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Doença pulmonar obstrutiva crônica

Última revisão: 09/09/2015

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Robert M. Senior, MD e Edwin K. Silverman, MD, PhD

 

Artigo original: Senior RM, MD, Silverman EK, MD, PhD. Chronic obstructive pulmonar disease. ACP Medicine. 2011.

[The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES INC. Hamilton, Ontario, Canada. Copyright © 2015 Decker Intellectual Properties Inc. All Rights Reserved.]

Tradução: Paulo Henrique Machado

Revisão técnica: Dr. Lucas Santos Zambon

 

Definição

Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) é um estado de doença que se caracteriza por obstrução no fluxo de ar que não seja totalmente reversível. Usualmente, a obstrução no fluxo de ar é progressiva e está associada a uma resposta inflamatória dos pulmões a partículas e gases nocivos1. Na maioria dos casos, as partículas e gases nocivos são provenientes da fumaça de tabaco. Essa definição enfatiza a importância da obstrução no fluxo de ar que, tipicamente, pode ser determinada com auxílio da espirometria no diagnóstico de DPOC. Cabe ressaltar que, ao contrário das definições anteriores de DPOC, a definição atual não menciona a presença de enfisema ou de bronquite crônica. Ela se distingue também das definições anteriores pelo fato de incluir inflamações que presumidamente sejam os mecanismos patogênicos mais importantes de DPOC.

A espirometria envolve uma manobra expiratória forçada depois que o paciente tiver inalado como se objetivasse  atingir a capacidade pulmonar total (CPT) [ver a Figura 1]. O volume de ar exalado no primeiro segundo desta manobra é o volume expiratório forçado em um segundo (VEF1), e o volume total de ar exalado durante a manobra é a capacidade vital forçada (CVF). A obstrução no fluxo de ar é definida em termos de uma redução na razão entre VEF1 e CVF, sendo que, com frequência, uma razão abaixo de 0,7 (geralmente é considerada como 70%, embora não haja referência ao percentual de um valor previsto) é utilizada para indicar obstrução significativa no fluxo de ar. O uso dessa razão fixa para definir obstrução no fluxo de ar foi motivo de críticas2 tendo em vista que os valores previstos para a razão VEF1/CVF normalmente declinam com a idade e um número substancial de pessoas idosas normais apresenta uma razão VEF1/CVF inferior a 0,7. O uso de percentuais dos valores previstos, ou os limites inferiores da razão VEF1/CVF normal, poderá superar as limitações de um limiar fixo para definir uma razão VEF1/CVF anormal.

A gravidade da obstrução no fluxo de ar é determinada pela magnitude da redução no VEF1. Estágios de DPOC foram determinados pela Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) [ver a Figura 2]; esses estágios se baseiam no nível pós-broncodilatador de VEF1 no contexto de uma razão VEF1/CVF reduzida.1,3 O estágio 1 (leve) de DPOC é definido como um valor de VEF1 superior ou igual a 80% do valor previsto; levando-se em conta as limitações do uso de uma VEF1/CVF fixa para definir obstrução no fluxo de ar com base nos critérios da GOLD, provavelmente muitos indivíduos normais seriam enquadrados nesta definição de DPOC leve. O estágio 2 (moderado) de DPOC é definido como um valor de VEF1 entre 50 e 80% do valor previsto. O estágio 3 (grave) de DPOC é definido como um valor de VEF1 entre 30 e 50% do valor previsto. Os pacientes com valores de VEF1 abaixo de 30% em relação ao valor previsto (ou VEF1 < 50% com as complicações de insuficiência respiratória crônica) são classificados no estágio 4 da GOLD (i.e., DPOC extremamente grave). Os estágios da GOLD são atribuídos com um grau menor de certeza4 nas situações em que for feita apenas a espirometria pré-broncodilatadora.

A obstrução no fluxo de ar na DPOC é causada por enfisema e doença nas vias respiratórias. Define-se enfisema como um aumento anormal permanente nos espaços aéreos distais em relação ao bronquíolo terminal, acompanhado por destruição das paredes alveolares [ver Patologia, abaixo]. Qualquer doença nas vias respiratórias em casos de DPOC que resultar de uma obstrução no fluxo de ar ocorre principalmente em vias respiratórias pequenas (i.e., com diâmetro interno inferior a 2 mm).

Bronquite crônica, uma condição que acomete as vias respiratórias maiores, é comum em pessoas com DPOC. Define-se bronquite crônica como uma tosse produtiva de escarro na maior parte dos dias em pelo menos três meses por ano durante dois anos consecutivos, para a qual não existe outra explicação. De maneira geral, da mesma forma que a DPOC, a bronquite crônica está associada ao tabagismo; todavia, indivíduos com bronquite crônica, porém sem obstrução no fluxo de ar, não são classificados como pacientes portadores de DPOC.

 

Epidemiologia

Prevalência

DPOC é a terceira causa principal de mortalidade nos Estados Unidos5 sendo que a prevalência e a mortalidade causadas por esta doença continuam a aumentar. A DPOC se tornou também uma das causas principais de morte e de incapacitação em todo o mundo.6 As pesquisas que se fundamentaram em populações que fizeram medições espirométricas pré-broncodilatadoras na Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) sugerem que aproximadamente 24 milhões de norte-americanos sofrem de obstrução no fluxo de ar; no entanto, não está suficientemente definida a quantidade de cidadãos que têm DPOC.7 Com base na National Health Interview Survey de 2009 estima-se que cerca de 5 milhões de adultos norte-americanos têm enfisema e 10 milhões são portadores de bronquite crônica.8 Levando-se em consideração que a bronquite crônica pode ocorrer sem DPOC, este cálculo poderia sobrestimar a prevalência de DPOC. Por outro lado, muitas pessoas com DPOC não foram diagnosticadas, o que poderia resultar numa subestimativa da prevalência de DPOC. Consequentemente, não há estimativas precisas disponíveis sobre a prevalência de DPOC.

 

Influências no sexo

Historicamente, os homens apresentam taxas mais elevadas de DPOC do que as mulheres. O relatório do Surgeon General de 1964 sugeriu que as mulheres são protegidas contra o desenvolvimento de DPOC. Os relatórios subsequentes do Surgeon General desconsideraram esse conceito tendo em vista que se tornou aparente que as taxas mais baixas de DPOC em mulheres se relacionavam ao fato de que nas décadas anteriores os índices de tabagismo eram mais baixos em mulheres do que em homens. Durante a década de 1960, os índices de tabagismo em mulheres aumentaram significativamente; várias décadas depois desses aumentos, as taxas de incidência de DPOC em mulheres começaram a crescer rapidamente. Nos dias atuais alguns especialistas sugerem que, na realidade, as mulheres podem ter aumentado a suscetibilidade à DPOC em comparação com os homens, embora haja controvérsias sobre essa teoria. No ano de 2000, nos Estados Unidos, ocorreram mais casos de mortes causadas por DPOC em mulheres do que em homens.7 Os relatos indicam que houve uma predominância feminina marcante entre os pacientes com DPOC grave de início recente.9,10

 

 

 

Figura 1 - Resultados do teste espirométrico em um paciente normal (gráficos superiores) e um paciente com Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) grave (gráficos inferiores); os dois pacientes têm a mesma idade, sexo e estatura. As leituras foram feitas antes da administração de um broncodilatador (linhas pretas) e logo em seguida (linhas azuis). Os loops do volume de fluxo (gráficos à esquerda) revelam capacidade vital forçada (CVF) reduzida com um arco abobadado no paciente com DPOC; os quadrados representam os valores normais previstos. As curvas de volume-tempo (gráficos à direita) demonstram volume expiratório forçado reduzido em um segundo (VEF1) e exalação prolongada sem um patamar no paciente com DPOC.

 

Diferenças raciais

Embora, historicamente, a prevalência de DPOC tenha sido mais elevada em brancos que residem nos Estados Unidos e na Europa, a taxa de incidência de DPOC aumentou dramaticamente nas populações da Ásia e da África, na medida em que as taxas de tabagismo aumentaram naquelas regiões.11 Em uma comparação de 80 pacientes afro-americanos com DPOC e 80 pacientes brancos com DPOC, com a mesma gravidade na obstrução do fluxo de ar, os afro-americanos fumaram uma quantidade menor de maços de cigarros por ano (44 ± 23 em afro-americanos versus 66 ± 21 em brancos).12 Uma revisão de dados disponíveis sobre disparidades raciais em DPOC encontrou resultados semelhantes.13 Estudos populacionais apresentaram resultados discordantes sendo que ainda não está suficientemente claro se há diferenças raciais significativas na suscetibilidade à DPOC em resposta ao tabagismo.14 Entretanto, a DPOC é um grande problema de saúde pública internacional nas populações branca, asiática e africana e continuará sendo uma causa internacional importante de morbidade e mortalidade nas próximas décadas.15

 

 

 

Figura 2 - Estágios da Doença pulmonar obstrutiva crônica de acordo com a Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). A gravidade é determinada pelo nível de volume expiratório forçado em um segundo (VEF1) como um percentual do valor previsto. A escalada terapêutica ocorre na medida em que a doença se torna mais grave.13 CVF = capacidade vital forçada.

 

Etiologia

Normalmente, a função pulmonar segue uma trajetória previsível durante toda a vida de uma pessoa: os valores de VEF1 aumentam de uma forma estável, com crescimento durante a infância e a adolescência, atingem um patamar no início da vida adulta e, em seguida, a partir dos 40 anos, começam a declinar gradualmente com o avanço da idade. Fatores ambientais e familiares podem influenciar esta trajetória; por exemplo, possivelmente a doença respiratória da infância e a hiperresponsividade das vias respiratórias resultem em valores mais baixos do VEF1.

Qualquer desvio em relação à trajetória normal poderá levar à DPOC por um entre três caminhos: (1) taxa normal de declínio do VEF1 após uma fase de crescimento reduzido; (2) início precoce do declínio do VEF1 de uma fase curta de platô; ou (3) declínio acelerado do VEF1 depois de um crescimento normal. Fatores ambientais e genéticos, juntamente com as respectivas interações, provavelmente diminuam o nível máximo atingido da função pulmonar ou aumentem a taxa de declínio do VEF1.

 

Tabagismo

Tabagismo é o maior fator de risco ambiental para o desenvolvimento de DPOC. Os efeitos do tabagismo sobre o declínio da função pulmonar se correlacionam com a intensidade da exposição à fumaça (geralmente avaliada como o número de maços-ano, onde 1 maço-ano é definido como fumar 1 maço de cigarros por dia por um ano), com o tempo de exposição durante a fase de crescimento, com o desenvolvimento na infância e na adolescência e com o nível máximo atingido da função pulmonar. Existe uma relação de dose e resposta entre a intensidade do tabagismo avaliada pela quantidade de maços por ano e o nível médio de redução no VEF1 [ver a Figura 3].16 O percentual de fumantes com obstrução significativa no fluxo de ar (i.e., VEF1 inferior a 80% do valor previsto) se eleva com o aumento na quantidade de maços de cigarros por ano. Embora ocorra uma elevação evidente no risco com exposições mais intensivas ao tabagismo, somente uma pequena minoria de fumantes desenvolve DPOC grave. Mesmo entre os fumantes mais inveterados, muitos indivíduos continuam apresentando valores normais de VEF1. Uma análise recente de dados espirométricos longitudinais envolvendo 4.391 indivíduos na Framingham Offspring Cohort confirmou o impacto negativo do tabagismo sobre o declínio da função pulmonar, assim como a variabilidade acentuada na resposta  ao hábito de fumar.17 O mais interessante é que esse estudo demonstrou que pessoas que deixaram de fumar abaixo dos 30 anos de idade normalizaram a taxa subsequente de declínio da função pulmonar, enquanto que, em média, o abandono do tabagismo após os 40 anos de idade foi associado a uma taxa elevada persistente de declínio da função pulmonar.

 

 

 

Figura 3 - Em uma amostragem da população geral o volume expiratório forçado médio em um segundo (VEF1) (expresso como um percentual do valor previsto) diminui com o aumento na intensidade do tabagismo (expressa por maços de cigarros por ano).16 Todavia, muitos fumantes inveterados continuam a apresentar valores do VEF1 dentro da faixa normal. Esta resposta variável ao tabagismo sugere que outras influências genéticas e ambientais estão envolvidas na suscetibilidade à Doença pulmonar obstrutiva crônica.

 

Outros fatores de risco

Pesquisas realizadas na população em geral descobriram que um percentual significativo de pessoas com obstrução no fluxo de ar não são tabagistas durante toda a vida.18,19 Não se sabe quantos desses não fumantes têm DPOC; todavia, o risco de DPOC grave é acentuadamente mais baixo em pessoas que nunca fumaram do que em fumantes habituais ou ex-fumantes. Síndromes genéticas raras (ver abaixo) podem resultar no desenvolvimento de DPOC grave em não fumantes.

Infecções no trato respiratório inferior na infância estão associadas a níveis mais baixos de VEF1 e de CVF na vida adulta.20,21 Entretanto, essas infecções na infância não aparentam estar associadas a um declínio acelerado da função pulmonar durante a vida adulta,22 e seu impacto no desenvolvimento de DPOC é incerto. Além disso, ainda existem controvérsias sobre o fato de  as infecções respiratórias na vida adulta, que geralmente provocam exacerbações na DPOC (ver abaixo), contribuem para a perda acelerada da função pulmonar. Observa-se que há uma responsividade das vias respiratórias (i.e., tendência para ocorrer broncoconstrição em resposta a estímulos como a metacolina) em muitos pacientes portadores de DPOC. Anteriormente não estava suficiente claro se a responsividade das vias respiratórias era causa ou efeito de DPOC; no entanto, diversos estudos longitudinais demonstraram que a responsividade das vias respiratórias é uma forte preditora do declínio subsequente da função pulmonar. Consequentemente, a responsividade das vias respiratórias é um fator de risco de DPOC.23

O aumento no risco de DPOC foi atribuído a uma grande variedade de ocupações, incluindo mineração de ouro, mineração de carvão e  indústrias têxteis de algodão.24 Embora, provavelmente, o trabalho nessas ocupações aumente o risco de DPOC em fumantes, não está bem definido se essas ocupações são fatores de risco relevantes para não fumantes. O aumento na poluição do ar foi associado à redução na função pulmonar em crianças e a um aumento nas taxas de exacerbação em pacientes com DPOC; no entanto, ainda não se comprovou que a poluição do ar é um fator de risco significativo para o desenvolvimento de DPOC.25 A exposição à fumaça de cigarros na infância poderá afetar o nível máximo atingido da função pulmonar, porém não está suficientemente definido se a exposição secundária à fumaça de cigarros é um fator de risco de DPOC. A exposição a fontes de combustíveis de biomassa utilizados para fins culinários, incluindo madeira e resíduos de colheitas, foi considerada um fator de risco para DPOC e bronquite crônica em mulheres não fumantes nos países em desenvolvimento.25 A infecção pelo HIV pode aumentar o risco de enfisema, principalmente em fumantes.26

 

Genética

Deficiência de alfa-1 antitripsina

A deficiência de alfa-1 antitripsina (AAT) foi descoberta na Suécia no início da década de 1960 e continua sendo o fator de risco genético definido mais claramente para DPOC.27,28 A AAT é uma inibidora da protease codificada pelo gene SERPINA1 (também conhecido por inibidor da protease [IP]). A maior parte dos indivíduos carrega duas cópias do alelo M no locus do SERPINA1 e tem níveis normais de AAT. O alelo S do gene SERPINA1 está associado a uma ligeira redução nos níveis de AAT e o alelo Z está associado a uma redução acentuada nos níveis de AAT; na maior parte das populações brancas a prevalência dessas variantes está acima de 1%. Muito menos comum é a situação em que os indivíduos herdam alelos nulos resultando na ausência completa da produção de AAT. Os alelos nulos podem ser consequência de quaisquer alterações genéticas múltiplas. A condição de ter dois alelos Z ou um alelo Z e um nulo é conhecida por PI Z, considerando que se observa a presença da proteína Z somente na corrente sanguínea dessas pessoas. Esse é o tipo mais comum de deficiência grave de AAT.

Três tipos principais de testes são utilizados para detectar a deficiência de AAT. A medição do nível sérico da proteína, geralmente por nefelometria, é um teste de triagem bastante frequente. Os pacientes com níveis séricos de AAT abaixo da faixa normal (tipicamente abaixo de 80 mg/dL ou 15 µM) devem fazer o teste para determinar o tipo de AAT que foi herdado. Isso poderá ser feito pela avaliação do nível sérico ou plasmático da proteína com foco isoelétrico (conhecido por fenótipo de AAT) ou das variantes genéticas no DNA (conhecidas por genótipos de AAT). Ainda é muito comum utilizar a fenotipagem de AAT, mesmo considerando que não há disponibilidade dos testes de genótipo para toda a faixa de variantes nulas.

Observa-se deficiência de AAT em aproximadamente 1 a 2% de pacientes de DPOC. Estudos de triagem populacional sugerem que existem cerca de 80.000 pessoas com deficiência de AAT nos Estados Unidos; no entanto, a vasta maioria dessas pessoas não chegou a ser diagnosticada. Por essa razão, o histórico natural de doença no pulmão (assim como de doença hepática, que também desenvolve em um subgrupo de indivíduos com PI Z) em casos de deficiência de AAT não é muito claro. Como reconhecimento do subdiagnóstico marcante de deficiência de AAT recomenda-se fazer o teste em todos os pacientes com DPOC ou em todos os indivíduos asmáticos com obstrução crônica no fluxo de ar.27

Apesar das incertezas em torno do histórico natural da deficiência de AAT, considera-se o tabagismo um grande fator de risco para DPOC de início recente em pessoas com o fenótipo PI Z. Todavia, o desenvolvimento de DPOC em fumantes com fenótipo PI Z não é um fato absoluto. Observou-se que há uma variabilidade acentuada no desenvolvimento de obstrução no fluxo de ar entre não fumantes com PI Z.29 Os fatores de risco documentados para cursos pulmonares mais graves em casos de deficiência de AAT incluem sexo masculino, asma (principalmente na infância), pneumonia e exposições ocupacionais a irritantes respiratórios.30

O risco de doença pulmonaal r em indivíduos heterozigóticos com o fenótipo PI MZ ainda é um tema controverso. Uma metanálise descobriu que em estudos de caso-controle observou-se uma taxa mais elevada de PI MZ em pacientes portadores de DPOC em comparação com pacientes normais do grupo de controle.31 Entretanto, em estudos populacionais foram encontrados níveis semelhantes de VEF1 em pacientes com PI MZ e com PI MM. Um subgrupo de indivíduos com PI MZ possivelmente corra um grande risco de DPOC como consequência de outros fatores de risco genéticos e ambientais, embora este fato ainda não tenha sido comprovado. Um risco maior de DPOC em indivíduos com PI SZ foi definido em caráter mais definitivo,32 embora o risco de incidência de DPOC associada ao fenótipo PI SZ seja menor do que risco associado ao PI Z. Aparentemente, os indivíduos com o fenótipo PI MS não correm grande risco de incidência de DPOC.

 

Outras síndromes genéticas

Além da deficiência de AAT, diversas síndromes bastante raras foram associadas à DPOC. Cútis flácida, uma condição dermatológica que se caracteriza por pele solta e inelástica, geralmente está associada ao desenvolvimento de enfisema na infância ou na adolescência. A cútis flácida é heterogênea sob o ponto de vista etiológico; mutações em vários genes, incluindo aqueles que codificam para elastina e fibulina-5, foram identificadas como causas. Vasculite urticariforme hipocomplementêmica é uma síndrome de etiologia desconhecida que, com frequência, inclui DPOC.33 Embora existam relatos da presença de bolhas pulmonares em outros distúrbios dos tecidos conjuntivos, como a síndrome de Marfan e a síndrome de Ehlers-Danloss, o risco de DPOC nessas síndromes não está suficientemente claro.34

 

Fatores de Risco Genético Comuns

Demonstrou-se que há uma relação entre agrupamento familiar de valores baixos da função pulmonar e casos de DPOC35,36 entre pacientes com esse tipo de obstrução que não apresentam uma causa genética específica conhecida. Portanto, provavelmente fatores genéticos adicionais aumentem o risco de DPOC em um subgrupo de fumantes. Variantes genéticas em três regiões genômicas (cromossomos 4q22, 4q31 e 15q25) foram associadas à DPOC em níveis de ampla significância genômica em estudos de associação genômica ampla.37-39 Entretanto, essas regiões genômicas ainda não foram identificadas de forma conclusiva.

 

Patogênese

Inflamação

A DPOC é uma doença complexa.40,41 Aparentemente há envolvimento de muitos mecanismos patogênicos: (1) inflamação; (2) imunidade; (3) estresse oxidativo; (4) apoptose e senescência; e (5) renovação da matriz extracelular (MEC).42-44 Alterações epigenéticas também são ocorrências comuns.45,46 As pesquisas realizadas em camundongos geneticamente alterados não tiveram muita utilidade nas descobertas e investigações sobre os mecanismos da DPOC,47 embora não seja fácil identificar a extensão da operacionalidade dos mecanismos mencionados acima em pacientes individuais com DPOC. Provavelmente, a importância relativa desses mecanismos varie entre pacientes e em diferentes estágios durante o curso da doença em pacientes individuais. A Figura 4 apresenta alguns fatores de hospedeiro implicados especificamente nos casos de enfisema.

A definição de DPOC afirma que a inflamação é o ponto central da patogênese da doença.48 Na realidade, a inflamação pulmonar nos casos de DPOC se torna evidente a partir de uma grande variedade de fontes, incluindo espécimes cirúrgicos, tecido post-mortem, varreduras do pulmão com isótopos que rotulam neutrófilos, líquido da lavagem broncoalveolar, escarro e produtos voláteis na respiração exalada. A gravidade das inflamações nas vias respiratórias determinada por exames histopatológicos se correlaciona com a gravidade fisiológica da doença. Em modelos de camundongos fumantes observou-se que há uma correlação entre a resposta inflamatória e o grau de enfisema. Aparentemente, fatores tão diversificados como a adinoponectina e o hidrocarboneto de aril hidroxilase estão envolvidos na promoção ou na proteção contra inflamações associadas à exposição à fumaça.49,50 Se for possível evitar ou reduzir a inflamação em modelos de fumantes com enfisema, como, por exemplo, pela administração de medicamentos como o roflumilast, um inibidor da fosfodiesterase-4 [ver Tratamento de Longo Prazo, abaixo], certamente haverá uma redução no desenvolvimento de enfisema.51

De acordo com o paradigma de inflamação da patogênese de DPOC, o tabagismo e outros tipos de irritantes inalatórios ativam os macrófagos residentes e as células estruturais dos pulmões liberando fatores que recrutam e ativam monócitos, linfócitos, células dendríticas, neutrófilos e eosinófilos. Por outro lado, essas células inflamatórias recrutam outras células inflamatórias; liberam oxidantes, proteinases e citocinas que promovem apoptose ou senescência das células pulmonares; danificam a MEC dos pulmões; e afetam adversamente o reparo. Em ex-fumantes, podem ser encontrados números elevados de células inflamatórias nos pulmões e outras evidências de inflamação pulmonar muitos anos após terem deixado de fumar,52 sugerindo que a inflamação nos casos de DPOC seja autoperpetuante.

Embora as células inflamatórias e seus produtos sejam claramente importantes na DPOC, vários tópicos sobre inflamação e DPOC são dignos de nota: (1)as células estruturais dos pulmões e das vias respiratórias podem desencadear inflamações através da produção de fatores pró-inflamatórios53,54; (2) peptídeos derivados de componentes da MEC, principalmente elastina e colágenos, possuem atividade pró-inflamatória55,56; e (3) a inflamação não é uma característica de todos os modelos experimentais de enfisema.57

 

Imunidade

Estudos realizados em pacientes e em modelos experimentais indicam a presença de uma imunidade inata e adaptativa na patogênese de DPOC.58,59 Entre muitas observações que associam imunidade à DPOC e a enfisema em camundongos encontram-se as seguintes: (1) as células B e as células CD4+ e CD8+ se acumulam em sítios alveolares, respiratórios e perivasculares em pulmões com DPOC; (2) presença de folículos linfoides nas paredes brônquicas em sítios perivasculares e nos tecidos alveolares em casos de DPOC, sendo que as respectivas quantidades se correlacionam com o nível de obstrução no fluxo de ar52; (3) presença de anticorpos antielastina no líquido da lavagem bronquioalveolar na DPOC que estimulam a proliferação de células T60; (4) enfisemas induzidos pela fumaça não desenvolvem em camundongos com falta de células CD4+ e CD8+61; e (5) a transferência de células T do pulmão de camundongos expostos à fumaça para camundongos que haviam sido expostos a fumaça estimula uma grande variedade de características que se assemelham à DPOC nos camundongos receptores.62 Foi proposto um esquema de três estágios para aumentar as respostas imunes coincidentes com o aumento na gravidade da DPOC: no primeiro estágio, que ocorre virtualmente em todos os fumantes, há uma lesão no epitélio pulmonar com liberação de mediadores pró-inflamatórios; no segundo estágio há uma proliferação e maturação intrapulmonar de células dendríticas e de células T; e no terceiro estágio há um aumento no segundo estágio e o surgimento de anticorpos para as células do pulmão e outros componentes do tecido pulmonar.59,63 Os relatos de autoimunidade à elastina64 não são descobertas consistentes.65

 

 

 

 

Figura 4 - Patogênese de enfisema no caso de tabagismo. O tabagismo estimula as células residentes a liberar fatores que recrutam células inflamatórias nos pulmões. As várias células inflamatórias que se acumulam nos tecidos periféricos dos pulmões liberam proteinases e oxidantes que danificam ou degradam a matriz extracelular nas paredes dos alvéolos, nos ductos alveolares e nos bronquíolos respiratórios. Além disso, os agentes existentes na fumaça e os agentes liberados pelas células inflamatórias desativam os inibidores da proteinase, como a alfa-1 antitripsina, e causam senescência e apoptose das células pulmonares que produzem a matriz extracelular. Os produtos da matriz extracelular danificada, como os peptídeos de elastina degradada, são quimiostáticos para as células inflamatórias; consequentemente, a degradação da matriz extracelular no ciclo de feedback  perpetua a inflamação. Esses produtos derivados da matriz podem também produzir respostas imunes que acabam destruindo a matriz extracelular. DPOC = Doença pulmonar obstrutiva crônica; IL-8 = interleucina-8.

 

Desequilíbrio entre proteinase e antiproteinase

Desde a descoberta na década de 1960 da deficiência de ATT associada a enfisema de início recente e à produção de enfisema em animais experimentais com enzimas elastolíticas, as proteinases passaram a ser consideradas fatores importantes no mecanismo dos enfisemas. Nos anos intermediários foram descobertos outros mecanismos da patogênese dos enfisemas principalmente a apoptose e o estresse oxidante. Todavia, o desequilíbrio entre proteinase e antiproteinase ainda prevalece como um mecanismo importante e, dentro deste paradigma, ocorreu um crescimento acentuado nas informações sobre os tipos e fontes celulares de proteinases, a indução e regulação de proteinases e os substratos atacados por proteinases.66

Durante muitos anos, a elastase dos neutrófilos e seu principal inibidor, a AAT, e as fibras elásticas dominaram a hipótese da proteinase-antiproteinase dos enfisemas. Mais recentemente, as metaloproteinases matriciais (MPMs) foram associadas aos enfisemas.67 Muitas MPMs são encontradas em tecidos pulmonares enfisematosos, em líquidos da lavagem bronquioalveolar e em macrófagos alveolares de pacientes com enfisema. Aumentos na MPM ocorrem em casos de enfisema associado ao HIV.68 As MPMs não são inibidas pela AAT; elas são inibidas por proteínas conhecidas por inibidoras teciduais de metaloproteinases. Considerando que o espectro das proteinases cresceu além da elastase dos neutrófilos, o foco nas fibras elásticas como componentes principais da MEC pulmonar em casos de enfisema expandiu para incluir outros componentes matriciais, em especial os colágenos.69

Os seguintes aspectos das proteinases e da DPOC devem ser observados: (1) ao contrário dos enfisemas, relativamente pouco se sabe sobre o desequilíbrio proteinase-antiproteinase em vias respiratórias com DPOC; (2) além de afetar a elastina pulmonar e outros componentes matriciais, as proteinases processam as citocinas envolvidas nas respostas inflamatórias e imunes nos casos de DPOC; e (3) o modelo aparentemente simples de enfisema causado pela colocação de elastases nos pulmões produz e exige respostas complexas.70,71

 

Oxidantes

Os pulmões dos fumantes se caracterizam pela presença de uma carga crescente de oxidantes oriundos da fumaça e das células inflamatórias.72 Os genes envolvidos na resposta ao estresse oxidante são afetados no epitélio das vias respiratórias dos fumantes e os efeitos são exagerados em indivíduos com DPOC.73 Tipos de alterações semelhantes são observados nos casos de enfisema experimental induzido pela fumaça.74,75 Os tecidos enfisematosos apresentam modificações oxidativas de DNA.76

Os oxidantes promovem inflamação e expressão da proteinase através de vários percursos de sinalização intracelular, incluindo as proteínas quinases ativadas pelo mitogênio e o fator nuclear kB. Os oxidantes induzem apoptose, ativam MPMs e afetam diretamente a MEC como modificação oxidativa da tropoelastina, o bloco construtor da elastina, impedindo seu agrupamento em fibras elásticas.77 Os mecanismos antioxidantes são extremamente importantes na resistência ao desenvolvimento de enfisema causado pela exposição à fumaça. Camundongos sem o fator relacionado ao fator nuclear E2 (Nrf-2), um fator de transcrição que promove a expressão de antioxidantes, desenvolvem enfisema em resposta à fumaça de cigarro, enquanto que os camundongos com a mesma base genética, a não ser o fato de possuírem Nrf-2 normal, são resistentes ao enfisema produzido pela exposição ao mesmo tipo de fumaça.78 Considerando a importância dos oxidantes na DPOC, há um grande interesse em identificar compostos ingeríveis com propriedades antioxidantes que protegem contra enfisema induzido pela fumaça.79,80

 

Apoptose e senescência

O pulmão humano enfisematoso contém células apoptóticas e senescentes que não são observadas em pulmões normais.81,82 A fumaça de cigarro pode induzir apoptose in vitro. O enfisema desenvolve em modelos animais de apoptose de células pulmonares induzida pela redução no fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF, do inglês vascular endothelial growth factor) ou na histona–desacetilase.57 A ceramida, um esfingolipídeo sinalizador, teve alguma implicação na apoptose em casos de enfisema.83 Cabe observar que a inflamação não está presente em modelos de enfisema produzido por apoptose por meio de reduções no VEGF pulmonar ou na histona–desacetilase.57 As células pulmonares senescentes produzem lesões teciduais através da liberação de citocinas proinflamatórias e proteinases, resultando na perda celular alveolar por meio da apoptose.84 As células de pulmões com enfisema grave são mais facilmente induzidas a um fenótipo senescente com o extrato de fumaça de cigarro em comparação com as células de pulmões normais. Essa distinção entre células enfisematosas e células normais se correlaciona com níveis da síndrome proteica de Werner, que são baixos em células enfisematosas.85

 

Degradação e síntese da matriz extracelular pulmonar

A MEC do parênquima pulmonar e das vias respiratórias pode se alterar acentuadamente na DPOC e mostra espaços parenquimatosos destituídos de tecido e pequenas vias respiratórias que possuem paredes fibróticas que invadem ou mesmo obliteram os lúmens das vias respiratórias.

Durante muitos anos depois das descobertas da deficiência de AAT e da elastase dos neutrófilos, o interesse na MEC em casos de DPOC passou a focar quase que exclusivamente as fibras elásticas das paredes alveolares. Conforme observamos acima (equilíbrio proteinase-antiproteinase), desenvolveu-se recentemente o interesse pelos colágenos.

Embora o parênquima pulmonar humano enfisematoso aparente tenha  sido exaurido de MEC e seja essencialmente inviável, supreendentemente a quantidade de colágeno e o conteúdo de elastina do tecido pulmonar remanescente poderão aumentar acima dos níveis normais86 e a síntese da elastina permanece ativa pela análise do RNA mensageiro, mesmo nos transplante de pulmão em casos de DPOC grave.87 A resposta da MEC pulmonar em modelos animais de exposição à fumaça indica que não ocorrem alterações nas vias respiratórias e nos vasos sanguíneos do pulmão, sendo que a MEC parenquimatosa não ocorre no mesmo período de tempo em cada um desses compartimentos e os medicamentos de proteção contra alterações não afetam necessariamente da mesma maneira a MEC de cada compartimento.88

 

Fisiopatologia

Fluxos expiratórios máximos irreversivelmente reduzidos, geralmente medidos como VEF1, com uma razão VEF1/CVF reduzida, são as características fisiológicas que definem a DPOC.48 Outras características fisiológicas incluem aumento no volume residual (VR), aumento na capacidade residual funcional (CRF), aumento no volume residual em relação à razão CPT (VR/CPT), redução na capacidade inspiratória (CI), má distribuição da ventilação e má combinação entre ventilação e perfusão (V/Q). A CPT pode ser normal ou elevada, enquanto que a capacidade de difusão de monóxido de carbono (DLCO) pode ser normal ou reduzida.89

 

Obstrução do fluxo de ar

Ao contrário dos pacientes asmáticos, nos quais os broncodilatadores inalatórios tipicamente produzem grandes melhorias no fluxo de ar, em geral os pacientes com DPOC apresentam apenas respostas modestas a esses medicamentos (i.e., elevações inferiores a 10% no valor previsto do VEF1).90 O fluxo inspiratório em pacientes com DPOC pode ser relativamente bem preservado, mesmo nas situações em que o VEF1 for acentuadamente reduzido. As anormalidades no fluxo expiratório observadas na DPOC são imediatamente visíveis nas curvas de fluxo e de volume em casos leves, sendo que a parte inferior do ramo expiratório da curva de fluxo e volume “está voltado para fora” refletindo um aumento anormal no estreitamento das vias respiratórias em volumes pulmonares próximos do volume residual; em DPOC moderada e avançada observa-se a redução de fluxo em todo o ramo expiratório [ver a Figura 1]. Dois tipos de alterações na fisiologia do pulmão são responsáveis pelo fluxo de ar expiratório máximo reduzido em casos de DPOC: retração elástica reduzida do pulmão e aumento na resistência das vias respiratórias. Ambas as alterações são comuns em indivíduos com DPOC.

 

Má distribuição da ventilação e inadequação entre ventilação e perfusão

A má distribuição da ventilação e a inadequação da relação V/Q ocorrem nos casos de DPOC como resultado da natureza heterogênea da patologia subjacente nas vias respiratórias e no parênquima pulmonar. A heterogeneidade da distribuição da ventilação pode ser detectada com lavagem com nitrogênio durante a respiração de oxigênio a 100% e pelo rastreamento radioisotópico da ventilação com xerônio-133 (133Xe).

Durante muitos anos, as tentativas de classificar os pacientes com DPOC como “soprador rosado” (“pink puffer”) ou “azul pletórico” (“blue bloater”) era muito comum. A distinção entre os dois tipos se baseava na ideia de que havia dois padrões fundamentalmente distintos de anormalidade V/Q entre pacientes com DPOC. Nos pacientes conhecidos como pink puffers a capacidade pulmonar total (CPT) é grande, o DLCO é baixo e a tensão do oxigênio arterial no estado de repouso (PaO2) é normal ou quase normal. Nesses indivíduos, uma porcentagem substancial de ventilação é distribuída para regiões com razão V/Q elevada (conhecidas como espaços mortos). Por outro lado, nos indivíduos conhecidos por blue bloaters a CPT e o DLCO são normais, porém ocorre a presença de hipoxemia como consequência da perfusão significativa de sangue pulmonar nas regiões com razão V/Q baixa (conhecidas por regiões semelhantes a derivações). Essa classificação foi descartada em grande parte porque não é possível classificar imediatamente a maior parte dos pacientes com DPOC em um tipo ou no outro.

 

Hiperinsuflação

Hiperinsuflação, que é um aumento na capacidade funcional residual (CFR) (i.e., o volume pulmonar no final de uma expiração corrente), é típica dos casos moderados ou mais avançados de DPOC.91 A hiperinsuflação desloca o diafragma para uma posição achatada, diminuindo sua eficácia. Além disso, a hiperinsuflação coloca a caixa torácica em uma desvantagem mecânica. O efeito líquido dessas alterações é aumentar o trabalho respiratório, diminuir a capacidade para fazer exercícios e aumentar a dispneia. Tipicamente, a hiperinsuflação se agrava com os exercícios porque a elevação dos limites da frequência respiratória limita o tempo disponível de esvaziamento pulmonar entre inalações. Essa hiperinsuflação adicional, designada hiperinsuflação dinâmica, aumenta a carga sobre os músculos respiratórios reduzindo ainda mais a vantagem mecânica. De maneira geral, o IC é reduzido em pacientes com DPOC e, aparentemente, a redução tem uma significância prognóstica independente do VEF1. Observou-se que, em pacientes com DPOC variando de moderada a grave, a sobrevida era acentuadamente mais curta em indivíduos cuja razão IC/CPT era inferior a 25% em comparação com indivíduos com razão IC/CPT acima de 25%, mesmo que a gravidade da DPOC dos indivíduos dos dois grupos fosse comparável, como havia sido determinado na linha de base do VEF1.92

 

Dispneia

A incidência de dispneia é típica de DPOC moderada ou mais avançada. Em geral, o início é gradual, afetando apenas lentamente as atividades diárias e a qualidade de vida. Raramente a dispneia se transforma em queixa até o VEF1 cair abaixo de 60% em relação ao valor previsto e se não houver fortes limitações aos exercícios. Alguns indivíduos com DPOC são relativamente livres da incidência de dispneia apesar dos níveis acentuadamente baixos do VEF1.93

Os mecanismos da dispneia nos casos de DPOC ainda não são totalmente compreendidos.94 Aparentemente, há envolvimento dos sinais neutros provenientes da parede torácica e das vias aéreas. Acredita-se que o aumento no esforço respiratório seja um dos fatores que produzem dispneia, na medida em que os músculos da respiração são tensionados para produzir pressões que se aproximem da capacidade máxima de geração de pressão. Possivelmente os sinais conhecidos como inadequação entre comprimento e tensão provenientes dos músculos respiratórios, e que são consequências da hiperinsuflação, sejam outros fatores. As anormalidades nos gases sanguíneos arteriais não chegam a ser fatores relevantes a não ser em situações agudas. A terapia com oxigênio pode diminuir a dispneia por meio da redução ventilatória, assim como pelos efeitos diretos que não estão associados às alterações na ventilação. Estudos recentes indicam que as anormalidades de perfusão dos músculos respiratórios sejam um dos fatores que limitam os exercícios nos casos de DPOC.95,96

 

Exacerbações

Com frequência, o histórico natural de DPOC inclui exacerbações, que são episódios de agravamento dos sintomas respiratórios incluindo tosse intensa, escarro descolorido e/ou intensificação da dispneia. As exacerbações tendem a se tornar mais frequentes na medida em que a DPOC se agrava; no entanto, alguns pacientes com DPOC muito grave nunca apresentam exacerbações, enquanto que outros com DPOC leve têm exacerbações frequentes.97 Aparentemente, a frequência das exacerbações é uma característica relativamente estável; em 2.138 pacientes de DPOC que participaram do estudo ECLIPSE o preditor mais forte de futuras exacerbações foi a frequência de exacerbações anteriores.98 Neste estudo, os exacerbadores mais frequentes, com pelo menos dois episódios por ano que exigiam tratamento com antibióticos e/ou com esteroides sistêmicos, tendiam a apresentar uma frequência semelhante durante os três anos de acompanhamento. As exacerbações de DPOC são as causas principais de morbidade e mortalidade. Os desencadeadores mais frequentes de exacerbações são as infecções respiratórias; os vírus e as bactérias (incluindo o Streptococcus pneumoniae, Hemophilus influenzae e Moraxella catarrhalis e, com menor frequência, patógenos atípicos como a Chlamydia pneumoniae) são causas comuns. Embora muitos pacientes com DPOC sejam suscetíveis a colonizações crônicas com bactérias potencialmente patogênicas, geralmente as alterações nas cepas bacterianas estão associadas a episódios de exacerbação.99 Além das infecções respiratórias, outros desencadeadores de exacerbações incluem insuficiência cardíaca congestiva, efeitos de medicamentos e inobservância dos tratamentos médicos. Investigações realizadas na França encontraram casos de embolia pulmonar em um percentual surpreendentemente elevado (25%) de pacientes com episódios de exacerbação grave de DPOC de etiologia desconhecida; cabe observar que este estudo excluiu pacientes com evidências de infecções no trato respiratório inferior, a causa mais comum das exacerbações de DPOC.100

As exacerbações de DPOC podem causar insuficiência respiratória e morte. De maneira geral, os pacientes com DPOC que se recuperam de uma exacerbação retornam ao nível anterior da função pulmonar. Ainda existem controvérsias sobre o fato de  as exacerbações frequentes levarem a um declínio acelerado da função pulmonar.

 

Patologia

Os pacientes com DPOC apresentam múltiplas alterações patológicas no trato respiratório.101,102 Entretanto, sob o ponto de vista do aumento na resistência das vias respiratórias e da criação da má distribuição das relações V/Q, alterações importantes são aquelas que afetam vias respiratórias com diâmetros inferiores a 2 mm (geralmente conhecidas por vias respiratórias pequenas) e os sítios de troca de gás alveolar, que são bronquíolos respiratórios, ductos alveolares e alvéolos.

As alterações patológicas são visíveis nos pulmões de fumantes antes que o VEF1 se torne anormalmente baixo. Os pulmões de fumantes aparentemente saudáveis com idade de até 25 anos mostram acúmulo de macrófagos pigmentados nos bronquíolos respiratórios, geralmente acompanhados de edema, de hiperplasia epitelial e de fibrose nas paredes bronquiolares e alveolares adjacentes.

Nos casos de DPOC, as vias respiratórias apresentam múltiplas alterações patológicas [ver a Figura 5]52,103 envolvendo os lúmens e todas as camadas das paredes. As descobertas mais importantes são muco intraluminar, metaplasia de células caliciformes, perda de células de clara secretoras de surfactante, acúmulos de células inflamatórias, folículos linfoides e aumento nos tecidos conjuntivos. Acredita-se que a perda de inserções alveolares, que ocorre simultaneamente com a destruição alveolar de enfisema, contribua para a distorção, estreitamento e instabilidade das vias respiratórias pequenas.

Define-se enfisema pulmonar como um aumento anormal e permanente nos espaços de ar que se localizam em uma posição distal em relação ao bronquíolo terminal, acompanhado pela destruição das respectivas paredes. Esse processo destrutivo pode afetar o ácino, o lóbulo ou ambos.104 O ácino consiste de um bronquíolo respiratório juntamente com os ductos alveolares e os alvéolos que se estendem a partir deles. O lóbulo é a menor porção discreta  do parênquima pulmonar circundada por septos de tecido conjuntivo. Os enfisemas que envolvem de maneira uniforme os ácinos em todo um lóbulo denominam-se enfisemas panacinares ou panlobulares. Os enfisemas que envolvem principalmente os bronquíolos respiratórios denominam-se enfisemas centriacinares ou centrilobulares [ver a Figura 6].

 

 

Figura 5 - Lesões patológicas nas vias respiratórias pequenas em um paciente com Doença pulmonar obstrutiva crônica. Múltiplas anormalidades provocaram uma obstrução parcial do lúmen e alteraram a forma e as propriedades mecânicas da via respiratória.

 

Enfisema panacinar é uma característica da deficiência de AAT e, tipicamente, é mais grave nos lobos inferiores.27 O exame patológico revela um aumento nos ductos alveolares e nos alvéolos e a presença de orifícios nas paredes alveolares. Nos estágios avançados, o parênquima pulmonar consiste apenas de faixas teciduais.

O enfisema centriacinar é comum em fumantes de cigarros e raro em não fumantes. Os bronquíolos respiratórios aumentam e coalescem formando espaços enfisematosos circundados por ductos alveolares e alvéolos relativamente normais, de modo que esses espaços se localizam na porção intermediária do lóbulo separada dos septos por tecido alveolar normal. Tipicamente, as vias respiratórias pequenas que suprem esses espaços enfisematosos se caracterizam pela presença de inflamação e estreitamento. Usualmente, o enfisema centriacinar é mais extensivo e grave nos lobos superiores.

A maior parte dos fumantes de cigarros que desenvolve enfisema significativo apresenta as formas centriacinares e panacinares,105 sendo que o enfisema centriacinar é mais proeminente nas zonas pulmonares superiores e o enfisema panacinar é mais proeminente nas zonas pulmonares inferiores. Nos casos avançados, talvez não seja possível fazer a distinção entre essas duas formas de enfisema.

 

Correlações fisiológicas e patológicas

O fluxo de ar expiratório máximo de pulmões saudáveis é restringido principalmente pela resistência das vias respiratórias centrais (i.e., a traqueia e os brônquios principais) e das vias respiratórias superiores (i.e., laringe e faringe); limita-se a apenas um grau menor pela resistência das vias respiratórias pequenas (definidas como aquelas com diâmetro interno inferiores a 2 mm ou menos).106 A resistência ao fluxo de ar aumenta acentuadamente na medida em que a DPOC se desenvolve. Quase todo esse aumento ocorre nas vias respiratórias pequenas.107 As classes GOLD se correlacionam com alterações patológicas nas vias respiratórias pequenas, sugerindo que a obstrução ao fluxo de ar na maior parte dos pacientes com DPOC está especialmente vinculada a anormalidades nessas vias respiratórias.52

 

 

 

Figura 6 - Na sequência superior, a estrutura acinar de pulmões normais se compara com a dos pulmões de pacientes com enfisema centriacinar (centrilobular) ou panacinar (panlobular). O ácino normal apresenta uma estrutura claramente definida consistindo do bronquíolo terminal (BT); dos bronquíolos respiratórios de primeira, de segunda e de terceira ordem (BR1, BR2 e BR3, respectivamente); dos ductos alveolares (DAs) e do saco alveolar (SA). No enfisema centriacinar há um aumento e destruição seletiva predominantemente nos bronquíolos respiratórios. Por outro lado, define-se enfisema panacinar pelo aumento e destruição universal dos espaços aéreos em todo o ácino. A sequência central mostra padrões de destruição lobular. Os lóbulos pulmonares normais são estruturas macroscópicas cujas bordas podem ser identificadas pela presença de septos de tecido conjuntivo. No enfisema centriacinar, o sítio predominante sobre a distensão se localiza no centro do lóbulo, com preservação relativa na direção da periferia – que deu origem ao nome enfisema centrilobular. Por outro lado, nos enfisemas panlobulares ocorrem alterações destrutivas uniformes em todo o lóbulo.

 

Conforme afirmamos acima [ver Fisiopatologia], um aumento no volume residual (VR), uma elevação na razão VR/CPT e uma CRF normal ou aumentada são características de DPOC. O VR pode ser muito maior do que o volume normal. A respiração corrente poderá ocorrer em volumes pulmonares de 1 a 2 litros acima dos níveis normais como consequência de um aumento na capacidade residual funcional (CRF). O aumento na CRF cria a vantagem do aumento no diâmetro da via respiratória com suporte radial maior (significando menor resistência da via respiratória) e aumento na pressão de estimulação (i.e., retração elástica) da exalação. Entretanto, qualquer aumento na CRF aumenta o esforço respiratório tendo em vista que a respiração tem de superar a redução na complacência da parede torácica a volumes pulmonares elevados. A redução em DLCO em relação ao volume pulmonar tem alguma correlação com enfisema. O mecanismo presumido é uma redução na área superficial de troca de gases como resultado da destruição alveolar.

Há uma variabilidade considerável na relação entre o VEF1 e outras anormalidades fisiológicas na DPOC, embora seja possível fazer algumas generalizações. Usualmente a PaO2 permanece em níveis quase normais até o VEF1 cair abaixo da metade do nível previsto. A incompatibilidade da razão V/Q, e não o desvio do fluxo sanguíneo no pulmão, explica essencialmente toda a redução na PaO2 que ocorre na DPOC. Da mesma forma, níveis elevados modestos no oxigênio inspirado (p.ex., elevações de 24 a 30%) geralmente são eficazes no tratamento de hipoxemia causada por DPOC. Nas situações em que um paciente de DPOC tiver hipoxemia resistente à suplementação de oxigênio, o médico deverá levar em consideração a possibilidade de problemas adicionais como embolia pulmonar ou hipertensão pulmonar com desvio intracardíaco da direita para a esquerda.

De maneira geral, nos casos de DPOC a tensão do dióxido de carbono arterial (PaCO2) não se eleva acima do nível normal até o VEF1 atingir menos de um quarto do valor previsto, que não poderá ocorrer mesmo assim. Qualquer elevação no contexto de DPOC variando de leve a moderada levanta dúvidas sobre outras causas de hipercapnia, tais como fraqueza muscular ou estimulação respiratória deprimida. Aparentemente, a falta de uma relação previsível entre obstrução no fluxo de ar na DPOC e a PaCO2 está associada a diferenças na mecânica pulmonar, ao controle centralizado da ventilação e a distúrbios respiratórios durante o sono. Alguns pacientes apresentam obstrução no fluxo de ar principalmente durante a expiração, enquanto que outros apresentam um aumento na resistência ao fluxo de ar na expiração e na inspiração. Outros fatores que influenciam o desenvolvimento de hipercapnia possivelmente sejam as propriedades intrínsecas da estimulação respiratória. Consequentemente, os pacientes com desenvolvimento de hipercapnia podem apresentar defeitos intrínsecos que produzem respostas ventilatórias relativamente deprimidas a elevações agudas na PaCO2, quedas na PaO2 ou ambas as condições. A ideia de uma base subjacente, provavelmente de origem genética, para o risco de retenção de CO2 tem suporte na descoberta de que parentes saudáveis de primeiro grau de pacientes com DPOC e com retenção crônica de CO2 apresentam respostas ventilatórias fracas e insuficientes à hipercapnia e hipóxia, em comparação com parentes de primeiro grau com DPOC, porém sem hipercapnia crônica. Cor pulmonale e insuficiência ventricular direita são complicações da hipertensão pulmonar atribuíveis à DPOC, porém somente em casos bem avançados da doença que tenham produzido hipoxemia crônica (PaO2 < 55 mmHg) [ver Hipertensão Pulmonar, abaixo].

A troca de gases alveolares durante os exercícios é variável em pacientes com DPOC, fato que reflete padrões distintos das anormalidades fisiológicas observadas entre esses indivíduos. Alguns pacientes apresentam níveis anormalmente elevados de ventilação em relação a uma determinada carga de trabalho (expressa em termos de consumo de oxigênio), embora, não obstante, sua PaO2 caia com os exercícios. O DLCO possivelmente permaneça baixo durante os exercícios, refletindo a presença de uma área superficial alvéolo-capilar insuficiente para a troca de gases. Com frequência, os pacientes cujo valor do DLCO em repouso estiver abaixo de 55% do valor normal previsto experimentam uma dessaturação de oxigênio com os exercícios. Outros pacientes poderão ter aumentos subnormais na ventilação para um determinado nível de esforço (i.e., uma redução na razão da ventilação minuto em relação ao consumo de oxigênio) e apresentar uma elevação na PaCO2 com os exercícios e, mesmo assim, a PaO2 poderá aumentar. Essa elevação na PaO2 possivelmente reflita uma melhora na razão V/Q durante os exercícios.

 

Diagnóstico

De acordo com as orientações da GOLD [ver Definição acima], os médicos devem considerar o diagnóstico de DPOC em qualquer paciente com dispneia, tosse crônica ou produção de escarro, assim como em pacientes com histórico de exposição a fatores de risco de DPOC, em especial o tabagismo (http://www.goldcopd.org/guidelines-resources.htm1).1,3  A ênfase aos fatores de risco é justificável considerando que as anormalidades espirométricas, que determinam o diagnóstico de DPOC e a pontuação de gravidade, geralmente antecedem os sintomas ou os sinais físicos da doença. Da mesma forma, a GOLD recomenda a espirometria para todos os fumantes com idade acima de 40 anos e para pessoas com exposição ocupacional a poeiras e produtos químicos, independentemente da presença de sintomas. Entretanto, a espirometria para triagem de DPOC não é indicada para não fumantes saudáveis que não apresentarem sintomas respiratórios.108 Nos países subdesenvolvidos, a poluição do ar em ambientes fechados produzida pelo aquecimento com biomassa ou por cozinhar em fogueiras em ambientes abertos é um fator de risco de DPOC.

Essencialmente, a DPOC é um diagnóstico obtido por exclusão [ver Diagnóstico Diferencial abaixo]. Na ausência de quaisquer outras razões para obstrução no fluxo de ar, a redução no VEF1 e na razão VEF1/CVF é suficiente para justificar uma forte suspeita de DPOC. Históricos de tabagismo de longo prazo e respostas mínimas ou nenhuma resposta aos broncodilatadores inalatórios confirmam o diagnóstico. Com base nos critérios da GOLD, a DPOC é classificada em dois estágios de gravidade com fundamento nos níveis de VEF1 após o uso de broncodilatadores [ver a Figura 2]. Embora as correlações entre estágios, sintomas e danos não sejam diretas, os pacientes que estiverem nos estágios 1 e 2 possivelmente sejam assintomáticos e, usualmente, os pacientes nos estágios 3 e 4 são sintomáticos, porém podem apresentar níveis acentuadamente diferentes de sintomas e alterações a despeito da pontuação no mesmo estágio. Ocasionalmente, os pacientes que apresentaram sintomas de DPOC por um longo período de tempo irão, em primeiro lugar, procurar atendimento médico por causa do desenvolvimento de um novo sintoma como hemólise (talvez como consequência de um distúrbio diferente como câncer no pulmão, por exemplo) ou porque os sintomas se agravaram abruptamente, como costuma ocorrer nos casos de exacerbação de DPOC.

 

Manifestações clínicas

Falta de ar anormal é o sintoma principal de DPOC. Tosse crônica produtiva pode ser um sintoma adicional, embora a tosse diária e a produção de escarro em fumantes de longo prazo não sejam, necessariamente, uma indicação à presença de DPOC. É importante observar que a ausência de tosse e de escarro em fumantes de longo prazo não significa ausência de DPOC. Embora não seja comum nos casos de DPOC, a respiração ofegante poderá ocorrer transitoriamente com o acúmulo de muco nas vias respiratórias, sendo que alguns pacientes experimentam ataques de respiração ofegante que imitam asma.

Falta de ar, frequentemente descrita como desconforto com atividades executadas anteriormente com alguma dificuldade, é uma apresentação comum de pacientes com DPOC. Embora, em geral, a dispneia de esforço se correlacione com o grau de obstrução no fluxo de ar, a ampla variabilidade entre indivíduos impossibilita prever a extensão dos danos respiratórios com base em um único valor ou em um conjunto de valores do fluxo expiratório. Tipicamente, os indivíduos experimentam apenas dispneia mínima até o VEF1 cair abaixo de 65% em relação ao valor normal. A dispneia se desenvolve com níveis mais modestos de esforço na medida em que progride a obstrução ao fluxo de ar. Nas situações em que o VEF1 cair abaixo de 35% em relação ao nível normal, geralmente os pacientes têm dispneia durante as atividades diárias como arrumar a cama ou tomar banho. A ortopneia não é uma queixa comum embora existam relatos da ocorrência em pacientes com DPOC em estado avançado, principalmente naqueles com secreções crônicas nas vias respiratórias. Pacientes com DPOC podem acordar depois de várias horas de sono com tosse, falta de ar e congestão no peito que imitam dispneia noturna paroxística. A tosse alivia as secreções. A deterioração significativa na resistência aos exercícios ou VEF1 dentro de alguns meses, ou menos, deve levantar a suspeita de que a presença não é apenas de DPOC, tendo em vista que, isoladamente, ela não produz alterações tão rápidas.

 

Achados no exame fisico

Nos estágios 2 e 3 da GOLD provavelmente o exame físico seja normal – fato que explica a importância da espirometria em fumantes iniciando aos 40 anos de idade. Nos casos de DPOC em estado mais avançado, a utilização de músculos acessórios na ventilação possivelmente seja evidente no estado de repouso assim como a respiração ruidosa e rápida. A percussão torácica poderá revelar a presença de hiperressonância nos campos pulmonares secundários ao enfisema e aos movimentos mínimos do diafragma na respiração profunda. Tipicamente, a auscultação dos pulmões durante a manobra da capacidade vital forçada revela sons respiratórios prolongados (mais do que seis segundos) e respiração ofegante no final do esforço. A redução na intensidade dos sons da respiração, mesmo durante respirações ofegantes vigorosas, ocorre em pacientes com enfisema em estágio avançado. Respiração ofegante persistente detectada na auscultação não é típica de DPOC, pelo contrário, levanta a suspeita de lesão obstrutiva nas vias respiratórias. Da mesma forma, o hipocratismo digital não é uma manifestação de DPOC. O surgimento recente é suficiente para disparar investigações para verificar a presença coexistente de câncer no pulmão.

 

Testes laboratoriais

Por definição, a obstrução irreversível do fluxo de ar é uma característica que indica a presença de DPOC. Da mesma forma, os testes da função pulmonar que medem o fluxo de ar, principalmente o VEF1 e a razão VEF1/CVF, são usados para obter o diagnóstico laboratorial de DPOC. Os estudos radiológicos do tórax podem sugerir ou dar suporte ao diagnóstico, porém não têm características diagnósticas. Embora os testes sanguíneos não definam o diagnóstico, níveis elevados de proteína C reativa no sangue e de proteínas secretoras de células claras foram associados à DPOC.

 

Testes da função pulmonar e estudos dos gases sanguíneos

A espirometria tem condições de confirmar a presença de anormalidades obstrutivas, o grau de gravidade da obstrução, além de possibilitar alguma avaliação de uma eventual reversibilidade. Logo após o estabelecimento do diagnóstico de DPOC, a realização de testes da função pulmonar ajuda a monitorar quantitativamente o curso da doença. O foco da interpretação da espirometria para a possível presença de DPOC é o VEF1 e a razão VEF1/CVF. Durante muitos anos os critérios estabelecidos pela GOLD foram aceitos, porém, nos dias atuais, está bastante evidente que o valor de corte de 0,7 para a razão VEF1/CVF é muito elevado para indivíduos ao redor dos 45 anos de idade. Da mesma forma, entre indivíduos na meia idade e mais velhos, a razão VEF1/CVF deve ser interpretada com base no limite mais baixo do valor normal.89,109 Essa precaução se aplica principalmente em pacientes que se enquadram na categoria 1 ou 2 da GOLD. Entre esses pacientes, o diagnóstico de DPOC deve se fundamentar no quadro clínico geral e não apenas nos resultados da espirometria. As medições dos gases no sangue arterial e a oximetria são ferramentas que poderão ser usadas para avaliar a troca de gases alveolares no estado de repouso e durante o esforço físico. No entanto, usualmente esses testes apresentam resultados normais em pacientes com DPOC nos estágios 1 ou 2 da GOLD, de modo que raramente é possível ter certeza absoluta no momento do diagnóstico de DPOC nesses níveis de gravidade. Por outro lado, as determinações dos gases no sangue arterial são aconselhadas para pacientes nos estágios 3 ou 4 tendo em vista que as anormalidades são comuns no momento do diagnóstico e poderão ser uma indicação terapêutica, principalmente a terapia com suplementação de oxigênio. A verificação da saturação do oxigênio arterial por meio da oximetria de pulso durante as caminhadas ou qualquer outro tipo de exercício pode ser bastante útil para decidir sobre a necessidade de suplementação de oxigênio durante as atividades físicas e para determinar a quantidade necessária de oxigênio. Possivelmente, os oxímetros não sejam muito precisos em fumantes levando-se em consideração que a maior parte desses instrumentos não faz nenhuma distinção entre carboxihemoglobina e oxihemoglobina, de modo que a saturação de oxigênio apresentada é mais elevada do que o nível real.110

 

Estudos radiográficos

As anormalidades radiográficas nos raios-x rotineiros do tórax possivelmente sejam mínimas, mesmo nos casos de DPOC em estado avançado.111 As correlações entre descobertas radiográficas e patológicas em DPOC avançada mostram que os resultados das radiografias torácicas sugerem o diagnóstico de  enfisema em pelo menos metade dos casos, mesmo em pacientes com as pontuações patológicas mais elevadas para enfisema.

Três tipos de anormalidades radiográficas, quando comparados com históricos clínicos apropriados, sugerem o diagnóstico de enfisema. A primeira anormalidade é a deficiência arterial na periferia dos pulmões: nas radiografias torácicas a presença de vasos estreitos ou a ausência de vasos na periferia dos pulmões está associada à hiperlucência, usualmente em uma distribuição bilateral simétrica. A segunda anormalidade se relaciona à hiperinsuflação e se torna evidente nas radiografias posteroanteriores e laterais dos padrões do tórax que são obtidas na capacidade pulmonar total; nesses filmes os sinais radiográficos de hiperinsuflação incluem a posição inferior do diafragma (i.e., uma posição anterior em relação à sétima costela ou abaixo dela), aumento na profundidade do espaço aéreo retroesternal e uma silhueta cardíaca estreita orientada no sentido vertical. Talvez o sinal mais útil de hiperinsuflação seja o achatamento no contorno do diafragma e a perda da aparência normal do diafragma, que poderá ser visualizada principalmente nos filmes laterais. A terceira anormalidade é a bulose. A presença de uma bolha, juntamente com uma das outras descobertas radiográficas, é praticamente diagnóstica de enfisema, embora apenas um pequeno percentual de pacientes com enfisema apresente bolhas.

Em fumantes com tosse crônica, com ou sem produção de escarro, e cujo VEF1 seja normal, raramente as radiografias apresentam achados anormais consistentes com DPOC. Ocasionalmente poderá haver uma suspeita diagnóstica por causa da visualização de paredes brônquicas espessas, principalmente nas visões parahilares da extremidade dos brônquios. Em alguns pacientes, as marcas bronquiovasculares na base dos pulmões podem ser acentuadas, ou seja, um padrão que poderá imitar o tórax sujo característico de bronquite crônica. Aparências radiográficas semelhantes foram denominadas como padrão de marcas ampliadas de enfisema, em especial nos casos em que marcas vasculares ampliadas forem observadas na presença de hipertensão pulmonar e de cor pulmonale.

As tomografias computadorizadas (TCs) do tórax raramente são necessárias para determinar o diagnóstico de DPOC. Ocasionalmente fumantes com achados espirométricos normais, porém com DLCO reduzido, têm enfisema cuja detecção é possível somente em TC de alta resolução. Em pacientes com obstrução irreversível das vias respiratórias, e sem histórico de tabagismo, a TC de alta resolução ajuda a revelar a presença de bronquiectasia, de pequenas densidades nodulares típicas de panbronquiolite difusa, ou de infiltrados finos associados a doenças pulmonares intersticiais. As varreduras torácicas por TC fazem parte das avaliações rotineiras para cirurgia para redução do volume pulmonar (CRVP) e transplante de pulmão. As TCs torácicas se tornaram uma ferramenta valiosa para a quantificação de enfisemas e de várias dimensões das vias respiratórias, como a espessura, por exemplo.112

 

Diagnóstico diferencial

O diagnóstico de DPOC deve ser considerado em todos os pacientes com histórico de exposição a fatores de risco para esse tipo de doença obstrutiva, com manifestações clínicas típicas de DPOC (ver acima), ou ambos. De maneira geral, não é difícil fazer o diagnóstico de DPOC nas situações em que o paciente tenha histórico de tabagismo de longo prazo, juntamente com sintomas típicos, principalmente falta de ar. Usualmente o VEF1 e a razão VEF1/CVF são anormais nesse contexto. Entretanto, inúmeras condições que produzem obstrução crônica no fluxo de ar devem ser levadas em consideração na ausência de fatores de risco de DPOC [ver a Tabela 1]. Cabe observar que nem todas as pessoas que desenvolvem DPOC são ou foram fumantes. Estima-se que entre 10 a 20% de casos de DPIOC ocorram em pessoas que nunca fumaram. Asma é a condição mais comum que pode ser confundida com DPOC. Nem sempre é possível fazer a distinção entre asma e DPOC e, na realidade, históricos subjacentes de asma são comuns entre pacientes com DPOC que nunca fumaram.113 Usualmente, outras condições que produzem obstrução crônica das vias respiratórias podem ser diferenciadas de DPOC com base nos históricos e em outras características clínicas. Por exemplo, em geral a fibrose cística inicia na infância e produz grandes quantidades de escarro purulento. A panbronquiolite ocorre em pessoas na meia idade de etnia asiática, sendo mais frequente em homens; tipicamente a sinusite precede o início dos sintomas pulmonares.114

 

Tabela 1 Diagnóstico Diferencial de Doença pulmonar obstrutiva crônica

 

Asma

Bronquietasia (inespecífica e associada à discinesia ciliar)

Fibrose cística

Bronquiolite constritiva

Panbronquiolite difusa

Infecção micobacteriana (tuberculosa e não tuberculosa)

Granuloma eosinofílico

Linfangioleiomiomatose

Tumores nas vias respiratórias

Estenose traqueal

Traqueobroncomalácia

Traqueobroncomegalia

Traqueia em bainha de espada

 

Tratamento

Terapia médica

Tratamento preventivo

Abandono do tabagismo. A intervenção terapêutica mais importante em fumantes com DPOC é parar completamente de fumar. O Lung Health Study demonstrou que o abandono completo do tabagismo reduziu o declínio acelerado no VEF1 que ocorre em um subgrupo de fumantes.115 Quanto menor a idade em que um indivíduo parar de fumar, maior será o benefício, tendo em vista que o declínio na taxa da função pulmonar será normalizada em um estágio mais precoce de DPOC. A redução no número de cigarros fumados, sem parar completamente de fumar, ainda não comprovou de forma convincente que diminui o risco de DPOC ou de progressão da doença.116 Embora o tabagismo seja o fator de risco mais amplamente estudado, é recomendável evitar outras formas de consumo de tabaco (p.ex., charutos ou cachimbos), assim como deixar de fumar outros produtos não derivados do tabaco. A simples recomendação verbal de um médico para deixar de fumar já é algum benefício para interromper o tabagismo; grupos organizados engajados no processo de abandono do tabagismo aumentam os benefícios.117 Uma grande variedade de medidas farmacológicas, incluindo a substituição da nicotina, ajudam as pessoas a deixar de fumar. No Lung Health Study, as taxas de interrupção do tabagismo foram significativamente mais elevadas com a combinação de goma de mascar de nicotina e orientação individual intensiva do que com o tratamento convencional.

A substituição da nicotina ocorre de várias formas, incluindo adesivos, goma de mascar, inaladores nasais e inaladores orais. A substituição da nicotina por meio da inalação nasal atinge níveis máximos de nicotina mais rapidamente que quaisquer outras abordagens, porém nenhum dos dispositivos disponíveis introduz a nicotina na corrente sanguínea tão rapidamente quanto fumar um cigarro.117 Além da substituição da nicotina, outras abordagens farmacológicas para deixar de fumar incluem a bupropiona de liberação sustentada, que pode ser particularmente útil no caso de pacientes de DPOC não depressivos.118 Aparentemente, a combinação do tratamento com bupropiona e a substituição de nicotina é mais eficaz do que as medicações individuais. A vareniclina, um antagonista parcial do receptor nicotínico, diminui a resposta à nicotina decorrente do tabagismo agudo e ajuda a deixar de fumar. Nos dias atuais não se recomenda o tratamento com vareniclina em combinação com outras medicações usadas para abandonar o tabagismo. Além da orientação e do tratamento farmacológico, uma grande variedade de outras abordagens para deixar de fumar tem sido aplicada, incluindo hipnose e acupuntura. As evidências da eficácia dessas abordagens alternativas são menos atrativas.

Vacinas. Levando-se em consideração que, com frequência, as infecções respiratórias desencadeiam exacerbações de DPOC, a aplicação de vacinas é uma abordagem promissora para limitar o desenvolvimento do recrudescimento da doença. Comprovadamente, a vacina contra influenza diminui a incidência de enfermidades respiratórias relacionadas à gripe em pacientes com DPOC; essas enfermidades são causas significativas de exacerbações de DPOC.119 Embora as evidências indicando que a vacina pneumocócica seja benéfica para pacientes com DPOC sejam menos convincentes,120,121 parece razoável prescrever esse tipo de vacina para pacientes com Doença pulmonar obstrutiva crônica (e repetir uma vez depois de cinco anos nos casos em que a primeira dose tenha sido aplicada abaixo da idade de 65 anos).122

Medidas nutricionais. Muitos pacientes com DPOC grave têm perda de peso progressiva, possivelmente relacionada ao aumento no trabalho respiratório ou aos efeitos inflamatórios sistêmicos da DPOC. Nesses pacientes, a orientação nutricional e o suporte para possibilitar ganho de peso são extremamente importantes. Por outro lado, outros pacientes com DPOC têm problemas de obesidade, em geral relacionados ao uso de corticosteroides sistêmicos e ao sedentarismo. No caso desses pacientes, a orientação é prescrever dietas para perda de peso.

 

Tratamentos de longo prazo

Broncodilatadores. Embora a DPOC seja definida pela obstrução irreversível no fluxo de ar, muitos pacientes portadores desta doença apresentam melhoras sintomáticas ou espirométricas com medicamentos broncodilatadores.94 A responsividade aos broncodilatadores pode ser avaliada por espirometria entre 15 a 30 minutos após a administração de um broncodilatador de ação curta (p.ex., duas inalações de albuterol, que libera 180 µg). A responsividade aguda aos broncodilatadores varia substancialmente de um dia para outro, porém mesmo os pacientes que não apresentam melhoras agudas no VEF1 em um determinado dia poderão ter benefícios com essa modalidade terapêutica. Além da melhora no VEF1, os broncodilatadores podem também produzir alívio sintomático ao reduzir a hiperinsuflação pulmonar.

Há duas classes principais de broncodilatadores inalatórios: beta-agonistas e agentes anticolinérgicos [ver a Tabela 2]. Dentro de cada uma dessas classes existem formulações de ação curta e de ação prolongada. Embora os beta-agonistas originais (p.ex., terbutalina) estimulem tanto os receptores beta como os receptores beta-adrenérgicos, os beta-agonistas atualmente em uso são mais seletivos para os receptores beta2, reduzindo, consequentemente, os efeitos colaterais de taquicardia e tremedeira. O Lung Health Study demonstrou que o tratamento com ipratrópio para uso inalatório não altera o declínio da função pulmonar nos casos de DPOC.123 Portanto, o tratamento com broncodilatadores deve ser administrado principalmente para alívio sintomático, embora vários broncodilatadores de ação prolongada tenham demonstrado que são capazes de diminuir a frequência das exacerbações (ver abaixo).

Tipicamente, prescreve-se a terapia com broncodilatadores em etapas e em geral a prescrição corresponde à gravidade da doença [ver a Figura 2]. No caso de pacientes com doença leve (p.ex., doença no estágio 1) os broncodilatadores inalatórios de ação curta são mais apropriados, sendo que o albuterol e o ipratrópio são usados como alternativas. Para pacientes sintomáticos com DPOC variando de moderada a grave deve-se adicionar o uso de broncodilatadores de ação prolongada na forma de agentes anticolinérgicos (p.ex., o tiotrópio) ou de um beta-agonista (p.ex., o salmeterol ou o formoterol). Em geral, os pacientes com DPOC muito grave são tratados com agentes anticolinérgicos de ação prolongada e com beta-agonistas de ação prolongada. Esses pacientes devem também ter à sua disposição agentes broncodilatadores de ação curta para uso em casos de socorro.

 

Tabela 2 Broncodilatadores Inalatórios Comumente Usados no Tratamento de Doença pulmonar obstrutiva crônica

 

Categoria

Medicamento

Formulação

Dosagem de Manutenção

 

Comentários

Anticolinérgicos de ação curta

Brometo de ipratrópio

MID, inalação de 17 µg.

Nebulizador

2 inalações a cada 6 horas.

0,5 mg a cada 6 horas.

Usar com cautela em pacientes com glaucoma de ângulo estreito ou com hipertrofia prostática.

 

Agonistas beta2 de ação curta

Albuterol

MID, inalação de 90 µg.

Nebulizador

2 inalações a cada 4-6 horas.

2,5 mg a cada 6-8 horas.

 

 

Pirbuterol

MID, inalação de 200 µg.

 

2 inalações a cada 4-6 horas.

 

 

 

Levalbuterol

MID, inalação de 90 µg.

Nebulizador

2 inalações a cada 4-6 horas.

0,63 mg a cada 6-8 horas.

 

 

Anticolinérgicos de ação prolongada

Tiotrópio

DPI, 18 µg por cápsula

Inalação de uma cápsula a cada 24 horas

Precauções semelhantes às do ipratrópio

 

Agonistas beta2 de ação prolongada

Selmeterol

DID, 90 µg.por inalação

 

50 µg a cada 12 horas.

 

 

Formoterol

DPI, 12 µg por cápsula

Nebulizador

Inalação de uma cápsula a cada 12 horas

20 µg a cada 12 horas

 

 

 

Arformoterol

Nebulizador

15 µg a cada 12 horas

 

 

DPI (dry-powder inhaler) = inalador de pó seco; MDI (metered-dose inhaler) = inalador dosimetrado

 

Algumas metanálises demonstraram que as formulações de ação prolongada de agentes anticolinérgicos e de beta-agonistas podem reduzir a frequência das exacerbações de DPOC.124,125 Um estudo randomizado duplo cego de grupos paralelos demonstrou que a adição de esteroides inalatórios aos beta-agonistas de ação prolongada aumentou ainda mais a redução na frequência das exacerbações.126 Outro teste randomizado duplo cego de grande porte denominado TORCH (TOwards a Revolution in COPD Health) demonstrou que o uso de um beta-agonista de ação prolongada e um esteroide inalatório resultou na redução da frequência das exacerbações de DPOC, no aumento no VEF1 e melhorou a qualidade de vida relacionada à saúde em comparação com o uso de placebo, embora não tenha demonstrado de forma conclusiva que houve uma redução na taxa de mortalidade.127 O teste conhecido por UPLIFT (Understanding Potencial Long-Term Impacts on Function with Tiotropium), um estudo randomizado duplo cego que comparou o tiotrópio com placebo em pacientes com DPOC durante o acompanhamento de quatro anos demonstrou que houve redução na frequência das exacerbações, aumento no nível de VEF1 e melhorou a qualidade de vida relacionada à saúde com tratamento à base de tiotrópio; no entanto, as taxas do VEF1 declinaram e houve uma redução significativa na mortalidade com a administração deste medicamento.128 Em um teste randomizado e duplo cego recente envolvendo 7.376 pacientes com DPOC (Prevention of Exacerbation with Tiotropium in COPD [POET-COPC]) o tiotrópio reduziu a frequência das exacerbações com mais eficácia que o salmeterol.129 Esses resultados sugerem que os agentes anticolinérgicos de ação prolongada podem ser a melhor opção de tratamento inicial em casos variando de moderados a graves de DPOC, em comparação com os beta-agonistas de ação prolongada.

Os medicamentos broncodilatadores podem ser aplicados com três tipos de dispositivo: inaladores dosimetrados (MDIs), inaladores de pó seco (DPIs) e nebulizadores. Uma revisão sistemática de testes clínicos randomizados descobriu que, embora haja uma escassez de dados sobre os dispositivos de aplicação de broncodilatadores em pacientes com DPOC, aparentemente os MDIs, DPIs e nebulizadores têm a mesma eficácia.130 Portanto, os médicos devem selecionar um dispositivo de aplicação de acordo com fatores como habilidade do paciente em utilizá-lo apropriadamente, disponibilidade de dispositivos para o medicamento preferido, custo e preferência do paciente e do médico. Os nebulizadores, que são dispositivos que utilizam ar comprimido (nebulizadores de jato) ou aerossolização ultrassônica, são bastante úteis no caso de pacientes que tenham dificuldade para operar MDIs ou DPIs, porém geralmente são volumosos e de difícil portabilidade. A absorção sistêmica de agonistas beta2 como o albuterol é maior com a aplicação nebulizada em comparação com a aplicação com inaladores dosimetrados, que podem aumentar a frequência cardíaca.130 A maior parte dos MDIs não é acionada pela respiração e, consequentemente, exigem uma coordenação perfeita para administrar a dose adequada, enquanto que os DPIs geralmente são acionados pela respiração. O tempo de inalação é menos importante nas situações em que se utilizam dispositivos espaçadores com um MDI.

Os inaladores de pó seco (DPIs) possuem diversas formas; alguns exigem que o paciente insira uma cápsula contendo o pó seco no dispositivo, ao passo que outros preparam a dose automaticamente. Uma das vantagens dos DPIs sobre muitos MDIs é que com o dispositivo de inalação de pó seco os pacientes podem determinar imediatamente quantas doses ainda restam verificando no contador ou contando as cápsulas remanescentes. A determinação das doses que ainda restam na maioria dos MDIs é um desafio muito maior, embora, atualmente, alguns MDIs incluam um contador. Todos os três tipos de dispositivo podem ser usados em pacientes com respiração espontânea; os DPIs não podem ser usados em pacientes intubados. Não há evidências indicando que os nebulizadores são mais benéficos do que os DPIs e os MDIs utilizados adequadamente. As formulações de broncodilatadores orais (i.e., comprimidos) de medicações beta-agonistas estão disponíveis no mercado, porém tendem a apresentar mais efeitos colaterais do que as formulações inalatórias e, em geral, devem ser evitadas.

 

Corticosteroides inalatórios. Levando-se em conta que a inflamação é uma característica central na definição de DPOC, os corticosteroides inalatórios vêm sendo investigados extensivamente no tratamento desta doença. Vários estudos amplos levantaram à hipótese de que os corticosteroides inalatórios reduzem a taxa de declínio do VEF1 em pacientes com DPOC.131,132 Observou-se um modesto aumento no VEF1 após três meses de tratamento com esteroides inalatórios, embora não tenha ocorrido nenhum impacto na taxa de declínio do VEF1. Realmente, os esteroides inalatórios aparentam ter um efeito benéfico na redução da frequência de exacerbações de DPOC, porém especialmente em pacientes com DPOV grave.133 As orientações terapêuticas atuais recomendam o uso de esteroides inalatórios em pacientes com DPOC no estágio 3 ou 4 da doença que tenham exacerbações frequentes.1 Os efeitos colaterais são substancialmente menos comuns com os corticosteroides inalatórios em comparação com os corticosteroides sistêmicos, embora o uso de corticosteroides inalatórios possa estar associado a um aumento no risco de catarata e osteopenia. Embora os esteroides inalatórios reduzam as taxas de exacerbação de DPOC, eles estão paradoxalmente associados a uma elevação na taxa de incidência de pneumonia.134

Alguns pacientes com DPOC apresentam características de asma, incluindo ataques de respiração ofegante e eosinofilia no escarro. Não está suficientemente claro se esses pacientes apresentam asma e DPOC ou uma forma exclusiva de DPOC. Parece razoável oferecer a esses pacientes um teste terapêutico com esteroides inalatórios, tendo em vista que esses medicamentos são eficazes nos tratamentos de asma; além disso, um estudo descobriu que o tratamento à base de esteroides inalatórios reduziu a eosinofilia no escarro e melhorou o VEF1.135

 

Corticosteroides orais. Alguns pacientes com DPOC apresentam uma melhora modesta no VEF1 com um curso de duas semanas de doses elevadas de esteroides orais. Entretanto, o tratamento de longo prazo com esses esteroides não provou ser benéfico e, com frequência, resulta em eventos adversos significativos.136 Consequentemente, a terapia com corticosteroides orais deve ser evitada em pacientes com DPOC, exceto no contexto de exacerbações agudas (ver abaixo).

 

Teofilina. Embora os broncodilatadores inalatórios e os esteroides inalatórios sejam os pilares da terapia farmacológica para DPOC, o uso da teofilina pode ser apropriado em pacientes selecionados. Tradicionalmente, a teofilina vem sendo prescrita por suas propriedades broncodilatadoras, embora este agente produza também efeitos anti-inflamatórios; os mecanismos propostos para sua ação anti-inflamatória inclui a capacidade para ativar a deacetilação de histonas.137 O tratamento com teofilina exige monitoramento dos níveis séricos. Embora a faixa terapêutica padrão varie entre 10 a 20 mg/dL, o benefício sintomático pode ser observado em níveis séricos abaixo desta faixa; esses níveis conhecidos como subterapêuticos estão associados a uma redução no risco de efeitos tóxicos – em especial as arritmias supraventriculares. O teste com teofilina é uma hipótese razoável em pacientes com DPOC muito grave que permanecem sintomáticos apesar do tratamento máximo com broncodilatadores inalatórios e esteroides inalatórios.

 

Roflumilast Em 2011, o roflumilast, um inibidor da fosfodiesterase-4, foi aproado pela Food and Drug Administration como tratamento para diminuir a frequência das exacerbações de DPOC. Fabbri e colaboradores fazem referência a dois estudos duplos cegos que compararam a adição de roflumilast ou placebo ao salmeterol (primeiro estudo) ou ao tiotrópio (segundo estudo) com o VEF1 pré-broncodilatador como resultado primário.138 Em ambos os estudos o VEF1 melhorou significativamente com o tratamento à base de roflumilast; náusea, diarreia e perda de peso foram efeitos colaterais comuns. Calverley e colaboradores avaliaram o impacto do roflumilast sobre o desenvolvimento de exacerbações de DPOC que exigem tratamento com esteroides sistêmicos em dois testes envolvendo pacientes com DPOC grave.139 Valores mais elevados de VEF1 e taxas mais baixas de exacerbação foram observadas com roflumilast nos dois estudos. Embora o papel do roflumilast no tratamento de DPOC ainda não tenha sido determinado, aparentemente este medicamento é uma nova opção terapêutica para pacientes com frequências de exacerbação persistentemente altas, a despeito o tratamento com anticolinérgicos de ação prolongada, beta-agonistas de ação prolongada e medicações esteroidais inalatórias.

 

Outras medicações. No passado, costumava-se prescrever antibióticos orais de longo prazo para pacientes com DPOC. Embora essa prática tenha caído em desuso nas décadas recentes, devido às preocupações em torno do desenvolvimento de um aumento na resistência bacteriana aos antibióticos, estudos recentes sugeriram que o tratamento crônico com antibióticos macrolídeos possivelmente reduza a frequência de exacerbação de DPOC.140

Os antagonistas do leucotrieno, que produzem benefícios em alguns pacientes, não são tão benéficos em pacientes com DPOC. Não se recomenda o uso rotineiro deste medicamento.

 

Oxigênio. O agravamento da hipoxemia é frequente durante as exacerbações de DPOC. A terapia de suplementação de oxigênio de curto prazo eventualmente é exigida durante e imediatamente após essas exacerbações. A terapia com suplementação de oxigênio de longo prazo diminui a taxa de mortalidade em pacientes com DPOC gravemente hipoxêmicos.141 Além disso, a suplementação de oxigênio impede a morbidade associada à hipoxemia crônica, incluindo eritrocitose secundária, restrição aos exercícios, hipertensão pulmonar e alterações na função neuropsiquiátrica.

De maneira geral, os pacientes com DPOC devem receber terapia com oxigênio de longo prazo se a PaO2 for igual ou inferior a 55 mmHg. Um limiar da PaO2 de 59 mmHg é apropriado em pacientes com edema periférico (um sinal de cor pulmonale), hematócrito acima de 55% ou hipertensão pulmonar. No caso de pacientes que atenderem esses critérios, a suplementação de oxigênio durante pelo menos 15 horas por dia produz benefícios; entretanto, a redução na mortalidade poderá ser maior se o oxigênio for usado durante 24 horas por dia. A suplementação de oxigênio deve ser administrada em taxas suficientes para que a saturação do oxigênio arterial atinja o nível de 90% ou mais. A taxa de administração de oxigênio deve ser titulada em conformidade com as necessidades de cada paciente, de acordo com a determinação da oximetria de pulso ou com a análise dos gases do sangue arterial. A necessidade da suplementação de oxigênio aumenta nas situações em que o paciente viajar para altitudes elevadas ou nas viagens aéreas.

A meta principal da terapia com suplementação de oxigênio é evitar a incidência de hipoxemia. A suplementação de oxigênio possivelmente aumente a retenção de CO2, porém a manutenção da saturação de oxigênio ligeiramente acima de 90% minimiza o risco de agravar a hipercarbia.

Os benefícios da suplementação de oxigênio em pacientes com hipoxemia no estado de repouso são bastante evidentes. Os benefícios da suplementação de oxigênio não são bem definidos nos casos de pacientes com hipoxemia durante os exercícios físicos ou durante o sono141; entretanto, com frequência, a suplementação de oxigênio é uma hipótese a ser levada em conta em indivíduos com queda na saturação de oxigênio para 88% ou menos na deambulação ou no sono durante a noite. Além disso, ao nível do mar, os pacientes com hipoxemia moderada durante o estado de repouso desenvolvem hipoxemia grave nas viagens aéreas em grandes altitudes. Neste caso, a necessidade de suplementação de oxigênio pode ser avaliada por meio das equações preditivas.142 Sob o ponto de vista teórico, os testes em pacientes com inalações gasosas hipóxicas (15% de oxigênio) são ideais, embora não sejam práticos na maior parte dos centros de atendimento médico.

O oxigênio para uso doméstico pode ser gerado a partir do ar ambiente com auxílio de dispositivos concentradores de O2. As fontes alternativas de oxigênio incluem cilindros de gás comprimido ou oxigênio líquido. Para maior liberdade de movimento, os tanques portáteis de oxigênio líquido garantem a suplementação de oxigênio por diversas horas fora dos ambientes domésticos. Os concentradores portáteis de oxigênio foram desenvolvidos recentemente e são especialmente úteis nas viagens aéreas. O uso de dispositivos que liberam oxigênio somente durante a fase inspiratória do ciclo da respiração conserva o oxigênio e prolonga o período de tempo de utilização dos tanques de armazenamento. A administração transtraqueal direta é uma boa opção, em especial nos casos de pacientes que exigem altas concentrações de oxigênio suplementar; no entanto, o entupimento de cateteres mais estreitos pode ser problemático.

 

Reabilitação

Os programas de treinamento físico, que geralmente incluem caminhar em esteiras e levantamento de pesos leves, aumentam significativamente a capacidade para fazer exercícios em pacientes com DPOC grave. Com frequência, os programas formais de reabilitação pulmonar possuem um componente educacional e um componente de treinamento. Embora não alterem os valores espirométricos, os exercícios podem melhorar significativamente os sintomas respiratórios e a capacidade funcional, assim como diminuir o uso de recursos médicos, incluindo hospitalizações e visitas aos departamentos de emergências.143 Ainda não está suficientemente claro se os exercícios com foco específico nos músculos inspiratórios produzem benefícios clínicos adicionais; todavia, um teste randomizado controlado descobriu que o treinamento com suporte de pressão inspiratória aumenta significativamente a capacidade para fazer exercícios.144 Além do manejo geral da DPOC, recomenda-se a reabilitação pulmonar como tratamento de rotina, antes de considerar as opões cirúrgicas para pacientes com DPOC tais como a cirurgia para redução do volume pulmonar (CRVP) ou o transplante de pulmão.

O encaminhamento para reabilitação pulmonar deve se basear nos sintomas respiratórios e nas limitações funcionais e não em limiares específicos do VEF1. Um teste randomizado demonstrou que a reabilitação pulmonar após a admissão hospitalar para tratamento de exacerbações de DPOC abaixou as taxas de readmissão em hospitais para exacerbações com duração de aproximadamente três meses.145 Embora o tempo de duração ideal dos programas estruturados de reabilitação pulmonar ainda não tenha sido determinado, recomenda-se prosseguir com esses programas durante pelo menos oito semanas.146 Subsequentemente, os pacientes deverão continuar a fazer exercícios; isso poderá ser feito por meio de um programa monitorado de manutenção ou sem supervisão direta, porém com recomendações bem definidas para cada tipo de exercício. Assim como em outras formas de treinamento físico, a falta de condicionamento ocorre dentro de algumas semanas após a interrupção do programa de exercícios. A participação em programas de reabilitação pulmonar ou o prosseguimento em um grupo definido de exercícios após deixar o programa é essencial para evitar a falta de condicionamento.

 

Exacerbações

Tipicamente, as exacerbações agudas de DPOC envolvem aumento na dispneia e tosse, em geral com escarro purulento. Os sinais e sintomas adicionais incluem respiração ofegante, fadiga, febre, taquipneia, cianose e alterações no estado mental. Embora as infecções respiratórias sejam os desencadeadores mais comuns de exacerbações de DPOC, possivelmente haja envolvimento de outros agentes desencadeadores [ver Fisiopatologia, Exacerbações, acima]. Algumas complicações da DPOC como pneumotórax, por exemplo, podem imitar exacerbações de DPOC e, portanto, devem ser excluídas. As distinções entre exacerbações de DPOC e outros processos de doença são mais de natureza semântica. Por exemplo, alguns investigadores classificam a pneumonia identificada radiograficamente como uma condição diferente das exacerbações de DPOC. Da mesma forma, a embolia pulmonar pode ser considerada como um agente desencadeador de exacerbação ou como um processo alternativo distinto de exacerbação. Sob o ponto de vista prático, é importante considerar a presença de condições como pneumotórax, pneumonia, insuficiência cardíaca congestiva, arritmia cardíaca, embolia pulmonar ou toxicidade por medicamentos nas situações em que um paciente de DPOC apresentar um agravamento nos sintomas respiratórios.

A decisão terapêutica inicial mais importante no manejo das exacerbações é verificar a necessidade de uma avaliação emergencial e de uma possível hospitalização. Os critérios para internação hospitalar incluem alterações no estado mental, aumento acentuado na falta de ar, agravamento da hipoxemia ou hipercarbia e resposta inadequada a um regime médico ambulatorial intensificado. Quanto mais grave a DPOC, maior é a probabilidade de o paciente precisar fazer uma avaliação emergencial, principalmente nos casos de históricos de insuficiência respiratória que exija ventilação mecânica. Outros fatores sobre avaliação emergencial e hospitalização a serem levados em consideração incluem doenças comórbidas, disponibilidade de cuidadores e distância em relação ao centro de atendimento médico. Os programas de tratamento doméstico com auxílio de enfermeiras são alternativas para hospitalizações nos casos de pacientes com DPOC sem exacerbações muito graves.1

 

Antibióticos. Com frequência, as exacerbações são desencadeadas por infecções respiratórias que podem ter origem bacteriana, viral, ou ambas. Comprovadamente, a administração de antibióticos por um determinado período de tempo em pacientes com exacerbação de DPOC marcada por intensificação da dispneia, aumento na produção de escarro e escarro descolorido, é benéfica para diminuir o tempo de duração dos sintomas e o risco de morte.147 O avanço da idade, o aumento na gravidade da doença e a presença de condições comórbidas aumentam a probabilidade de que os patógenos nas exacerbações de DPOC sejam resistentes à ação dos antibióticos. Os fatores de risco de resistência em patógenos bacterianos incluem VEF1 inferior a 50% em relação ao valor previsto, mais de quatro exacerbações por ano e condições comórbidas como doença cardíaca.148 Os pacientes sem esses fatores de risco poderão ser tratados com um macrolídeo de segunda geração; uma cefalosporina de segunda ou terceira geração; ou ampicilina, doxiciclina ou sulfametoxazol + trimetoprima. Em pacientes com qualquer um dos fatores de risco especificados, muitos dos isolados da H. influenzae, M. catarrhalis e S. pneumoniae são resistentes aos antibióticos beta-lactâmicos. Além disso, organismos como as espécies Klebsiella e Pseudomonas se tornam cada vez mais comuns. No caso desses pacientes, recomenda-se a aplicação de uma quinolona ou de uma combinação de inibidores de beta-lactâmicos ou de beta-lactamases. Recomenda-se a combinação de inibidores como terapia de primeira linha. O padrão de resistência local aos antibióticos deve ser levado em conta no processo de seleção de antibióticos para exacerbações de DPOC. Além disso, é necessário revisar o tratamento antibiótico anterior tendo em vista que a exposição a uma determinada classe de antibióticos pode aumentar a resistência antibiótica.

 

Corticosteroides sistêmicos. Uma metanálise de 2009 demonstrou que o tratamento com corticosteroides sistêmicos (por via oral ou parenteral) durante as exacerbações de DPOC diminuiu as falhas no tratamento de febre, redução no tempo de permanência hospitalar, aumento nos valores de VEF1 e redução na dispneia.149 Entretanto, não houve nenhuma redução nas taxas de mortalidade. Tipicamente, a dosagem inicial de prednisona varia de 0,6 a 1,0 mg/kg/dia. A redução gradual nas doses de prednisona por duas semanas foi tão benéfica quanto a redução gradual em seis semanas. Embora o uso de esteroides sistêmicos no longo prazo aumente o risco de infecções, o fato de que a maior parte das exacerbações de DPOC é desencadeada por infecções não é um argumento válido contra o uso desses agentes no curto prazo, desde que seja feito um tratamento antibiótico apropriado. Observou-se um aumento no risco de hiperglicemia durante os tratamentos de exacerbações de DPOC com esteroides sistêmicos.

Broncodilatadores. Tipicamente, nos casos de exacerbações agudas, são administrados medicamentos como os agonistas beta2 de ação curta (p.ex., albuterol) e os anticolinérgicos de ação curta (p.ex., ipratrópio). A dose inicial de albuterol é de quatro inalações a cada 4 horas por MDI ou 2,5 mg a cada 4 horas por nebulizador. Nas situações em que os pacientes não apresentarem nenhuma melhora, o intervalo da dosagem poderá ser reduzido para intervalos de duas horas. O ipratrópio é administrado em uma dosagem de três ou quatro inalações a cada quatro horas ou, no caso de exacerbações graves, cinco a oito inalações em intervalos de três a quatro horas; a administração de ipratrópio nebulizado é uma opção – geralmente em combinação com albuterol.

A aplicação de broncodilatadores de ação curta por MDI e nebulizador deve ser equivalente, embora a absorção sistêmica seja maior nos tratamentos com nebulizador. O tratamento com nebulizador é preferível em pacientes com dispneia extrema ou com alteração no estado de consciência. Não há dados indicando que a adição de teofilina por via oral ou intravenosa à terapia com broncodilatadores inalatórios produza algum benefício nos casos de exacerbações agudas de DPOC. O paciente poderá continuar usando a teofilina nos casos em que este medicamento já estiver sendo usado. O monitoramento dos níveis séricos é importante tendo em vista que enfermidades agudas e outras medicações poderão influenciar os níveis de teofilina e têm potencial para precipitar a toxicidade por este medicamento.

Oxigênio e ventilação mecânica. De maneira geral, as exacerbações de DPOC estão associadas a um agravamento da hipoxemia e da hipercapnia. O objetivo da suplementação de oxigênio é manter a saturação de O2 na faixa 50 a 92% para diminuir o risco de agravamento da hipercapnia e da inadequação de V/Q, enquanto mantém oxigenação tecidual adequada. A ventilação mecânica é uma alternativa a ser levada em conta em pacientes com acidose respiratória aguda ou aguda sobre crônica. A ventilação não invasiva com pressão positiva (VNIPP) provou que consegue reduzir as complicações e a mortalidade em pacientes com DPOC, em comparação com a intubação endotraqueal.1 A VNIPP pode ser aplicada com máscara nasal ou com máscara facial completa; a máscara facial completa aumenta o risco de aspiração e restringe a comunicação. A atenção especial ao conforto dos pacientes durante a fase inicial da VNIPP está associada a taxas mais elevadas de sucesso. As razões para fazer intubação endotraqueal direta incluem parada respiratória, complicações cardiovasculares (p.ex., hipotensão), dificuldades no manejo das secreções respiratórias e incapacidade para cooperar (p.ex., por causa de sonolência ou agitação). Nos casos em que os pacientes não conseguirem tolerar a VNIPP, ou não apresentarem nenhuma melhora, as melhores opções são intubação endotraqueal e ventilação mecânica. Quando a escolha for dar suporte ventilatório deve-se tomar muito cuidado para evitar auto-PEEP (i.e., pressão positiva intrínseca no final da expiração), que poderá resultar de tempos de exalação inadequados em pacientes com DPOC.

 

Deficiência de alfa-1 antitripsina

Além do tratamento padrão para DPOC, os pacientes com deficiência grave de AAT (PI Z, PI Nulo-Nulo) também devem ser considerados para administração de infusões intravenosas de AAT (conhecidas como terapia de aumento). A terapia de aumento no nível de AAT não é indicada para indivíduos PI MZ, sendo que o papel da terapia de aumento em pacientes PI SZ ainda é bastante controversa.28 A FDA aprovou quatro formulações comerciais de terapia de aumento no nível de AAT; todas são preparações de plasma parcialmente purificado enriquecidas especificamente para AAT. A terapia de aumento no nível de AAT foi aprovada pela FDA no final da década de 1980 com base na eficácia bioquímica (i.e., comprovação de elevação nos níveis séricos da AAT e aumento na capacidade inibitória da elastase nos líquidos de lavagem bronquioalveolar). Os testes randomizados não comprovaram que há um declínio na função pulmonar com a terapia de aumento no nível de AAT, embora diversos estudos observacionais tenham sugerido que esse tipo de terapia poderá reduzir a taxa de declínio da função dos pulmões em pacientes com deficiência de AAT e com graus moderados de obstrução no fluxo de ar.150-152 Provavelmente indivíduos com deficiência de AAT nunca desenvolverão DPOC, sendo que a terapia de aumento não é recomendada para pacientes com função pulmonar normal que não apresentarem evidências radiográficas de enfisema. Os pacientes com deficiência de AAT com função pulmonar normal, mas que apresentarem evidências radiográficas de enfisema, formam um grupo bastante problemático; as decisões para tratamentos individualizados são imprescindíveis.

O regime aprovado pela FDA para terapia de aumento é a aplicação de uma infusão intravenosa de 60 mg/kg, embora em alguns casos tenham sido utilizados regimes de infusões quinzenais ou mensais. De maneira geral a terapia de aumento é bem tolerada e com efeitos colaterais mínimos, embora haja um risco teórico de anafilaxia em indivíduos com deficiência de imunoglobulina A. Tipicamente, o acesso intravenoso periférico é usado pelo período de tempo máximo possível, antes de considerar a hipótese de acesso intravenoso permanente (p.ex., uma porta implantável para infusões). Aparentemente, o processamento das medicações de aumento destrói os vírus de HIV e de hepatite, sendo que não é mais necessário aplicar a vacina contra hepatite B antes do início da terapia de aumento. Todavia, as vacinas contra hepatite A e B são recomendadas para indivíduos PI Z como parte do tratamento de rotina. A possível transmissão da doença de Creutzfeldt-Jakob ou de agentes patogênicos transmissíveis pelo sangue ainda é uma grande preocupação, embora não haja relato de nenhum caso.

 

Tratamento cirúrgico

Existem duas opções cirúrgicas disponíveis para aplicação em pacientes com DPOC extremamente grave: cirurgia para redução do volume pulmonar (CRVP) e transplante de pulmão. A CRVP se caracteriza pela remoção das regiões do pulmão mais gravemente afetadas pelo enfisema, que podem ser as regiões afetadas menos comprimidas. Depois de ter sido redescoberto por Cooper na década de 1990, este tipo de operação foi divulgado rapidamente com resultados variáveis. O National Emphysema Treatment Trial (NETT) foi um ensaio randomizado controlado que envolveu mais de 1.200 pacientes com enfisema grave que foram separados aleatoriamente entre grupos iguais de tratamento médico e de tratamento cirúrgico.153 Ambos os grupos fizeram reabilitação pulmonar antes da randomização. No geral, a CRVP não produziu efeitos significativos sobre a mortalidade, embora a capacidade para fazer exercícios tenha melhorado. Observou-se que o risco de mortalidade nos casos de CRVP foi significativamente mais elevado em pacientes com VEF1 inferior a 20% em relação ao valor previsto e uma distribuição homogênea do enfisema em uma varredura por TC torácica ou um DLCO de menos de 20% em relação ao valor previsto. Por outro lado, observou-se uma redução na mortalidade e uma melhora nos parâmetros funcionais em pacientes com enfisema no lobo superior e uma baixa capacidade para fazer exercícios (abaixo de 25 watts para mulheres e abaixo de 40 watts para homens em testes com exercícios padronizados). Os pacientes com enfisema no lobo superior, porém com grande capacidade para exercícios, melhoraram a função pulmonar e a qualidade de vida, porém não houve melhora na sobrevida. A CRVP não produz nenhum benefício convincente em pacientes com enfisema que não seja predominante no lobo superior, embora um subgrupo desses pacientes com baixa capacidade de exercícios tenha melhorado a qualidade de vida.

A mortalidade operatória nos tratamentos com CRVP é de aproximadamente 5%. A morbidade principal é o vazamento de ar por períodos prolongados de tempo relacionado à dificuldade para fechar adequadamente a porção remanescente do pulmão que, tipicamente, possui enfisema substancial. Os benefícios da CRVP diminuem com o tempo; depois de cinco anos apenas um pequeno percentual de pacientes ainda mantinha uma melhora significativa na função pulmonar.154,155 O papel da repetição da CRVP após a perda dos benefícios funcionais não é muito claro. Várias abordagens broncoscópicas para redução volumétrica se encontram em estudo156; essas abordagens poderão facilitar a repetição de procedimentos para redução de volume. Levando-se em consideração que os benefícios da CRVP são temporários, este tipo de cirurgia pode ser utilizado como ponte para transplantes de pulmão no longo prazo em pacientes jovens com enfisemas com distribuição anatômica favorável.155,157

Alguns pacientes apresentam lesões bolhosas isoladas de grande porte. Se esses pacientes apresentarem sintomas respiratórios significativos e alterações funcionais, a ressecção cirúrgica dessas lesões poderá produzir melhoras substanciais. Os fatores associados a uma melhora funcional mais significativa após o procedimento de bulectomia incluem as bolhas que ocupam pelo menos um terço do hemitórax e redução no VEF1 abaixo de 50% em relação ao valor previsto.158 Essas melhoras podem ser duradouras nas situações em que o parênquima pulmonar remanescente estiver relativamente normal. As lesões bolhosas poderão recorrer nos casos em que o enfisema remanescente for substancial.

Deve-se considerar a hipótese de transplante de pulmão em pacientes mais jovens com DPOC muito grave (i.e., VEF1 menos de 25% do valor previsto).159 Os pacientes com DPOC com pontuações BODE iguais ou acima de 7 (ver abaixo) e com outras complicações (p.ex., hospitalização anterior com hipercapnia durante exacerbações de DPOC ou hipertensão pulmonar) podem ser considerados para transplante de pulmão mesmo se os níveis de VEF1 forem menos profundamente reduzidos.160 Apesar das preocupações em torno da distensão pulmonar natural remanescente, o transplante unilateral de pulmão tem sido feito com sucesso em pacientes com enfisema grave. Em casos raros, pode-se fazer a redução no volume pulmonar do pulmão natural remanescente se a distensão for excessiva. Aparentemente, em pacientes com DPOC o transplante bilateral de pulmão aumenta o tempo de sobrevida em comparação com o transplante unilateral em pacientes com idade acima de 60 anos161, embora ainda haja controvérsias sobre o papel do transplante bilateral versus transplante unilateral em casos de DPOC. Mesmo se os pacientes tiverem disfunção cardíaca direita grave, tipicamente não é necessário fazer transplante de coração e pulmão, pois o ventrículo direito se recupera muito rapidamente após o transplante de pulmão. As complicações após o transplante de pulmão incluem o aumento no risco de infecções e de uma taxa elevada de rejeição (bronquiolite obliterante); a sobrevida de cinco anos após o transplante de pulmão é de aproximadamente 50%. Ainda não foi comprovado se o transplante de pulmão para DPOC aumenta o tempo de sobrevida em comparação com a terapia médica continuada,162 porém os sobreviventes poderão melhorar a qualidade de vida.

Embora anteriormente a prioridade para transplante de pulmão tenha sido determinada pelo tempo de permanência na lista de espera, houve uma alteração nas orientações para alocações de pulmão da rede United Network for Organ Sharing (UNOS) em 2005. Atualmente a pontuação para alocação de pulmão é calculada com base na urgência e nos prováveis benefícios do transplante de acordo com a avaliação do diagnóstico do paciente, os resultados laboratoriais e os resultados de outros testes (http://optn.transplant.hrsa.gov/resources/professional/professionalResources.asp?index=88). A pontuação para alocação de pulmão, e não o tempo de espera, é usada para priorizar pacientes à espera de órgãos disponíveis.

 

Complicações

DPOC como doença sistêmica

Existem evidências crescentes de que o processo inflamatório nos casos de DPOC possui um componente sistêmico163: níveis elevados de proteína C reativa foram observados em pacientes com DPOC,164 e uma grande variedade de enfermidades não pulmonares são mais comuns em pacientes com DPOC, incluindo osteoporose, disfunção nos músculos esqueléticos e doença da artéria coronária.165 É muito difícil separar os efeitos do tabagismo e da redução nas atividades físicas nesses processos de doença de um possível impacto sistêmico da DPOC relacionado a inflamações e hipóxia tecidual, embora seja apropriado aumentar a vigilância sobre essas condições comórbidas. A perda marcante de peso que ocorre em um subgrupo de pacientes com DPOC grave, principalmente em decorrência da perda da massa dos músculos esqueléticos, pode ser uma manifestação desses efeitos sistêmicos.

 

Hipertensão pulmonar

Em uma minoria de pacientes com DPOC, o desenvolvimento de hipertensão secundária é uma ocorrência comum. As elevações na pressão da artéria pulmonar variam de leves a moderadas e sua progressão é lenta.166 Entretanto, a presença de hipertensão pulmonar aumenta substancialmente o risco de mortalidade em pacientes com DPOC.167 A hipertensão pulmonar poderá resultar no desenvolvimento de cor pulmonale, que se caracteriza por hipertrofia do ventrículo direito e, finalmente, por insuficiência ventricular direita com edema periférico associado e congestão hepática passiva. Tipicamente, a cor pulmonale ocorre em casos de DPOC em estado avançado, embora uma análise com base na população na coorte do Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) demonstrou que a obstrução no fluxo de ar avaliada pela espirometria e os casos de enfisema avaliados quantitativamente por varreduras torácicas por TC foram associados a reduções no volume sistólico ventricular esquerdo, ao volume ventricular esquerdo no final da diástole e ao débito cardíaco em indivíduos com função pulmonar normal variando para DPOC moderada.168 Embora se acredite que originalmente a hipertensão pulmonar na DPOC tenha sido puramente o resultado de hipertrofia arterial em resposta a uma vasoconstrição hipóxica crônica, mais recentemente postulam-se a presença de outros mecanismos tais como inflamação e efeitos diretos dos componentes do tabagismo.167

A ecocardiografia Doppler facilita a avaliação da função ventricular direita e ajuda a estimar de forma não invasiva as pressões sistólicas da artéria pulmonar com um jato de regurgitação tricúspide. Infelizmente, não é possível obter estimativas das pressões sistólicas da artéria pulmonar em um grande percentual de indivíduos com DPOC. Além disso, com frequência, as estimativas ecocardiográficas da pressão sistólica da artéria pulmonar em pacientes com doença pulmonar em estado avançado indicam hipertensão pulmonar em pacientes com pressões sistólicas normais da artéria pulmonar.169 Embora possibilite fazer avaliações mais precisas da hipertensão pulmonar, a cateterização cardíaca direita é um procedimento invasivo e, portanto, geralmente é aplicada apenas em circunstâncias especiais como nas avaliações para transplante de pulmão.

A probabilidade de desenvolvimento de hipertensão pulmonar e de cor pulmonale é substancialmente menor com aplicação de terapias adequadas de suplementação de oxigênio. Entretanto, aparentemente a terapia com oxigênio não reverte a hipertensão pulmonar pré-existente.170 Os vasodilatadores sistêmicos, que são muito úteis no tratamento de hipertensão primária na artéria pulmonar, podem melhorar a hemodinâmica dos pulmões nos casos de DPOC, embora possivelmente agravem a oxigenação arterial inibindo a vasoconstrição pulmonar hipóxica.171 Consequentemente, nos dias atuais não se recomenda o tratamento de hipertensão pulmonar secundária relacionada a DPOC com vasodilatadores sistêmicos.

 

Câncer no pulmão

Pacientes com DPOC correm um alto risco de câncer no pulmão. Ainda não está suficientemente claro se o risco está simplesmente relacionado ao fato de que muitos pacientes com DPOC têm histórico de tabagismo ou porque reflete outro determinante compartilhado de DPOC e câncer no pulmão. Encontra-se atualmente em fase de investigação intensiva o papel da vigilância através de TCs torácicas para identificação precoce de cânceres no pulmão. Se o uso de varreduras tomográficas do tórax se tornar mais generalizado para triagens de câncer no pulmão, provavelmente aumentarão as oportunidades de análises tomográficas quantitativas de enfisema e doença nas vias respiratórias.172 Com frequência, as varreduras torácicas por TC permitem identificar a presença de nódulos pulmonares, sendo que a maioria deles não é câncer pulmonar. A Fleischner Society propôs algumas orientações para acompanhamento e avaliação desses nódulos.173

 

Pneumotórax

O risco de incidência de pneumotórax é elevado em pacientes com DPOC.174 Em pacientes com enfisema grave (principalmente doença bolhosa), a distinção radiográfica entre bolhas e pneumotórax possivelmente necessite de um exame mais rigoroso. Pneumotórax pode ser uma condição especialmente problemática em pacientes com DPOC grave, tendo em vista que a reserva respiratória desse grupo de pacientes é reduzida. Tipicamente é necessário fazer toracostomia com tubo nos tratamentos de pneumotórax espontâneo em pacientes com DPOC.

 

Arritmias supraventriculares

O risco de arritmias supraventriculares é muito grande em pacientes com DPOC. Alguns desses riscos elevados se relacionam ao uso de medicamentos. Por exemplo, o uso de teofilina foi associado a uma elevação no risco de incidência de arritmias supraventriculares, incluindo taquicardia atrial multifocal, em especial nas situações em que os níveis medicamentosos excederem janelas terapêuticas relativamente estreitas. Os agonistas beta2 não são completamente seletivos para receptores beta-adrenérgicos. Consequentemente, esses agentes podem produzir taquicardia e, em casos raros, arritmias cardíacas.

 

Depressão

O impacto psicossocial da DPOC pode ser devastador. A restrição aos exercícios e o receio de contrair infecções respiratórias podem levar ao isolamento social. A redução na capacidade funcional e a dependência cada vez maior de cuidadores podem ser motivos para frustração. O estudo ECLIPSE descobriu que 26% dos indivíduos com DPOC atendem aos critérios de depressão, sendo que a depressão foi mais comum nos casos de maior gravidade na obstrução do fluxo de ar.175 Uma pesquisa hospitalar relacionada ao Veterans Affairs realizada no estado do Texas encontrou uma prevalência muito elevada do transtorno da ansiedade, depressão, ou ambos em pacientes ambulatoriais com DPOC, e somente uma pequena minoria de pacientes afetados estava recebendo tratamento para esses transtornos psiquiátricos.176 Em geral, o desenvolvimento de ansiedade é uma resposta à dispneia. A titulação cuidadosa de benzodiazopínicos pode aliviar esses sintomas, embora seja necessária muita cautela para evitar a supressão do estímulo respiratório. Depressão é uma complicação comum da Doença pulmonar obstrutiva crônica e na maior parte dos casos não é diagnosticada. Os pacientes com DPOC devem passar por uma triagem para depressão, sendo que, nos casos aplicáveis, a terapia com antidepressivos deve ser fortemente enfatizada.177

 

Prognóstico

A Doença pulmonar obstrutiva crônica é uma condição progressiva. O VEF1 declina gradualmente na maior parte dos pacientes com DPOC, sendo que normalmente ocorre uma aceleração no declínio com o avanço da idade, embora, em raras situações, ocorram reduções significativas nos valores do VEF1. O risco de mortalidade em relação à DPOC está intimamente associado ao nível de gravidade de redução no VEF1. O tempo necessário para o VEF1 cair em níveis críticos depende, em parte, dos valores iniciais. Por outro lado, este fato é influenciado por fatores ambientais e familiares como, por exemplo, enfermidades respiratórias na infância, hiperresponsividade das vias respiratórias e intensidade da exposição à fumaça de cigarros. A taxa acelerada de perda da função pulmonar diminui em fumantes suscetíveis após o abandono do tabagismo, sendo que, tipicamente, retornam à taxa de declínio da função pulmonar em não fumantes. No entanto, níveis elevados persistentes de células inflamatórias nos pulmões de ex-fumantes com DPOC sugerem a presença de um processo inflamatório auto-perpetuante, que continua a estimular enfisema progressivo e doença nas vias respiratórias.

A obstrução no fluxo de ar não captura totalmente a natureza multifacetária da gravidade da DPOC. O índice BODE, um índice composto que inclui índice de massa corporal, obstrução no fluxo de ar, dispneia e tolerâncias aos exercícios, é um preditor mais preciso de mortalidade por DPOC em comparação com o FEV1 considerado isoladamente.178 As únicas intervenções terapêuticas que, comprovadamente, diminuem a mortalidade nos casos de DPOC são abandono do tabagismo, terapia com oxigênio em pacientes com hipoxemia grave e cirurgia para redução do volume pulmonar em pacientes com enfisema predominante no lobo superior e baixa capacidade para exercícios.

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Robert M. Senior, MD não mantém nenhuma relação comercial com os fabricantes dos produtos ou provedores de serviços discutidos neste capítulo.

Edwin K. Silverman, MD, PhD recebeu apoio financeiro e honorários de consultoria da empresa GlaxoSmithKline.

 

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