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asma

Última revisão: 29/06/2016

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Mitchell H. Grayson, M.D.

Michael J. Holtzman, M.D.

 

Artigo original: Grayson MH, Holtzman MJ. Asthma. ACP Medicine. 2013.

[The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES INC. Copyright © 2015 Decker Intellectual Properties Inc. All Rights Reserved.]

Tradução: Soraya Imon de Oliveira.

Revisão técnica: Dr. Lucas Santos Zambon

 

A asma é uma questão muito importante na saúde pública. Ela afeta cerca de 5% da população dos Estados Unidos e é responsável por cerca de dois milhões de atendimentos das emergências. Anualmente são 470.000 hospitalizações e 4.500 mortes.1 A mortalidade tem diminuído ao longo dos últimos 10 anos, mas as taxas continuam sendo de  2,5 a 3 vezes maiores em negros do que em brancos.2 Algumas das evidências indicam que a qualidade de vida dos pacientes com asma tem melhorado com o desenvolvimento de novos medicamentos; entretanto, o uso inadequado destes medicamentos para o tratamento contra a asma, tem se disseminado. Para solucionar estas questões, o National Heart, Lung, and Blood Institute - NHLBI (Instituto Nacional do Coração, Sangue e do Pulmão) e os National Institutes of Health (Institutos Nacionais da Saúde) e a Organização Mundial da Saúde (OMG) criaram vários relatórios de paineis específicos sobre diagnóstico e tratamento da asma, incluindo um conjunto de diretrizes elaborado pelo Asthma Education Prevention Program - NAEPP (Programa de Educação Nacional de Prevenção da asma).1 Este capítulo analisa o atual entendimento da patogêneses, diagnóstico e tratamento.  

 

NOTA DO REVISOR TÉCNICO: segundo as Diretrizes da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia para o Manejo da asma, estima-se que existam 20 milhões de asmáticos no Brasil. As taxas de hospitalização por asma em maiores de 20 anos vem diminuindo em quase 50% entre os anos 2000 e 2010. Entretanto, a asma surge muitas vezes como quarta ou quinta causa de internação no Brasil. A média de mortalidade no país entre 1998 e 2007 foi de 1,52/100.000 habitantes, com estabilidade deste valor ao longo dos últimos anos.

 

Patogêneses

A asma foi definida como um distúrbio inflamatório crônico das vias respiratórias, que está associado com o recrutamento de células inflamatórias e com o desenvolvimento clínico de sibilos e aperto no peito, falta de ar e tosse. Não há obstrução generalizada do fluxo de ar, porém variável, que muitas vezes é reversível espontaneamente ou como tratamento. Além disso, os doentes asmáticos apresentam hiper-reação nas vias aéreas que podem ser avaliadas através de medição do aumento da resposta bronco constritora a dos agentes inalados, tais como histamínicos ou metacolina. Foi proposto que a hiper-reação das vias aéreas, bem como os sinais clínicos e sintomas de asma, são acionados por inflamação persistente nas vias aéreas.

 

Respostas alérgicas

Ainda não foi completamente definida uma base precisa para o desenvolvimento de inflamação nas vias aéreas em pacientes com asma. Um esquema tradicional postula o desenvolvimento de uma resposta alérgica das vias respiratórias. Neste caso, a cascata inflamatória pode começar quando um antígeno é inalado pelas vias aéreas e é recolhido e processado por uma célula apresentadora de antígeno, geralmente uma célula dendrítica. A célula dentrítica, logo em seguida, migra da mucosa das vias aéreas para os nódulos linfáticos regionais. Na chegada ao nó de linfa, a célula dendrítica, que amadureceu ao longo do percurso, apresenta os péptideos antigênicos transformados para células T. As raras células T antígeno-específicas inspecionam os peptídeos apresentados no linfonodo; quando uma célula T antígeno-específica encontra uma célula dentrítica que apresenta os peptídeos de sua especificidade, a célula T começa a se proliferar [Figura 1]. Simultâneamente, a célula dentrítica, através de vários sinais,  tenta mover o perfil das citocinas das células T em desenvolvimento, para fazer com que as células T se tornem auxiliares tipo 1 (células Th1) (que primariamente produzem o interferon gama [IFN]) e interleucina 12 [IL-12] ou células Th2 (as quais produzem IL-4, IL-5 e IL-13). As citocinas IL-4 e IL-5 podem ser encontradas em nas células T, CD4+ ou CD8+; ambos os tipos de células T mostram implicações como causadores da asma. A resposta alérgica em geral e, em particular, a resposta alérgica asmática, dependem da resposta Th2 ao antígeno.3 As células Th2 produzem IL-4, fazendo com que as células B troquem a produção de anticorpos Igm ou IgG, para produzir anticorpos IgE. Uma vez produzidos, os anticorpos IgE ligam-se à superfície de mastócitos e basófilos, onde a subsequente ligação cruzada de antígenos desencadeiam a geração e a liberação de mediadores que determinam o fenótipo da asma.

Em um modelo experimental da resposta alérgica ao antígeno inalado, as células Th2 por si só, não são suficientes para causar o fenótipo da asma, porque o recrutamento de células Th2 para o local alérgico depende da ajuda das células Th1.4 As células Th1 são mais facilmente recrutadas pelos tecidos das vias aéreas e são responsáveis pelo fator de necrose tumoral (FNT)-dependente da expressão de adesão das moléculas de células vasculares; a presença das células Th1 no tecido das vias respiratórias, por sua vez permite a entrada das células Th2 no tecido. As células Th1 não necessitam ter a mesma especificidade do antígeno como as células Th2.5 Esta descoberta pode ajudar a explicar por que os estímulos inflamatórios, como por exemplo infecções virais respiratórias, podem facilitar a resposta alérgica e contribuir para crises de asma alérgica.

O alérgeno, por ele mesmo, também pode ser suficiente para desencadear a inflamação nas vias aéreas. Quando um indivíduo sensibilizado é reexposto ao alérgeno, a subsequente ligação cruzada da IgE na superfície dos mastócitos e basófilos pode conduzir à liberação de reagentes de fase imediata, tais como a histamina e FNT. Dentro de 4 ou 6 horas depois da exposição, as celulas imune ativadas produzem quimiocinas e citoquinas, proteases, enzimas e mediadores lipídicos, tais como os leucotrienos de cisteinil. As quimiocinas recrutam e ajudam a ativar as células Th2 adicionais e eosinófilos nas vias aéreas. Proteases e outras enzimas podem causar lesões nas vias aéreas, as quais promovem a deposição de colágeno na região da membrana basal subepitelial. Leucotrienos de cisteinil podem causar constrição no músculo liso das vias aéreas e secreção mucosa celular que mais adiante obstrui o lúmen das vias aéreas.

Os leucotrienos em conjunto com as quimiocinas (por exemplo, eotaxina) e citoquinas (por exemplo, IL-5) pode também recrutar e ativar eosinófilos das vias aéreas. Os eosinófilos são granulócitos que têm um tempo de vida muito curto na periferia e não aparecem em grandes quantidades na circulação. Estas células são produzidas na medula óssea sob a influência da produção das células Th2 de IL-5. Os eosinófilos, recentemente produzidos, são liberados na circulação e concentram-se no tecido pulmonar, guiados por um conjunto de moléculas de adesão celular semelhantes àquelas que direcionam o trânsito de células Th2. Após a entrada no tecido das vias aéreas, os eosinófilos e as células Th2 secretam os seus produtos, os quais, somados aos produtos das células mastro/basófilos, podem levar à metaplasia de células mucosas e à hiperplasia do músculo liso. Estas alterações do comportamento celular são a base para da hipersecreção e hiper-responsividade, que é característico do fenótipo da asma. As citocinas IL-9 e IL-13 são, especialmente, eficazes no direcionamento da diferenciação das células mucosas. Foi postulado que a IL-13 induz a expressão de membros da família Clca de canais de cloro ativados por cálcio presentes nas células epiteliais ciliadas, conduzindo a expressão dos genes da mucina nas células, e a diferenciação nas células globosas produtoras de muco.6 Além destes efeitos, a ativação do receptor de fator de crescimento epitelial (EGF) pelo EGF, anfirregulina ou fator transformador do crescimento-alfa  (TGF-alfa) resulta na sobrevivência das células ciliadas. Esta ativação também pode levar ao aumento da população de células suscetíveis aos efeitos da IL-13. As constituintes dos grânulos dos eosinófilos, como a proteína básica mielina, proteína catiônica eosinofílica e a neurotoxina derivada de eosinófilo, também podem contribuir para a inflamação nas vias aéreas, lesão e remodelamento das vias aéreas, embora as descobertas fornecidas pelos modelos experimentais (ratos) e em seres humanos sugerem que a contribuição dos eosinófilos pode ser desnecessária para a expressão do fenótipo asmático, pelo menos em determinadas situações.7-9 Outra célula identificada, que desempenhou, possivelmente, um importante papel no desenvolvimento da asma é a célula T natural killer (célula NKT). Estas células se assemelham com as células T em termos de desenvolvimento no timo e expressão de CD4. Diferentemente das células T, porém, as células NKT apresentam um receptor de célula T que possui um papel bastante específico: o reconhecimento de lipídios no contexto da molécula apresentadora de antígenos CD1. A célula NKT pode produzir IL-4, IL-13 e IFN-gama. Em um modelo experimental (rato), a inibição de células NKT conduziu a uma resolução da doença asma-símile.10 Um estudo com um pequeno grupo de pacientes descobriu que a maioria das células CD3+CD4+ presentes no fluido do lavado broncoalveolar, obtidos de pacientes com asma, eram células NKT. Por comparação, grande parte das células CD3+CD4+ encontradas no fluido do lavado broncoalveolar dos pacientes com sarcoidose eram células T convencionais.11 O verdadeiro papel que estas células desempenham na patogênese da asma exige uma investigação mais aprofundada. Por fim, outro tipo de célula T, conhecida como célula T reguladora (Tr), parece desempenhar um papel importante na patogênese da asma. As células Tr produzem IL-10 e TGF-beta, que podem regular negativamente a resposta imune. Estudos com modelos experimentais sugeriram que a inibição da função da célula Tr também pode conduzir ao fenótipo asmático,12 porém ainda é necessário determinar se este fenômeno ocorre em seres humanos.

 

 

Figura 1 Patogêneses da asma alérgica. O antígeno inalado é processado pelas células dendríticas e apresentados às células T CD4+ Th0. As células B são estimuladas pelas células Th0 CD4+ e células T naturais Killers (NKT) para a produção de IgE. A IgE secretado, em seguida, liga-se aos mastócitos no parênquima pulmonar. O antígeno inalado liga-se ao IgE, estimulando desgranulação dos mastócitos, que por sua vez conduz à liberação de mediadores da resposta imediata e da resposta tardia. Histaminas e os leucotrienos produzem broncoespasmos e edemas das vias aéreas. A liberação dos fatores quimiotáticos, juntamente com fatores das células T  CD4+ Th2, facilitam o trânsito de eosinófilos da medula óssea para as paredes das vias aéreas. Estas respostas tardias, juntamente com os mediadores liberados por células NKT e Th2 CD4+, conduzem a uma produção excessiva de muco, inflamação das paredes das vias aéreas, lesões e hiperresponsividade (fator estimulador de colônias granulócitos e macrófagos GM-CSF; IL-interleucina).

 

Influência genética

Estudos com famílias e com irmãos gêmeos demonstraram claramente que a asma é uma doença hereditária; entretanto, é comprovadamente difícil identificar sua ligação específica com genes individuais. Esta dificuldade provavelmente resulta do fato de a asma ser um distúrbio genético complexo, em que múltiplos genes contribuem para o desenvolvimento da doença. Além disso, é uma doença multifatorial em que vários fatores ambientais podem influenciar o desenvolvimento do fenótipo da doença. Ainda assim, vários genes candidatos foram associados ao desenvolvimento da asma, pelo menos em algumas populações. Estudos amplos sobre genoma demonstraram a existência de associações entre a asma e as regiões cromossômicas 2p, 4q, 5q23 31, 6p24-21, 11q13-21, 12q21-24, 13q12-14, 16q21-23 e 19q.13 Estas regiões cromossômicas contêm genes que estão envolvidos na apresentação de antígenos e na ativação de células T (por exemplo, CTLA-4 HLA), citocinas (tipo IFN-alfa, IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13), assim como componentes do receptor da IgE (isto é, Fc RI) e do receptor beta-agonista. Através da utilização de uma abordagem do gene candidato, também foi demonstrado que a IL-13 e as proteínas associadas (isto é, as cadeias dos receptores de IL-13 e IL-4 e STAT-6) possuem ligação com a asma.14-16 Foram identificados outros novos genes também associados à asma. O ADAM33 codifica uma metaloproteinase encontrada no músculo liso das vias aéreas e fibroblastos, e, provavelmente, está envolvido no remodelamento das vias aéreas.17 A isoforma B de GPRA, que codifica um receptor acoplado na proteína G está presente nas células de músculo liso das vias aéreas dos pacientes asmáticos, porém não se apresenta em indivíduos não asmáticos.18 Outros dois genes adicionais associados à asma são a família dos dipeptidilpeptidases: o DOPP10 e o PHF11. Ambos as genes pertencem a família das proteínas contendo dedo de zinco.19,20 A função dos produtos destes genes é desconhecida. É provável que estudos futuros forneçam esclarecimentos adicionais sobre a base genética da asma.

 

 

 

Figura 2. Patogênese da asma induzida por vírus. Os vírus inalados infectam as células epiteliais e causam apoptose de algumas delas. A liberação de fatores quimiotáticos promove o recrutamento de macrófagos para o parênquima pulmonar, onde os macrófagos ingerem o epitélio morto. É neste momento que inicia uma resposta aguda que consiste de broncoespasmo. De modo similar à asma alérgica, o vírus inalado é processado pelas células dendríticas e apresentado às células Th2 CD8+. As células Tc0, Tc1 e Tc2 constituem os subgrupos de células T CD8+. Estas células produzem grandes quantidades de IFN-. A perforina liberada pelas células T causa apoptose nas células infectadas. As células B produzem IgG, que é capaz de neutralizar o vírus. Acredita-se que estes eventos estejam relacionados à resposta crônica, a qual consiste em inflamação das vias aéreas, hiperplasia de células globosas e hiper-responsividade as vias aéreas. (CCL = ligante de quimiocina; IFN-gma = interferon-gama; IL = interleucina).

 

Influência viral

A cascata de acontecimentos em torno da geração e ativação de células Th2 alérgeno-específicas é melhor demonstrada em indivíduos alérgicos. No entanto, muitos pacientes com alergia não desenvolvem asma, e, em alguns pacientes asmáticos, asma não tem nenhum componente alérgico notável. Além da geração de células Th1 no início da resposta alérgica, a hipótese Th2 da asma não fornece nenhuma outra explicação útil sobre como certas infecções virais podem não só exacerbar como também iniciar o desenvolvimento da asma. As infecções virais epiteliais graves parecem gerar uma cascata de eventos que culmina com o desenvolvimento dos fenótipos de asma tanto aguda quanto crônica [Figura 2]. Além disso, quase 25% das crianças que desenvolvem uma doença respiratória grave, através da infecção pelo vírus sincicial respiratório (RSV), antes de completarem 3 anos de idade, posteriormente acabam desenvolvendo asma, ao passo que 5% das crianças que desenvolvem a doença, de forma não grave, pela infecção RSV, manifestam os efeitos apenas a longo prazo.21 A base da resposta para a infecção pelo RSV e a relação desta resposta com o desenvolvimento da asma, ainda precisam ser definidas.

Uma linha de pesquisa enfoca o comportamento das células hospedeiras de vírus (especialmente as células epiteliais das vias aéreas).22 As descobertas levaram à proposta de um paradigma alternativo para a patogênese da asma que incorpora as anormalidades observadas no comportamento imunológico inato das células epiteliais das vias aéreas, capacidade viral de iniciar e sustentar o fenótipo asmático, e predisposição alérgicas de muitos pacientes asmáticos (paradigmas chamados de Epi-Vir-All).23 A contribuição de cada uma destas anormalidades para a patogênese da asma, provavelmente, varia em diferentes tipos de pacientes asmáticos e em períodos distintos nos mesmos pacientes. Além disso, algumas das anormalidades da imunidade inata adaptativa das vias aéreas também podem estar por trás da patogênese de outras doenças inflamatórias crônicas das vias aéreas (por exemplo, bronquite crônica) que manifestam traços semelhantes da doença (por exemplo, hiper-reatividade de vias aéreas, metaplasia de célula mucosa). Um dos desafios da pesquisa atual sobre a asma é de definir com maior precisão estas anomalias e desenvolver biomarcadores que possam ser utilizados clinicamente para diagnóstico e tratamento mais preciso desta condição.

 

Diagnóstico

Manifestações clínicas

Sibilo, tosse e falta de ar estão classicamente associados a esta doença. Devido à natureza intermitente dos sintomas da asma, os pacientes podem permanecer totalmente assintomáticos entre as crises. Contudo, estudos sugeriram que mesmo quando a função pulmonar está essencialmente normal e na ausência dos sintomas, os pacientes ainda podem apresentar uma inflamação de vias aéreas persistentes que requer tratamento contínuo.

 

Sibilos

O achado mais comum durante uma obstrução aguda das vias aéreas é o sibilo. Além do sibilo, os sinais e sintomas de aumento da obstrução do fluxo de ar incluem taquipneia, taquicardia, pulsos paradoxais (isto é, uma queda da pressão arterial sistólica de 10 a 12 mmHg na inspiração) e uso de músculos acessórios. É preciso notar que a perda dos sons respiratórios e sibilos podem resultar de uma obstrução tão severa que acaba restringindo gravemente o fluxo de ar, é não uma melhora da crise asmática.

 

Tosse

A tosse está frequentemente presente nos pacientes asmáticos, porém pode ou não ser produtiva. Outras causas significativas de tosse a serem consideradas são a doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), doença do refluxo gastrintestinal e gotejamento pós-nasal. A variante de asma com tosse é uma forma de asma em que a tosse é a única manifestação da doença.

 

Dispneia

A dispneia costuma ser um dos principais componentes da asma e é útil monitorar seus níveis em pacientes asmáticos. Muitos pacientes não conseguem perceber o nível de obstrução das próprias vias aéreas. Nestes casos, é necessário adotar medidas objetivas da função pulmonar para orientar o tratamento. 24

 

Estímulos que desencadeiam as crises

Os pacientes com asma frequentemente possuem estímulos específicos que podem desencadear uma crise. Alguns destes estímulos, como a fumaça de cigarro, ozônio, dióxido de enxofre ou perfumes, são irritantes simples que afetam qualquer pessoa exposta a doses suficientemente altas. Os pacientes sensíveis apenas respondem à exposição a doses bem menores. Outros estímulos, como a tasneira, ácaros da poeira, pelos de animais domésticos e baratas, afetam somente os pacientes alérgicos ao alérgeno agressor (isto é, pacientes com IgE direcionada contra o alérgeno específico). Para obter mais informação sobre como identificar os desencadeadores alérgicos e diagnosticar as alergias podem ser encontradas em outras seções da ACP Medicine [pesquisar por estes tópicos em ACP Medicine]. Foi observada uma associação entre a piora da doença das vias aéreas superiores (por exemplo, rinite) e a asma, que levou à proposta da hipótese de “via aérea única”. 25 A aspirina e outros medicamentos anti-inflamatórios não hormonais (AINH) podem piorar a asma, em parte porque estes medicamentos aumentam a concentração de leucotrienos pró-inflamatórios e broncoconstritores. Os pacientes asmáticos frequentemente aliviam as crises utilizando um antagonista de leucotrienos (p. ex., mon­telucaste, zafirlucaste, zileuton). A doença do refluxo gastresofágico pode agravar a asma. Neste caso, o mecanismo preciso é desconhecido, mas parece estar relacionado a um reflexo parassimpático envolvendo o nervo vago ou à microaspiração. 26 Outros potenciais desencadeadores das crises incluem o ciclo menstrual (há relatos de exacerbações pré e pós-menstruais), exercício extenuante, exposição ao ar frio e seco e uso de um betabloqueador.27,28

 

Tabela 1 Causas das Obstruções das Vias Aéreas

 

 

Obstrução Localizada

Disfunção das cordas vocais

Tumor endobrônquico

Corpo estranho

Compressão brônquica extrínseca

Obstrução da laringe

Anormalidades congênitas

 

 

 

 

Obstrução Generalizada

asma

Doença pulmonar obstrutiva crônica

Fibrose cística

Bronquiectasia

Insuficiência cardíaca congestiva

Síndrome de Churg-Strauss

Síndrome Carcinoide

Deficiência de a1-antitripsina

Síndrome dos cílios imóveis

Embolia pulmonar

Sarcoidose

Doença pulmonar Intersticial

Tipos de reações asmáticas

As reações asmáticas podem ser distinguidas com base na rapidez com que ocorrem após a exposição inalatória de um agente agressor e na recorrência sem exposição adicional. Uma resposta imediata ocorre dentro de 5 a 30 minutos após a inalação, e costuma ser resolvida de maneira espontânea no decorrer de 30 a 60 minutos. Um exemplo deste tipo de resposta é a obstrução do fluxo de ar que se desenvolve após uma bronco provocação pela exposição à histamina, metacolina ou exercícios. Uma reação asmática inicial, geralmente, responde rapidamente aos agentes broncodilatadores. Uma resposta tardia aos alérgenos inalatórios e agentes usados na indústria é ocasionalmente observada. Uma reação asmática tardia tipicamente ocorre de 6 a 8 horas após o teste inalatório, mas também pode ocorrer em até 72 horas após este teste. A resposta tardia pode ser mais grave do que a resposta imediata, e, também pode se resolver de forma mais lenta, ao longo de um período de 12 a 24 horas. O tratamento com glicocorticoides pode prevenir a ocorrência de reações asmáticas tardias e pode ser especialmente útil se a resposta tardia for relativamente refratária aos broncodilatadores. Diz-se que os pacientes que apresentam tanto respostas iniciais como tardias desenvolvem reações duplas ou bifásicas. Ocasionalmente, a obstrução noturna e recorrente do fluxo de ar persiste por vários dias após uma única exposição.

As reações tardias são importantes para nossa compreensão básica sobre a asma, pois as manifestações clínicas desta condição, particularmente durante as exacerbações subagudas, muitas vezes imitam mais fielmente as reações asmáticas tardias do que as reações iniciais, em termos do momento em que ocorrem da responsividade as medicações e da composição celular do fluído do lavado broncoalveolar (p.ex., eosinófilos e linfócitos). Acredita-se que a liberação de fatores previamente produzidos pelos mastócitos e basófilos contribua para a resposta imediata e para a subsequente infiltração celular. A liberação de uma onda secundária de mediadores sintetizados de novo é responsável pelo desenvolvimento tardio de inflamação e obstrução. Em modelos de experimentação animal da reação asmática tardia, o desenvolvimento de hiper-reatividade brônquica coincide com a resposta tardia e é evitável por sua inibição.

 

Exames laboratoriais

A responsividade aos broncodilatadores pode fornecer o suporte mais rápido ao diagnóstico da asma, quando existe suspeita clínica desta condição. Em pacientes com obstrução basal do fluxo de ar, um aumento do fluxo de ar expiratório forçado no 1º segundo (VEF1) de pelo menos 12% após a inalação de um agente broncodilatador sugere a existência de asma. 29 Infelizmente, como exame diagnóstico, a responsividade aos broncodilatadores carece de sensibilidade e especificidade. Em pacientes assintomáticos ou com função pulmonar basal quase normal, os valores de VEF1 muitas vezes não melhoram significativamente após o uso de um broncodilatador. Contraditoriamente, em pacientes com outros tipos de doença obstrutiva crônica de vias aéreas, os valores de VEF1 podem melhorar com o uso de um broncodilatador.

Uma suspeita do diagnóstico de asma pode ser levantada com base na recorrência dos sintomas, mesmo que a função pulmonar esteja normal. A medida da reatividade das vias aéreas após um teste graduado com metacolina ou histamina constitui o padrão-ouro do diagnóstico de asma. Todos os indivíduos desenvolvem algum nível de obstrução subsequente à inalação de doses suficientemente altas destes compostos. Entretanto, nos pacientes com asma, a obstrução do fluxo de ar ocorre com a exposição a doses bem menores. O grau de reatividade das vias aéreas é expresso pela dose necessária para provocar uma diminuição da VEF1 equivalente a 20% do valor basal (PD20 VEF1). A PD20 VEF1 não distingue absolutamente os pacientes asmáticos daqueles que apresentam outras doenças respiratórias (p. ex., rinite alérgica); entretanto, à medida que o grau de reatividade aumenta (com diminuição de PD20 VEF1), a certeza da existência de asma aumenta substancialmente.

Uma abordagem alternativa para o diagnóstico da asma consiste em demonstrar a labilidade máxima do fluxo de ar. Isto pode ser demonstrado fazendo que o paciente monitore periodicamente sua condição com um fluxômetro de pico auto-operável e mantenha um registro dos resultados ou que use um dispositivo de coleta e armazenamento eletrônico de informações. Uma variação diurna do pico de fluxo de ar expiratório (PFE) igual ou superior a 15% é altamente sugestiva de um diagnóstico de asma.30 Esta abordagem também é útil para comprovar a ocorrência de asma ocupacional [ver asma ocupacional, abaixo].

No caso de um adulto com sintomas asmáticos recém manifestados, a realização de uma radiografia torácica também é uma garantia para excluir as hipóteses de diagnósticos alternativos (p. ex., pneumonia, insuficiência cardíaca congestiva e fibrose pulmonar). A radiografia torácica dos pacientes asmáticos costuma ser normal. Ocasionalmente, a radiografia do tórax revela a ocorrência de alterações sutis que são indicativas do espessamento da parede brônquica, bem como evidência de hiperinsuflação. Muito raramente, as radiografias torácicas dos pacientes submetidos ao tratamento de exacerbações asmáticas mostram a presença insuspeita de infiltrados pulmonares, atelectasia, pneumotórax ou pneumomediastino. Como estes achados são raríssimos, a radiografia torácica não é indicada de modo rotineiro.

 

Diagnóstico diferencial

A doença respiratória aguda pode imitar os sinais e sintomas de asma, bem como exacerbar a asma já existente. Adultos e crianças com traqueobronquite ou bronquiolite associada a uma infecção viral respiratória comumente apresentam sinais de tosse, sibilos, dispneia e aumento das secreções, que são decorrentes da inflamação das vias aéreas subjacentes e da consequente hiper-reatividade das vias respiratórias. Agentes patogênicos virais comuns incluem adenovírus, rinovírus, vírus da gripe, meta pneumovírus, e vírus da parainfluenza. Nos hospedeiros imunocomprometidos, outros patógenos menos comuns (p. ex., vírus do herpes simples, vírus sincicial respiratório RSV e, possivelmente, metapneumovírus) podem ser os responsáveis [pesquisar sobre estes tópicos em ACP Medicine]. É bem menos comum que os sintomas asmáticos sejam causados pela síndrome de Churg-Strauss [pesquisar sobre estes tópicos em ACP Medicine], que é uma forma de vasculite caracterizada por sibilo e obstrução do fluxo de ar do tipo asmática.

Em adição às condições agudas, as crises de doenças de vias aéreas obstrutivas crônicas (especialmente a bronquite crônica e, em alguns casos, a bronquiectasia ou fibrose cística) [pesquisar sobre estes tópicos em ACP Medicine] também podem causar aumentos transientes de obstrução e levar a sibilos episódicos similares àqueles observados na asma. Outras doenças pulmonares crônicas também podem afetar as vias aéreas de modo a serem confundidas com a asma. A sarcoidose, por exemplo, pode causar formação de granuloma endobrônquico com resultante limitação do fluxo de ar, assim como tosse, sibilo e dispneia, que são refratários às medicações broncodilatadoras usuais. Além disso, a artrite reumatoide pode estar associada com bronquiolite, produzindo achados que imitam a asma refratária.

Em geral, o diagnóstico diferencial de obstrução das vias aéreas pode ser dividido com base na obstrução local ou na obstrução generalizada [Tabela 1].31 A obstrução localizada é causada frequentemente por distúrbios como a disfunção das cordas vocais (DCV) ou a compressão da traqueia ou laringe por uma massa externa, tumor endobrônquico ou corpo estranho. Em crianças, as anormalidades congênitas também podem causar obstrução localizada. Existem muitas causas de obstrução generalizada, sendo que os distúrbios que mais comumente mimetizam a asma são a doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), a fibrose cística e a insuficiência cardíaca congestiva. A embolia pulmonar, que também pode causar dispneia e sibilo, pode ser confundida com uma exacerbação da asma. É importante lembrar que o edema periférico e os achados radiográficos de edema pulmonar em geral não são componentes da asma e devem ser considerados sugestivos de uma causa cardíaca ou embólica.

A obstrução das vias aéreas superiores produz anormalidades características nas curvas de fluxo-volume [pesquisar sobre estes tópicos em ACP Medicine].

A laringoscopia ou broncoscopia por fibra óptica pode ser útil para detectar a fonte de obstrução, especialmente diante da suspeita da disfunção das cordas vocais (DCV). Os pacientes com DCV podem apresentar diversos sintomas, tais como sibilo, estridor, falta de ar, dispneia por esforço e mudança da qualidade da voz. Os pacientes com disfunção das cordas vocais, que não são asmáticos, apresentam resultados normais de oximetria de pulso, gasometria do sangue arterial e radiografia torácica. Estes pacientes não exibem reatividade de vias aéreas alterada. As curvas de fluxo-volume obtidas durante as crises tipicamente mostram uma diminuição do fluxo de ar inspiratório consistente com a existência de um local extratorácico de obstrução de vias aéreas. Uma análise das cordas vocais por endoscopia durante um episódio de DCV estabelece o diagnóstico. O padrão clássico sobre endoscopia consiste na adução dos 2/3 anteriores das cordas vocais, com uma fenda posterior em forma de diamante. Este padrão costuma ocorrer durante a inspiração, mas pode estar presente durante todo o ciclo respiratório. É preciso enfatizar que a DCV pode ocorrer de modo isolado ou combinada à asma. Por este motivo, um diagnóstico das disfunções das cordas vocais não exclui a existência de uma asma subjacente.

 

Formas específicas e comorbidades da asma

Asma noturna

Embora não seja uma forma específica da asma a piora noturna dos sintomas é um componente muito comum da asma. De fato, os pacientes cuja asma não está bem controlada normalmente acordam entre 2 e 4 horas da madrugada apresentando sintomas da asma (p. ex., tosse, sibilo e dispneia).32 As medidas de função pulmonar obtidas na hora de dormir e ao acordar, geralmente, comprovam uma piora significativa da obstrução pela manhã. Esta variabilidade da função pulmonar (normalmente medida com auxílio de um fluxômetro de pico) apresenta um sinal de asma não controlada. A combinação de doença noturna com alterações intrínsecas nos níveis de cortisol pode contribuir para o aumento relatado do número de mortes por asma ocorridas entre a meia-noite e às 8 horas da manhã.

A causa precisa da asma noturna é incerta, mas os possíveis mecanismos incluem as alterações do tônus das vias aéreas relacionadas ao sono, os volumes pulmonares e a inflamação das vias aéreas; as variações circadianas dos níveis de circulação de histamina, cortisol e adrenalina; a exposição prolongada a alérgenos ou irritantes no quarto; as reações asmáticas tardias aos alérgenos diurnos ou outros estímulos causadores; o refluxo gastresofágico relacionado à posição supinada; a retenção das secreções das vias aéreas, que resultam da depressão do reflexo de tosse; e um aumento dos intervalos entre o uso de medicações antiasmáticas.

 

Asma quase fatal e hiperaguda

Importantes fatores de risco para as crises fatais de asma incluem: idade avançada, maior reatividade das vias aéreas, uso prévio de mecanismos de ventilação e tratamento prolongado à base de esteroides. Entre os fatores de risco adicionais estão as internações prévias em decorrência de asma, os problemas com complacência, os diagnósticos psiquiátricos importantes, o uso dos principais tranquilizantes, a quimiossensibilidade reduzida à hipoxemia e a percepção diminuída da dispneia. Os pacientes que sofrem crises súbitas que pioram rapidamente (referidos como crises hiperagudas) estão sob maior risco de mortalidade.

Dados sugerem que os pacientes de risco de asma quase fatal ou de asma fatal diferem dos outros pacientes asmáticos tanto na histologia quanto na fisiopatologia. 33 Sobre a histologia, os pacientes que morrem em menos de 1 hora depois do surgimento dos primeiros sintomas apresentam uma grande proporção de neutrófilos e uma quantidade menor de eosinófilos, em relação àqueles que morrem depois de 2-5 horas do início de uma crise, isto sugere que a patogênese pode ser diferente em ambos os casos. A presença de neutrófilos sugere que as crises hiperagudas podem representar infecção. As vias aéreas centrais dos pacientes asmáticos, que morrem durante uma crise, possuem maior quantidade de músculo liso e glândulas submucosas do que as vias aéreas centrais dos pacientes de casos não fatais, além de poderem ser mais responsivas aos estímulos broncoconstritores e menos responsivas aos broncodilatadores. Ainda não é conhecido se esta falta de responsividade é o resultado de uma doença mais severa ou de uma forma diferente de doença.

 

Asma induzida por esforço

A asma induzida por exercício é diferente da limitação do exercício causada por outras formas de doenças cardiopulmonares, em que a falta de ar se desenvolve depois de certo nível de exercício, que gradualmente é resolvida com o repouso. 34 Quase todos os pacientes cuja asma não está bem controlada, reclamam que o exercício exacerba a doença. Entretanto, esta exacerbação dos sintomas não é a mesma da asma induzida por exercício. Na asma induzida por exercício, um indivíduo assintomático com função pulmonar normal ou quase normal, consegue se exercitar por vários minutos sem apresentar nenhum sintoma. Passado o tempo de 5 a 10 minutos de exercício, a obstrução pulmonar se desenvolve (muitas vezes acompanhado de sibilo, falta de ar e rigidez torácica). A magnitude da obstrução é uma função do ressecamento e resfriamento da mucosa das vias aéreas e, portanto, é uma função do volume – minuto e da temperatura e umidade do ar inspirado. A obstrução é resolvida espontaneamente passados 30 a 60 minutos.

Os determinantes cruciais da asma induzida por exercício são o nível de ventilação durante o exercício e a temperatura e umidade relativa do ar inspirado. Quanto maior for o volume – minuto durante o exercício e mais frio e seco for o ar inspirado, mais forte será a obstrução do fluxo de ar desenvolvido após o exercício. As vias aéreas intratorácicas são resfriadas e perdem água, conforme condicionam grandes volumes de ar inspirado. Foram postulados que a queda da temperatura nas vias aéreas e o ressecamento evaporativo da mucosa são os estímulos iniciais à broncoconstrição. O segundo passo desta sequência é desconhecida. Evidências mostram uma possível ativação de mastócitos e liberação de mediadores. Outra hipótese atribui a obstrução do fluxo de ar a um grau aumentado de hiperemia reativa das vias aéreas asmáticas durante o período pós-exercício. 35

 

Asma sensível à aspirina ou ao sulfito

De acordo com as estimativas atuais, 10 a 20% dos pacientes com asma exibem reação idiossincrática ao ácido acetilsalicílico (aspirina) ingerido. 36 Dentro de 15 minutos a 4 horas após a ingestão de 10 mg de aspirina, os pacientes suscetíveis podem apresentar piora significativa da obstrução do fluxo de ar e dos sintomas nasais ou oculares (por exemplo, congestão nasal, rinorreia e injeção conjuntival). Os pólipos nasais são comuns em pacientes asmáticos sensíveis à aspirina. O termo tríade da aspirina (ou Samter) é utilizado para descrever a combinação de asma, pólipos nasais e sensibilidade à aspirina.

O mecanismo mais provável pelo qual a aspirina e outros AINH desencadeiam a broncoconstrição é através do bloqueio da conversão cicloxigenase-mediada do ácido araquidônico em prostaglandinas ( em particular a prostaglandina E[PGE2], um potente anti-inflamatório). Isto pode levar à intensificação da via da lipoxigenase, onde, possivelmente com base em polimorfismos genéticos, existe uma expressão aumentada da leucotrieno C4 (LTC4) sintase.37 Este efeito, por sua vez, facilita a formação de cisteinil-leucotrienos pró-inflamatórios e broncoconstritores.38 A hipótese não considera a natureza idiossincrática da reação em uma minoria de indivíduos asmáticos ou para o achado peculiar que, em raros casos, um paciente com asma na verdade apresenta melhora da função pulmonar depois da administração da aspirina. Além disso, foram obtidos dados conflitantes acerca dos níveis de leucotrienos nestes pacientes. No entanto, pelo menos alguns estudos apontam a elevação dos níveis de cisteinil-leucotrienos. Este achado ajudaria a explicar por que os antagonistas de leucotrienos apresentam boa eficácia clínica neste pacientes. Outro mecanismo proposto para a sensibilidade à aspirina é o de que as prostaglandinas endógenas normalmente inibem a liberação de mediadores inflamatórios, em especial pelos mastócitos e o bloqueio das prostaglandinas permite a desinibição deste mecanismo pró-inflamatório.

Um histórico de piora asmática ou de sintomas nasais ou conjuntivais após a ingestão de aspirina, geralmente, são suficientes para identificar os pacientes sensíveis à aspirina. Estes pacientes devem evitar usar qualquer produto contendo aspirina ou outros AINH que inibam as ciclo-oxigenases 1 e (COX-1) e ciclo-oxigenases 2 (COX-2). O paracetamol e o salicilato são inibidores fracos de COX-1 e costumam ser seguros para uso por pacientes com asma sensíveis à aspirina. No entanto, quando estes medicamentos são usados em doses altas, podem induzir reações em uma minoria de pacientes sensíveis à aspirina. Os medicamentos que não inibem as enzimas COX, como salicilato de sódio, salicilamida, trissilicato de magnésio colina, benzidamina, cloroquina, azapropazona e dextropropoxifeno podem ser usados com segurança pelos pacientes sensíveis à aspirina. Os inibidores seletivos de COX-2 são comprovadamente seguros para uso por estes pacientes. 39

Os agentes contendo sulfito, incluindo bissulfitos de sódio e potássio e metabissulfito, são usados na indústria de processamento de alimentos como agentes de sanitização, conservantes e antioxidantes. Estes agentes também são encontrados em grande concentração nos medicamentos, inclusive algumas soluções broncodilatadoras. As refeições servidas nos restaurantes, quase todos os vinhos e alguns tipos de cerveja, frutas secas e frescas, batatas descascadas (incluindo as batatas fritas), molhos à base de abacate, camarão e outros frutos do mar são todos fontes comuns de sulfito. As reações asmáticas podem ser graves e prejudiciais à vida, mas geralmente respondem rapidamente ao tratamento com broncodilatadores. Estima-se que 5% dos indivíduos asmáticos apresentam sensibilidade aos sulfitos, que atualmente podem ser corretamente diagnosticados apenas por meio de um exame controlado com sulfito.

 

Asma na gestação

A asma é um problema médico potencialmente grave durante a gestação. 40 As gestantes asmáticas apresentam taxas mais altas de complicações, como hiperêmese da gestação, hemorragia uterina, pré-eclâmpsia, placenta prévia e necessidade de cesariana. Estas complicações são especialmente prevalentes entre as pacientes com asma grave. Existem poucas evidências de aumento da mortalidade materna associado à asma. 40 A prematuridade e o retardo do desenvolvimento intrauterino fetal estão associados ao controle precário da asma materna. 40 O melhor controle da asma está associado à melhora do resultado fetal. 40 Dentre as pacientes com asma, 1/3 delas apresentam melhora da condição; 1/3 permanecem estáveis; e 1/3 apresentam piora da asma. Infelizmente, no momento, é impossível predizer com precisão o que acontecerá com determinada paciente. De fato, não há evidências sugestivas de que o nível de gravidade observado em uma gestação também será observado em uma próxima gestação da mesma paciente.

 

Asma ocupacional

As poeiras ou fumaças irritantes presentes no ambiente de trabalho são capazes de piorar a asma na maioria dos pacientes e até 10% de todos os casos de asma possuem um agente desencadeador ocupacional. 41 A asma ocupacional, todavia, refere-se à asma causada pela exposição prolongada a uma substância inalatória específica presente no local de trabalho. Estima-se que de 5 a 25% dos trabalhadores expostos desenvolvam asma ocupacional, com a diferença de prevalência atribuída aos diferentes tipos de indústria e os respectivos agentes, aos quais os trabalhadores são expostos. 42,43 Alguns especialistas acham que a asma ocupacional não pode ocorrer em pacientes com asma preexistente. Entretanto, outros especialistas acreditam que um paciente com doença preexistente pode se tornar sensível aos agentes desencadeadores ocupacionais e podem desenvolver asma ocupacional além da doença previamente existente. 42

Foram propostos quatro mecanismos diferentes para explicar como a exposição a um agente ocupacional pode levar à sensibilização.

Dois destes mecanismos envolvem a geração de uma resposta imune contra o agente agressor. Como existe um período de retardo entre a exposição inicial e o tempo para que o corpo monte uma resposta imune, estes mecanismos são considerados mecanismos de asma ocupacional com latência. Os outros dois mecanismos são mecanismos irritantes ou farmacofisiológicos. Como eles ocorrem imediatamente após a exposição ao agente agressor, costumam ser referidos como mecanismos de asma ocupacional sem latência. A asma ocupacional com latência pode ser dividida em duas categorias, com base na presença ou ausência de IgE contra o agente agressor. Quando IgE é produzido, o paciente frequentemente apresenta um histórico atópico, terá um resultado positivo de teste cutâneo para o agente agressor, e a doença se desenvolve de modo insidioso no período de meses a anos. Quando são desafiados com o agente agressor, estes pacientes terão uma resposta bifásica, caracterizada por uma reação inicial e outra tardia. No caso de uma resposta imune sem o IgE, o paciente pode não ter história de atopia, os testes cutâneos são negativos, e o tamanho do agente agressor é geralmente menor do que 5 kd. O teste com o agente agressor pode produzir uma única fase tardia ou uma resposta bifásica. A asma ocupacional induzida por irritante (muitas vezes referida como síndrome da disfunção das vias aéreas reativas [SDVAR]) geralmente é causada pela exposição a produtos químicos nocivos. 44 O mecanismo farmacofisiológico envolve a exposição de um agente (frequentemente um composto orgânico), cujas propriedades induzem diretamente à disfunção das vias aéreas. Exemplos destes agentes são os inseticidas de organofosfatos, os quais são capazes de causar hiper-reatividade de vias aéreas por interferirem em seu controle colinérgico normal (assim como através da indução da hipersecreção de muco). Embora estas distinções dos mecanismos sejam convenientes para uso, elas ainda não explicam totalmente a doença observada no local de trabalho, tampouco exercem impacto sobre o tratamento. Estudos adicionais sobre estas questões provavelmente afetam muito o modo como a asma ocupacional é diagnosticada e tratada.

Mais de 200 agentes foram associados ao desenvolvimento da asma ocupacional e é provável que futuramente outros mais sejam identificados [Tabela 2]. A redução das concentrações dos agentes agressores, por meio de um controle melhorado da poeira, reduz a incidência das exacerbações de asma e pode diminuir a sensibilização. A doença pulmonar preexistente e o tabagismo por tempo prolongado são fatores de risco para o desenvolvimento de reações mais graves, especialmente em pacientes com SDVAR.

Na asma ocupacional, o paciente tipicamente reclama de sintomas asmáticos que pioram ao durante a semana de trabalho e abrandam nos finais de semana e nas férias. Um paciente, em uma típica semana de trabalho, pode relatar que os sintomas são geralmente mais leves na manhã de segunda-feira e mais fortes na manhã de sábado. Como muitas pessoas fazem horas extras e não têm uma jornada de trabalho tradicional, é essencial obter o histórico ocupacional completo ao avaliar os pacientes com asma. As variações de função pulmonar relacionadas às exposições ocupacionais podem ser confirmadas pelo uso de dispositivos portáteis simples que registram o PFE. O diagnóstico definitivo envolve o isolamento do agente agressor e, em seguida, o paciente faz a inalação de concentrações cuidadosamente controladas da substância, ao mesmo tempo que a função pulmonar é registrada com intervalos regulares no decorrer de várias horas. Os testes cutâneos, com extratos solúveis apropriados e os testes radioalergossorventes (RAST) para um anticorpo IgE específico, avaliam somente a existência da sensibilização ao agente. Muitos trabalhadores exibem resultado positivo de teste cutâneo ou de RAST, mas não apresentam evidências de asma e, assim, são considerados sem a doença ocupacional.

 

Aspergilose broncopulmonar alérgica

A aspergilose broncopulmonar alérgica (ABPA) é uma reação de hipersensibilidade mediada pela IgE em resposta à colonização das vias aéreas por espécies de Aspergillus. Este distúrbio tipicamente se desenvolve em pacientes com atopia e asma de longa duração, sendo caracterizado por febre, sintomas parecidos com os da gripe, o das mialgias e do cansaço. Uma quantidade abundante de organismos de Aspergillus é encontrada nos lúmens bronquiais de pacientes com ABPA, porém sem invasão tecidual significativa. Uma resposta inflamatória exuberante envolve tanto a parede brônquica como o pulmão adjacente. A inflamação aguda e crônica nas paredes dos brônquios centrais, acompanhado por necrose, leva a bronquiectasia e o desenvolvimento de grandes tampões de muco (impactação mucoide). Em alguns casos, uma resposta granulomatosa resulta na substituição dos tecidos brônquico e peribrônquico (granulomatose broncocêntrica). Uma pneumonia eosinofílica comumente afeta o tecido pulmonar circundante.

 

Tabela 2—Causas da asma Ocupacional

Ameaça Potencial

Pessoas de risco

Agente sensibilizador

Animais de laboratório, aves, insetos, outros produtos animais.

Funcionários de laboratórios, manipuladores de animais, veterinários, criadores de pombos,

funcionários de avícolas, criadores de aves, manipuladores de grãos,

Entomologistas

Processadores de caranguejo e camarão grande.

Ratos, camundongos, coelhos, cobaias, pombos,

galinhas, periquito australiano (periquito comum) ácaros de grãos

Borboletas e mariposas

Caranguejo e camarão grande.

Plantas, pó de madeira

Padeiros

Processadores de alimentos

Manipuladores de chás

Produtores de derivados de tabaco

Carpinteiros, operadores de serra, marceneiros

Farinha de trigo, farinha de centeio

Grãos de café, mamona

Folhas de chás

Folhas de tabaco

Pó de madeira, incluindo o pó da madeira de cedro vermelho ocidental.

Enzimas biológicas

Funcionários de fábricas de detergente

 Pesquisadores biomédicos

Bacillus subtilis

Pepsina, tripsina, bromelaína.

Isocianatos

Manipuladores de poliuretano, plásticos e verniz

Pintores (spray) de automóveis

Diisocianato de tolueno

Diisocianato de hexametileno

Anidridos

Manipuladores de resinas de epóxido e plásticos

Ftálico, trimelítico, e outros anidridos

Metais

Curtidores

Refinadores de platina

Chapeadores de placas metálicas

Crômo

Platina

Níquel

Fluxos

Soldadores de alumínio

Manipuladores de componentes eletrônicos

Amino-etil-etanolamina

Colofônia (breu)

Medicamentos, outros químicos

Funcionários da área farmacêutica

Manipuladores de plásticos e borracha

Isoladores

Funcionários da refrigeração

Cabeleleiros

Penicilina, cefalosporinas, metildopa, espiramicina, tetraciclina

Azodicarbonamida

Ureia, formaldeído

Freon

Sais de persulfato, henna

A radiografia torácica revela a presença de infiltrados pulmonares, geralmente associados à atelectasia dos segmentos ou lobos envolvidos. Estes achados podem resolver espontaneamente ou recorrer sob a forma de infiltrados passageiros ou migratórios [Figura 3]. A doença crônica frequentemente envolve os lobos superiores. As características típicas incluem bronquiectasia (em geral, com envolvimento das vias aéreas centrais)45 e fibrose, acompanhadas de retração lobar. A ABPA crônica pode ser facilmente confundida com tuberculose, especialmente devido à ocorrência de hemoptise em 1/3 a 1/2 dos casos. A ABPA pode ocorrer em pacientes com fibrose cística, porém uma minoria de pacientes com ABPA apresentam mutações no gene regulador da transmembrana da fibrose cística (CFTR).46

O diagnóstico de aspergilose pulmonar bronco alérgica pode ser confirmado pelos seguintes resultados do exame: (1) reação positiva no teste cutâneo de hipersensibilidade imediata ao antígeno de Aspergillus; (2) níveis séricos totais de IgE elevados (geralmente > 1.000 ng/mL); (3) níveis elevados de anticorpos IgE e IgG específicos contra Aspergillus (geralmente equivalem ao dobro dos níveis encontrados em pacientes asmáticos alérgicos sem ABPA); (4) presença de anticorpos precipitadores contra Aspergillus; e (5) eosinofilia no sangue periférico aliada ao aparecimento recorrente de infiltrados pulmonares detectados através de raio-X do tórax.47

 

Tratamento

Nos Estados Unidos, os gastos totais causados pela asma, incluindo os custos diretos do tratamento e as despesas indiretas com a perda de produtividade, estão estimados em US$ 10,7 bilhões ao ano. 48 Quase a metade destes gastos ocorreram devido ao tratamento hospitalar, enquanto que 80% das despesas são incorridas por 20% dos pacientes. 48 Estudos sobre pacientes hospitalizados por exacerbações asmáticas comprovaram a existência de deficiências no tratamento recebido por estes pacientes antes da admissão ao hospital, sugerindo que as diretrizes publicadas 1,49 não estão sendo compreendidas 50 e nem seguidas pelos médicos da assistência primária. 51 Além disso, muitos pacientes com asma não estão satisfeitos com o regime de tratamento. 52 A educação do paciente é um aspecto crítico e geralmente negligenciado do tratamento que tem o poder de melhorar os resultados alcançados. 53 O automonitoramento com o uso de fluxômetros de pico, não muito caros,  melhora a capacidade do paciente de julgar a severidade da doença, podendo diminuir a morbidade. 53 Um especialista pode fornecer tratamento mais terapeuticamente efetivo 54, também com um maior custo-efetivo55 e deve estar envolvido no tratamento de todos os pacientes com asma moderada a grave.

 

Tratamentos para asma

As medicações utilizadas no tratamento da asma podem ser classificadas em dois grupos, de acordo com suas principais ações. O primeiro grupo abrange os broncodilatadores que atuam, principalmente, relaxando a musculatura lisa das vias aéreas. Estes agentes incluem os beta-agonistas e agentes anticolinérgicos, embora a teofilina e seus derivados também possuam uma leve atividade broncodilatadora. O segundo grupo engloba os medicamentos anti-inflamatórios que atuam, principalmente, como inibidores e modificadores da inflamação nas vias aéreas. Estes agentes incluem os glicocorticoides, modificadores de leucotrienos, teofilina e anticorpo anti-IgE [Tabela 3].

O suporte principal do tratamento para asma é o uso prolongado dos medicamentos para diminuir o processo inflamatório nas vias aéreas e, assim, controlam o comportamento anormal das vias respiratórias. [Para mais informações do tratamento de manifestações específicas, ver Estratégias de tratamento, abaixo.] Os medicamentos atualmente disponíveis permitem um controle mais adequado da asma na maioria dos pacientes, no entanto existe uma necessidade significativa-  e também esforços contínuos para o desenvolvimento- de agentes que corrijam de forma mais completa e permanente a condição asmática.56

 

Broncodilatadores

Beta-agonistas 

A função mais efetiva do broncodilatador é na atuação de maneira seletiva e potencialmente estimulando os receptores de beta-2 existentes no músculo liso das vias aéreas. A ativação dos receptores faz com que a adenilato ciclase aumente os níveis intracelulares de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP). A epinefrina, quando inalada, tem ação rápida (30 a 60 min.) e ativa os receptores alfa e beta. A estimulação beta-adrenérgica predomina nas vias aéreas, resultando em broncodilatação, porém a estimulação alfa-adrenérgica periférica dominante resulta em vasoconstrição e pode causar o aumento da pressão arterial. Na prática clínica, a epinefrina é administrada primariamente com injeção intramuscular (IM), cuja finalidade é de aliviar a obstrução grave do fluxo de ar. Este medicamento também é vendido sem receita médica, de forma inalável, armazenado em frascos de doses medidas. Em geral, a epinefrina não deve ser usada no tratamento da asma. A adrenalina somente é útil em situações broncoespásticas agudas, embora, ainda assim, é preferível usar um agonista beta-2 seletivo inalatório.

  

 

Figura 3  Esta radiografia posterioanterior do tórax mostra um paciente asmático com aspergilose broncopulmonar alérgica (ABPA). Os achados radiográficos característicos incluem a natureza migratória dos infiltrados, envolvimento predominante do lobo superior e atelectasia associada. A fissura menor forma a borda inferior do infiltrado observado no lobo superior direito. A fissura menor está deslocada na direção cefálica, indicando a perda do volume do lobo superior direito.

 

Os Agonistas seletivos beta2 apresentam modificações estruturais que os tornam efetivos quando administrados por via inalatória. A duração da ação destes compostos varia de 4 a 6 horas. São exemplos: metaproterenol, terbutalina e albuterol [Tabela 4]. O bitolterol apresenta ação com duração estendida de 6 a 8 horas e é atualmente disponibilizado apenas em sistema de administração de doses medidas. A preparação contendo apenas o isômero R do albuterol (isto é, levalbuterol) mostrou uma redução nos efeitos colaterais e complicações, porém estes dados ainda estão sendo investigados. 57 O salmeterol, um beta-2-agonista com ação mais prolongada e com ação inicial mais lenta, pode ser administrado 2 vezes ao dia como forma de tratamento de manutenção (e não de resgate). Este tratamento resultou na melhora do controle da asma e da qualidade de vida, se comparado ao albuterol. O salmeterol não compromete a resposta broncodilatadora aos agonistas beta-2 58  de ação curta e pode ter efeitos anti-inflamatórios leves.59 O formoterol, um beta-2 agonista seletivo de efeito prolongado, possui ação com duração similar à do salmeterol mas tem uma ação de início mais rápido. O formoterol é potencialmente útil como medicação de ação prolongada tanto para fins de manutenção como de resgate, em substituição aos beta-2-agonistas de ação curta.60 Devido ao seu potencial de mascarar a inflamação subjacente, os beta-2 agonistas de ação prolongada (isto é, salmeterol e formoterol) não devem ser usados como monoterapia. Um estudo recente enfatizou esta questão. Os indivíduos submetidos à monoterapia com salmeterol apresentaram pouca, mas significativamente aumentada, mortalidade, em comparação aos indivíduos tratados com placebo.61  Nos Estados Unidos é disponibilizada uma combinação em pó inalatória contendo salmeterol combinado com dipropionato de fluticasona. Em muitos países, além dos Estados Unidos, é disponibilizada uma combinação de formoterol com o glicocorticoide budesonida, para uso inalatório. Esta combinação medicamentosa foi recentemente aprovada pelo Food and Drug Administration (FDA) para uso com inaladores, e a previsão para sua disponibilização nos Estados Unidos era o outono de 2007. A frequência e a gravidade dos efeitos colaterais produzidos pelos beta-2-agonistas não dependem apenas da dose, mas também da via de administração. Os efeitos colaterais são mais proeminentes com a administração parenteral, apresentam uma proeminência intermediária associada à administração oral e são menos proeminentes com a administração por via inalatória. Os efeitos colaterais comuns são aqueles decorrentes da estimulação simpática, incluindo nervosismo e agitação, tremores musculares e palpitações. A estimulação cardíaca pode levar à taquicardia e a arritmias cardíacas. Os deslocamentos intracelulares de potássio podem causar hipocalemia, embora a importância clínica deste achado seja incerta. A administração dos beta-agonistas por tempo prolongado pode estar associada ao desenvolvimento de tolerância 62 – possivelmente causada pela diminuição do número e da responsividade dos beta-receptores de membrana relacionada com os polimorfismos dos genes codificadores de beta-receptores 63 – e com o aumento da responsividade das vias aéreas a alérgenos e estímulos não específicos.

Os pesquisadores têm usado a análise genética do beta-2-receptor para tentar determinar se alguns pacientes são mais suscetíveis aos efeitos detrimental do tratamento com broncodilatador. Os estudos retrospectivos iniciais indicaram que um subgrupo de pacientes com um polimorfismo específico (homozigose para arginina [Arg/Arg]) no gene codificador do receptor beta2-adrenérgico (beta2 AR) exibiram  pouca melhora em resposta ao tratamento prolongado com albuterol do que à terapia intermitente. Além disso, estes pacientes apresentaram um declínio significativo na função respiratória quando o tratamento prolongado com beta-agonista foi interrompido. 64 Um estudo prospectivo mais recente observou uma tendência similar. Neste estudo, os pacientes que eram homozigotos para glicina (Gly/Gly) apresentaram melhora dos sintomas com tratamento com albuterol, enquanto os pacientes homozigotos para arginina (Arg/Arg) apresentaram melhoras quando o tratamento à base de albuterol foi descontinuado.65 Alguns estudos em andamento, tem como objetivo definir o risco associado ao uso de beta-2-agonistas de ação prolongada. Estes estudos também almejam determinar os haplótipos específicos que parecem ser mais suscetíveis às ações prejudiciais dos beta-2-agonistas. Os estudos até hoje realizados encontraram um risco maior associado com Arg/Arg no 16º aminoácido do beta-2-receptor. 64 Embora este haplótipo seja encontrado com maior frequência na população afro americana, 66 estudos estão sendo realizados para melhor definir a associação com mutações adicionais.

 

Tabela 3 Resumo dos Medicamentos para asma

Medicamento

Dose Inicial

Dose de Manutenção

Eficácia

 Relativa

Custos

Comentários

Broncodilatadores

Agonistas beta-2

Ver tabela 4

 

Primeira escolha para resgate

 

Tratamento oral ou parenteral associado a efeitos colaterais significativos; usar medicamentos de curta ação/inaladores

 p.r.n. ao invés de um esquema regular; usar medicamentos de ação prolongada regularmente

Agentes Anticolinérgicos

 

Ver tabela 4

 

Apenas para exacerbações

 

Podem agravar o prostatatismo, glaucoma; pode ser combinada com beta-agonistas

Agentes anti-inflamatórios Glucocorticoides

sistêmico

Prednisona

0.5 a 1.0 mg/kg/

dia

Nenhuma ou mínima

Agente oral habitual

$5.00/mês

Inicialmente uma vez ao dia, em seguida descontinuar se possível, ou mudar para dias intercalados

Metilprednisolona,

Via oral

24–48 mg/dia

Nenhuma ou mínima

Agente comumente não muito utilizado

$9.00–43.00/mês

Inicialmente uma vez ao dia, em seguida descontinuar se possível, ou mudar para dias intercalados

Metilprednisolona,

Via endovenosa (VI)

60–125 mg a cada

6 horas

Nenhuma

Agente habitual IV

$24.00–27.00/dia

O tratamento oral também é eficaz

Glicocorticoides Inalatórios

Ver tabela 5

 

Primeira escolha como agente anti-inflamatório

 

 

Vários agentes inalatórios se diferenciam em termos de potência [Tabela 5]

Cromolina de  sódio

2 puffs

4 vezes ao dia (q.i.d)

Igual

Bem menos potente do que os esteroides inalatórios

 

$30.00–40.00/

frasco

Utilizado mais para crianças; sem efeitos colaterais de por esteroides; este tratamento não é mais o preferido

Nedocromil

2 puffs

 4 vezes ao dia (q.i.d)

Igual

Bem menos potente do que os esteroides inalatórios

 

$50.00–60.00/mo

Este tratamento não é mais o preferido

Modificadores de leucotrieno

 

 

Montelucaste

10 mg na hora de dormir (q.h.s.)

Igual

Primeira escolha como modificador de

leucotrieno

 

$95.00/mo

Como um grupo, são menos eficazes do que os corticosteroides inalatórios; ajudam em casa de rinite alérgica associada; devem ser usados por pacientes  sensíveis à aspirina 

Não necessita de monitoramento laboratorial ou restrições relacionadas às refeições

Zafirlucaste

20 mg

2 vezes ao dia (b.i.d.)

Igual

 

$86.00/mês

Deve ser ingerido 1 hora

antes ou 2 horas depois das refeições

Zileuton

6002

4 vezes ao dia mg (q.i.d.)

Igual

 

$250.00/mês

Requer monitoramento com TFH

Teofilina

100–200 mg

2 vezes ao dia (b.i.d.)

 

Ajustar aos níveis séricos de 10 a 20 µg/ml

Terceira escolha

$9.00–16.00/mês

Broncodilator relativamente fraco; utilizada apenas com a otimização de todos os outros agentes; toxicidade significativa, requer monitoramento dos níveis

Outros agentes anti-inflamatórios

 

 

Omalizumabe

Metotrexate

150–375 mg. a cada

2 a 4 semanas

 

7.5 mg/semana

150–375 mg de 2 a 4 semanas

 

Ajustar conforme efeito; máximo,

25 mg/semana

Apenas adicionar ao tratamento em caso de asma grave e

persistente. Eficácia controversa

$1,000/mês

 

 

$32.00/mês

Administrado via subcutânea (SC); dosagem baseada nos níveis de IgE pré-tratamento

e massa corporal

 

Medicamento tóxico, exige monitoramento das contagens sanguíneas e teste da função hepática TFH;

Deverá ser administrado por um especialista em asma

No momento, estas observações devem ser adicionadas à lista de efeitos potencialmente negativos associados ao uso regular destes beta-agentes. Atualmente, recomenda-se que os agonistas beta-2 sejam usados apenas de acordo com a necessidade. 1 Esta estratégia não apenas evita os potenciais efeitos negativos do medicamento como também permite que médico detecte uma intensificação dos sintomas da asma – como indicada pelo aumento da necessidade do paciente de usar o agonista beta-2 – e uma piora da inflamação subjacente. Quando os pacientes começam a sentir necessidade de usar beta-2-agonistas inalatórios mais frequentemente e com doses mais altas, devem ser avaliados por um médico para analisar os fatores que possivelmente estejam agravando a asma. A adição de outros tratamentos deve ser considerada para haver um melhor controle da asma. A confiança excessiva nos broncodilatadores inalatórios, sem dar atenção suficiente ao componente inflamatório subjacente da doença, continua sendo um problema associado na forma como a asma é tratada. Os glicocorticoides inalatórios, em vez dos esquemas de dosagem de beta-2-agonistas, devem ser considerados um tratamento de primeira linha para pacientes asmáticos que apresentam sintomas diários. 1

 

Agentes anticolinérgicos

 Por centenas de anos, os agentes anticolinérgicos atropina e estramônio, que são alcaloides derivados de plantas da espécie Datura, são utilizados como agentes broncodilatadores. Como a atropina é bem absorvida pela circulação sanguínea da mucosa do trato respiratório, isto produz efeitos colaterais sistêmicos significativos, mesmo quando é administrada por inalação. O brometo de ipratrópio e o nitrato de metilatropina, ambos congêneres da atropina, são fracamente absorvidos pela circulação sanguínea quando inalados e, desta forma, produzem efeitos colaterais limitados. A atropina e seus derivados competem com a acetilcolina através dos receptores muscarínicos, que estão localizados nas adjacências das terminações nervosas parassimpáticas e pós-ganglionares.

 

Tabela 4 Dosagens Comparativas Estimadas de Broncodilatadores para o Tratamento da asma

Medicamento

Dosagem de Manutenção

Dosagem de Exacerbação

Eficácia Relativa

Custo em dólar

Comentários

Agonistas beta-2 inalatórios de curta duração Albuterol.

Nebulizador, 5 mg/ml.

IDM, 84 µg/puff

IPS, 200 µg/cápsula

 

 

 

De 1.25 a 5.0 mg

de 4 a 8 horas, conforme a necessidade

de 2 a 4 puffs a cada

6 horas, conforme a necessidade

de 1 a 2 cápsulas a cada

6 horas conforme a necessidade

 

 

 

5.0 mg a cada 2 horas

de 3 a 8 puffs q. 2 horas

Não estudado nas

exacerbações

Os beta-2-agonistas inalatórios de curta duração são tratamentos de primeira linha

conforme a necessidade;

não há diferenças significantes na eficácia entre os beta-2 agonistas de curta duração

 

 

 

$30.00–40.00/mês

Diluir os aerossóis a um mínimo

de 4 ml para um fluxo de gás de  6 a 8  L/min

 

IDM é tão eficiente quanto o nebulizador usado com espaçador      

Bitolterol

Nebulizador, 2 mg/ml

 

 

 

IDM, 370 µ g/puff

 

De 0.5 a 3.5 a cada

4 a 8 horas, conforme a necessidade

 

 

De 2 a 4 puffs a cada

6 horas, conforme a necessidade

 

Não estudado nas

exacerbações

 

 

 

 

 

 

 

N/A

 

 

Levalbuterol

 

Nebulizador, 0.63 mg/3 ml

De 0.31 a 0.63 mg em cada 6 a 8

horas, conforme a necessidade

De 0.63 a 1.25 mg em cada  6 a 8

horas, conforme a necessidade

Similar ao albuterol,

Com pouco efeitos colaterais

$110.00–130.00/mês

 

Pirbuterol

IDM, 200 µg/puff

2–4 puffs a cada 6 horas

conforme a necessidade

Não estudado nas

exacerbações

$20.00–30.00 por

inalação

Beta2 agonistas inalatórios de longa duração Salmeterol

IDM, 21 µg/puff

IPS, 50 µg/bolha

 

 

 

 

2 puffs a cada 12 horas

1 bolha a cada 12 horas

 

 

 

 

Não recomendado

Os beta2 agonistas inalatórios de longa duração são medicamentos de primeira linha para o tratamento brancodilatador

esquematizado

 

 

$50.00–70.00/mês

O Salmeterol tem ação inicial mais demorada; não é utilizado como brancodilatador de resgate;

Deve ser utilizado apenas com um glicocorticoide inalatório

Formoterol

DPI, 12 µg/cápsula

1 cápsula a cada 12 horas

Não recomendado

N/A

Tem ação inicial mais rápida do que o salmeterol; pode ser utilizado como brancodilatador de resgate

Anticolinérgicos inalatórios

Brometo de ipratrópio

Nebulizador, 0.25 mg/ml

 

IDM, 18 µg/puff

 

 

Não recomendado

 

 

 

Não recomendado

 

 

0.5 mg a cada 2 a 8 horas

 

 

 

3 a 8 puffs a cada 3 a 4 horas

Indicado para uso combinado com beta2 agonistas de curta duração para o tratamento das exacerbações

 

 

 

$30.00–35.00/mês

 

 

Pode ser misturado com albuterol

no mesmo nebulizador

 

MDI é tão eficiente quanto o nebulizador quando usado com espaçador

Combinação de Agonistas  Beta-2 de curta duração

Com Anticolinérgicos

Albuterol + brometo de ipratrópio

IDM albuterol (90 µg/puff)

+ brometo de ipratrópio

(18 µg/puff)

 

 

 

 

 

 

Não recomendado

 

 

 

 

 

 

 

3 a 8 puffs a cada 2 horas

Quando ambos são indicados

 

 

 

 

 

 

$30.00–40.00/mês

Quando ambos são indicados

IDM = inalador de dose medida; IPS = inalador de pó seco.

 

O brometo de ipatrópio leva 60 minutos para atingir o auge do efeito - um pouco mais de tempo do que os agonistas beta-2 - no entanto a duração é de 4 a 6 horas. Este medicamento promove um efeito broncodilatador um pouco menor em pacientes com asma. As potenciais vantagens do seu uso são: (1) mínimos efeitos cardioestimulatórios que o tornam particularmente desejável para uso no tratamento de pacientes com doença arterial coronariana ou arritmias cardíacas e (2) o efeito broncodilatador aditivo quando combinado com o medicamento em doses submáximas de agonistas beta-2. Nenhum benefício é obtido pela adição do brometo de ipratrópio a um regime com agonistas beta-2 administrados em doses máximas, no tratamento de longa duração. Os pacientes com exacerbações asmáticas agudas são modestamente beneficiados. 67 A indicação primária para os agentes anticolinérgicos é a doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC).

 

Medicamentos Anti-inflamatórios

Glicocorticoides sistêmicos

 O mecanismo preciso ou os mecanismos pelos quais os glicocorticoides inibem a inflamação asmática (ou outros tipos de inflamações) ainda precisam ser definidos. Contudo, as evidências consideráveis indicam que os glicocorticoides agem, ao menos em parte, inibindo a produção de citocinas pró-inflamatórias. Os alvos celulares da ação dos glicocorticoides são as células T e os eosinófilos. O eosinófilo, em particular, é especialmente sensível ao tratamento com glicocorticoides e sofre rapidamente a morte celular por apoptose ao ser exposto a estes agentes. Os glicocorticoides também exibem leve efeito broncodilatador que, talvez, esteja relacionado com a ocorrência de alterações dos receptores na musculatura lisa das vias aéreas. Entretanto, esta ação forma um componente relativamente minoritário da ação do glicocorticoide na asma.

A dose ideal, esquema de dosagens, preparação e duração da terapia para o tratamento da asma com glicocorticoides são fatores indeterminados. Como consequência, os médicos têm preferências amplamente variáveis por regimes de tratamento à base de glicocorticoides. Os estudos disponíveis sugerem que as dosagens menores de hidrocortisona administradas por via endovenosa (IV) (200 mg/dia) são tão eficientes quanto as dosagens maiores (2.000 mg/dia) no tratamento dos pacientes internados. 68 De acordo com esses estudos, um desmame prolongado do uso oral de prednisona pode ser desnecessário na prevenção das exacerbações tardias da asma. Os glicocorticoides sistêmicos são em geral empregados em cursos rápidos (p. ex., 1 a 3 semanas) para tratar as exacerbações da asma.

O tratamento com duração menor do que três semanas não está associado com a supressão do eixo adrenal. Cursos mais longos requerem doses de desmame e medida dos níveis matinais (A.M.) de cortisol, para determinar quando é seguro encerrar o tratamento. A prednisolona e a prednisona, este último é metabolizado em prednisolona no fígado, são as preparações orais mais amplamente utilizadas no tratamento da asma. Estes dois agentes são igualmente eficientes em pacientes sem doença hepática grave. O tratamento de manutenção de longa duração deve ser evitado, devido aos efeitos colaterais bem conhecidos associados ao uso prolongado dos glicocorticoides sistêmicos. Nos poucos casos em que o alívio da obstrução sintomática do fluxo de ar não pode ser alcançado de outra forma, os glicocorticoides administrados via oral são fornecidos na menor dose efetiva. A administração em dias alternados minimiza os efeitos colaterais e a inibição do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, podendo proporcionar um nível de controle suficiente dos sintomas crônicos.

Um suconjunto de pacientes asmáticos que são, da mesma forma, irresponsivos aos glicocorticoides ou requerem doses de glicocorticoides persistentemente altas para controle adequado. 69 Este fenômeno levou à hipótese de que alguns pacientes desenvolvem asma resistente ao esteroide, no entanto a base precisa para a definição deste grupo permanece incerta. Alguns relatos indicaram que estes pacientes possam ter anormalidades nos mecanismos intracelulares da ação glicocorticoide. 70 Outros estudos indicaram que é possível reverter a resistência com um tratamento de altas doses de glicocorticoide. 71 Em ambos os casos, uma proporção destes pacientes pode simplesmente ter uma doença mais grave. Entretanto, as evidências da asma resistente ao esteroide podem sugerir o uso de outros agentes anti-inflamatórios (ver adiante).

 

Glicocorticoides inalatórios

Os glicocorticoides são o tratamento de manutenção prolongado primária, que almeja prevenir as exacerbações recorrentes da asma. O uso regular de glicocorticoides inalatórios, ainda que em doses baixas, se mostra comprovadamente eficaz na prevenção de uma proporção importante dos casos de internação e morte por asma. 72 Estes benefícios são alcançados, contudo, somente quando há prescrição de doses adequadas, quando o paciente usa a medicação regularmente e quando há aplicação da técnica de inalação correta. 73 As vantagens particulares do uso dos glicocorticoides inalatórios são que o agente é depositado no local, junto às vias aéreas, e é pouco absorvido pela circulação sanguínea, consequentemente gera diminuição dos efeitos colaterais sistêmicos.

Estão disponíveis cinco tipos de preparações de glicocorticoides inalatórios nos Estados Unidos: beclometasona, triamcinolona, flunisolida, fluticasona e budesonida74 [Tabela 5]. Estão disponíveis formulações que usam hidrofluoroalcano propulsor, ao invés dos clorofluorcarbonos, os quais são prejudiciais à camada de ozônio. Como os inaladores geram aerossois com partículas de tamanho pequeno, uma quantidade maior do glicocorticoide inalado é distribuída nas pequenas vias aéreas, resultando em uma resposta terapêutica melhorada. 75 Uma combinação particularmente popular de salmeterol e fluticasona é disponibilizada com esta apresentação.76 Sua eficácia aumentada pode estar relacionada à melhor deposição da combinação ou à complacência por parte do paciente.

Os glicocorticoides inalatórios inibem efetivamente a resposta de fase tardia, até mesmo quando são administrados após o teste com antígeno. Quando tomados por tempo prolongado, eles reduzem a inflamação e o remodelamento das vias aéreas. 77  Após um período de dias a semanas de uso regular de glicocorticoides inalatórios, muitos pacientes manifestam uma diminuição da hiper-reatividade das vias aéreas.78 Contraditoriamente, um subgrupo de pacientes cuja terapia é encerrada, exibe sinais de asma que parecem estar relacionados à infiltração das vias aéreas por células T CD4+ e CD8+.9 Estes achados parecem se ajustar com a capacidade dos glicocorticoides de suprimir, pelo menos parcialmente, a hiper-reatividade das vias aéreas induzida por alergia ou infecção viral, em modelos experimentais de asma.

As doses altas de glicocorticoides inalatórios podem ser tão efetivas quanto às doses moderadas de prednisona no tratamento das exacerbações da asma. 79 O tratamento prolongado com glicocorticoides orais pode ser descontinuada em alguns pacientes, e é possível diminuir a frequência do uso de broncodilatadores. Os glicocorticoides inalatórios em geral são particularmente efetivos durante os períodos de mais exposições aos aeroalérgenos. Os efeitos colaterais locais incluem: a glossite, dor de garganta, rouquidão, disfonia e candidíase oral. A candidíase oral ocorre em 5 a 15% dos pacientes que usam glicocorticoides inalatórios. Lavar a boca com água após cada uso, utilizar um espaçador (no caso do inalador de doses medidas), ou a realização de ambas as ações podem diminuir a incidência dos efeitos colaterais. Mesmo com o uso estendido das preparações com glicocorticoides inalatórios, a mucosa brônquica e a flora orofaríngea não apresentam alterações histológicas. Em adultos, os efeitos colaterais sistêmicos geralmente são observados apenas com o uso de altas doses de glicocorticoides inalatórios. Estes efeitos colaterais incluem atrofia cutânea, diminuição da densidade óssea, cataratas e supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal.80 Estes efeitos colaterais são causados pela deposição sistemática de esteroides ativos. Esforços estão sendo empreendidos visando o desenvolvimento de medicações que produzam menos efeitos colaterais sistêmicos. A ciclesonida é uma medicação recentemente desenvolvida e disponibilizada na Europa. Este medicamento é inalado como precursor esteroide inativo (algumas vezes referido como esteroide “mole”). Devido a necessidade de enzimas específicas do pulmão para a conversão da droga inativa em esteroide ativo, a ciclesonida tem o potencial de limitar os efeitos colaterais sistêmicos. Estudos clínicos comprovaram sua eficácia em adultos e crianças com asma leve à grave. 81-83 Está previsto, para um futuro próximo, a aprovação para o uso da ciclesonida nos Estados Unidos.

 

Tabela 5 Dosagens Diárias Comparativas Estimadas de Glicocorticoides Inalatórios

Medicamento

Dosagem

Baixa

Dosagem

Média

Dosagem

Alta

Eficácia Relativa

Custo em dólar

Comentários

Beclometasona

 

42 µg/puff

84 µg/puff

168 a 504 µg

4 a 12 puffs/dia

2a 6 puffs/dia

504 a 840 µg

12 a 20 puffs/dia

6 a 10 puffs/dia

> 840 µg

> 20 puffs/dia

>10 puffs/dia

Terceiro maior potência

$30.00–40.00/mês

Agora disponível em  HFA IDM, possivelmente com maior eficácia

Budesonida

200 µg/puff

200 a 400 µg

1 a 2 inalações/dia

400 a 600 µg

2–3 inalações/dia

> 600 µg

>3 inalações/dia

Segundo maior potência

$30.00–40.00/mês

IPS inalatório

Flunisolida

250 µg/puff

500–1,000 µg

2–4 puffs/dia

1,000–2,000 µg

4–8 puffs/dia

> 2,000 µg

>8 puffs/dia

Menor potência

$50.00–60.00/mês

 

 

 

Fluticasona

44 µg/puff

110 µg/puff

220 µg/puff

83 a 264 µg

2 a 4 puffs/dia

2 puffs/dia

___

264–660 µg

2–6 puffs/dia

1 a 2 puffs/dia

> 660 µg

> 6 puffs/dia

>3 puffs/dia

Maior potência

$40.00–50.00/mês

Também formulada em combinação com salmeterol

em IPS

Triamcinolona

100 µg/puff

400 a 1,000 µg

4 a 10 puffs/day

1,000–2,000 µg

10 a 20 puffs/dia

> 2,000 µg

> 20 puffs/dia

Menor potência

$30.00–40.00/mês

Fornecido com espaçador

IPS (DPI)—inalador de pó seco HFA—hidrofluoroalcano IDM(MDI)—inalador de dose medida

 

Cromolina e nedocromil

A cromolina (cromoglicato de sódio) e o nedocromil exibem propriedades que se diferenciam das propriedades apresentadas pelos outros medicamentos antiasmáticos. Elas não atuam como broncodilatadores e não antagonizam diretamente a ação dos mediadores inflamatórios e nem revertem uma inflamação estabelecida. Em vez disso, estes agentes parecem inibir a inflamação impedindo a liberação de mediadores químicos pelos mastócitos, mesmo na presença do antígeno apropriado e de anticorpos IgE ligados à célula. O mecanismo pelo qual a cromolina e o nedocromil estabilizam os mastócitos permance indefinido. Estão disponíveis dois sistemas de distribuição efetivos: uma solução para nebulização e um aerossol distribuído por um tubo pressurizado de doses medidas. Estudos controlados demonstraram que a cromolina e o nedocromil produzem poucos benefícios para os pacientes asmáticos. 84 Como resultado do efeito modesto e do desenvolvimento de glicocorticoides inalatórios mais seguros, o uso da cromolina e do nedocromil é limitado. Mesmo assim, como estes dois agentes produzem pouco ou nenhum efeito colateral e demonstram ter eficiência sobre os eventos dependentes de mastócitos, podem ser úteis para o pré-tratamento de pacientes com risco de asma induzida por alérgeno ou exercício.

 

Modificadores de leucotrieno 

Os modificadores de leucotrieno foram desenvolvidos para antagonizar diretamente a capacidade dos leucotrienos de mediar a contração do músculo liso das vias aéreas, secreção de muco e recrutamento de células inflamatórias. Os modificadores de leucotrieno são especialmente úteis para o tratamento da asma induzida por exercício, aspirina e alérgenos. 85 A classe de leucotrienos que contribui para a patogênese da asma deriva da ação da via da 5-lipoxigenase, que metaboliza o ácido araquidônico em mediadores lipídicos biologicamente ativos, sobretudo o LTD4. O LTD4 produz broncoespasmo ao se ligar a um receptor específico, o receptor de cisteinil-leucotrieno tipo 1 (CysLT1R), localizado na musculatura lisa das vias aéreas. Outro Leucotrieno, o LTB4, é uma potente quimiotaxina, especialmente para neutrófilos e células T efetoras, mas o seu papel - assim como o de outros produtos da lipoxigenase - na promoção do fenótipo asmático, continua sob forte investigação.

Dois tipos de modificadores de leucotrienos foram disponibilzados para o tratamento da asma. O zileuton inibe a própria 5-lipoxigenase  e, portanto, bloqueia a formação de todos os leucotrienos. O outro tipo de modificador engloba o montelucaste, zafirlucaste e pranlukaste (comercializado no Japão). Estes agentes inibem a ligação do cisteinil-leucotrieno ao CysLT1R. As indicações específicas para o uso destes medicamentos no tratamento da asma ainda estão sendo estabelecidos. No entanto, os pacientes com asma induzida por aspirina ou por exercício respondem satisfatoriamente tanto para um inibidor de 5-lipoxigenase como a para um inibidor de CysLT1R. Os modificadores leucotrienos demonstraram eficácia no tratamento de pacientes com rinite alérgica.86 Desta forma, eles podem ser considerados úteis em para uso em pacientes com sintomas tanto de rinite alérgica como de asma. Estas medicações são efetivas para cerca de 50% dos pacientes com asma leve, persistente ou com asma moderada. Estes medicamentos podem ser adicionados ou utilizados em substituição aos fármacos anti-inflamatórios inalatórios ou orais 87,88, porém eles não são tão eficientes quanto os glicocorticoides inalatórios com ou sem beta-2-agonistas de ação prolongada.89,90

Por causa da disfunção hepática associada, os pacientes que tomam zileuton devem passar por testes de função hepática frequentemente. A duplicação dos níveis de transaminases hepáticas demanda a descontinuação do uso do medicamento. Existem relatos de que, em raros casos, o zafirlucaste induz o aumento dos níveis de transaminases. Entretanto, a maioria das autoridades não recomenda o monitoramento regular da função hepática dos pacientes que fazem uso deste medicamento. Estes efeitos colaterais não foram observados no tratamento com montelucaste. Os modificadores de leucotrieno permitem a diminuição dos glicocorticoides sistêmicos. Em raras situações, constatou-se que os pacientes desenvolvem vasculite – a síndrome de Churg-Strauss – após a redução do tratamento com glicocorticoides sistêmicos. 91 Este fenômeno também foi descrito com o uso de glicocorticoides inalatórios potentes. Em ambos os casos, o desenvolvimento da síndrome de Churg-Strauss foi atribuído a uma doença preexistente que foi mascarada pelo tratamento com glicocorticoides e que se tornou exacerbada quando este tratamento foi reduzido [pesquisar sobre estes tópicos em ACP Medicine].

 

Teofilina 

A teofilina é uma metilxantina que de estreita relação estrutural com a cafeína.92 Acreditava-se que a teofilina atuava aumentando os níveis de cAMP ao inibir a atividade da fosfodiesterase, uma enzima que facilita a conversão do cAMP em 5-monofosfato de adenosina não cíclica. Outros modos de ação da teofilina têm sido explorados, incluindo o antagonismo da adenosina com o seu receptor. A teofilina também pode ter efeitos anti-inflamatórios, tais como diminuição do número de células inflamatórias, expressão de citocinas e aceleração da apoptose dos neutrófilos.93 Estudos sugerem que a teofilina pode até mesmo influenciar a transcrição dos genes no tecido das vias aéreas e, deste modo, inibir a inflamação.94

Quando administrada oralmente, a teofilina é quase que totalmente absorvida a partir do trato gastrintestinal. A taxa de absorção, porém, pode ser amplamente variável, dependendo da formulação. Um início rápido de ação pode ser alcançado com o uso do elixir de teofilina (o pico do efeito é observado em cerca de 60 min), enquanto que uma ação prolongada resulta da liberação lenta da preparação (o pico do efeito ocorre em 6 a 8 horas), possibilitando a adoção dos esquemas de dosagem de uma ou duas vezes ao dia. A aminofilina (que é o sal de etilenodiamina da teofilina) e a oxtrifilina (o sal de colina da teofilina) são mais solúveis em água do que a teofilina. A aminofilina é a preparação usada para administração por via IV, e sua atividade broncodilatadora é unicamente atribuível à teofilina que, em termos de peso, constitui 85% da aminofilina.

A oxidação e a desmetilação da teofilina ocorrem no fígado. Os metabólitos hepáticos, juntamente a uma pequena quantidade de teofilina inalterada, são excretados na urina. A média da meia-vida da teofilina no soro de adultos não fumantes é de aproximadamente 7 a 9 horas, mas as diferenças nas taxas metabólicas entre as pessoas e em um mesmo indivíduo ao longo do tempo geram uma variabilidade considerável nas concentrações séricas de teofilina após a administração de uma dose. A eliminação da teofilina é acelerada em crianças, fumantes e pessoas que recebem fenitoína; numerosas influências retardam a eliminação da teofilina, incluindo a doença primária no fígado, insuficiência ventricular direita e uso de certos medicamentos (p. ex., cimetidina, eritromicina, ciprofloxacina e anticoncepcionais orais).

 Na asma leve a moderada, a resposta do broncodilatador varia diretamente com a concentração sérica de teofilina. Uma significativa broncodilatação ocorre nas concentrações de teofilina baixas de 5 a 8 mg/L; em concentrações maiores do que 20 mg/L, os efeitos colaterais se tornam cada vez mais comuns. Tradicionalmente, é recomendada uma média terapêutica na faixa de 10 a 20 mg/L. No entanto, os níveis baixos podem ser eficientes contra a inflamação, e muitos especialistas recomendam uma faixa de dosagem de 5 a 15 mg/L.95 Em de níveis superiores a 40 mg/L, reações tóxicas graves são observados, inclusive convulsões e arritmias ventriculares. Ocasionalmente, as reações tóxicas prejudiciais à saúde, ocorrem diante de concentrações séricas mais baixas (isto é, 25 a 40 mg/L). Este índice terapêutico relativamente estreito, juntamente com as taxas de depuração altamente variáveis, demanda a medida das concentrações séricas de teofilina em muitas circunstâncias clínicas – especialmente em pacientes com obstrução grave do fluxo de ar, nos quais o efeito broncodilatador máximo é desejável.

 Os efeitos colaterais são comuns com o uso de teofilina e podem ocorrer em concentrações séricas menores ou iguais à faixa terapêutica-alvo. Entre as queixas gastrointestinais (GI) estão náuseas e vômitos, dores abdominais e diarreia. Dores de cabeça, nervosismo, insônia e tremores são os efeitos colaterais neurológicos mais comuns. A estimulação cardíaca pode levar a taquicardia sinusal, extrassístoles e arritmias atriais. Nos casos de toxicidade grave da teofilina por superdosagem (isto é, concentração > 40 mg/L, especialmente > 60 mg/L), a eliminação deste medicamento pode ser acelerada pela administração de carvão ativado, seja via oral ou por tubo nasogástrico. Este processo remove qualquer resíduo de teofilina presente no estômago ou nos intestinos. Em raras ocosiões, a hemoperfusão de carvão se faz necessária para reduzir rapidamente a concentração de teofilina.

O risco de toxidade para a saúde depende não apenas do nível do medicamento, mas também se a intoxicação é aguda ou crônica. Níveis de teofilina entre 40 e 50 mg/L em um paciente com intoxicação aguda apresentam um risco bem reduzido de convulsão. Entretanto, estes mesmos níveis em um paciente que está em tratamento prolongado com teofilina e cuja capacidade de eliminar o agente esteja comprometida, representa um risco significativo de convulsão e também uma intoxicação potencialmente prejudicial à saúde. Devido aos múltiplos efeitos colaterais do medicamento, a gravidade potencial da toxicidade, e a disponibilidade de classes mais modernas de medicamentos, mas eficientes, a teofilina não é mais considerada uma escolha de ordem primária para o tratamento de pacientes com asma.

 

Outros Agentes Anti-inflamatórios 

Agentes adicionais anti-inflamatórios estão sendo desenvolvidos, mas pelo menos um deles foi aprovado pela Food and Drug Administration, está sendo comercializado nos Estados Unidos para o tratamento contra asma: um anticorpo monoclonal humanizado (mAb) contra o anticorpo IgE (omalizumabe). Este agente remove o IgE cicundante, entretanto é incapaz de se ligar ao anticorpo ligado à célula; isto evita a possibilidade de anafilaxia induzida por terapia. O omalizumabe é administrado por via subcutânea em uma programação quinzenal ou mensal, com base nos níveis séricos de IgE pré-tratamento e no índice de massa corporal. Uma vez que é dado início ao tratamento, os níveis de IgE não devem ser monitorados (pois eles de fato aumentam por causa da formação de um complexo de IgE anti-IgE). Não foram observados efeitos colaterais significativos com o uso de omalizumabe. Contudo, o alto custo do tratamento é um obstáculo para a indicação do uso da medicação. Este tratamento é comprovadamente eficaz na redução das exacerbações da asma e da dosagem de glicocorticoides, ele é indicado para asma grave e permanente. Estudos sugerem que os pacientes com redução acentuada da função pulmonar, cujos quais recentemente se consultaram na emergência e também aqueles que demandam a inalação de altas doses de glicocorticoides são mais propensos a responder ao tratamento com omalizumabe.96,97 Dados agrupados a partir de sete estudos, envolvendo mais de 4.000 pacientes de asma grave persistente, indicou que o omalizumabe, além de ter reduzido em 38% as exacerbações da asma, diminuiu também a taxa do total de atendimentos nas emergências para 47%.98

Outros agentes mostram pouca eficiência no tratamento da asma. Os anti-histamínicos não são recomendados como parte do tratamento habitual da asma. No entanto, existem medicamentos de gerações mais modernas, que são inibidores mais potentes dos efeitos da histamina in vivo, e mostraram-se promissores, possivelmente em combinação com outros bloqueadores de mediadores, tais como os modificadores de leucotrienos.99 O metotrexato pode ter um efeito poupador de glucocorticoides em pacientes asmáticos que são dependentes de glucocorticoides.100 Todavia, a maioria dos pacientes submetidos ao tratamento com metotrexato, prescrito por especialistas, podem ter a doença controlada com a administração de altas doses de glicocorticsteroides inalatórios, beta-2-agonistas de ação prolongada, o uso de  teofilina administrada em níveis terapêuticos ou agentes anticolinérgicos inalatórios; além disso, a precipitação de problemas como a rinossinusite e refluxo gastroesofágicoprecisam de ser eliminadas. Um estudo descobriu que auranofina, (um preparado com ouro oral) possui efeitos poupadores de glicocorticoides em pacientes asmáticos.101 A ciclosporina, um inibidor da ativação de células T, mostrou ser eficaz em alguns pacientes com asma grave.102 Existem outros medicamentos que mostraram algum tipo de eficácia no tratamento para os pacientes com asma grave, que são hidroxicloroquina103 e keliximabe (este é um anticorpo monoclonal quimérico para CD4),104 e a administração de altas doses de imunoglobulina intravenosa.105 No entanto, nenhum destes agentes foram aceitos como eficientes para o tratamento da asma.

 

Imunoterapia

Imunoterapia como tratamento para a asma continua é controverso. 106,107 A estratégia envolve a administração repetida de um alérgeno em concentrações gradativamente maiores, cuja finalidade é reduzir a sensibilidade a este alérgeno. Foi claramente demonstrado que a imunoterapia é efetiva em casos de rinite alérgica e, portanto, também pode ser efetiva no tratamento de alguns pacientes com tipos específicos de asma alérgica. Contudo, o papel da imunoterapia continua indefinido no tratamento da maioria dos pacientes asmáticos e seu uso continua sendo limitado.

 

Estratégias de tratamento

Tratamento ambulatorial

Em pacientes recentemente diagnosticados com asma, os fatores precipitantes de obstrução das vias aéreas que podem ser evitados devem ser identificados através do histórico e, sempre que possível, devem ser removidos do meio ambiente. 108 As fontes comuns de alérgenos e irritantes presentes no ambiente doméstico são os animais de estimação, os insetos, os ácaros da poeira, a fumaça de cigarro, o pó e o mofo, os travesseiros com enchimento de penas, as mantas e os tapetes de lã. Como os pacientes podem ser expostos a vários alérgenos em suas casas, os testes cutâneos servem para demonstrar a hipersensibilidade a um alérgeno suspeito. Isto, por sua vez, permite a adoção de medidas de prevenção específicas e adequadas. A exposição aos alérgenos nem sempre causa sintomas imediatos. Em vez disso, a exposição pode induzir um estado de hiper-reatividade brônquica aumentada por muitos estímulos não especificados. A relação existente entre a exposição ao alérgeno e a piora da asma pode não ser imediatamente evidente.

Um filtro de ar ou um ar condicionado pode ser útil durante os períodos de contaminação pesada do ar externo. Os medicamentos betabloqueadores, incluindo as soluções oftálmicas, devem ser evitados. Caso o uso destes agentes seja necessário, então um agente beta-1-bloqueador seletivo deve ser administrado com menor dose possível. O tratamento do gotejamento pós-nasal ou do refluxo esofágico de ácido gástrico pode amenizar os sintomas asmáticos em alguns pacientes. A perda de peso, em indivíduos obesos com asma, também pode melhorar os sintomas e a função pulmonar. 109

Vários tipos de dispositivos foram desenvolvidos para distribuir a medicação diretamente até as vias aéreas. 110 Existem inaladores de doses medidas acionados pela respiração, inaladores de pó seco e inaladores de doses medidas contendo propulsores sem clorofluorcarbono (hidrofluoroalcano) comercialmente disponibilizados. Os inaladores de pó seco parecem ser mais fáceis de usar pelos pacientes, em comparação aos outros tipos de aparelhos de distribuição, pois não requerem uma ação coordenada das mãos nem que o paciente prenda a respiração. Contudo, a maioria dos pacientes que usam os novos tipos de aparelhos de distribuição ainda requer um inalador de doses medidas (geralmente para aplicação de um beta-2-agonista de curta duração) como parte do regime.

Alguns pacientes apresentam dificuldade em usar um sistema em aerossol de doses medidas, seja pela falta de coordenação ou devido a algum obstáculo físico. Os dispositivos espaçadores ou bolsas-reservatório (dentro das quais o medicamento é pulverizado a partir o frasco de dose medida, de onde o paciente então inala) podem ajudar bastante os pacientes com falta de coordenação. Existe um adaptador que é disponibilizado para pacientes com mãos artríticas. O uso de um espaçador resulta em excelente distribuição do medicamento para as vias aéreas111, reduzindo as complicações. Os principais mecanismos subjacentes a estes efeitos são uma redução da concentração de partículas maiores que, de outro modo, aderem na região posterior da faringe e retardam a frequência de inalação (a maioria dos dispositivos avisam quando a inspiração é muito rápida), permitindo que as partículas de tamanho intermediário retornem da boca para dentro das vias aéreas.

Com base na frequência dos sintomas e na medida da função das vias aéreas, as diretrizes NAEPP classificam a asma em quatro categorias: leve intermitente; leve persistente; moderada persistente e grave persistente. Embora esta seção discuta as opções terapêuticas discretas, é preciso observar que a asma é uma doença em constante mudança. Portanto, um paciente pode apresentar asma moderada persistente durante uma consulta e, depois de receber tratamento adequado, passar a ter asma apenas levemente intermitente. O profissional deve estar ciente em relação a este fato e ajustar o tratamento continuamente para adequá-la ao nível atual de gravidade da doença. Desta forma, os pacientes serão expostos à menor dose possível de medicação para que suas doenças sejam corretamente tratadas. Isto, por sua vez, leva a uma incidência menor de efeitos colaterais e resulta em uma qualidade de vida melhorada.

 

asma leve intermitente. Pacientes com asma leve intermitente apresentam sintomas diários em não mais que 2 dias por semana ou sintomas noturnos em não mais que 2 vezes ao mês. Como a função das vias aéreas não apresenta comprometimento significativo, estes pacientes alcançam uma VEF1 (ou PFE) correspondente a 80% do valor preditivo/melhor valor pessoal com variabilidade inferior a 20%. Estes pacientes não apresentam sintomas entre as crises. Embora não seja comprovado, considera-se que os pacientes com asma leve intermitente não possuem inflamação pulmonar em andamento e, desta forma, podem ser tratados, para os sintomas ocasionais, apenas com terapia broncodilatadora intermitente. 1 Entretanto, existem poucos dados que sustentam ou rejeitam a ocorrência de inflamação nas vias aéreas dos pacientes com asma leve, e alguns especialistas começaram a sugerir o uso do tratamento anti-inflamatória, inclusive para pacientes com asma leve intermitente. Os beta-2-agonistas de curta duração administrados via inaladores de doses medidas são preferidos com base no rápido e potente efeito broncodilatador, bem como efeitos colaterais reduzidos. Além disso, os pacientes devem tentar evitar a exposição a quaisquer agentes comprovadamente desencadeadores, que estão presentes no ambiente em que vivem.

asma persistente leve. Quando os sintomas são mais frequentes do que duas vezes por semana, mas ainda não são diários ou, quando os sintomas noturnos ocorrem mais do que duas vezes por mês, mas não semanalmente, o paciente é diagnosticado com asma leve persistente. Apesar de um ligeiro aumento da variabilidade das vias aéreas (20% a 30%) seja observado, estes pacientes não apresentam perdas significativas da função das vias aéreas basais (isto é, FEV1 e PEF de pelo menos 80% do valor previsto / melhor valor pessoal). Considera-se que estes pacientes apresentem inflamação contínua das vias aéreas, sendo necessário empregar um tratamento medicamentoso prolongado para controlar este processo. As diretrizes do NAEPP recomendam o uso de um glicocorticoide inalatório em doses baixas, como tratamento preferencial. 1 Entretanto, tratamentos alternativos podem ser utilizados para tratar estes pacientes, incluindo os antagonistas de leucotrienos e a teofilina. Um recente estudo realizado com 225 pacientes asmáticos sugeriu que é possível tratar a asma leve persistente com cursos intermitentes de curta duração de glicocorticoides orais ou inalatórios, quando os sintomas pioram. 112 Estes resultados, porém, são controversos, sendo necessário realizar estudos adicionais, antes da recomendação desta abordagem como tratamento padrão. Medidas de controle adequados do meio-ambiente devem ser adotadas para limitar a exposição dos pacientes aos agentes que comprovadamente desencadeiam seus sintomas.

asma persistente de moderada a grave. Como a inflamação nas vias aéreas é um problema primário em asma moderada a grave, o tratamento principal é o uso de glicocorticosteroides, administrados principalmente por inalação. 1 Alguns estudos envolvendo pacientes com asma relataram um retardo do declínio da função pulmonar após a adição dos glicocorticoides inalatórios ao regime de broncodilatadores inalatórios.113 O uso da hiper-reatividade brônquica como indicador extra da necessidade de tratamento anti-inflamatória resulta em um tratamento mais agressivo e na melhora dos resultados alcançados.11

Pacientes com sintomas diários e persistentes da obstrução do fluxo de ar devem utilizar regularmente glicocorticosteroides inalatórios. Agonistas beta-2 devem ser continuar sendo utilizados quando houver necessidade. Nos pacientes que fazem uso de glicocorticosteroides inalatórios de dosagem baixa, a adição de um agonista beta-2 seletivo de longa duração na sua dose regular pode melhorar o controle. 114  Apesar do agonista beta-2 seletivo não ser usado em substituição de esteroides inalatórios de baixa dosagem,115 o uso frequente destes agentes podem levar à redução da dose dos esteroides inalatórios.116 Quando um glicocorticosteroide inalatório não controla corretamente os sintomas do paciente, um agonista beta-2 de longa duração deverá ser associado ao tratamento. Esta forma de combinação (por exemplo, salmeterol e fluticasona) foi altamente eficaz em pacientes com asma persistente de moderada à grave, assim como em pacientes com a doença menos grave. 117 Um recente estudo indicou que, uma vez que o controle da asma é alcançado com o tratamento combinado com salmeterol e fluticasona, a redução gradual do tratamento para uma dosagem mais baixa da terapia combinada, é mais eficiente do que trocar para o uso apenas de glicocorticosteroide inalatório.76 De modo alternativo, em pacientes com asma de moderada a grave persistente (isto é, pacientes com valores de FEV1 entre 60% e 80%), as diretrizes NAEPP permitem aumentar a dose de corticosteroides inalatórios ou adicionar um antagonista de leucotrienos, ou, ainda, a teofilina em substituição ao agonista beta-2- de ação prolongada.1

asma grave persistente (caracterizada por sintomas constantes e os valores de FEV1 de 60% ou menos do que os valores previstos) deve ser tratada com uma combinação de doses médias ou altas de glicocorticoides inalatórios e um agonista beta-2 de ação prolongada. Se esta abordagem falhar em controlar totalmente os sintomas, deverá ser considerada a adição de um antagonista de leucotrieno, teofilina ou ambos. No entanto, existem dados escassos relativos à utilização de tais medicações para o tratamento da asma persistente grave. No caso desta doença, o uso do  leucotrieno e a teofilina não estão incluídos nas recomendações da NAEPP. Sintomas mais severos e agudos, muitas vezes, justificam um curso breve de glicocorticoides orais. Os pacientes frequentemente apresentam dramática melhora com o uso dos glicocorticoides orais, mas sofrem recaídas dos sintomas logo após a descontinuação do medicamento. As recaídas podem ser tratadas com a reinstituição dos glicocorticoides orais e desmame do regime para um tratamento de dias alternados com a dose mínima necessária à manutenção dos sintomas do paciente em um nível aceitável. Um especialista em asma deverá avaliar todos os pacientes com asma persistente de moderada a grave. Um especialista pode verificar o diagnóstico, identificar os alérgenos específicos que desencadeiam os sintomas e estabelecer estratégias que permitam ao paciente evitar a exposição aos fatores causadores da exacerbação da asma.

 asma induzida por exercício. A asma induzida por exercício pode ser uma fonte significativa de morbidade para os pacientes asmáticos, em particular aqueles fisicamente ativos. Esta forma de asma é particularmente preocupante no tratamento de atletas e crianças. Os agonistas beta-2 inalatórios são ativos como agentes profiláticos, eles também são utilizados no tratamento pós-crises. Uma abordagem bem-sucedida para controlar a asma induzida pelo exercício consiste no uso diário de um modificador de leucotrieno.118 Os sintomas da asma induzida por exercício, em geral, podem ser reduzidos se o paciente adotar uma rotina de aquecimento  antes da atividade física e de uma rotina de relaxamento após a prática dos exercícios. Assim como na asma noturna, o tratamento geral da asma frequentemente alivia o componente induzido pelo exercício.

asma induzida por aspirina. Os pacientes com este tipo de asma devem evitar usar aspirina e outros AINH. Caso contrário, estes indivíduos devem ser tratados de acordo com as diretrizes já destacadas (ver anteriormente), onde os modificadores de leucotrienos são úteis como agentes de controle da doença. 119

asma na gestação. O tratamento da asma durante a gestação é semelhante ao aplicado as não gestantes e devem ser realizados mediante a consulta com um especialista. 120 A educação do paciente sobre a asma e o uso correto de medicamentos, monitoramento regular do pico do fluxo  de pacientes com asma moderada a grave e a criação de um plano de automonitoramento são todas medidas importantes.

Os agonistas beta-2 de curta duração metaproterenol, terbutalina e albuterol mostram-se seguros para uso durante a gestação e devem ser usados de acordo com a necessidade. Os agonistas beta-2 de ação prolongada ainda não foram devidamente estudados para determinar a segurança de seu uso e somente devem ser administrados após a otimização de outras medicações. Os glicocorticoides beclometasona e budesonida são comprovadamente seguros para uso durante a gestação.121 Existem poucos estudos que avaliam a segurança da utilização de outros glicocorticoides inalatórios durante a gestação, embora aparentemente seja improvável que estes medicamentos causem danos ao feto.

O uso dos glicocorticoides inalatórios durante a gestação é bastante útil como tratamento para diminuir as exacerbações da asma, e, deve ser recomendado para todas as pacientes que precisam usar agonistas beta-2 de curta duração mais de 1 a 2 vezes por semana. Em casos de pacientes com asma mal controlada por doses baixas de glicocorticoides inalatórios, devem ser considerados o aumento da dose destes medicamentos ou a adição de teofilina, que é comprovadamente segura para uso durante a gestação. O uso de um agonista beta-2 de ação prolongada, nesta situação, deverá ser indicado somente após a devida consideração dos riscos. Se as medidas adotadas falharem em controlar a asma ou diante da ocorrência de exacerbações graves, pode ser necessário usar glicocorticoides sistêmicos. O uso de prednisona e prednisolona não causam danos o feto, de acordo com a vasta maioria de estudos realizados sobre o assunto. Contudo, o uso sistêmico de glicocorticoides está associado a um risco aumentado de complicações com a mãe durante a gestação. Uma vez que o controle é estabelecido, as doses de glicocorticoides devem ser gradualmente reduzidas até um nível que seja bem tolerado pela paciente.

asma Ocupacional. O tratamento das respostas mais amenas das vias aéreas pode incluir o uso de glicocorticoides inalatórios, broncodilatadores e, se houver sinais de infecção das vias respiratórias, fazer uso também de antibióticos. Na maioria dos casos, a remoção do agente agressor ou a transferência do paciente do local de exposição a este agente resultam na cura da asma ocupacional. A transferência do paciente para um trabalho que meramente reduz ao invés de eliminar a exposição, não alivia efetivamente os sintomas. São poucos os casos em que a asma persiste por vários anos depois de o paciente deixar o local de trabalho.

 Aspergilose broncopulmonar alérgica (ABPA). A administração sistêmica de glicocorticoides constitui a base do tratamento dos pacientes asmáticos que sofrem de ABPA.122 Embora o tratamento antifúngico e os glicocorticoides inalatórios não sejam considerados eficazes, o uso combinado de itraconazol - um agente antifúngico com atividade intensificada contra as espécies de Aspergillus pode ser útil.123 Além das evidências sintomáticas e radiológicas de uma resposta ao tratamento, a concentração sérica total de IgE tem sido empregada no seguimento do curso da doença. Em certos casos, um aumento da concentração de IgE prenuncia uma exacerbação.

 

Tratamento emergencial

Uma avaliação inicial do paciente no departamento de emergência consiste na determinação do nível de oxigenação por oximetria de pulso, com fornecimento de suplementação de oxigênio para manter a saturação de O2 acima de 90% (> 95% em crianças).124 Sem a melhora imediata da oxigenação, deve ser obtida uma medida de gasometria do sangue arterial assim que possível. Os pacientes com hipoxemia grave devem ser rapidamente avaliados quanto à hipercapnia, pneumotórax, atelectasia ou pneumonia, pois muitos pacientes com asma sem complicação não apresentam hipoxemia.

O tratamento de emergência mais eficiente é a inalação repetida de um agonista beta-2 de curta duração, este processo consiste na base do tratamento. Não existem vantagens em administrar sistematicamente o agonista beta-2, é preferível uma via inalatória para o tratamento inicial, mesmo em exacerbações graves. A administração de um agonista beta-2 por inalador de doses medidas e com auxílio de um espaçador é tão efetiva quanto à administração por nebulização, além de demandar por menos tempo a presença de um terapeuta respiratório. Em consequência, tornando esta abordagem potencialmente maior custo-efetiva. Em pacientes com menos de 45 anos de idade, os agonistas beta-2 podem ser administrados a cada 15 a 20 minutos por até 3 a 4 doses, sem produzir consequências hemodinâmicas adversas, apesar dos efeitos colaterais desagradáveis e universais a partir de uma superestimulação adrenérgica. A aminofilina via intravenosa tem se mostrado um broncodilatador fraco, neste contexto, e acrescenta poucos benefícios. Os glicocorticoides sistêmicos devem ser administrados ainda no início, para tratamento das crises graves, pois seus efeitos não chegam a durar 12 horas.125 As doses altas não são mais efetivas do que as doses de rotina de hidrocortisona (isto é, bolo de 200 mg, IV, a cada 6 horas), metilprednisolona (bolo de 40 a 60 mg, IV, a cada 6 a 8 horas) ou prednisona (40 a 60 mg, VO, a cada 6 a 8 horas).125

A avaliação da função pulmonar através do exame de espirometria ou da medida de PFE é útil para determinar a severidade da crise asmática e a resposta ao tratamento. Os pacientes cuja VEFou PFE esteja reduzida a 25% do normal ou menos apresentam risco de hipercapniae seus valores de gasometria do sangue arterial devem ser obtidos. Os pacientes que apresentam hipercapnia mesmo após receberem o tratamento inicial com broncodilatador devem receber tratamento adicional na unidade de terapia intensiva (UTI). A hipercapnia sinaliza a existência de uma obstrução de vias aéreas bastante grave e potencialmente prejudicial à vida que, se não for revertida, será necessário o uso de intubação e ventilação mecânica [pesquisar sobre estes tópicos em ACP medicine]. Alguns pacientes respondem rápido a um regime broncodilatador intensivo e podem ser imediatamente liberados do departamento de emergência. Qualquer paciente que tenha sofrido uma exacerbação asmática grave o suficiente para requerer atendimento emergencial, deve ter sua medicação anti-inflamatória (isto é, controladora) intensificada ao receber alta. Para a maioria dos pacientes, este programa deve incluir um curso rápido de glicocorticoides.

A rotina de uso oral de glicocorticoides orais durante uma semana após a alta do departamento de emergência diminui a taxa de recidivas em pacientes submetidos ao tratamento de uma exacerbação asmática aguda. 126 Outros pacientes somente apresentam uma ligeira e gradual melhora, apesar da administração repetida de broncodilatadores potentes. Nestes casos, a obstrução das vias aéreas pode ser acompanhada de inflamação e edema de vias respiratórias, bem como de uma excessiva secreção de muco.

Todos os pacientes que recebem alta do departamento de emergência devem passar por exames realizados por um médico da assistência primária ou especialista em asma dentro de um período de uma semana após a liberação. Embora o paciente ainda possa estar sob tratamento com glicocorticoide sistêmico, é importante lembrar que a exacerbação asmática acorreu devido ao controle ineficiente da inflamação subjacente das vias aéreas. Desta forma, o aumento da medicação anti-inflamatória seria justificável, assim como a educação intensiva sobre asma, que nem sempre é fornecida durante a passagem pelo departamento de emergência.

 

Tratamento do Paciente Internado

A indicação mais comum para a internação por causa da asma se deve ao fato de não terem sido resolvidos os sinais e sintomas da obstrução depois de três ou quatro horas de tratamento emergencial. A insuficiência respiratória com hipercapnia grave o bastante, a ponto de necessitar intubação endotraqueal ou barotrauma significativo requer internação imediata. O tratamento para asma no hospital é em grande parte a simples continuação das medidas iniciadas no departamento de emergência. O desenvolvimento de protocolos de tratamento hospitalar para pacientes com asma tem apresentado resultados melhorados. 127

Os broncodilatadores inalatórios continuam sendo a base da terapia da asma. Nos casos de crises asmáticas graves e prejudiciais à saúde, podem ser administrados os agonistas beta-2 inalatórios de curta duração, se necessário, em cada 1 a 2 horas. À medida que a obstrução for resolvida, a administração pode ser diminuída. Um agonista beta-2 de ação prolongada pode ser útil para diminuir a necessidade de uso frequente de agonistas beta-2 inalatórios de curta duração. 128 O tratamento com glicocorticoides é indicado para quase todos os pacientes internados por asma grave. Dois regimes são comummente empregados no tratamento destes pacientes: (1) um bolo IV de 2 mg de hidrocortisona/kg, seguido de 0.5 mg/kg/hr por infusão IV contínua e (2) bolo IV de 60 a 125 mg de metilprednisolona a cada 6 horas. A dosagem ideal e a via de administração dos glicocorticoides ainda precisam ser definidas.

A maioria dos pacientes melhora com o tratamento, embora o progresso possa levar vários dias. A realização de determinações seriadas da função pulmonar é útil para fins de monitoramento da resposta à terapia. Quando a VEF1 ou PFE atingem de 50 a 60% do normal, os pacientes geralmente apresentam sintomas mínimos ou nenhum, desaparecendo as amplas flutuações do fluxo de ar, que frequentemente caracterizam o curso inicial. A frequência e intensidade do regime broncodilatador podem então ser diminuídas, as medicações IV podem ser modificadas para preparações orais, e o paciente pode ser incluído em um programa que possa ser continuado após a alta hospitalar.

Ocasionalmente, o quadro de um paciente sofre deterioração mesmo após a realização de um tratamento adequado. Nesta situação, é necessário monitorar a gasometria do sangue arterial intensivamente. Intubação e ventilação mecanicamente auxiliada tornam-se necessárias nos casos que envolvem hipercapnia progressiva e acidose respiratória significativa. A função pulmonar de todos os pacientes intubados deve ser avaliada. A complacência pulmonar deve ser avaliada por meio do registro da pressão de vias aéreas necessária à distribuição do volume corrente (calculada dividindo-se o volume corrente pela pressão platô). A presença e o grau da pressão expiratória final positiva intrínseca (auto-PEEP) devem ser avaliados. As medidas basais podem ser comparadas aos valores subsequentes, como um meio de avaliar a resposta ao tratamento ou a necessidade de tratamento acelerado. Se os valores iniciais refletem apenas uma obstrução modesta em um paciente asmático com hipercapnia, provável que uma fadiga ou enfraquecimento da musculatura respiratória estejam contribuindo substancialmente para a insuficiência respiratória [pesquisar sobre este tópico em ACP Medicine]. A adoção de medidas extremas, como administração IV de isoproterenol, lavagem brônquica para remoção de tampões de muco e anestesia geral, são potencialmente perigosos e indicados somente em casos raros. Entre as medidas complementares incluem o uso de oxigênio suplementar controlado para pacientes com dessaturação de oxigênio arterial (saturação de O2 <90%) e o uso de antibiótico de amplo espectro empírico (ampicilina, tetraciclina, eritromicina ou trimetroprima-sulfametoxazol) para pacientes com febre e expectoração purulenta, que não seja causada por eosinófilos. O rápido diagnóstico das infecções virais está se tornando mais amplamente disponível graças ao uso da reação em cadeia da polimerase em tempo real e da coloração por imunofluorescência, mas as opções de tratamento são limitadas. Da mesma forma, na melhor das hipóteses, apenas um benefício marginal é proporcionado pela hidratação vigorosa, uso de salina nebulizada inalatória, tratamento mucolítica (p. ex., acetilcisteína) e fisioterapia torácica.

 

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