanicolau deve ser considerada para homens e mulheres. Um exame neurológico deve ser realizado para avaliação de neuropatia periférica e demência precoce. Uma triagem psiquiátrica deve avaliar o paciente quanto à ocorrência de depressão e transtornos de ansiedade.

 

Exames laboratoriais

 

A avaliação laboratorial basal inclui um teste de detecção de HIV para confirmação da infecção, em caso de inexistência de registros laboratoriais. A contagem de células T CD4+ e a determinação dos níveis de RNA de HIV também são necessárias e, idealmente, confirmadas com repetição dos testes. As diretrizes do DHHS 2006 recomendam a realização do teste de resistência acompanhado de um ensaio de genótipo de HIV, antes de se iniciar a terapia de pacientes com infecção por HIV crônica.76 A detecção de mutações determinantes de resistência farmacológica é útil para fins de seleção do regime inicial, contudo a ausência de mutações não garante a ausência de subespécies de vírus resistentes na circulação ou no reservatório de células T latentes, em especial quando o teste é realizado anos após a infecção. Os testes recomendados para avaliação inicial e avaliação de seguimento de um paciente infectado pelo HIV são listados na Tabela 8.

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Tabela 8. Avaliações inicial e de seguimento de pacientes infectados pelo HIV

Agente

Consulta inicial

Consultas de seguimento

Sem HAART

Com HAART

Anticorpos anti-HIV 

Se não houver registros

Não

Não

Exame físico completo

Sim

Anualmente

Anualmente

Esfregaço de Pap*

Sim

2 x no  primeiro ano e, subsequentemente, 1 x/ano (quando normal)

2 x no  primeiro ano e, subsequentemente, 1 x/ano (quando normal)

Esfregaço de Pap anal (homens e mulheres)226

Considerar

Considerar anualmente

Considerar anualmente

Hemograma completo

Sim

A cada 3 a 6 meses

A cada 3 a 6 meses

Painel bioquímico

Sim

A cada 3 a 6 meses

A cada 3 a 6 meses

Enzimas hepáticas

Sim

A cada 3 a 6 meses

Frequência inicialmente aumentada para pacientes que tomam fármacos de alto risco, incluindo NVP e TPV

Função renal

Sim

Não

A cada 3 a 6 meses, especialmente para pacientes que tomam teno­fovir ou indinavir

Proteína na urina

Sim

Não

A cada 3 a 6 meses com TDF

Painel lipídico

Sim

Seguir as diretrizes-padrão

8 semanas após o início da HAART e anualmente

Glicose de jejum

Sim

Anualmente

Anualmente

TSH

Quando sintomático

Quando sintomático

Quando sintomático

Carga viral

Sim

A cada 3 a 6 meses; usar o ensaio de RNA de HIV regular; limiar de detecção de 400 cópias/mL

2 a 8 semanas após iniciar ou modificar a terapia; mensalmente, até obter níveis de RNA de HIV < 50 e, então, a cada 3 a 4 meses; usar o ensaio de detecção de RNA de HIV ultrassensível, com limiar de detecção de 50 cópias/mL

Contagem de células CD4+ T (2)

Sim

A cada 3 a 6 meses

Mensalmente, até obter níveis de RNA de HIV < 50 e, então, a cada 3 a 4 meses

Genótipo de HIV

Sim

Não

Para avaliação de falha terapêutica

Lactato

Quando houver indicação clínica

Quando houver indicação clínica

Quando houver indicação clínica

Densidade óssea

Idade > 65 anos ou riscos-padrão de osteopenia

Idade > 65 anos ou riscos-padrão de osteopenia

Idade > 65 anos ou riscos-padrão de osteopenia

Triagem de sífilis (RPR)

Sim

Anualmente

Anualmente

Triagem de gonorreia/Chlamydia  

Sim

Anualmente

Anualmente

Mamograma

De acordo com as diretrizes-padrão

De acordo com as diretrizes-padrão

De acordo com as diretrizes-padrão

Teste de deficiência de G6PD§

Considerar para pacientes de risco

Apenas basal

Apenas basal

IgG anti-Toxoplasma

Sim

Quando previamente negativo, com queda de CD4 para < 100 células/mm3

Quando previamente negativo, com queda de CD4 para < 100 células/mm3

IgG anti-CMV

Sim

Não

Não

Teste de gestação

Conforme a indicação

Conforme a indicação

Conforme a indicação?

ECG

Para pacientes com idade > 40 anos

Quando houver indicação clínica

Quando houver indicação clínica

Teste cutâneo da tuberculina

Sim

Considerar anualmente, em caso de alto risco (p. ex., encarceramento, sem teto)

Considerar anualmente, em caso de alto risco

Anticorpo anti-hepatite C

Sim

Realizar o ensaio de RNA de HCV, em caso de resultado positivo para anticorpo (ou em caso de resultado negativo para anticorpo de paciente de alto risco) com elevações inexplicáveis dos níveis de transaminase 

anti-HBs

Sim

Não

Não

HBsAg

Sim; caso os resultados sejam positivos, testar para DNA de HBV

Conforme a indicação para avaliação da hepatite B aguda

Conforme a indicação para avaliação da hepatite B aguda

Hepatite A (IgG+IgM)

Sim

Conforme a indicação para avaliação da hepatite aguda

Conforme a indicação para avaliação da hepatite aguda

*O HIV aumenta o risco de LIS e progressão da displasia cervical. Os resultados de Pap anormais, incluindo LIS e presença de células escamosas atípicas de significado indeterminado, devem ser adicionalmente investigados por colposcopia e biópsia dirigida.227

†Deferir até 2 a 3 semanas de doença aguda ou vacinação.

‡Terapia com esteroides, menopausa precoce, hipogonadismo, hipertireoidismo.

§Avaliar o risco de anemia hemolítica antes de usar medicações causadoras de estresse oxidativo (p. ex., dapsona, primaquina).

?Pacientes com amenorreia associada à SIDA podem retomar os ciclos menstruais normais após o início da HAART e apresentam alto risco de gestação.

¶Realizar ensaios de detecção de DNA de HBV e HBeAg, caso o paciente seja positivo para antígeno. Considerar a medida dos níveis de DNA de HBV em pacientes negativos para antígeno que apresentam alto risco de elevações inexplicáveis dos níveis de transaminase.

anti-HBs = anticorpo antiantígeno de superfície da hepatite B; CMV = citomegalovírus; ECG = eletrocardiograma; G6PD = glicose-6-fosfato desidrogenase; HAART = terapia antirretroviral altamente ativa; HBsAg = Antígeno de superfície da hepatite B; HBV = vírus da hepatite B; HCV = vírus da hepatite C; LIS = lesões intraepiteliais escamosas; NVP = nevirapina; Pap = Papanicolau; RPR = reagina plasmática rápida; TDF = tenofovir; TPV = tipranavir; TSH = hormônio estimulador da tireoide.

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Nota do editor: Muitas das medicações usadas para o tratamento do HIV evoluem com anemia hemolítica em pacientes com deficiência da G6PD, assim rastreamento de rotina para esta deficiência é indicada nestes pacientes.

 

Diagnóstico diferencial

 

Pacientes com suspeita de infecção por HIV às vezes podem apresentar resultados negativos de sorologia para HIV e RNA de HIV. Quando isto ocorre, devem ser consideradas outras possíveis causas de contagens de célula T CD4+ baixas ou de comprometimento da imunidade celular. Raramente, os pacientes com infecção por HIV em estágio avançado podem apresentar sorologia negativa, devido à imunodeficiência humoral associada ao HIV com perda da resposta de anticorpos. Entretanto, nestes casos, os níveis de RNA de HIV são bastante altos. A causa alternativa mais comum de imunodeficiência é o uso de medicações imunossupressoras – um diagnóstico que deve ser prontamente evidente. O diagnóstico diferencial também pode incluir as seguintes condições: linfocitopenia CD4+ idiopática (cujos critérios diagnósticos incluem contagem de células T CD4+ abaixo de 350/mm3 em pelo menos duas quantificações, e ausência de evidências de infecção por HIV); síndrome de Sjögren; sarcoidose; linfoma; e síndromes de imunodeficiência congênita afetando as células T (incluindo a imunodeficiência severa combinada, deficiência de interleucina [IL]-2, deficiência de purina nucleosídeo fosforilase, moléculas do MHC defeituosas, deficiência de adenosina deaminase, ataxia-telangiectasia, e síndrome de Wiskott-Aldrich). É importante consultar um imunologista, quando estas síndromes são consideradas.

 

Tratamento

 

Orientação e aconselhamento

 

A orientação do paciente e o fornecimento de suporte são aspectos essenciais do tratamento da infecção por HIV. O suporte da família e dos amigos é essencial, podendo melhorar a qualidade de vida e intensificar a aderência à medicação.79 O clínico e o paciente devem discutir a revelação da condição de infecção por HIV, as estruturas de apoio e – para pacientes que não desejam revelar sua condição de infectados pelo HIV – as formas disponíveis para facilitar a revelação. O aconselhamento e o seguimento são importantes, porque muitos pacientes apresentam depressão e ideação suicida após saberem da positividade para infecção por HIV.80 Os pacientes infectados pelo HIV devem ser aconselhados acerca de disponibilidade de terapia efetiva e necessidade de modificar o comportamento para diminuir as chances de superinfecção, infecção com patógenos sexualmente transmissíveis e transmissão do HIV a outras pessoas. É importante, também, revisar os comportamentos que impõem risco de transmissão do HIV [ver Transmissão, anteriormente], para que os pacientes não se isolem desnecessariamente dos familiares e amigos.

Nota do editor: Rastreamento para sintomas depressivos e uso de questionários específicos para tal são recomendados anualmente para estes pacientes.

 

 

Imunizações

 

Os pacientes infectados pelo HIV devem seguir um esquema de imunizações [Tabela 9]. Duas considerações importantes são aplicáveis à imunização destes pacientes: (1) as vacinas vivas em geral devem ser evitadas, sobretudo por pacientes com imunodeficiência significativa; e (2) uma imunodeficiência significativa diminui a probabilidade de o paciente estabelecer imunidade em resposta à vacinação. As imunizações podem ser deferidas até o paciente responder imunológica e virologicamente à HAART (isto é, quando a contagem de células T CD4+ ultrapassa 200/mm3).

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Tabela 9. Imunizações para adultos infectados pelo HIV

Vacina

Comentário

Pneumocócica

A cada 5 anos; considerar deferir até que a contagem de células T CD4+ > 200 células.

Influenza (inativada)

Anualmente

Hepatite B

Séries de três injeções, quando não imunizado

Hepatite A

Séries de dois injeções para pacientes com doença hepática subjacente e sem imunidade; três injeções, quando usar a vacina combinada HAV-HBV

Tétano-difteria

A cada 10 anos

Sarampo-caxumba-rubéola

Não recomendada, se a contagem de células T CD4+ < 200; caso contrário, a vacinação é rotineira

Catapora

A administração de 2 doses a intervalos de 3 meses pode ser considerada para adolescentes e adultos com contagem de células T CD4+ > 200*( Obs do editor: Indicada se idade > 8 anos e sem soropositividade).

 

*Como a vacina contra a catapora atualmente é recomendada para todas as crianças sadias e adultos sem evidências de imunidade, todos que convivem com indivíduos imunocomprometidos devem ser vacinados de forma rotineira. (http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/rr5604a1.htm)

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Nota do editor: Hoje a vacinação indicada para pneumococo é com a vacina PCV 13 ( 13 sorotipos) também denominada de Prevnar, seguida por um intervalo de pelo menos 8 semanas da vacina PPV 23 (23 sorotipos), também denominada de Pneumovax. Considerar vacina para prevenção de rZoste em pacientes com mais de 60 anos de idade.

 

Profilaxia contra infecções oportunistas

 

Os pacientes com imunodeficiência significativa (contagem de células T CD4+ < 200/mm3) apresentam alto risco de infecções oportunistas e requerem profilaxia. A Tabela 10 lista as recomendações para profilaxia.

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Tabela 10. Profilaxia contra infecções oportunistas para pacientes infectados pelo HIV228

Infecção

Critérios para início da profilaxia*

Critérios para descontinuação da profilaxia*

Agentes recomendados

Agentes alternativos

Pneumocystis
jiroveci

Contagem de células T CD4+ < 200

Contagem de CD4+ > 200 por = 3 meses

TMP-SMX: potência única, 1 comprimido/dia; potência dupla, 1 comprimido/dia ou 3 x/semana

100 mg de dapsona/dia; 300 mg de pentamidina aerosolisada/mês; 1.500 mg de atovaquona/dia

Complexo Mycobacterium avium

Contagem de CD4+ < 50

Contagem de CD4+ > 100 por = 3 meses

1.200 mg de azitromicina/semana ou 500 mg de claritromicina, 2 x/dia 

300 mg de rifabutina/dia

Toxoplasmose

Contagem de CD4+ < 100 e resultado positivo no ensaio de IgG anti-Toxoplasma

Contagem de CD4+ > 200 por = 3 meses

TMP-SMX de potência dupla, 1 comprimido/dia

50 mg de dapsona/dia + 50 mg de pirimetamina/semana + 25 mg de leucovorina/semana

Tuberculose

Enduração > 5 mm ao TCT

Completar 9 meses de terapia

300 mg de INH/dia + 100 mg de piridoxina, 2 x/semana, durante 9 meses

 

*Contagens de CD4+ em células/mm3.

INH = isoniazida; TCT = teste cutâneo da tuberculina; TMP-SMX = trimetoprima-sulfametoxazol.

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Princípios da terapia antirretroviral

 

A meta da HAART é inibir a infecção das células T CD4+ não infectadas. Esta meta é alcançada quando os níveis de viremia plasmática ficam abaixo do nível de detecção por ensaios ultrassensíveis para RNA de HIV (ou seja, 50 cópias/mL ou menos). Este objetivo pode ser alcançado se o clínico prescrever uma combinação de agentes potentes com diversas vias de condução à resistência e o paciente aderir rigorosamente ao regime.

 

Aderência

 

A aderência é o único fator isolado mais importante para alcançar e manter a supressão virológica com um regime de HAART potente. Os estudos iniciais, que empregaram regimes à base de um único inibidor de proteases, sugeriram que alcançar a máxima probabilidade de supressão virológica requeria uma aderência de 95 a 100%.81,82 Entretanto, este alto grau de aderência talvez seja desnecessário com o uso de regimes que incluam inibidores de transcriptase reversa não nucleosídeos (NNRTI) e inibidores de protease farmacologicamente reforçados com doses baixas de ritonavir.83,84

Múltiplos fatores afetam a aderência, incluindo a simplicidade do regime, efeitos colaterais, suporte social, abuso de substâncias, doença psiquiátrica e outras barreiras individuais [Tabela 11]. Os efeitos colaterais são a causa mais comum de falta de aderência.85 Outras duas barreiras significativas são a doença mental (incluindo a depressão) e o uso abusivo de bebidas alcoólicas e de drogas ilícitas. Estas condições não devem excluir o uso da HAART, mas devem ser tratadas como parte de um tratamento abrangente da infecção por HIV.

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Tabela 11. Barreiras para a aderência à terapia antirretroviral

Falta de orientação ou conhecimento sobre a doença causada pelo HIV

Negação ou ansiedade

Depressão ou outras perturbações mentais

Abuso de substâncias

Efeitos colaterais da medicação

Regimes com dosagens complicadas

Situação social precária

Ausência da família ou falta de uma estrutura de suporte na comunidade

Seguro médico inadequado

Relacionamento médico-paciente ruim

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Entre as intervenções específicas que sustentam a aderência estão o uso de caixas de pílulas, programas de suporte de farmácias, alarmes de lembrete pelo celular, tratamento dos efeitos colaterais ou troca de terapia para minimização dos efeitos colaterais, melhora da conveniência, melhora da autoeficácia do paciente, alistamento de colaboradores junto à familiar e na comunidade, tratamento do uso de substâncias de abuso e tratamento da depressão. É possível melhorar a aderência do paciente quando a equipe de assistência médica trabalha unida no sentido de convencer o paciente da importância da aderência e identificar formas paciente-específicas de melhorar a aderência.

 

Resistência antirretroviral

 

A resistência costuma surgir após um período de supressão incompleta da viremia, como resultado de uma aderência inadequada. A distribuição do risco de resistência segue uma curva em forma de sino deslocada à direita, em que o risco atinge o pico com uma aderência de 75 a 90%.85,86 Esta distribuição resulta da ausência do desenvolvimento de resistência com um alto nível de aderência, quando a replicação viral é totalmente suprimida, e de baixos níveis de aderência, que estão associados a uma pressão seletiva insuficiente para conduzir à emergência de resistência. O risco correspondente ao pico da curva em forma de sino varia entre os diversos agentes. O menor risco de desenvolvimento de resistência está associado ao uso de inibidores de protease reforçados com ritonavir. A resistência aos NNRTI, por sua vez, pode desenvolver-se até mesmo após a administração de uma única dose.87 Quando as mutações que conferem resistência estão presentes, comprometem o regime em uso, limitam as alternativas disponíveis e acumulam-se, integrando um repertório permanente armazenado no reservatório de células T CD4+ de memória quiescentes, mesmo que não sejam detectadas pelo teste de resistência. 

 

Momento do início da HAART

 

O atual paradigma para início da HAART baseia-se, por um lado, na troca entre toxicidade farmacológica e chance de desenvolvimento de resistência e, por outro, nas consequências a longo prazo de uma alta viremia e do declínio imunológico. As diretrizes atuais recomendam iniciar a HAART em todos os casos de pacientes com infecção por HIV sintomática ou que apresentem uma condição relacionada à SIDA , independentemente da contagem de células T CD4+ ou se a contagem de células T CD4+ cair para menos de 200/mm3 [Tabela 12]. A terapia deve ser considerada para pacientes assintomáticos com contagens de células T CD4+ da ordem de 200 a 350/mm3 e também para aqueles com níveis de RNA de HIV acima de 100.000 cópias/mL, seja qual for a contagem de células T CD4+. Atualmente, os especialistas favorecem o início da HAART quando as contagens de células T CD4+ se aproximam de 350/mm3. Nitidamente, qualquer decisão de iniciar a HAART devem envolver também a disposição do paciente para iniciar a terapia.

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Tabela 12. Recomendações para início da HAART em adultos tratamento-naive e na ausência de gestação75

Condição do paciente*

Recomendação

Doença causada por HIV sintomático

A HAART é recomendada

Contagem de células T CD4+ = 200

A HAART é recomendada

contagem de células T CD4+ > 200 e < 350

Considerar a HAART e individualizar para o paciente

contagem de células T CD4+ = 350 e = 500

A HAART geralmente não é recomendada (ver texto)

Contagem de células T CD4+ > 500

A HAART geralmente não é recomendada

*Contagem de células T CD4+ em células/mm3.

Quanto mais próxima de 200 estiver a contagem de células T CD4+, mais forte será a recomendação, particularmente se os níveis de RNA de HIV estiverem altos (> 100.000/mL) ou a contagem de células T CD4+ estiver declinando rápido (> 100 células/mm3/ano).

HAART = terapia antirretroviral altamente ativa.

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As recomendações relativas ao momento ideal para início da HAART tendem a evoluir. As diretrizes futuras podem recomendar que a HAART seja iniciada diante de contagens de células T CD4+ mais altas, devido à disponibilização de agentes mais seguros e ao acúmulo crescente de evidências de resultados finais melhores com a instituição da HAART a contagens de células T CD4+ acima de 350/mm3.88

Nota do editor: Como já comentado as diretrizes atuais consideram tratamento independente da contagem de linfócitos CD4, com evidência maior para CD4< 500/mm3.

 

Seleção dos regimes de terapia antirretroviral altamente ativa (HAART)

 

As considerações relevantes para a escolha de um regime inicial de HAART incluem potência, barreira à resistência, simplicidade da dosagem, tolerabilidade, toxicidade a longo prazo, conveniência e interações farmacológicas. Várias combinações se tornaram populares como regimes iniciais, por atenderem satisfatoriamente a todos estes critérios e apresentarem recordes de desempenho comprovados. As diretrizes atuais para terapia inicial estabelecidas pela International Aids Society–United States of America (IAS-USA) recomendam o uso de uma dentre três combinações de dois  inibidores de transcriptase reversa nucleosídícos ou nucleosídicos (NRTI) – tenofovir/emtricitabina (Truvada), abacavir/lamivudina (Epzicom, Kivexa) ou zidovudina/lamivudina (Combivir) – acrescida do NNRTI efavirenz ou um dentre quatro inibidores de protease reforçados com ritonavir: lopinavir, atazanavir, fosamprenavir ou saquinavir. Destes agentes, apenas zidovudina/lamivudina e saquinavir/ritonavir requerem duas doses ao dia. Os demais podem ser administrados uma  vez ao dia em pacientes virgens de tratamento. As diretrizes do DHHS recomendam como combinações preferenciais tenofovir/emtricitabina ou zidovudina/lamivudina + efavirenz; ou, ainda, atazanavir, fosamprenavir ou lopinavir reforçados com ritonavir. O DHHS e a IAS-USA rotineiramente atualizam suas diretrizes para seleção de regimes de HAART.74,75 Considerações adicionais para a seleção do regime são listadas na Tabela 13.

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Tabela 13. Fatores a serem considerados ao selecionar o regime de HAART

Fator

Consideração

Comorbidade tuberculosa, doença hepática crônica, doença mental, doença cardiovascular, dependência química, gestação, gastrite ou doença do refluxo gastresofágico, distúrbios lipídicos ou doença renal

Medicações para tratamento da comorbidade (p. ex., agentes antituberculose, fármacos antivirais para hepatite C, inibidor de bomba de prótons); a HAART pode piorar condições como anormalidades lipídicas, doença renal, doença aterosclerótica ou doença mental; os agentes usados na HAART podem ser ativos contra a comorbidade (p. ex., hepatite B)

Potencial de aderência

Regimes de HAART com barreiras genéticas mais altas à resistência (baseados em IP com reforço, em vez de NNRTI) podem ser superiores em casos de pacientes com risco de interrupção do tratamento

Conveniência da dosagem

A dosagem 1 x/dia pode melhorar a aderência de alguns pacientes

Potenciais efeitos colaterais

A preferência e as comorbidades do paciente devem ser consideradas 

Potencial de gestação

O efavirenz é um agente de classe D para uso durante a gestação, devido à associação com defeitos de tubo neural (risco maior durante o primeiro trimestre)

Contagem de células T CD4+ pré-tratamento

A nevirapina é contraindicada para mulheres com contagens de células T CD4+ > 250 ou homens com contagem de células T CD4+ > 400 no momento do início do tratamento, devido ao risco aumentado de hipersensibilidade, incluindo a necrose hepática fulminante

Resultados do teste de genótipo

Evitar os agentes aos quais o vírus é resistente

IP = inibidor de protease; HAART = terapia antirretroviral altamente ativa; NNRTI = inibidor de transcriptase reversa não nucleosídico.

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Nota do editor: As diretrizes de terapia antirretrovirais mais recentes citam as seguintes opções iniciais de escolha:

-1 inibidor da transcriptase reversa não nucleosídico com dois inibidores da transcriptase reversa nucleosídicos;

-1 inibidor da protease com dois inibidores da transcriptase reversa nucleosídico;

-1 inibidor da integrase com dois inibidores da transcriptase reversa nucleosídico.

 

Classes de agentes antirretrovirais

 

Cada classe de fármaco antirretroviral é dirigida a uma etapa diferente do ciclo de vida do HIV [Figura 6]. Atualmente, três classes de medicações formam a estrutura do tratamento da infecção por HIV: NRTI, NNRTI e inibidores de protease. Outras classes adicionais de fármacos antirretrovirais inibem a entrada, integração ao DNA do hospedeiro e maturação viral [Tabela 14].

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Figura 6. Sítios de ação das principais classes de medicação antirretroviral.

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Tabela 14. Medicações antirretrovirais

Agente

Nome comercial

Dosagem

ITR nucleosídicos

ABC

ddI FTC 3TC d4T

ddC AZT

 

Ziagen

Videx, Videx EC Emtriva

Epivir

Zerit

Hivid

Retrovir

 

600 mg/dia

< 60 kg, 250 mg/dia; = 60 kg, 400 mg/dia

200 mg/dia VO

300 mg/dia

< 60 kg, 30 mg/dia; = 60 kg, 40 mg/dia

0,75 mg, 3 x/dia
300 mg, 2 x/dia

ITR nucleotídico 

TDF

 

Viread

 

300 mg/dia

ITR não nucleosídicos

DLV

EFV

NVP

 

Rescriptor

Sustiva

Viramune

 

400 mg, 3 x/dia

600 mg, antes de dormir

200 mg/dia × 14 dias, seguida 200 mg, 2 x/dia

Inibidores de protease

ATV

DRV + RTV FPV FPV + RTV

IDV

IDV + RTV

Lopinavir + RTV

 

 

Nelfinavir

RTV

 

SQV + RTV

 

TPV + RTV

 

Reyataz

Prezista

Lexiva Lexiva/Norvir

 

Crixivan

Crixivan/Norvir Kaletra

 

 

Viracept

Norvir

 

Invirase

Aptivus

 

400 mg/dia

600/100 mg, 2 x/dia

1.400 mg/dia ou 700 mg, 2 x/dia

700/100, 2 x/dia ou 1.400/200/dia (somente pacientes tratamento-naive)

800 mg/8 h

800/100 mg, 2 x/dia (preferida)

2 comprimidos de 200/50 mg, 2 x/dia ou 4 comprimidos/dia (somente pacientes tratamento-naive); tomar com as refeições

1.250 mg, 2 x/dia, com as refeições

Usado apenas em níveis de reforço para outros IP, em doses de 100 a 400 mg/dia

1.000/100 mg, 2 x/dia (ou 2.000/100 mg/dia, investigativa)

500/200, 2 x/dia, com as refeições

Inibidor de fusão 

Efuvirtida (ENF, T-20)

 

Fuzeon

 

90 mg, SC, 2 x/dia

Combinações de dose fixa

ABC + 3TC

EFV + FTC + TDF

FTC + TDF

AZT + 3TC

AZT + 3TC + ABC

 

Epzicom, Kivexa

Atripla

 

Truvada

Combivir

Trizivir

 

1 comprimido/dia

1 comprimido/dia

 

1 comprimido/dia

1 comprimido, 2 x/dia

1 comprimido, 2 x/dia

*Todos os agentes são administrados por via oral, exceto quando indicado de outro modo.

Formulação genérica também disponível.

3TC = lamivudina; ABC = abacavir; ATV = atazanavir; AZT = zidovudina; d4T = estavudina; ddC = zalcitabina; ddI = didanosina; DLV = delavirdina; DRV = darunavir; EFV = efavirenz; FPV = fosamprenavir; FTC = emtricitabina; IDV = indinavir; IP = inibidor de protease; ITR = inibidor de transcriptase reversa; NVP = nevirapina; RTV = ritonavir; SC = via subcutânea; SQV = saquinavir; TDF = tenofovir; TPV = tipranavir; VO = via oral.

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Inibidores de transcriptase reversa nucleosídicos e nucleotídicos (NRTI)

 

Os NRTI são análogos nucleosídicos ou nucleotídicos. Após a fosforilação pelas enzimas do hospedeiro, os NRTI são incorporados à cadeia de ácido nucleico em desenvolvimento, impedindo seu alongamento em consequência da ausência de um grupo 3’hidroxil. A afinidade do NRTI pela transcriptase reversa do HIV é significativamente maior do que pelas polimerases humanas. Mesmo assim, a inibição da síntese do DNA pela polimerase-gama mitocondrial parece contribuir para os efeitos adversos produzidos por alguns NRTI, em especial pela didanosina, estavudina e zidovudina [Tabela 15]. A maioria dos NRTI é eliminada por via renal, e a única exceção é o abacavir, que sofre metabolização hepática.

 

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Tabela 15. Efeitos colaterais, contraindicações e interações de NRTI e NNRTI

Agente

Efeitos colaterais comuns

Efeitos colaterais sérios

Contraindicações

Interações

Comentários

ABC

Hipersensibilidade (5 a 8%) com erupção morbiliforme; queixas GI; febre, dispneia, tosse, mal-estar, habitualmente nas primeiras 6 semanas, podendo ser confundida com influenza ou outras doenças intercorrentes; náusea, vômito; cefaleia

Reação de hipersensibilidade sistêmica prejudicial à vida, caso haja um novo desafio após o desenvolvimento de hipersensibilidade (habitualmente, em questão de horas após o reinício da dosagem)

História de hipersensibilidade ao ABC; evitar em caso de doença hepática em estágio terminal

Resistência sobreposta com ddI; dados insuficientes para recomendação

Metabolismo hepático

ddI

Náusea

Pancreatite, acidose lática,
neuropatia periférica

O uso com ribavirina é contraindicado por causa da toxicidade aumentada

TDF aumenta a concentração de ddI, é antagonista e inibe a reocupação das células T; evitar a combinação ou usar doses menores de ddI; d4T aumenta o risco de pancreatite e acidose lática; evitar a coadministração

Eliminação renal; não tomar com as refeições

FTC

Mínimos; ocasionalmente, hiperpigmentação das palmas das mãos e solas dos pés, especialmente em indivíduos de pele escura

Nenhum

Nenhum

3TC tem ação e perfil de resistência similares; evitar a coadministração

Eliminação renal

3TC

Mínimos

Nenhum

Nenhum

FTC tem ação e perfil de resistência similares; evitar a coadministração

Eliminação renal

d4T

Cefaleia, náusea
(incomum)

Acidose lática e esteatose hepática, pancreatite, lipodistrofia, neuropatia periférica

Evitar o uso por pacientes com neuropatia, lipoatrofia, acidose lática associada a NRTI prévia

Antagonismo com AZT; aumento da pancreatite e acidose lática com ddI; evitar a coadministração

Eliminação renal

TDF

Mínimos

Nefrotoxicidade, especialmente em pacientes com doença renal preexistente

Nenhum

ddI: evitar a coadministração ou usar doses menores de ddI; ATV requer reforço de riton­avir (300/100/dia); cautela ao usar em pacientes com doença renal subjacente

Eliminação renal

 AZT, ZDV

Cefaleia, náusea, mal-estar, macrocitose; em 4 semanas após o início da terapia, quase todos os pacientes têm VCM > 100 mcm3

Supressão da medula óssea com anemia ou neutropenia, acidose lática e esteatose hepática, lipoatrofia, miopatia (dor na perna, CPK aumentada)

Evitar o uso por pacientes com anemia

d4T: antagonismo; evitar a coadministração

Rib­avirina: risco aumentado de anemia

Metadona: aumenta os níveis de AZT

Necessidade de ajuste da dose, em caso de comprometimento renal

3TC = lamivudina; ABC = abacavir; ATV = atazanavir; AZT = zidovudina; CPK = creatina fosfoquinase; d4T = estavudina; ddI = didanosina; FTC = emtricitabina; GI = gastrintestinais; NRTI = inibidores de transcriptase reversa nucleosídicos; NNRTI = inibidores de transcriptase reversa não nucleosídicos; TDF = tenofovir; VCM = volume corpuscular médio.

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Inibidores de transcriptase reversa não nucleosídicos (NNRTI)

 

Os NNRTI atuam ligando-se diretamente à transcriptase reversa do HIV e produzindo uma alteração conformacional que inibe sua atividade enzimática. Atualmente, todos os NNRTI são metabolizados pelos citocromos hepáticos P-450 3A4 e 2B6. Sua meia-vida é de 25 a 30 horas, e os níveis séricos permanecem detectáveis por várias semanas.89 Um alto nível de resistência aos NNRTI de primeira geração desenvolve-se rapidamente, pois para isto basta que ocorra uma única mutação pontual. A etravirina e outros NNRTI de segunda geração atualmente em desenvolvimento são ativos contra cepas virais resistentes aos NNRTI disponíveis, sendo que o desenvolvimento de resistência a estes fármacos requer mais de uma mutação. Os efeitos colaterais e interações são listados na Tabela 16.

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Tabela 16. Efeitos colaterais, contraindicações e interações de NNRTI

Agente

Efeitos colaterais graves

Contraindicações

Interações*

DLV

Hepatotoxicidade, síndrome de Stevens-Johnson

Não recomendada para uso durante a gestação

Metabólitos do citocromo P450

EFV

Hepatotoxicidade

Não recomendado para uso durante a gestação; pode causar defeitos de tubo neural

Metabólitos do citocromo P450

NVP

Hepatotoxicidade grave e/ou erupção, incluindo a síndrome de Stevens-Johnson 

Não iniciar o curso em mulheres com CD4 > 250 ou homens com CD4 > 400, devido ao risco de necrose hepática fulminante

Metabólitos do citocromo P450

*Os NNRTI diminuem as concentrações de IPs. Muitos IPs (FPV, ATV, LPV) requerem ajuste da dose. A descontinuação dos regimes à base de NNRTI pode levar ao desenvolvimento de resistência aos NNRTI, devido à meia-vida longa. Considerar a descontinuação gradual ou substituição do IP.

P. ex., rifamicinas, terfenadina, midazolam, voriconazol, metadona (reduz os níveis em 50%), simvastatina, lovastatina, claritromicina.

ATV = atazanavir; DLV = delavirdina; EFV = efavirenz; IP = inibidor de protease; NNRTI = inibidor de transcriptase reversa não nucleosídico; NVP = nevirapina.

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Inibidores de protease

 

Os inibidores de protease atuam ligando-se diretamente ao sítio ativo da enzima protease e inibindo a clivagem dos peptídeos virais em proteínas estruturais. As partículas virais podem, ainda, ser liberadas pela célula T CD4+ hospedeira, contudo estes vírus não possuem proteínas estruturais e são incapazes de infectar outras células. Todos os inibidores de protease, com exceção do nelfinavir, são metabolizados principalmente pelo citocromo P-450 3A4 (Cyp3A4). O nefinavir é metabolizado pelos citocromos 3A4 e 2C19. A inibição de Cyp3A4 emergiu como adjunto importante da manutenção de concentrações de depressão mais altas dos inibidores de protease. O ritonavir, originalmente desenvolvido como inibidor de protease, é o inibidor farmacológico de Cyp3A4 mais potente. Por sua toxicidade e baixa tolerabilidade, o ritonavir deixou de ser usado em doses antivirais integrais. Entretanto, doses baixas de ritonavir atualmente são administradas com a maioria dos outros inibidores de protease. Este reforço de ritonavir resulta em aumento das concentrações de depressão e em meias-vidas mais longas [Figura 7]. Nos pacientes em que há falha da terapia com inibidor de protease reforçado com ritonavir, existe uma tendência a não haver resistência a inibidores de protease no momento da falha terapêutica. Todos os inibidores de protease podem ser reforçados com ritonavir, exceto o nelfinavir. O uso de lopinavir, saquinavir, tipranavir e darunavir requer reforço com ritonavir. Os efeitos colaterais e interações dos inibidores de protease são listados na Tabela 17.

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Figura 7. O reforço com doses baixas de ritonavir aumenta a concentração de depressão e estende a meia-vida dos outros inibidores de protease. (IC90 = concentração de fármaco necessária para uma inibição de 90% da replicação viral.)

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Tabela 17. Efeitos colaterais, contraindicações e interações dos inibidores de protease

Agente

Efeitos colaterais comuns

Efeitos colaterais graves

Contraindicações

Interações

Comentários

ATV

Intolerância GI, hiperbilirrubinemia indireta ± icterícia/icterícia escleral

QTc prolongado; menor toxicidade metabólica (hiperlipidemia, resistência à insulina) do que a de outros IP

Contraindicado com IBP; necessidade de divisão de doses com o uso de inibidor-H2 ou antiácidos

Metabólitos do citocromo P450,* antiácidos, IBP; reforço com RTV necessário para uso combinado com TDF, EFV, e provavelmente NVP; evitar o uso com IDV, devido ao risco aumentado de hiperbilirrubinemia

 

DRV

Intolerância GI

Hepatotoxicidade, hiperlipidemia, resistência à insulina +/- diabetes, acúmulo de tecido adiposo

 

Metabólitos do citocromo P450*

Indicado para pacientes com experiência com IP; requer reforço de RTV

FPV

Erupção, intolerância GI

Hepatotoxicidade, hiperlipidemia, resistência à insulina +/- diabetes, acúmulo de tecido adiposo

Usar com cautela em pacientes alérgicos à sulfonamida

Metabólitos do citocromo P450*

 

IDV

Hiperbilirrubinemia indireta assintomática, nefrolitíase, hiperlipidemia, resistência à insulina, xerose, alopecia, paroníquia

Nefrolitíase, nefropatia por indinavir com azotemia, diabetes, hiperlipidemia, acúmulo de tecido adiposo

 

Metabólitos do citocromo P450,* evitar o uso com ATV devido ao risco aumentado de hiperbilirrubinemia

 

LPV/RTV

Intolerância GI

Hepatotoxicidade, hiperlipidemia, resistência à insulina +/- diabetes, acúmulo de tecido adiposo

 

Metabólitos do citocromo P450*

 

NFV

Diarreia, alteração do paladar

Hiperlipidemia, resistência à insulina +/- diabetes, acúmulo de tecido adiposo, hepatotoxicidade

 

Metabólitos do citocromo P450*

É o único IP que não pode ter reforço; menos efetivo do que o IP com reforço ou EFV; administrar com as refeições para aumentar os níveis de fármaco; suplementos de fibras diminuem a

diarreia

RTV

Intolerância GI e diarreia, que melhoram quando o fármaco é tomado com as refeições; parestesias periorais

Hepatotoxicidade, hiperlipidemia, resistência à insulina +/- diabetes, acúmulo de tecido adiposo

 

Metabólitos do citocromo P450*

Mais bem tolerado e menos tóxico nas doses de reforço (100 ma 400 mg/dia)

SQV

Intolerância GI,
cefaleia

Hiperlipidemia (possivelmente menor do que com outros IP, exceto ATV), acúmulo de tecido adiposo, resistência à insulina ± diabetes

 

Metabólitos do citocromo P450*

Requer reforço de RTV

Tipranavir (TPV)

Intolerância GI

Hepatotoxicidade, hiperlipidemia, hemorragia intracerebral

Não recomendado para pacientes HAART-naive; diátese hemorrágica ou neurocirurgia recente

Metabólitos do citocromo P450,* vardenafil

Risco aumentado de hepatotoxicidade e de hiperlipidemia,em comparação aos outros IP; somente para pacientes com experiência de uso de IP; requer reforço de RTV

*Metabólitos do citocromo P450: rifamicinas, terfenadina, midazolam, voriconazol, metadona (reduz os níveis em 50%), simvastatina, lovastatina, claritromicina.

ATV = atazanavir; DRV = darunavir; EFV = efavirenz; FPV = fosamprenavir; GI = gastrintestinal; HAART = terapia antirretroviral altamente ativa; IBP = inibidor de bomba de prótons; IDV = indinavir; IP = inibidor de protease; LPV/RTV = lopinavir/ritonavir; NFV = nelfinavir; RTV = ritonavir; SQV = saquinavir; TDF = tenofovir.

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Inibidores de ligação ( atttchment inhibitors)

 

Os inibidores de ligação do HIV incluem três três tipos de agentes: antagonistas de receptor CCR5, antagonistas de receptor de CD4 e inibidores de fusão. Os antagonistas do receptor de CCR5 bloqueiam a gp120 e impedem-na de se ligar ao receptor CCR5 após sofrer alteração conformacional mediada pela interação gp120-CD4. Dois inibidores de CCR5, maraviroc e vicriviroc, são os agentes mais promissores desta categoria e atualmente passam por estudos clínicos de fase III. Um antagonista de receptor de CD4 em fase de desenvolvimento, o TNX-355, é um anticorpo monoclonal que se liga parcialmente ao CD4 e, desta forma, inibe a ligação ao correceptor viral e a entrada na célula. Embora o TNX-355 se ligue ao CD4, não interfere na função imunológica normal. Estudos de fase II com pacientes submetidos a diversos tratamentos estão em andamento.

 

Inibidores de fusão

 

Os inibidores de fusão são dirigidos a uma etapa subsequente à ligação da gp120 ao CCR5, prevenindo a alteração conformacional na gp41 que leva à inserção na membrana celular e fusão do vírus à célula. A enfuvirtida é o único inibidor de fusão atualmente aprovado pelo Food e Drug Administration (FDA) [Tabela 14]. Diferente dos outros agentes antirretrovirais, a enfuvirtida é injetada por via subcutânea, em vez de ser tomada por via oral. As reações no sítio de injeção são um efeito colateral comum. A enfuvirtida pode aumentar o risco de pneumonia bacteriana. A resistência a este fármaco desenvolve-se rapidamente com o uso como monoterapia, sendo necessário solicitar a realização de um ensaio de resistência especial como teste de resistência. A enfuvirtida eleva os níveis de tipranavir, possivelmente aumentando o risco de hepatotoxicidade.

 

Inibidores de integrase

 

Os inibidores de integrase impedem a integração do DNA pró-viral ao cromossomo hospedeiro mediada pela enzima integrase. Dois inibidores de integrase promissores, MK-0518 e GS-9137, estão passando por estudos de fase III.

 

Inibidores de maturação

 

Os inibidores de maturação rompem o brotamento efetivo dos vírions com competência infectante. Um inibidor de maturação que produziu resultados favoráveis em um estudo de fase IIa é o bevirimat (PA-457), que atua inibindo a multimerização de gag para formação do capsídeo nuclear.

 

Interações fármaco-fármaco comuns

 

O tratamento da infecção por HIV é dificultado pela ocorrência de interações fármaco-fármaco múltiplas. Todas as medicações devem ser revisadas antes de serem instituídas.90 Várias interações comuns são discutidas aqui.

 

Anticoncepcionais orais

 

As concentrações de etinilestradiol, noretindrona e norgestimato são reduzidas pela maioria dos inibidores de protease e NNRTI, e também por alguns NRTI. Esta interação pode resultar na falha de prevenção à gestação. Duas formas alternativas efetivas de contracepção são o acetato de depo-medroxiprogesterona (Depo-Provera) e os métodos de barreira.

 

Agentes indutores de disfunção erétil

 

Os inibidores de protease podem aumentar em 2 a 10 vezes a concentração de sildenafil, tadalafil e vardenafil. Estes agentes indutores de disfunção erétil devem ser usados pelos pacientes em doses mais baixas e não devem ser usados em dias consecutivos.

 

Rifamicinas

 

A rifampina causa diminuição das concentrações de inibidores de protease e de nevirapina. Por este efeito, sempre que possível, seu uso deve ser evitado por pacientes que estejam sob tratamento com estes antirretrovirais. A rifampina pode ser combinada com segurança ao efavirenz, ainda que os níveis de efavirenz sejam diminuídos. O clínico deve considerar o aumento da dose de efavirenz para 800 mg/dia. A rifabutina exerce menos impacto do que a rifampina e, como também diminui os níveis de inibidor de protease e de NNRTI, requer modificações da dose quando combinada a estes agentes.

 

Bloqueadores H2, inibidores da bomba de prótons e outras medicações anti-ácidas

 

Vários inibidores de protease requerem pH gástrico baixo para uma absorção ideal. O atazanavir depende mais fortemente da acidez gástrica e não deve ser usado com inibidores de bomba de prótons. O atazanavir pode ser usado com bloqueadores de receptor H2, embora deva ser administrado com uma antecedência de 2 horas ou após 10 horas da administração do bloqueador de receptor H2. Os níveis de tipranavir também podem ser reduzidos pelos inibidores de bomba de prótons e bloqueadores de receptor H2. Os clínicos devem considerar o uso de inibidores de protease alternativos para pacientes que precisam controlar a acidez gástrica.

 

Esteroides

 

A HAART contendo ritonavir aumenta os níveis de alguns esteroides. Esta interação é mais problemática com o esteroide inalatório fluticasona. Há relatos da ocorrência de síndrome de Cushing e supressão suprarrenal com o uso concomitante de fluticasona e HAART contendo ritonavir.91,92

 

Estatinas

 

Os níveis de sinvastatina e lovastatina aumentam significativamente ao serem administrados com inibidores de protease. Os pacientes que necessitam de terapia com estatina devem receber pravastatina ou doses baixas de atorvastatina (isto é, 10 a 40 mg/dia).

 

Erva-de-são-joão

 

A erva-de-são-joão diminui de modo significato os níveis de inibidores de protease e NNRTI. Os pacientes que usam estes antirretrovirais devem ter o cuidado de evitar usar a erva-de-são-joão.

 

Avaliação da resposta ao tratamento

 

Uma HAART bem-sucedida resulta no declínio dos níveis de RNA de HIV e aumento das contagens de células T CD4+ (isto é, em uma resposta virológica e imune). Os níveis de RNA de HIV devem ser testados em 2 a 4 semanas após o início ou modificação da HAART, mensalmente após a queda das contagens de RNA de HIV para menos de 50 cópias/mL, e a cada 3 a 4 meses em pacientes sob regime estável com níveis de RNA de HIV suprimidos. Os níveis de RNA de HIV declinam em alguns dias após o início da HAART. Após 2 semanas, espera-se um declínio de 2 log10.93 A segunda fase do declínio dos níveis de RNA de HIV é mais lenta, porém os níveis de RNA de HIV devem ser indetectáveis em 24 semanas. Uma vez alcançada a supressão, a meta da HAART passa a ser a manutenção dos níveis de RNA de HIV abaixo do nível de detecção por testes ultrassensíveis (ou seja, < 50 cópias/mL).

Conforme os níveis de RNA de HIV declinam, a contagem de células T CD4+ aumenta. Esta elevação ocorre em duas fases. A primeira fase representa uma redistribuição das células T CD4+ de memória do tecido linfoide durante os primeiros 3 meses de HAART supressora.94 Apesar da alta variabilidade, a extensão do aumento é tipicamente de 50 a 120/mm3.95 A segunda fase é mais lenta e se dá por meio da expansão das células T CD4+ naive. Durante esta fase, o aumento da contagem de células T CD4+ é em média de 2 a 7/mm3 ao mês. Esta segunda fase se estende durante pelo menos 4 a 6 anos, durante a HAART supressora.88,95

Independentemente da duração da supressão, a tentação de diminuir o número de agentes usados no regime deve ser evitada. A estratégia de indução com múltiplos agentes e manutenção de apenas um ou dois agentes potentes comprovadamente fracassa. Contudo, não há evidências de que os pacientes infectados por vírus suscetíveis ao fármaco necessitem de mais de três agentes, sejam quais forem os níveis basais de carga viral ou contagem de células T CD4+, contanto que sejam iniciados em um regime potente.96

 

Alterações transitórias dos níveis de RNA vírus ( blips).

 

Muitos pacientes submetidos a uma HAART efetiva apresentam elevações transitórias (ou blips) nos testes de RNA de HIV de rotina. Um blip é definido como sendo um aumento dos níveis de RNA de HIV de 50 para 400 cópias/mL em um único ensaio realizado em um paciente que tenha apresentado níveis indetectáveis tanto em ensaios prévios como em ensaios subsequentes. Os blips podem ocorrer como resultado de variação laboratorial aleatória em torno de uma média de níveis de RNA de HIV abaixo do limite de detecção por ensaios de RNA de HIV ultrassensíveis.88,97 De fato, blips simultâneos raramente são observados em ambos os ensaios quando uma única amostra é repartida e enviada para dois laboratórios distintos para a realização de ensaios de RNA de HIV simultâneos. Em alguns casos, os blips podem resultar de falta de aderência, mas não há evidências de risco aumentado de falha virológica ou de desenvolvimento de mutações de resistência durante estes episódios.

Antes de os testes serem repetidos, é impossível determinar se um único resultado de níveis de RNA de HIV detectáveis representa um blip ou uma falha virológica antecipada. O teste deve ser repetido em 1 a 2 semanas após a ocorrência de uma pequena elevação dos níveis, a fim de diferenciar entre um blip e uma falha virológica.

 

Erro laboratorial

 

Resultados falso-positivos de teste de RNA de HIV podem ocorrer como consequência de uma técnica laboratorial imprópria. A causa mais comum é a manipulação inadequada da amostra, com o uso de tubos de preparação de plasma congelado (TPP) e centrifugado, que pode acarretar lise celular.98 Os tubos contendo ácido etilenodiaminotetracético (EDTA) devem ser usados para coleta das amostras, sempre que possível, ou um TPP deve ser centrifugado, e o plasma, separado antes de ser congelado ou transportado.

 

Falha terapêutica  

 

A falha terapêutica pode ser virológica, imunológica ou uma combinação de ambas. A falha virológica é definida como sendo uma falha em alcançar níveis de RNA de HIV inferiores a 400 cópias/mL em 24 semanas ou menores que 50 cópias/mL em 48 semanas, ou a ocorrência de duas elevações sequenciais para mais de 400 cópias/mL depois que a supressão é alcançada.74 A ocorrência de declínios ou pequenas elevações indevidas da contagem de células T CD4+ indica uma falha imunológica.

Nota do editor: O conceito atual de falha virológico caracteriza-se pela  presença de mais de 200 cópias/ml do vírus oaps supressão viral.

A falha virológica no contexto de uma elevação apropriada da contagem de células T CD4+ ocorre em 5 a 10% dos pacientes que iniciam a HAART. A supressão virológica com falha imunológica ocorre em 10 a 20% dos pacientes iniciados na HAART. Os motivos que levam a estas respostas discordantes são desconhecidos, mas estão associados a idade mais avançada, uma contagem de células T CD4+ de nadir menor e níveis basais de RNA de HIV mais baixos.95,99 Há algumas evidências de que os regimes contendo lopinavir/ritonavir, e talvez a terapia com inibidor de protease reforçada em geral, estão associados a uma resposta de células T CD4+ mais satisfatória do que aquela alcançada com os regimes à base de efavirenz, apesar da menor eficácia virológica.100

A abordagem ideal para pacientes com resposta de células T CD4+ discordante ainda não foi estabelecida, embora estes pacientes tendam a responder de modo satisfatório. A terapia continuada leva a um aumento da contagem de células T CD4+ em metade dos pacientes que inicialmente apresentam resposta discordante.99 Outra opção é mudar para um inibidor de protease reforçado com ritonavir, caso o paciente esteja sob regime com NNRTI, embora esta abordagem ainda não tenha sido devidamente estudada. O tratamento com IL-2 aumenta a contagem de células T CD4+, mas não está associada a nenhum benefício clínico comprovado e produz efeitos colaterais significativos.

 

Tratamento da falha terapêutica

 

O tratamento da falha terapêutica requer a imediata avaliação da causa da falha, seguida da intervenção apropriada, uma vez que a continuidade de um regime fracassado pode levar ao acúmulo de mutações de resistência ao fármaco. A primeira etapa da avaliação da falha deve ser a repetição do teste de carga viral. Um teste de genótipo também pode ser solicitado, em alguns casos. A falta de aderência frequentemente é a causa inicial da falha do tratamento e deve ser tratada para garantir o sucesso terapêutico futuro. A continuação de uma supressão incompleta da replicação do HIV inevitavelmente resulta no desenvolvimento de resistência farmacológica. Se o teste de resistência não mostra evidências de resistência aos fármacos usados no regime vigente, melhorar a aderência pode ser tudo o que é necessário fazer. Em muitos casos, a resistência terá se desenvolvido e o regime de HAART precisará ser modificado para refletir os resultados do teste de resistência.

Os pacientes que apresentam falha de tratamento inicial podem ter cargas virais baixas demais para possibilitar a realização do teste de resistência. A conhecida intensificação da terapia com adição de um único fármaco (muitas vezes, um NRTI extra) é praticada, em alguns casos, neste contexto, apesar da relativa falta de dados de suporte. Isto é feito por causa da preocupação com a possibilidade de que, no momento em que a carga viral for alta o bastante para viabilizar o teste de resistência, mais mutações terão emergido. Esta preocupação é especialmente aplicável com o uso dos regimes à base de NNRTI, pois a resistência a este agente pode emergir rapidamente diante da falha inicial. Quando a carga viral está acima de 500 a 1.000 cópias/mL, a modificação do regime com base nos testes de resistência é sempre preferida à intensificação cega ou à modificação empírica do tratamento.

Quando o uso de lamivudina ou emtricitabina resulta na seleção da mutação M184V na cepa de HIV infectante, a continuação do uso destes agentes é recomendada com frequência durante o delineamento de novos regimes após a falha de um regime inicial. Esta abordagem é justificada pelos perfis de baixa toxicidade do fármaco aliados a alguns benefícios comprovados associados a esta mutação. A mutação em M184V pode aumentar a suscetibilidade ao tenofovir e análogos de timidina (isto é, zidovudina e estavudina), restaurar parcialmente a potência do análogo de timidina no contexto de mutações associadas à timidina, bem como restaurar parcialmente a potência do tenofovir no contexto da mutação K65R – uma mutação que leva ao desenvolvimento de uma resistência clinicamente significativa ao tenofovir.101-103 A manutenção de M184V em um regime de HAART não supressora também pode ser benéfica, por causa do menor condicionamento de replicação dos vírions que contêm a mutação,104,105 da supressão virológica parcial exercida pela lamivudina ou emtricitabina (apesar da resistência),106 e de um atraso na emergência de mutações associadas à timidina.

Em alguns pacientes com ampla experiência terapêutica e que apresentam extensiva resistência a múltiplas classes, pode não haver disponibilidade de dois agentes ativos e talvez seja impossível suprimir totalmente os níveis de RNA de HIV. Estes pacientes em geral obtêm algum benefício com a continuidade de um regime não supressor, em especial de um regime contendo lamivudina, outros NRTI e possivelmente inibidores de protease.105-107 A desvantagem da terapia continuada é o desenvolvimento de mutações adicionais que podem tornar inefetivo o uso futuro de agentes diferentes. O tratamento de pacientes com experiência terapêutica que apresentam resistência farmacológica é complexo e deve envolver sempre a consulta a um especialista.

 

Interrupções do tratamento estruturado

 

As interrupções do tratamento estruturado foram avaliadas nos contextos de falha virológica e sucesso terapêutico. Em ambos os contextos, as interrupções do tratamento falharam em promover benefícios e aumentaram o risco de resultado final adverso e outras complicações.108 A interrupção da HAART após o desenvolvimento de resistência provoca uma rápida elevação dos níveis de RNA de HIV, com predominância do HIV de tipo selvagem e fármaco-suscetível, todavia associada a um declínio mais rápido das contagens de célula T CD4+. A reintrodução da HAART tem como consequência uma rápida reemergência das quasiespécies resistentes arquivadas.

 

Situações especiais

 

Exposição ocupacional

 

As exposições que oferecem risco de transmissão do HIV são a lesão percutânea e o contato de membranas mucosas ou da pele não intacta com sangue, tecido, sêmen, secreções vaginais, LCS, líquido sinovial, líquido pleural, líquido peritoneal, líquido pericárdico ou líquido amniótico. Existe um risco de transmissão aproximado de 0,3% para a exposição percutânea e de 0,09% para a exposição de membranas mucosas, porém este risco varia, dependendo do volume de líquido infeccioso e dos níveis de RNA de HIV do paciente-fonte. Fezes, secreções nasais, saliva, escarro, suor, lágrimas, urina e vômito não são considerados infecciosos.

A rápida implementação da PPE diminui o risco de transmissão. O ideal é que a PPE seja iniciada dentro de 2 horas de exposição e continuada por 4 semanas. A avaliação inicial inclui uma descrição detalhada da exposição e da fonte de exposição, um teste de anticorpos anti-HIV e testes para detecção de hepatite B e C. A obtenção destas informações não deve atrasar o início da PPE. As diretrizes do United States Public Health Service para PPE são disponibilizadas on-line (http://aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/HealthCareOccupExpoHBV-HCV­HIV_GL.pdf).109

Para as exposições de menor risco, recomenda-se PPE com dois fármacos. Algumas opções razoáveis são zidovudina/lamivudina ou tenofovir/emtricitabina. O abacavir não é recomendado neste contexto, devido ao risco de hipersensibilidade. A terapia com três fármacos, recomendada para exposições de alto risco, combina qualquer um dos regimes de dois NRTI descritos a um inibidor de protease, como atazanavir ou lopinavir com reforço de ritonavir. O NNRTI efavirenz também pode ser usado quando uma gestação é improvável, embora os efeitos colaterais neuropsiquiátricos iniciais possam ser problemáticos. A nevirapina deve ser evitada devido ao risco de necrose hepática em pacientes com função imune normal. Recomenda-se o seguimento frequente com exames laboratoriais e monitoramento dos efeitos colaterais, com repetição dos testes de detecção de anticorpos anti-HIV após 6 meses da exposição.

 

Gestação

 

Uma mulher infectada pelo HIV que engravida deve, idealmente, ser encaminhada a um obstetra especializado em tratamento de infecção por HIV, devido às interações farmacológicas e considerações relativas à dosagem específicas da gestação. O tratamento de gestantes tem duas metas: tratar a mãe e prevenir a transmissão ao bebê. O tratamento da mãe deve ser baseado nas diretrizes de tratamento para adultos, em geral com inclusão de zidovudina, quando apropriado, e evitação de efavirenz, que é comprovadamente teratogênico. Sem a HAART ou sem a adoção de medidas específicas para prevenção da transmissão materno-fetal, este tipo de transmissão ocorre em cerca de 24% dos casos, sobretudo durante o parto e nascimento ou via leite materno. O risco de transmissão materno-fetal diminui bastante com o uso da monoterapia de zidovudina, administração de zidovudina ou nevirapina durante o parto, ou parto por cesariana. Entretanto, estes métodos são menos desejáveis do que a HAART-padrão em casos de mulheres que estejam recebendo cuidados de pré-natal. As mulheres que não estão sob HAART no momento da concepção devem iniciar a HAART durante o segundo trimestre. Aquelas que engravidam durante a HAART devem, em geral, continuar a terapia. Mulheres sob tratamento com efavirenz devem ter este agente substituído por outro. As mulheres não tratadas que entram em trabalho de parto podem ser tratadas com uma única dose de 200 mg de nevirapina, seguida da administração oral de 2 mg/kg no bebê em 48 a 72 horas após o parto, ainda que este procedimento possa aumentar o risco de desenvolvimento de resistência ao NNRTI pela mãe e pelos bebês, que adquirem a infecção mesmo estando sob tratamento.110

O parto por cesariana eletivo pode diminuir o risco de transmissão perinatal em mulheres com cargas virais detectáveis durante o terceiro trimestre. Não há evidências de que o parto por cesariana seja necessário em casos de mulheres com cargas virais totalmente suprimidas. Prevenindo-se a transmissão materno-fetal durante a gestação e evitando-se a amamentação, o risco de infecção da criança pode ser reduzido para menos de 1%.

 

Coinfecções comuns

 

Hepatite C

 

O vírus da hepatite C (HCV) é transmitido principalmente pela exposição percutânea ao sangue, seja via produtos do sangue que não passaram por triagem, seja pelo uso de drogas injetáveis (85 a 90% dos usuários de drogas injetáveis são infectados). Nos Estados Unidos, cerca de 30% dos indivíduos infectados com HIV são coinfectados pelo HCV. Os indivíduos infectados pelo HIV tendem menos a depurar o HCV, além de apresentarem níveis mais altos de RNA de HCV e desenvolverem uma doença hepática HCV-associada de progressão mais rápida. Estes indivíduos apresentam um risco 6 vezes maior de desenvolvimento de doença hepática em estágio terminal, em comparação aos indivíduos com monoinfecção somente por HCV. Nos contextos em que coinfecção por HIV-HCV é comum, as complicações hepáticas tornaram-se a principal causa de internação de pacientes infectados por HIV e a segunda causa principal de morte.111-113

O tratamento da infecção por HCV pode ser efetivo para fins de diminuição do risco de complicações. A avaliação pré-tratamento deve incluir a medida dos níveis de RNA de HCV, genotipagem do HCV e biópsia de fígado. A biópsia hepática é o melhor indicador da necessidade de terapia. As elevações dos níveis de transaminase não são preditivas de progressão da doença nem da necessidade de terapia. O atual regime à base de interferon peguilado e ribavarina é precariamente tolerado por muitos pacientes e alcança uma resposta virológica sustentada em apenas 17 a 73% dos casos, dependendo do genótipo do HCV.114-117 A terapia melhorada com novos agentes, incluindo os inibidores de protease de HCV, surge no horizonte oferecendo a possibilidade de uma resposta virológica melhorada, quando usada com o interferon peguilado.

O uso de didanosina ou zidovudina não é recomendado durante o tratamento da infecção por HCV, pois o primeiro está associado ao risco aumentado de pancreatite e acidose lática, enquanto o segundo causa anemia profunda. Mesmo que a zidovudina não seja usada, é provável que ocorra supressão da medula óssea, e esta supressão pode acarretar anemia, leucopenia e declínio da contagem de células T CD4+ absoluta. Em um paciente com infecção por HIV estável, o percentual de células T CD4+ deve permanecer constante ao longo da terapia anti-HCV.

Nota do editor: Pesquisa de vírus C é indicada em todos pacientes com HIV no início do acompanhamento.

 

Hepatite B

 

Nos Estados Unidos e na Europa, o vírus da hepatite B (HBV), assim como o HIV, é transmitido principalmente por contato sexual ou uso de drogas injetáveis.118 Espera-se que 1/4 dos indivíduos com infecção por HBV crônica não infectados pelo HIV desenvolvam cirrose ou carcinoma hepatocelular.119 A terapia anti-HBV diminui o risco de doença hepática progressiva.120 Como poucos pacientes montam uma resposta imune efetiva – manifestada pela soroconversão do antígeno de superfície do HBV (HBsAg) em anticorpo de superfície (HBVsAc) –, e a maioria das terapias anti-HBV suprime (em vez de curar) a infecção, o tratamento geralmente é prolongado. De fato, para manter a supressão do HBV, é possível que a terapia anti-HBV tenha de ser mantida por tempo indefinido.121,122

A presença de HBsAg, níveis de enzimas hepáticas persistentemente elevados e níveis altos de DNA de HBV sugere a ocorrência de doença ativa com atividade necroinflamatória e a necessidade de instituição de uma terapia anti-HBV. Nos Estados Unidos, vários agentes atualmente são usados no tratamento da infecção por HBV crônica: interferon peguilado, adefovir dipivoxil, entecavir, tenofovir, lamivudina e emtricitabina. Os agentes específicos para HBV, como o adefovir dipivoxil e o interferon-alfa, podem ser usados para suprimir o HBV em pacientes que não tenham intenção de tratar simultaneamente uma infecção por HIV. Os pacientes que necessitam de tratamento para ambas as condições devem ser submetidos a um regime de HAART com tenofovir e lamivudina ou emtricitabina.123 A menos que haja soroconversão do antígeno de superfície, os agentes anti-HBV devem ser continuados por tempo indefinido para manter a supressão do HBV.

A descontinuação precoce da terapia supressora de HBV com análogo de nucleosídeo pode resultar em hepatite aguda.127 Também pode haver desenvolvimento de hepatite aguda mesmo que a terapia com nucleosídeo seja continuada, caso o paciente desenvolva resistência. Durante a terapia com lamivudina, a incidência de resistência do HBV é de 25% ao ano, com quase 100% de resistência em 4 anos de terapia em indivíduos coinfectados pelo HIV.128-130 Os pacientes coinfectados devem passar por triagem para detecção de carcinoma hepatocelular, com ultrassonografia do fígado e quantificação dos níveis séricos de alfafetoproteína. A detecção antecipada do carcinoma hepatocelular pode viabilizar um tratamento cirúrgico efetivo.

Nota do editor: Todos pacientes com HIV positivo devem fazer sorologia para vírus da hepatite B.

 

Internação

 

Quando um paciente sob HAART é internado, o regime de HAART deve ser mantido, a menos que seja evidente que o próprio regime esteja causando a condição que levou à internação (p. ex., pancreatite, acidose lática ou reação de hipersensibilidade). Sempre que possível, o clínico deve substituir o agente agressor por outro, em vez de descontinuar totalmente o regime. Contudo, a HAART muitas vezes é prescrita de forma incorreta no contexto de internação. Uma boa coordenação entre o profissional de atendimento ambulatorial, a equipe de internação e o paciente pode ajudar a garantir a continuidade sem interrupção do regime correto.131

 

Cirurgia

 

A experiência obtida desde o início da epidemia de infecção por HIV sugeriu que os pacientes com replicação de HIV descontrolada e baixas contagens de células T CD4+ apresentavam taxas maiores de complicações cirúrgicas. Naquela época, o equilíbrio entre a necessidade de intervenção cirúrgica e as potenciais complicações da cirurgia favorecia, em alguns casos, o tratamento não cirúrgico. Desde a introdução da HAART, porém, este equilíbrio mudou. Os pacientes com infecção por HIV controlada apresentam resultados cirúrgicos similares àqueles alcançados pelos pacientes não infectados.132 Desta forma, a infecção por HIV em si não deve ser considerada uma contraindicação à cirurgia.

A triagem pré-operatória de pacientes infectados por HIV deve seguir as diretrizes idade-específicas atualmente aceitas. É preciso ter cuidado no sentido de minimizar a interrupção da HAART no pós-operatório. Os agentes usados na HAART que são tomados de manhã podem ser tomados antes dos procedimentos cirúrgicos e continuados subsequentemente, pois os agentes usados na HAART não interagem com os agentes anestésicos gerais nem com outras medicações-padrão usadas na sala cirúrgica.133 Entretanto, o midazolam não deve ser usado por pacientes que tomam inibidores de protease ou NNRTI, cujos níveis de midazolam podem estar substancialmente aumentados. Para estes casos, o lorazepam é uma alternativa aceitável.90

Se a ingesta oral for provavelmente contraindicada por um período prolongado, pode ser necessário suspender a HAART. Os pacientes tratados com NNRTI podem apresentar alto risco de desenvolvimento de resistência, caso seus regimes sejam totalmente interrompidos ao mesmo tempo, devido à meia-vida significativamente mais longa dos NNRTI em comparação aos outros agentes. O risco de resistência a um NNRTI pode ser reduzido, desde que o NNRTI seja descontinuado com antecedência de 1 a 4 semanas em relação ao restante do regime. Entretanto, o momento da descontinuação do NNRTI ainda não está bem definido. Alguns especialistas substituem um inibidor de protease por um NNRTI durante várias semanas antes de descontinuar a terapia, para permitir a “lavagem” do NNRTI.

 

Viagens internacionais

 

Os indivíduos imunocomprometidos estão expostos a um risco aumentado de desenvolvimento de certas doenças associadas à viagem e não devem receber alguns tipos de vacina com o vírus vivo. As recomendações destinadas aos pacientes infectados pelo HIV variam, dependendo da contagem de células T CD4+. Os pacientes com contagens de células T CD4+ superiores a 200/mm3 estão sujeitos a um risco associado à viagem similar ao risco a que estão expostos os demais viajantes. Considera-se que os pacientes com contagens de células T CD4+ abaixo de 200/mm3 estão sujeitos a um risco maior de desenvolvimento de algumas infecções relacionadas à viagem, bem como de infecções oportunistas. Em geral, a melhor recomendação a estes pacientes é adiar a viagem para países em desenvolvimento, até que uma HAART efetiva promova restauração imune.

A vacinação é importante como método de diminuir o risco de aquisição de infecções durante uma viagem. As vacinas contra hepatite A, hepatite B, influenza inativada, encefalite japonesa e tétano-difteria, bem como vacinas antimeningocócica, antipneumocócica, antirrábica e vacina tifoide inativada são recomendadas para uso do mesmo modo que para os indivíduos saudáveis. As vacinas vivas em geral são contraindicadas para pacientes com imunodeficiência grave. As vacinas contendo bacilo de Calmette-Guérin, influenza vivo atenuado, tifoide oral (Ty21a), pólio oral e catapora devem ser evitadas para todos os pacientes infectados por HIV. Os riscos associados ao uso da vacina antifebre amarela viva devem ser ponderados contra o risco de desenvolvimento da doença.134 As medicações profiláticas para malária devem ser tomadas do mesmo modo que para qualquer viajante, com base na região e nos padrões de resistência da malária local. Os viajantes infectados por HIV devem considerar levar consigo, por precaução, uma fluoroquinolona para tratar a diarreia do viajante.135

As recomendações específicas para cada país e informações adicionais sobre viagens e HIV são disponibilizadas pelo CDC’s Health Information for International Travelers (“Yellow Book”) (http://www.cdc.gov/travel/yb/index.htm).

 

Complicações

 

Antes do desenvolvimento da HAART, as infecções oportunistas e outras condições definidoras da SIDA [Tabela 1] eram as principais causas de morbidade em indivíduos infectados pelo HIV. Muitas destas condições somente ocorrem quando as contagens de células T CD4+ caem para níveis baixos [Tabela 18]. Atualmente, as complicações metabólicas da infecção pelo HIV ou da HAART estão se tornando mais comuns. Além disso, muitos pacientes infectados pelo HIV apresentam anormalidades laboratoriais clinicamente insignificantes e sem sintomas associados [Tabela 19].

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Tabela 18. Contagem de CD4+ de condições oportunistas na infecção pelo HIV229

Contagem de CD4
(células/mm3)

Complicações infecciosas

Complicações não infecciosas

> 500

Síndrome retroviral aguda

Vaginite por Candida

Linfadenopatia generalizada persistente

Síndrome de Guillain-Barré 

Miopatia

Meningite asséptica

200 a 500

Pneumonia pneumocócica e outras pneumonias bacterianas 

Tuberculose pulmonar

Herpes-zóster

Candidíase orofaríngea

Sarcoma de Kaposi 

LPO

Câncer e neoplasia cervical

Linfoma de célula B

Anemia

Mononeuropatia múltipla

Púrpura trombocitopênica idiopática

Linfoma de Hodgkin 

Pneumonia intersticial linfocítica

< 200

PPC

Coccidioidomicose e histoplasmose disseminada 

Tuberculose extrapulmonar e miliar

LMP

Desgaste

Neuropatia periférica

Demência associada ao HIV

Miocardiopatia

Mielopatia vacuolar

Polirradiculopatia progressiva 

Linfoma não Hodgkin 

< 100

Herpes simples disseminado

Toxoplasmose

Criptococose

Criptosporidiose, crônica 

Microsporidiose

Esofagite por Candida

 

< 50

Infecção por CMV disseminada 

Infecção por complexo Mycobacterium avium disseminada

 

CMV = citomegalovírus; LMP = leucoencefalopatia multifocal progressiva; LPO = leucoplaquia pilosa oral; PPC = pneumonia por Pneumocystis.

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Tabela 19. Anormalidades laboratoriais comuns em pacientes infectados por HIV

Anormalidade

Importância

Tratamento

Níveis altos de TSH com níveis normais de T4 livre e T3 livre; ou níveis baixos de T4 livre com outros valores laboratoriais normais

Possivelmente relacionada à HAART

Nenhuma intervenção, caso seja assintomática

Níveis altos de bilirrubina indireta

Ocorre com o uso de indinavir e atazanavir

Considerar a mudança do tratamento em caso de icterícia ou icterícia escleral visíveis (apenas ATV)

Macrocitose

O AZT provoca ampliação das hemácias, com uma média de VCM igual a 100 a 110 fL; graus menores de macrocitose podem ser observados com o uso de outros agentes antirretrovirais 

Sem consequências, na ausência de anemia Entretanto, considerar outras causas (deficiência de vitamina B12 ou folato, hipotireoidismo, alcoolismo), sobretudo diante de VCM > 110 fL

Anemia

Dentre os agentes antirretrovirais, só o AZT causa anemia (em geral, macrocítica); considerar outras causas, como condições não relacionadas à infecção por HIV, infecção por HIV ou complicação da infecção por HIV com consequente supressão da medula óssea

Excluir as causas-padrão; em caso de suspeita de anemia associada ao uso de AZT, trocar por um NRTI diferente, se possível; considerar a eritropoetina, se causas corrigíveis não forem identificadas

Trombocitopenia

Em geral, causada pela infecção por HIV e não pela terapia antirretroviral

Tipicamente, responde à HAART

Neutropenia

Pode ser causada pelo AZT, outros fármacos, infecções oportunistas e infecção por HIV em estágio avançado

Quando possível, descontinuar os agentes agressores; considerar causas não farmacológicas; considerar o uso de G-CSF, especialmente diante de contagens de neutrófilo absolutas < 500

ATV = atazanavir; AZT = zidovudina; G-CSF = fator estimulador de colônia de granulócitos; HAART = terapia antirretroviral altamente ativa; NRTI = inibidor de transcriptase reversa nucleotídico/nucleosídico; T3 = tri-iodotironina; T4 = tiroxina; TSH = hormônio estimulador da tireoide; VCM = volume corpuscular médio.

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Febre

 

A abordagem do paciente infectado por HIV febril é determinada pelo nível de imunodeficiência, que é medido pela contagem de células T CD4+, e conforme o paciente esteja ou não sob HAART.

 

Contagens de células T CD4+ inferior a 200/mm3

 

Quando as contagens de células T CD4+ estão abaixo de 200/mm3, o diagnóstico diferencial é longo e inclui as infecções tipicamente observadas em todas as faixas de imunidade, inclusive as infecções oportunistas. A lista de potenciais condições e infecções oportunistas aumenta quando a contagem de células T CD4+ declina ainda mais (para < 100/mm3), continuando a se estender com a queda da contagem para menos de 50/mm3 [Tabela 18]. As causas mais comuns de febre prolongada (duração > 7 dias) em pacientes com contagens de células T CD4+ inferiores a 200/mm3 são: infecção por complexo Mycobacterium avium (MAC) disseminada; pneumonia por P. jiroveci; tuberculose disseminada, linfoma não Hodgkin, infecção por citomegalovírus (CMV) disseminada; bacteremia por Salmonella e pneumococos; histoplasmose; e febre farmacológica.136-138

A tuberculose em indivíduos com doença por HIV em estágio avançado tende mais a ser extrapulmonar ou disseminada, do que em indivíduos com sistemas imunes mais preservados. Suas manifestações podem consistir apenas em febre, linfadenopatia ou achados laboratoriais inespecíficos (p. ex., anemia e concentração sérica de fosfatase alcalina aumentada).137-140 A biópsia pode ser necessária para fins diagnósticos.

A infecção por MAC disseminada geralmente se desenvolve em pacientes com contagens de células T CD4+ abaixo de 50/mm3. Estes pacientes apresentam febre e outros sinais e sintomas inespecíficos, como perda de peso, anemia, neutropenia e níveis altos de fosfatase alcalina. O MAC também causa diarreia, colite e má absorção.141 O diagnóstico costuma ser estabelecido por hemocultura para micobacterias (BACTEC), que se torna positiva em média dentro de duas semanas.142

P. jiroveci é uma causa comum de pneumonia, embora febre, suores noturnos e fadiga possam ser mais proeminentes do que os sintomas pulmonares. As contagens de células T CD4+ são tipicamente inferiores a 200/mm3. As colorações de Giemsa ou Gomori metenamina de prata do escarro induzido ou do lavado broncoalveolar são apropriadas como procedimento diagnóstico, até mesmo quando o paciente apresenta sintomas pulmonares mínimos.

A doença causada pelo CMV é essencialmente limitada aos pacientes com contagens de células T CD4+ abaixo de 50/mm3. Sua manifestação típica é a rinite ou, menos comumente, uma colite ou doença neurológica. Outra possível manifestação desta doença é uma febre isolada. Um exame fundoscópico dilatado pode confirmar a ocorrência de retinite por CMV, enquanto o exame de uma biópsia intestinal, gástrica ou esofagiana endoscópica é necessário para o estabelecimento do diagnóstico de doença gastrintestinal por CMV. O ensaio de reação em cadeia da polimerase (PCR) com amostra de soro do paciente infectado por CMV e a realização de testes de antígeno podem ter utilidade diagnóstica.

Outras avaliações adicionais da febre podem incluir testes sorológicos para detecção de antígeno criptocócico; testes de detecção de antígeno de Histoplasma na urina; e culturas de isolamento de fungo com lise-centrifugação. A biópsia de medula óssea geralmente apresenta baixo rendimento, mas pode ser útil em casos de pacientes com febre acompanhada de neutropenia ou anemia.143,144

 

Contagens de células T CD4+ superiores a 200/mm3

 

Quando a contagem de células T CD4+ é maior que 200/mm3, podem ser adotadas as abordagens diagnósticas padrão destinadas à população em geral, ressaltando-se que a tuberculose, bacteremia pneumocócica e sinusite ocorrem a taxas aumentadas em indivíduos infectados por HIV.137,145,146 Além disso, a gripe e outras infecções pulmonares que são causas comuns de febre na população em geral podem se manifestar como febre e sintomas inespecíficos sem localização respiratória e com duração maior em indivíduos infectados pelo HIV.147 A realização de hemocultura para bactérias, teste cutâneo de tuberculina e análise do aspirado nasofaríngeo para detecção de influenza durante a época típica do aparecimento desta infecção, além da obtenção de uma radiografia torácica são as avaliações diagnósticas iniciais apropriadas.

 

Febre farmacológica

 

A febre farmacológica pode ocorrer como uma reação de hipersensibilidade a um fármaco ou em consequência de imunorreconstituição. Pode ser produzida pelos agentes usados na HAART e outras medicações comumente empregadas no tratamento da doença causada pelo HIV. Múltiplos agentes, incluindo antibióticos como trimetoprima-sulfametoxazol (TMP-SMX), estão associados às febres farmacológicas. É comum as febres associadas à medicação se desenvolverem nos primeiros meses, após o início do curso da medicação. O abacavir pode causar febre farmacológica como parte de uma síndrome de hipersensibilidade ao abacavir. Esta síndromes geralmente se desenvolvem em 6 semanas após o início da terapia. Pode ocorrer a qualquer contagem de células T CD4+ e é caracterizada por febre e manifestação de sintomas sistêmicos, frequentemente semelhantes aos da gripe, com aparecimento de erupções que se tornam evidentes em 70% dos casos.145 Se a fonte da febre for obscura, uma revisão minuciosa de todas as medicações em uso pelo paciente poderá ser útil.

 

Síndrome da reconstituição imune

 

A febre é um sinal comumente associado à síndrome inflamatória da síndrome da reconstituição imuneimunorreconstituição (SRI). A SRI ocorre com a melhora da imunovigilância de infecções prévias e vigentes durante a recuperação das células T CD4+, na maioria dos casos em pacientes que apresentam elevação substancial da contagem de células T CD4+ a partir de um nadir baixo.149 A síndrome é caracterizada por uma deterioração aguda da condição clínica após o início da HAART, em geral dentro de oito semanas após o início, acompanhada de febre, linfadenopatia e inflamação localizada – frequentemente hepática e com níveis elevados de transaminases. Os organismos mais comumente associados à SRI são as micobactérias, HBV, HCV, Cryptococcus e CMV.

O diagnóstico da SRI abrange a exclusão de outras causas comuns de febre e, geralmente, a obtenção de uma biópsia tecidual, dependendo do sítio de infecção. O tratamento envolve a continuação da HAART, instituição de terapia antimicrobiana dirigida contra o patógeno causal e terapia sintomática com fármacos anti-inflamatórios não hormonais ou corticosteroides.150

 

Sintomas respiratórios

 

Os sintomas respiratórios, incluindo a dispneia ou tosse aguda ou crônica progressiva, são comuns em pacientes infectados pelo HIV. Estes pacientes apresentam risco aumentado de desenvolvimento de várias condições infecciosas e não infecciosas. No caso dos pacientes com febre e tosse ou dispneia, os resultados da radiografia torácica podem ajudar a determinar o diagnóstico diferencial [Figura 8]. Os sintomas respiratórios agudos podem ser causados por bronquite aguda, asma, sinusite, pneumonia pneumocócica, tuberculose, influenza (no inverno) e endocardite ou pneumonia causadas por Staphylococcus aureus. A pneumonia adquirida na comunidade (p. ex., causada por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, S. aureus ou Pseudomonas aeruginosa) é 25 vezes mais frequente nestes pacientes do que na população em geral, além de ser mais comumente acompanhada de bacteremia.151,152 Os pacientes com contagem de células T CD4+ abaixo de 200/mm3 apresentam risco aumentado de contrair PPC, pneumonia criptocócica, infecção por M. kansasii e sarcoma de Kaposi pulmonar. Uma causa rara de dispneia aguda é a acidose lática associada ao NRTI [ver Sintomas gastrintestinais, adiante].

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Figura 8. Algoritmo diagnóstico para pacientes positivos para HIV que apresentam febre e tosse ou dispneia.

 

BAR = bactérias acidorresistente; GA = gasometria arterial; ICC = insuficiência cardíaca congestiva; ITRS = infecção no trato respiratório superior; IV = intravenosa; LDH = lactato desidrogenase; MAC = complexo Mycobacterium avium; PPC = pneumonia por Pneumocystis; RT = radiografia torácica; SARM = Staphylococcus aureus resistente à meticilina; SK = sarcoma de Kaposi; TB = tuberculose; TC = tomografia computadorizada.

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P. jiroveci é a causa mais comum de pneumonia em pacientes infectados pelo HIV cujas contagens de células T CD4+ estão abaixo de 200/mm3. A PPC manifesta-se de forma aguda ou subaguda como febre, suores noturnos, fadiga e dispneia ao esforço. A tosse não produtiva e os infiltrados intersticiais observados na radiografia torácica são achados típicos, sendo que 10 a 20% dos pacientes têm radiografia torácica normal. No entanto, a tomografia computadorizada (TC) de alta resolução do tórax quase sempre mostra a existência de anormalidades, mais comumente as opacidades com aspecto de vidro fosco.153,154 Pode haver dessaturação de oxigênio durante a deambulação, e a diferença alveolar-arterial de oxigênio (A-aDo2) é sempre elevada. Diante da suspeita clínica de PPC, torna-se necessário realizar a coloração por Giemsa ou metenamina de prata de Gomori de amostras de lavado broncoalveolar ou escarro induzido, a fim de estabelecer o diagnóstico. O escarro induzido apresenta uma sensibilidade de 56%,155 enquanto a coloração do lavado broncoalveolar tem sensibilidade de 95%. A PPC é tratada com TMP-SMX por 21 dias, a uma dosagem de 15 mg/kg/dia (calculada com base no componente trimetoprima) por via oral ou IV, a cada 8 horas. Além disso, os pacientes com hipóxia (isto é, Po2 < 70 mmHg ou gradiente alvéolo-arterial > 35 mmHg) devem receber prednisona a uma dosagem de 40 mg, 2 vezes/dia por 45 dias, e, subsequentemente, 40 mg/dia por mais 5 dias, seguida de 20 mg/dia por 11 dias. Os pacientes impossibilitados de tomar sulfonamidas podem ser tratados com dapsona + pirimetamina, clindamicina + primaquina, atovaquona ou, em casos graves, pentamidina IV.

Em indivíduos infectados pelo HIV, a tosse ou dispneia crônica podem ser causadas por doença pulmonar ou cardiopatia. Entre as causas infecciosas, estão tuberculose, PPC e uma gama de infecções causadas por patógenos menos comuns. O diagnóstico e tratamento da tuberculose em pacientes infectados pelo HIV são discutidos em detalhes em outro capítulo [ver 7:II Tuberculose]. Diagnósticos alternativos devem ser considerados para pacientes com lesões pulmonares cavitárias e baixas contagens de células T CD4+ (< 200/mm3), incluindo as infecções causadas por M. kansasii, S. aureus, Pseudomonas, Rhodococcus ou Nocardia.153

Os processos pulmonares não infecciosos da doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), hipertensão arterial pulmonar, pneumonite intersticial linfoide (PIL) e sarcoma de Kaposi pulmonar também são mais comuns em indivíduos infectados pelo HIV do que na população em geral. Estas condições podem se manifestar como dispneia progressiva. Os pacientes com PIL, que é uma condição incomum em adultos, costumam apresentar tosse seca, febres e suores noturnos. Os testes de função pulmonar e TC torácica são exames iniciais valiosos. A ecocardiografia é útil para estimar as pressões arteriais pulmonares na avaliação da suspeita de hipertensão pulmonar. A biópsia é necessária para estabelecer o diagnóstico de PIL. O sarcoma de Kaposi pulmonar pode produzir infiltrados bilaterais e, na radiografia torácica, é possível confundi-lo com a PPC.

 

Insuficiência cardíaca

 

A insuficiência cardíaca é mais comum em indivíduos infectados pelo HIV do que na população em geral. Os pacientes com infecção por HIV em estágio avançado apresentam risco aumentado de desenvolvimento de miocardiopatia dilatada associada à infecção pelo HIV, que pode levar à insuficiência cardíaca congestiva. Tanto a HAART quanto o tratamento-padrão da insuficiência cardíaca são indicados para esta condição. Os pacientes com infecção por HIV de longa duração, incluindo aqueles cuja infecção está bem controlada, apresentam risco aumentado de desenvolvimento de coronariopatia aterosclerótica, angina e infarto do miocárdio, que podem conduzir à miocardiopatia isquêmica. A zidovudina também pode causar miocardiopatia, embora isto tenha sido mais frequente com as doses altas usadas no passado.

 

Sintomas gastrintestinais

 

Lesões orais

 

As lesões orais associadas à infecção pelo HIV são causa significativa de desconforto. A candidíase orofaríngea (sapinho) é comum em pacientes com contagens de células T CD4+ inferiores a 300/mm3. Os pacientes com candidíase podem queixar-se de desconforto oral, disfagia faríngea ou odinofagia, bem como, ainda, de rachadura nos lábios. Na maioria dos casos, o exame físico revela a presença de placas esbranquiçadas semelhantes a coágulos, que podem ser facilmente raspadas, junto à mucosa bucal, palato, língua ou faringe posterior. O tratamento com clotrimazol ( Sulfametoxazol-Trimetroim 800 mg/160 mg) (5 cps/dia durante 7 a 14 dias) geralmente é efetivo. A LPO é encontrada nas margens laterais da língua, onde surge como placas lineares, esbranquiçadas e verticalmente orientadas que não podem ser raspadas com uma espátula de língua. A LPO responde à HAART efetiva e à imunorrestauração.

As etiologias comuns das lesões orais ulcerativas incluem a estomatite aftosa e o HSV, adenovírus e infecção por CMV. As lesões orais decorrentes de sífilis, linfoma e medicações são menos comuns.

 

Disfagia e odinofagia

 

A disfagia e a odinofagia são sintomas comuns em pacientes com doença causada por HIV em estágio avançado. A esofagite por Candida é a causa mais comum e, por este motivo, a maioria dos pacientes com sintomas esofágicos recebe tratamento empírico para candidíase – tipicamente, 100 a 200 mg de fluconazol por via oral ou IV, durante 14 a 21 dias. A probabilidade de desenvolvimento de esofagite por Candida aumenta na presença do sapinho oral, embora este possa estar ausente, sobretudo em pacientes que usam antifúngicos tópicos supressores de sapinho. O diagnóstico de esofagite por Candida costuma ser estabelecido pelo aparecimento de uma resposta ao fluconazol, passados alguns dias do início do tratamento. Em pacientes irresponsivos à terapia empírica, etiologias alternativas (p. ex., esofagite aftosa, CMV ou infecção por HSV, ou, ainda, candidíase resistente a azois) devem ser consideradas e adicionalmente avaliadas por endoscopia superior. Em pacientes com contagens de células T CD4+ superiores a 200/mm3, os sintomas esofágicos tendem mais a serem resultantes da doença de refluxo, espasmo ou estreitamento do esôfago, esofagite de comprimidos ou outras condições não relacionadas à infecção pelo HIV.

 

Náusea, vômito e anorexia

 

Náusea, vômito e anorexia podem ser efeitos colaterais da medicação (incluindo os antirretrovirais e antimicrobianos) ou podem resultar de acidose lática, gastrenterite aguda, hipogonadismo, gestação, depressão (no caso da anorexia isolada), abuso de substâncias e doença gastrintestinal causada por infecções oportunistas ou outras condições. A avaliação deve incluir a obtenção de uma história detalhada da medicação e o momento do aparecimento dos sintomas em relação ao início da medicação. Pode ser apropriado realizar uma avaliação gastrintestinal, geralmente por endoscopia superior, com determinação dos níveis de lactato ou, mais raramente, avaliação neurológica para detecção de lesões no sistema nervoso central (SNC). Se o paciente estiver tomando um NRTI, a hipótese de acidose lática deve ser considerada, e os níveis séricos de lactato devem ser determinados imediatamente. Os sinais e sintomas adicionais de acidose lática podem incluir sintomas constitutivos, náusea, dispneia, perda de peso, mialgias e hepatite. A mortalidade associada a uma acidose lática grave (níveis > 10 mM) aproxima-se de 50%, por isso é essencial suspender imediatamente a terapia antirretroviral combinada e instituir um tratamento de suporte. Após a recuperação da acidose lática, os pacientes devem ser tratados à base de regimes que não incluam a estavudina, zidovudina nem didanosina.

 

Diarreia

 

A diarreia é o sintoma associado à infecção por HIV relatado com maior frequência em algumas séries, especialmente em pacientes com doença em estágio avançado.156 Sua etiologia muitas vezes é multifatorial, e o diagnóstico diferencial inclui doenças oportunistas, medicações e condições não relacionadas à infecção pelo HIV. A diarreia é um efeito colateral comum dos inibidores de protease, inclusive dos regimes com reforço de ritonavir. O uso regular de suplementos de fibras, como psílium, podem controlar este sintoma. As síndromes diarreicas mais significativamente preocupantes são aquelas causadas pelas infecções oportunistas, que em geral ocorrem diante de contagens de células T CD4+ abaixo de 100/mm3. Suas causas mais comuns são as espécies de Cryptosporidium e os microsporídios, Clostridium difficile, CMV, infecção por MAC disseminada e sarcoma de Kaposi.157 Além disso, as lesões anais produzidas por HSV podem resultar em incontinência fecal. Em pacientes com contagens de células T CD4+ mais altas, as condições mais frequentes são a gastrenterite viral, colite bacteriana, intolerância à lactose e enteropatia inflamatória. A cultura de fezes, colorações para Cryptosporidium e ensaios para toxina de C. difficile são apropriados para a avaliação inicial. Quando a diarreia persiste e o diagnóstico permanece indefinível, a colonoscopia deve ser adotada. A avaliação e o tratamento da diarreia são discutidos em detalhes em outro capítulo [ver 4:III Doenças diarreicas].

Nota do editor: Em pacientes em que  se encontra a etiologia da diarreia, o uso de loperamida para controlar sintomas é seguro.

 

Dor abdominal

 

A dor abdominal pode ser causada por pancreatite, acidose lática, colangiopatia da SIDA, linfoma não Hodgkin, tuberculose abdominal e SRI. A pancreatite aguda geralmente está associada a náusea e vômito, pode ser observada com qualquer contagem de células T CD4+, e está associada ao uso da didanosina, especialmente quando o agente é tomado com estavudina, ribavirina ou hidroxiureia.158 O consumo de bebidas alcoólicas, presença de cálculos biliares obstrutivos e hipertrigliceridemia, que podem ser causados ou exacerbados por alguns inibidores de protease, também devem ser considerados possíveis causas de pancreatite.

A colangiopatia da SIDA está associada a baixas contagens de células T CD4+. Os pacientes apresentam dor abdominal e níveis elevados de fosfatase alcalina e bilirrubina direta. Os exames de imagem e colangiopancreatografia retrógrada endoscópica ajudam a confirmar o diagnóstico.

Uma causa rara de dor abdominal em pacientes com contagens de células T CD4+ inferiores a 100/mm3 é o linfoma, mais comumente o linfoma não Hodgkin, que muitas vezes é acompanhado de perda de peso e outros sintomas constitutivos. A TC de abdome e a biópsia, quando possível, são exames necessários ao estabelecimento do diagnóstico. Outras causas comuns de dor abdominal em indivíduos com imunodeficiência em estágio avançado são a colite por CMV, infecção por MAC disseminada com linfadenopatia mesentérica e doença tuberculosa abdominal.159

 

Hepatite aguda

 

A hepatite aguda, tanto a fármaco-induzida como a viral, representa um problema importante para os pacientes infectados por HIV.160,161 Os agentes antirretrovirais causam lesão hepática por toxicidade direta; por inibição da DNA polimerase-gama mitocondrial, com consequente esteatose hepática e acidose lática; e por reações idiossincráticas, como as reações associadas ao uso de nevirapina e abacavir.162 A hepatite medicamentosa é mais associada à nevirapina, em especial quando o curso é iniciado em pacientes com contagens de células T CD4+ mais altas (> 250/mm3 para mulheres e > 400/mm3 em homens).163,164 A hepatotoxicidade relacionada à nevirapina frequentemente está associada a erupções e ocorre em média em 30 dias após o início do fármaco.165 A maioria dos inibidores de protease pode causar hepatite, especialmente em pacientes com hepatite viral crônica. O atazanavir e o indinavir podem causar uma hiperbilirrubinemia indireta benigna e assintomática, sem elevação dos níveis de transaminases. Com o uso do atazanavir, pode haver icterícia, icterícia escleral ou ambas. Em alguns casos, a terapia é descontinuada por razões estéticas.

A hepatite aguda decorrente da infecção pelo vírus da hepatite A (HAV), HBV ou HCV ocorre com frequência em pacientes infectados pelo HIV. Diante da constatação de uma elevação recente dos níveis de transaminases do paciente, em relação aos níveis basais, o clínico deve determinar os níveis de anticorpos IgM anti-HAV, anti-HBsAg, IgM anti-HBc e anti-HCV. Se o paciente apresentar resultados negativos nos testes de detecção destes anticorpos, mas ainda houver suspeita de infecção aguda por HBV ou HCV, então devem ser realizados ensaios de PCR quantitativos para HBV e HCV. Outras condições que podem acarretar elevação dos níveis de transaminase são a leptospirose, tuberculose, doença de Wilson, linfoma, hepatite autoimune e toxinas (incluindo o uso de bebidas alcoólicas e medicações naturais e homeopáticas). Em pacientes assintomáticos, elevações discretas dos níveis de transaminase são frequentemente causadas por toxicidade farmacológica, uso de bebidas alcoólicas ou infecção crônica por HBV ou HCV. Nestes contextos, os níveis de bilirrubina permanecem normais. Um paciente com doença febril, níveis de transaminase moderada a fortemente aumentados e níveis de bilirrubina aumentados mais provavelmente terá infecção aguda por HAV ou HBV, embora existam outras possíveis etiologias (incluindo reação farmacológica aguda e colelitíase obstrutiva). Um perfil colestático ou perfil bioquímico sérico aumentam a possibilidade de obstrução decorrente da presença de cálculos ou malignidade, acidose lática com esteatose hepática, colangiopatia ou colestase induzida por medicação (p. ex., por TMP-SMX, amitriptilina, ampicilina, naproxeno ou fenitoína). Nestes contextos, a ultrassonografia abdominal, TC ou imagem de ressonância magnética (IRM) podem ser úteis. Se nenhum diagnóstico for estabelecido e a hepatite persistir, uma biópsia hepática pode ser diagnóstica.

 

Complicações metabólicas e endócrinas

 

A síndrome metabólica tem sido cada vez mais reconhecida como uma das principais causas de morbidade e mortalidade entre pacientes com infecção por HIV bem controlada. A lipodistrofia foi a primeira parte efetivamente descrita da síndrome, que se tornou reconhecidamente uma complicação da terapia antirretroviral logo após a introdução da HAART.166 Esta condição é caracterizada por um acúmulo anormal de tecido adiposo – especificamente, obesidade visceral, ampliação do coxim adiposo dorsocervical, ginecomastia e múltiplos lipomas cutâneos – e pela perda de tecido adiposo subcutâneo (lipoatrofia) na face, membros e nádegas. Entretanto, posteriormente, foi admitido que o acúmulo de tecido adiposo e a lipoatrofia podem ocorrer de forma separada e estão associados a mecanismos de ação distintos. A lipoatrofia parece ser causada pela toxicidade mitocondrial produzida pelos NRTI, em especial pela estavudina, zidovudina e, possivelmente, pela didanosina. O acúmulo de tecido adiposo está mais fortemente relacionado à terapia com inibidor de protease, embora ainda não tenha sido esclarecido se existe alguma conexão causal direta. O acúmulo de tecido adiposo pode ocorrer secundariamente à hipertrigliceridemia induzida por inibidor de protease, resistência à insulina ou melhora da saúde, por vezes no contexto de reservas diminuídas de tecido adiposo subcutâneo resultante da lipoatrofia induzida por NRTI.167

A hiperlipidemia e a resistência à insulina são os outros componentes da síndrome metabólica que ocorre em pacientes submetidos à HAART.168,169 A hiperlipidemia e a resistência à insulina são mais comuns em pacientes que também apresentam alteração do contorno corporal, sobretudo naqueles que usam inibidores de protease. Dentre os pacientes com lipoatrofia ou acúmulo de tecido adiposo visceral e corcunda de búfalo, 35% apresentam resistência à insulina e 7% têm diabetes. Dentre os pacientes que recebem HAART à base de inibidores de protease, 27% apresentam hipercolesterolemia (colesterol total > 240 mg/dL) e 40% têm hipertrigliceridemia (níveis de triglicerídeos > 200 mg/dL). A hiperlipidemia pode ser tratada com modificação da dieta, exercício aeróbico, estatinas, fibratos e uso de regimes de HAART que produzam menos efeitos sobre o metabolismo da glicose e lipídios. Dentre os inibidores de protease, o atazanavir e possivelmente o saquinavir estão menos associados a elevações lipídicas e são escolhas eficientes para pacientes com hiperlipidemia, quando o uso destes agentes se faz apropriado em termos de resistência. O atazanavir também parece ter um perfil de resistência à insulina mais favorável, em comparação a muitos dos outros inibidores de protease existentes.170

O tratamento ideal da resistência à insulina ainda precisa ser determinado, mas pode envolver o uso de agentes de sensibilização à insulina (isto é, metformina ou tiazolidinedionas). Se houver desenvolvimento de diabetes, o tratamento deve seguir as diretrizes destinadas à população em geral.

A doença cardiovascular é intensificada pela hiperlipidemia, resistência à insulina e disfunção endotelial induzida pelo HIV.171 O infarto do miocárdio ocorre mais cedo em comparação com outros pacientes sem a infecção. Contudo, os pacientes infectados pelo HIV parecem apresentar índices mais altos de re-estenose após as intervenções coronarianas percutâneas.172 A redução da doença aterosclerótica requer a modificação agressiva dos fatores de risco, incluindo o abandono do tabagismo, modificações dietéticas e aumento do exercício. A descontinuação da HAART é uma forma inefetiva de diminuir as complicações metabólicas. De fato, os estudos sobre interrupção de tratamento estruturado sugerem que a interrupção pode acarretar complicações metabólicas e cardiovasculares mais significativas.108

A insuficiência suprarrenal ou gonadal ocorre com frequência na SIDA em estágio avançado. A hipotensão, baixos níveis séricos de sódio e níveis séricos de potássio elevados indicam a possibilidade de insuficiência adrenal ou deficiência de mineralocorticoide isolada. Estes três distúrbios podem estar associados à perda de peso [Tabela 20]. Os pacientes com hipogonadismo também podem queixar-se de mal-estar geral, fadiga, disfunção sexual ou perda da libido, além de depressão do humor. Testes hormonais adequados podem ser usados para identificar estes distúrbios. O tratamento com reposição hormonal é apropriado para pacientes com níveis baixos de testosterona ou para pacientes sintomáticos com níveis de testosterona no extremo inferior da faixa de valores normais. Além disso, os pacientes hipogonádicos apresentam risco aumentado de osteopenia e osteoporose e devem ser considerados para a realização de testes de densidade óssea.

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Tabela 20. Causas de perda de peso em pacientes infectados por HIV

Desgaste associado à infecção por HIV

Acidose lática

Insuficiência adrenal

Hipertireoidismo

Hipogonadismo

Má absorção

Diarreia crônica

Colite

Depressão

Abuso de substância

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É comum os indivíduos infectados pelo HIV apresentarem resultados anormais de teste da tireoide, embora as taxas de hipo e hipertireoidismo sejam similares àquelas observadas na população em geral. O hipotireoidismo subclínico (níveis altos de hormônio estimulador da tireoide com níveis normais de tiroxina livre e tri-iodotironina) parece ser mais comum em pacientes infectados pelo HIV sob tratamento com HAART, e pode ser resultante de um mecanismo fisiopatológico distinto do mecanismo atuante na população em geral. A menos que haja sintomas, a terapia de reposição da tireoide é desnecessária. O hipertireoidismo decorrente da doença de Graves pode ocorrer com maior frequência durante a imunorrestauração, em 1 a 3 anos após o início da HAART.

A osteopatia, incluindo a osteonecrose, osteopenia e osteoporose, ocorre comumente em indivíduos infectados pelo HIV. A osteonecrose, também conhecida como necrose avascular, ocorre em 0,08 a 1,3% dos pacientes infectados pelo HIV, em geral com envolvimento da cabeça do fêmur e manifestando-se como uma dor no quadril que é exacerbada pela rotação interna. Os fatores de risco mais comumente relatados são a dislipidemia, uso de bebidas alcoólicas e uso de corticosteroides.173 É comum o diagnóstico requerer um exame de IRM da articulação afetada.

A densitometria óssea revela que até 1/4 dos pacientes infectados pelo HIV têm osteopenia ou osteoporose.174,175 A perda de densidade óssea pode estar relacionada a agentes específicos usados na HAART, condições inflamatórias relacionadas à infecção pelo HIV, ou, ainda, a outros fatores não identificados, bem como a fatores de risco tradicionais, como menopausa precoce, hipogonadismo, hipertireoidismo e deficiência de vitamina D. A vitamina D e o cálcio aliados aos bisfosfonatos são seguros para uso por pacientes infectados pelo HIV.

 

Doença renal

 

A doença renal é comum em pacientes com níveis altos de RNA de HIV e baixas contagens de células T CD4+, que não estejam recebendo HAART. Esta doença afeta 2 a 10% destes pacientes.176 A doença renal mais frequente neste contexto é a nefropatia associada à infecção pelo HIV (NAHIV). A NAHIV predomina em afrodescendentes e é caracterizada por proteinúria, muitas vezes na faixa nefrótica (ou seja, > 3 g/dL), poliúria, edema mínimo e rins ecogênicos. A NAHIV raramente ocorre em pacientes com níveis de RNA de HIV suprimidos.177 A suspeita diagnóstica em geral é considerada em casos de pacientes com proteinúria na faixa nefrótica que apresentam rins ecogênicos amplos ao exame de ultrassonografia. O diagnóstico é confirmado por resultados de biópsia que mostrem uma glomerulosclerose segmentar e focal em colapso.178 A supressão total da replicação do HIV pela HAART pode reverter as alterações patogênicas e levar à recuperação da função renal. Neste contexto, o uso de esteroides é controverso. Em pacientes sob HAART nos quais a replicação do HIV está suprimida, a nefropatia hipertensiva é a principal causa de doença renal.177

A doença renal associada à medicação é incomum na terapia antirretroviral, mas pode ocorrer com o uso de indinavir e tenofovir. O indinavir, especialmente quando reforçado com ritonavir, pode causar não só nefrolitíase, mas também uma nefrite tubulointersticial crônica caracterizada por piúria e cristalúria, que pode progredir para insuficiência renal.179 O tenofovir foi associado a casos de síndrome de Fanconi e outras causas de comprometimento renal, apesar da baixa incidência. A síndrome tende a ocorrer em pacientes com comprometimento renal preexistente.180 Se o curso de tenofovir tiver de ser mantido em pacientes com função renal comprometida, o intervalo das doses deve ser ajustado para os pacientes com depuração de creatinina calculada abaixo de 50 mL/min. Ao nível populacional, o tenofovir parece acarretar uma leve diminuição da depuração da creatinina, que é estabilizada com o tratamento continuado.181

Nota do editor: A evolução da Glomeruloesclerose focal associada ao HIV é bem pior do que em outras populações, podendo pogredir como uma glomerulonefrite rapidamente progressiva.

 

Sintomas neurológicos

 

Cefaleia

 

Em indivíduos infectados pelo HIV, assim como em indivíduos sem infecção por HIV, a cefaleia geralmente resulta de condições como tensão muscular ou enxaqueca. Pacientes com contagens de células T CD4+ acima de 200/mm3 também costumam apresentar sinusite.182 Em casos de pacientes com contagens de células T CD4+ menores, as condições oportunistas também devem ser consideradas no diagnóstico diferencial, e o diagnóstico definitivo deve ser perseguido agressivamente; caso contrário, as consequências podem ser desastrosas [Figura 9]. As três condições mais oportunistas capazes de causar cefaleia são a meningite criptocócica, encefalite por Toxoplasma e linfoma primário no SNC. Entre as infecções menos frequentes, estão a meningite bacteriana, encefalite viral, coccidioidomicose, histoplasmose, tuberculose, nocardiose e abscesso cerebral piogênico. Em casos de pacientes com contagens de células T CD4+ inferiores a 200/mm3, é necessário solicitar um ensaio de detecção de antígeno criptocócico para triagem da doença criptocócica. Um resultado negativo neste ensaio essencialmente exclui a hipótese de meningite criptocócica. Um resultado positivo deve ser seguido com punção lombar e realização de ensaio de detecção de antígeno criptocócico no LCS. O sucesso do tratamento da meningite criptocócica depende do controle da pressão intracraniana (PIC) por meio de punções lombares ou, em casos graves, colocação de um dreno intraventricular (a PIC elevada não contraindica a realização da punção lombar, neste contexto). Os pacientes devem ser tratados com uma combinação de anfotericina B (0,7 mg/kg/dia, IV) e flucitosina (100 mg, via oral) por 14 dias, seguida de fluconazol (400 mg/dia, via oral) por 8 semanas e, finalmente, profilaxia à base de fluconazol (200 mg/dia, via oral) por tempo indefinido ou até que uma imunorrecuperação substancial seja alcançada. Outros exames úteis realizados com LCS são a contagem celular, bioquímica, VDRL , citologia, colorações e culturas para patógenos suspeitos específicos, além de PCR para detecção dos vírus CMV, HSV e JC (para leucoencefalopatia multifocal progressiva [LMP]) e vírus Epstein-Barr (EBV, para linfoma primário no SNC). Os exames de neuroimagem como TC ou IRM devem ser realizados antes da punção lombar, para excluir a hipótese de lesão em forma de massa, particularmente em pacientes que apresentam sinais neurológicos focais.183,184

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Figura 9. Algoritmo para avaliação e tratamento da cefaleia em pacientes infectados pelo HIV.

BAR = bactéria acidorresistente; CMV = citomegalovírus; CrAg = antígeno criptocócico; EBV = vírus Epstein-Barr; IRM = imagem de ressonância magnética; PCR = reação em cadeia da polimerase; PL = punção lombar; RPR = reagina plasmática rápida; SNC = sistema nervoso central; SPECT = TC com emissão fotônica única; TB = tuberculose; TC = tomografia computadorizada; VDRL = Venereal Disease Research Laboratory.

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Quando lesões ocupadoras de espaço em desenvolvimento são mostradas pela  TC ou IRM, os diagnósticos mais prováveis são o de toxoplasmose ou linfoma primário do SNC.184,185 As lesões da toxoplasmose em geral surgem como múltiplas lesões anelares em desenvolvimento junto à substância cinza, enquanto as lesões causadas pelo linfoma tendem mais a serem isoladas, periventriculares e circundadas por edema significativo com efeito de massa. Em pacientes soropositivos para anticorpos anti-Toxoplasma ou em pacientes soronegativos que apresentam lesões características no SNC, a terapia empírica anti-Toxoplasma costuma ser justificada (isto é, pirimetamina, leucovorina e sulfadiazina). Se uma resposta clínica e radiológica não for observada em 10 a 14 dias, a realização de uma TC com emissão fotônica única (SPECT) de tálio e de PCR para detecção de EBV no LCS (com sensibilidade de 50 a 80% e especificidade > 94%) pode ser considerada para determinar o diagnóstico de linfoma no SNC.187,188 Outras causas menos comuns de massas lesivas no SNC a serem consideradas incluem LMP, tuberculoma, criptococoma, abscesso causado por Nocardia, abscesso cerebral piogênico e metástases tumorais oriundas de sítios primários no SNC.

 

Estado confusional ou rebaixamento do nível de consciência

 

O estado confusionalé comum na infecção por HIV. A avaliação deve seguir a mesma abordagem da condição na população em geral, identificando um risco aumentado de causas infecciosas e neoplásicas. Todos os processos patológicos envolvendo o SNC previamente discutidos podem manifestar-se como uma alteração confusional ou rebaixamento do nível de consciência e, no caso do paciente com doença causada por HIV em estágio avançado, numerosos diagnósticos diferentes devem ser considerados. A causa mais comum é a demência associada à infecção por HIV (DAIH), que ocorre em pacientes com imunodeficiência em estágio mais avançado. A incidência anual da DAIH, que em 1989 era de quase 10%, declinou para 1% em 2000, graças à introdução da terapia antirretroviral efetiva.189 A DAIH em geral se desenvolve ao longo de vários meses (em casos raros, mais rapidamente, embora possa ser imperceptível) e é caracterizada por uma disfunção cognitiva, comportamental e motora. Nos estágios iniciais, os pacientes apresentam flutuações da memória e perda da concentração, retardo das habilidades motoras e ataxia. À medida que a DAIH evolui, no decorrer de semanas a meses, o paciente pode desenvolver paraplegia e demência global. Alguns pacientes apresentam enfraquecimento intermitente de membro inferior ou ataxia. A IRM frequentemente mostra a existência de atrofia difusa. A HAART pode levar à melhora ou reversão da DAIH.

 

Enfraquecimento ou dor nos membros

 

Nos pacientes infectados pelo HIV, a neuropatia periférica pode manifestar-se como uma polineuropatia sensorial distal, com sensação de adormecimento simétrico, parestesias, ardência ou dor nos pés e mãos, sem enfraquecimento motor. As duas causas mais comuns são a neuropatia tóxica produzida por medicações (geralmente estavudina, didanosina ou ambas) ou pelo próprio HIV. Outras causas ou fatores contribuidores abrangem alcoolismo, doença da tireoide, deficiência de vitamina B12, sífilis ou diabetes melito, incluindo o diabetes causado por inibidores de protease. Na neuropatia fármaco-induzida, a descontinuação antecipada do agente agressor leva gradualmente à completa resolução dos sintomas.

A mielite por CMV e a polirradiculite manifestam-se como um déficit motor e entorpecimento de progressão rápida nos membros superiores e inferiores. Estas síndromes geralmente ocorrem apenas em pacientes com contagens de células T CD4+ menores que 50/mm3, muitos dos quais já diagnosticados com infecção por CMV em outros sítios. De modo característico, a LMP causa déficit motor focal unilateral (ver anteriormente). As anormalidades de substância branca difusas não intensificadas observadas por IRM são características da LMP e requerem a imediata realização de testes de detecção do vírus JC em amostras de LCS. Entretanto, um resultado negativo de ensaio de PCR para vírus JC não exclui o diagnóstico de LMP, devido à baixa sensibilidade (cerca de 80%) deste teste.189 Não há tratamento específico disponível para LMP, mas a HAART pode promover alguma melhora.

A miopatia relacionada à infecção por HIV ou induzida por medicação (p. ex., zidovudina ou estatinas) também se manifesta como dor muscular, em geral nas coxas e ombros, e também como perda de força proximal. Esta condição geralmente está associada a níveis séricos de creatina fosfoquinase aumentados.

 

Sintomas ginecológicos

 

As queixas ginecológicas podem ser a manifestação inicial da infecção por HIV em mulheres.190 Numerosas condições comuns, incluindo candidíase vulvovaginal, anormalidades cervicais e câncer, e doença inflamatória pélvica (DIP), são mais frequentes, graves ou refratárias à terapia em mulheres infectadas pelo HIV. A candidíase vaginal recorrente é caracterizada por prurido e uma secreção esbranquiçada espessa. Foi constatado que a vaginose bacteriana é mais prevalente e persistente em mulheres infectadas pelo HIV, em comparação às mulheres não infectadas, sobretudo naquelas com contagem de células T CD4+ abaixo de 200/mm3.191 A tricomoníase é observada com a mesma incidência em mulheres infectadas pelo HIV e em mulheres soronegativas.192 A infecção genital por HSV, que é comum e mais grave em pacientes infectadas por HIV, geralmente se manifesta como um desconforto localizado e ulceração, estando menos comumente associada à produção de secreção.

A secreção vaginal e a dor pélvica são queixas comuns de mulheres infectadas pelo HIV.193 Estes sintomas podem ser causados por vaginite, DIP, gestação ectópica, infecção por HSV e câncer cervical. O tratamento destas condições é similar ao das pacientes não infectadas pelo HIV, apesar da necessidade mais frequente de terapia supressora para infecção por HSV e candidíase.

 

Sintomas dermatológicos

 

As queixas dermatológicas afetavam 90% dos pacientes infectados por HIV, antes da introdução da HAART, sendo menos comuns em pacientes com contagens de células T CD4+ mais altas. Uma condição comum diante de contagens de células T CD4+ mais baixas é o prurigo nodular, caracterizado pelo aparecimento de lesões papulares intensamente pruriginosas, hiperpigmentadas e muitas vezes escoriadas, envolvendo os membros e o tronco. Com o passar do tempo, o prurigo nodular pode resultar no desenvolvimento de líquen simples crônico. Os emolientes e corticosteroides tópicos de alta potência podem romper o ciclo de prurido e escoriação, mas frequentemente é difícil controlar os sintomas. A HAART e a imunorrestauração também podem levar à resolução dos sintomas.

As condições eczematosas, incluindo a dermatite seborreica, dermatite atópica e eczema xerótico, também são comuns em pacientes infectados pelo HIV.194,195 Em estudos longitudinais conduzidos na era pré-HAART, por exemplo, a dermatite seborreica afetava 3% da população em geral e quase 50% dos indivíduos infectados pelo HIV com baixas contagens de células T CD4+.196 A dermatite seborreica é caracterizada por placas eritematosas, muitas vezes pruriginosas, que apresentam escamas oleosas e margens indistintas, localizadas no couro cabeludo, face e área pós-auricular. Os esteroides de potência média podem ser usados para controlar ataques. O creme/xampu de cetoconazol ou o xampu de selênio podem ser efetivos para tratamento a longo prazo. A escabiose também deve ser considerada no diagnóstico diferencial de erupções cutâneas pruriginosas, sendo que os pacientes com imunossupressão mais avançada apresentam risco de desenvolver uma escabiose mais grave e crostosa (conhecida como escabiose ou sarna norueguesa).

A foliculite eosinofílica manifesta-se como pequenas lesões pustulares e papulares perifoliculares, com frequência pruriginosas, em geral na parte superior do corpo e região proximal dos membros superiores. Pode estar associada à imunorreconstituição.197 O tratamento com corticosteroides de potência média pode controlar os sintomas. Pústulas e pápulas maiores, com distribuição difusa, podem ser produzidas por S. aureus, Pseudomonas aeruginosa e dermatófitos.

Conforme a função imune declina e as contagens de células T CD4+ caem para menos de 500/mm3, pode haver reativação do herpes-zóster. O zóster manifesta-se como erupções cutâneas vesiculares e dolorosas, com distribuição dermatomal. Mais raramente, pode envolver múltiplos dermátomos ou tornar-se disseminada. Há também um breve período de risco aumentado de desenvolvimento de zóster, quando a função imune melhora após o início da terapia antirretroviral. Os pacientes com imunodeficiência avançada também podem apresentar extensivas ulcerações de herpes simples, que surgem como dolorosas ulcerações perianais e perineais de cor vermelho-carne. O aciclovir ou famciclovir são os tratamentos de escolha tanto para o zóster como para a reativação do herpes simples.

Com a perda da imunidade, o paciente pode desenvolver psoríase. Esta é mais refratária ao tratamento do que em indivíduos não infectados pelo HIV.198 O poxvírus (molusco contagioso) forma pequenas pápulas com umbilicação central, em geral na face e no pescoço. O envolvimento frequentemente é mais extensivo, com lesões amplas e difíceis de tratar, que surgem com o avanço da imunodeficiência. As condições que podem ser confundidas com o molusco contagioso são a criptococose disseminada e a blastomicose. Uma lesão pedunculada ou nodular incomum, de cor púrpura ou avermelhada, pode ser a angiomatose bacilar causada por espécies de Bartonella e associada à infecção disseminada [ver 7:11 Infecções causadas por Brucella, Francisella, Yersinia pestis e Bartonella].199 O sarcoma de Kaposi é outra doença incomum em países de alta renda. Caracteriza-se pelo aparecimento de placas, nódulos ou pápulas violáceas, enduradas, firmes, indolores e não pruriginosas, localizadas na face, corpo ou membros.

As reações farmacológicas são causa comum de erupções.194,200 As reações mais bem conhecidas são as reações às sulfonamidas, notavelmente ao TMP-SMX e à sulfadiazina. Outros agentes que comumente causam erupções são o abacavir (no contexto de reação de hipersensibilidade sistêmica), efavirenz, nevirapina e fosamprenavir. As reações farmacológicas tipicamente se manifestam como erupções urticariformes, morbiliformes ou maculopapulares pruriginosas, contudo também surgem como eritema multiforme, eritema nodoso ou dermatite esfoliativa (necrólise epidérmica tóxica e síndrome de Stevens-Johnson) [ver 6:XIV Alergias farmacológicas]. As manifestações de envolvimento sistêmico podem incluir febre, níveis elevados de transaminase e nefrite intersticial. O tratamento consiste na terapia sintomática, descontinuação do fármaco e observação intensiva.

 

Malignidades

 

A incidência de malignidades definidoras de SIDA tem declinado desde o desenvolvimento da HAART. Este declínio foi mais notável em relação ao linfoma primário do SNC. Houve, também, um declínio de menor intensidade na incidência de outros linfomas, incluindo o linfoma de Burkitt. O sarcoma de Kaposi, que pode afetar a pele, superfícies mucosas, pulmões, trato gastrintestinal e órgãos internos, ainda é a malignidade definidora de SIDA mais comum, embora a maioria dos pacientes que desenvolvem sarcoma de Kaposi ainda não tenha iniciado a HAART.201 A incidência do carcinoma de células escamosas anal e cervical é maior entre os pacientes infectados pelo HIV. Por este motivo, é essencial realizar uma triagem com esfregaço de Papanicolau para detecção de displasia cervical. Alguns especialistas também defendem a realização de esfregaços de Papanicolau anal para fins de triagem de carcinoma de células escamosas e displasia anal.202

Muitas malignidades não associadas à infecção por HIV, entre as quais o câncer de pulmão e o câncer de fígado, também ocorrem com incidências mais altas entre os indivíduos infectados pelo HIV, do que na população em geral. A frequência aumentada de fatores de risco, como tabagismo e hepatite viral crônica, em indivíduos infectados pelo HIV pode explicar estas taxas de incidência maiores.203 Nenhuma triagem específica é recomendada para estas malignidades.

 

Prognóstico

 

É possível esperar que todos os pacientes infectados pelo HIV evoluam para infecção crônica. Do mesmo modos, também é esperado que quase todos os pacientes não tratados desenvolvam condições definidoras de SIDA. A história natural de infecção crônica não tratada envolve um período assintomático que dura em média 10 anos e é seguido de um declínio imunológico, desenvolvimento de infecções oportunistas e morte em 1 a 2 anos após a manifestação da primeira condição definidora de SIDA.204,205 O curso temporal, porém, varia consideravelmente de um indivíduo para outro. Alguns pacientes permanecem assintomáticos por mais de 20 anos, com contagens de células T CD4+ quase normais, enquanto outros progridem para uma imunodeficiência significativa dentro de 2 anos. O fator preditor mais forte da progressão da doença é o ponto de ajuste dos níveis de RNA de HIV após o episódio de infecção aguda por HIV.206,207 Exemplificando, os pacientes com níveis de RNA de HIV abaixo de 10.000 cópias/mL apresentam menos de 40% de probabilidade de progressão para SIDA dentro de 10 anos, em comparação à probabilidade de progressão de mais de 90% apresentada pelos pacientes com níveis de RNA de HIV acima de 100.000 cópias/mL.206,208 Todavia, existe uma considerável variação em termos de progressão da doença para cada estrato de RNA de HIV.209 Alguns pacientes com baixos níveis de RNA de HIV se ajustam à categoria dos conhecidos não agressores a longo prazo, cujo declínio das contagens de células T CD4+ ocorre bem mais lentamente em relação à média e cuja função imune é preservada por vários anos – em alguns casos, por 20 anos ou mais – sem necessidade de HAART.

Felizmente, a HAART tem fundamentalmente alterado o severo prognóstico da maioria dos pacientes infectados pelo HIV e transformado a SIDA, até então uma doença fatal, em uma condição crônica tratável. Antes do desenvolvimento da HAART, o tempo médio estimado entre o aparecimento de uma condição definidora de SIDA e a morte do paciente era de cerca de 1,5 ano. A HAART prolongou este intervalo para 14 anos – e até mesmo esta perspectiva pode estar subestimando a sobrevida dos pacientes tratados com os atuais regimes farmacológicos que aderem rigidamente a seus protocolos terapêuticos.13 Para os pacientes que aderem a seus regimes farmacológicos, a expectativa de vida em potencial é similar àquela dos indivíduos não infectados, sobretudo quando a HAART é iniciada a contagens de células T CD4+ mais altas. Um estudo realizado com uma população infectada pelo HIV e outra população bastante semelhante, porém não infectada, relatou uma sobrevida equivalente quando a HAART era iniciada a contagens de células T CD4+ superiores a 350/mm3.210 O melhor preditor da sobrevida a longo prazo hoje em dia é o êxito da supressão virológica promovida pela HAART.211,212 Assim, a importância da aderência não pode ser superenfatizada. Atualmente, coortes de tratamento relatam uma supressão virológica aproximada de 80% em 1 ano após o início da HAART.203

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Christopher J. Hoffmann, MD, MPH, não possui relações comerciais com os fabricantes de produtos e prestadores de serviços mencionados neste capítulo. 

Joel E. Gallant, MD, MPH, recebe apoio financeiro ou suporte para pesquisa, atua como consultor ou integra o quadro de conferencistas das empresas Abbott Laboratories, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Merck, Panacos, Pfizer, Roche Pharmaceuticals, Tibotec e Monogram Biosciences.

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Nota do editor: Como o manejo e a terapia antirretroviral para SIDA está em constante modificação, os editores do MedicinaNET sugerem a seus assinantes as seguintes leituras complementares:

1-Thompson MA et al. Antiretroviral treatment of adult HIV infection. JAMA 2012; 308 (4): 387-402.

 

2-Alberg JA et al. Primary Care Guidelines for the Management of Persons InfectedWith HIV: 2013 Update by the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America. CID 2013

 

Referências

 

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