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Transplante renal 1 visão geral – avaliação de receptores e imunossupressão

Última revisão: 29/09/2015

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Jamil Azzi, MD 
Instructor of Medicine, Harvard Medical School, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA

 

Belinda T. Lee, MD 
Charles Bernard Carpenter Transplant Fellow, Harvard Medical School, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA

 

Anil Chandraker, MD 
Medical Director of Kidney and Pancreas Transplantation, Associate Professor of Medicine, Harvard Medical School, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA

 

 

Artigo original: Azzi J, MD, Lee BT, MD, Chandraker A, MD. Kidney Transplantation 1: An Overview - Recipient Evaluation and Immunossupression. ACP Medicine. 2013.

[The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES INC. Hamilton, Ontario, Canada. Copyright © 2015 Decker Intellectual Properties Inc. All Rights Reserved.]

Tradução: Paulo Henrique Machado

Revisão técnica: Dr. Lucas Santos Zambon

 

Vantagens dos transplantes

Antes da introdução da hemodiálise de longo prazo, na época em que foi feito o primeiro transplante renal no Peter Bent Brigham Hospital na cidade de Boston em 1954 tratava-se de um procedimento que poderia salvar muitas vidas. Até o presente momento, para a vasta maioria de pacientes, o transplante de rim possui vantagens bem definidas sobre a diálise, seja qual for a causa da insuficiência renal. 1,2

Observa-se uma melhora óbvia na qualidade de vida de receptores de transplante renal, algo que é demonstrado por uma taxa elevada de retorno ao trabalho em comparação com pacientes que fazem diálise. 3 Os benefícios da sobrevida são bem documentados em comparação com pacientes que permanecem no regime de diálise.2 Em comparação com a longa lista de espera para transplantes de rim, o risco relativo de morte na fase inicial do período pós-transplante aumenta em consequência dos riscos perioperatórios associados, da morbidade e da mortalidade. Dentro de períodos de tempo relativamente curtos após os transplantes, o risco de morte é muito menor em comparação com a permanência na lista de espera [ver a Figura 1], sendo que a probabilidade de sobrevida pós-cirúrgica é de 244 dias para os pacientes “comuns”. 2

 

Tempo de encaminhamento

Os pacientes que são encaminhados logo no início para um nefrologista4 e se submetem a um transplante renal preventivo, antes da necessidade de diálise, recebem os benefícios da melhora na sobrevida e na durabilidade do enxerto no longo prazo. 5 Os profissionais de atendimento médico primário são extremamente importantes no processo de identificação e orientação dos pacientes portadores de doença renal crônica (DRC) sobre as opções terapêuticas, incluindo o transplante de rim. O acesso ao transplante está diretamente associado ao nível de educação dos receptores potenciais; consequentemente, a seleção dos candidatos pelos profissionais de atendimento primário é particularmente relevante para esse grupo de pacientes.

O tempo de permanência na lista de espera até a morte de um doador de rim pode ser de até 6 anos em algumas regiões do país. Muitos indivíduos morrem enquanto estão na lista de espera devido à escassez de órgãos disponíveis para transplante. A Figura 2 é uma ilustração gráfica que mostra como o número de pacientes incluídos na lista de espera em um determinado ano supera o número de transplantes executados.

 

Tipos de transplante

Os transplantes renais iniciaram em 1954 no Peter Brigham Hospital na cidade de Boston como um ato heroico do amor de um irmão por seu gêmeo idêntico. 6 Aproximadamente, 50 anos mais tarde surgiram dados suficientes para comprovar que, de maneira geral, a doação em vida é bastante segura se os doadores passarem por uma triagem rigorosa.7,8 Em um estudo recente conduzido por Ibrahim e colaboradores, que analisou pacientes que receberam transplantes entre 1963 e 2007, a sobrevida de doadores de rim em vida era comparável com os controles compatíveis em termos de idade, sexo e raça na população em geral.7 Nos anos recentes o número de doadores em vida aumentou muito nos Estados Unidos e não se limita mais a doadores que tenham relação de parentesco, ou seja, se expandiu para incluir doadores como esposas, amigos e mesmo “doadores altruísticos”. Como decorrência na redução da incidência de lesões isquêmicas (que, por sua vez, influenciam as respostas aloimunes), a sobrevida após os transplantes de rins (aloenxertos) de doadores vivos não é tão influenciada pela proximidade do antígeno leucocitário humano (HLA) correspondente (ver abaixo).9 Cabe observar também que há várias questões de ordem ética em torno do uso de doadores de rins em vida. Essas questões incluem tráfico de rins de doadores vivos, doação de doadores com condições médicas potenciais ou conhecidas e se os doadores deveriam ser direta ou indiretamente remunerados pela doação de rim. 10,11

Os transplantes realizados com órgãos de doadores mortos são responsáveis por aproximadamente 50% dos transplantes renais feitos nos Estados Unidos. 12 As doações feitas por doadores mortos se classificam como doação após a morte encefálica (DME), usada para descrever doadores que tiveram morte encefálica primária com circulação cardiopulmonar intacta (a maior parte dos doadores) ou doação após a morte cardíaca (DMC), usada para descrever doadores nos quais a interrupção da função cardíaca ocorreu imediatamente antes da procura do órgão. Os aloenxertos feitos após a morte encefálica apresentam uma alta incidência de funcionamento inicial lento ou não funcional, conhecido por função retardada do enxerto. Todavia, os dados atuais indicam que no longo prazo os rins implantados após a morte cardíaca apresentam resultados semelhantes em comparação com os aloenxertos de doadores com morte encefálica. 13-15 O tipo de aloenxerto de doadores mortos é definido também pela idade e saúde do doador. Em comparação com os critérios padrões de doadores, define-se critério expandido de doadores de rins provenientes de indivíduos que, na hora da morte, tiverem idade igual ou superior a 60 anos ou idade entre 50 e 59 anos e atendam dois entre os seguintes critérios: (1) causa da morte em acidentes cerebrovasculares; (2) histórico de hipertensão sistêmica; e (3) nível sérico terminal de creatinina acima de 1,5 mg/dL.

 

 

 

 

Figura 1: Risco relativo ajustado de morte entre receptores de um primeiro transplante cadavérico. O risco de morte, inicialmente mais elevado para receptores de transplantes em comparação com pacientes na lista de espera, se igualou depois de 106 dias. A probabilidade de sobrevivência é igual somente depois de 244 dias. Entretanto, o risco de morte e a probabilidade de sobrevivência ocorrem mais tarde em pacientes com mais de 60 anos de idade, diabéticos, nativos norte-americanos e asiáticos.

 

Os métodos para definição de doadores de rim com base em critérios expandidos se fundamentam em análises retrospectivas que identifiquem variáveis que aumentam o risco de rejeição de enxertos em 70%, em comparação com doadores que atendam aos critérios padrões. A expectativa é que os receptores de rins com base nos critérios expandidos tenham pior sobrevida no longo prazo com aloenxertos, em comparação com receptores de rins que se baseiam nos critérios padrões. Além de estarem na lista de espera regular de doadores mortos, os indivíduos poderão ser colocados na lista de espera de doadores com critérios expandidos. A vantagem de estar na lista de espera de doadores com critérios expandidos é que o tempo de espera por um órgão é mais curto.16 De maneira geral, a lista de espera de doadores com critérios expandidos é reservada para indivíduos cujo estado de saúde possa se deteriorar significativamente enquanto espera a oferta de um rim que atenda aos critérios padrões.

 

 

 

Figura 2: Número de pacientes incluídos na lista de espera em comparação com o número de transplantes de rins de doadores mortos no ano de 2010.32

 

Avaliação de receptores

A finalidade da avaliação de receptores é identificar os fatores de risco que proíbam absolutamente o transplante, exijam tratamento ou demandem outras considerações especiais antes de iniciar o procedimento de transplante. Há algumas contraindicações absolutas para os transplantes:

 

- Enfermidades crônicas que reduzam a expectativa de vida para menos de 1 ano. Nesta hipótese, o transplante não produzirá nenhum benefício adicional e os riscos pós-operatórios poderão encurtar ainda mais a sobrevida do receptor;

- Infecção ativa, a não ser que seja tratada com eficácia antes de iniciar o procedimento de transplante;

- Malignidade ativa que diminua as expectativas, a menos que seja curada e a remissão seja absolutamente certa;

- Psicose incontrolável;

- Abuso ativo de substâncias.

 

Cabe observar que a lista de contraindicações se altera constantemente de acordo com os avanços tecnológicos nos tratamentos médicos. Por exemplo, com as inovações nos tratamentos retrovirais altamente eficazes, a infecção pelo HIV deixou de ser uma contraindicação absoluta para os transplantes.

 

Doença cardiovascular

Levando-se em consideração a alta incidência de doenças cardiovasculares em pacientes com doença renal em estágio terminal (DRET) que possa ser transmitida para a população transplantada, é imprescindível dar atenção especial ao rastreamento de doenças cardiovasculares nos receptores antes de qualquer transplante. 17,18 A falta de orientações com base em evidências torna esta área bastante controversa. Uma das abordagens amplamente adotada é a aplicação de rastreamentos com estratificação de riscos para doença cardíaca isquêmica nas avaliações de receptores de transplantes renais. 19,20 Históricos e exames físicos completos, incluindo eletrocardiogramas e radiografias torácicas, facilitam a identificação de pacientes que precisam fazer testes não invasivos. No entanto, não há nenhum consenso sobre o teste de esforço ideal a ser utilizado na avaliação cardíaca. 20 Os testes não invasivos positivos podem implicar na necessidade de angiografia coronariana. Embora alguns especialistas sugiram a adoção de abordagens mais conservadoras usando a abordagem das orientações do American College of Cardiology, outros profissionais sugerem um limiar mais baixo para aplicação de angiografias coronarianas mais invasivas para calcular o risco cardíaco em candidatos a transplante renal, tendo em vista que o risco de eventos cardíacos é consideravelmente mais elevado do que na população em geral.21,22

 

Infecção

Outra área que exige avaliações completas é a presença de infecções ativas. A realização de testes para HIV, tuberculose, citomegalovírus, hepatite B e hepatite C em todos os candidatos é extremamente importante antes dos transplantes. Condições como toxoplasmose, coccidiomicose, histoplasmose e estrongiloidiase também devem ser avaliadas em pacientes de áreas endêmicas. O tratamento antes de um transplante é muito importante, embora nenhuma dessas infecções seja uma contraindicação absoluta. Pacientes soro positivos com evidências de doença estável ou bem controlada são candidatos a transplante renal. Entretanto, é imprescindível dar atenção especial ao regime medicamentoso imunossupressor após o transplante, considerando que a maioria dos medicamentos antirretrovirais interage com os inibidores da calcineurina e com o alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR).

Antes do procedimento cirúrgico, os receptores potenciais de transplantes renais devem ser vacinados contra influenza tipos A e B, Pneumococcus, hepatite A e B, difteria-coqueluche-tétano, Haemophilus influenzae B, febre tifoide, poliomielite e Meningococcus. Levando-se em consideração o nível elevado de cânceres associados ao papilomavírus humano (HPV) na fase pós-transplante, o HPV deve também ser considerado em mulheres sexualmente ativas antes na fase pré-transplante, embora não existam dados atualmente disponíveis sobre sua eficácia na prevenção de câncer após os transplantes renais. A vacina contra o vírus varicela-zóster (VZV) também é um fator a ser considerado em adultos sem histórico de varicela ou que tenham grau negativo antes do transplante, principalmente tendo em vista que, como todas as vacinas vivas, atualmente é contraindicada no período pós-transplante.

 

Malignidades

As células malignas mantidas sob vigilância pelo sistema imune têm um grande potencial de proliferação nas terapias imunossupressoras. 23,24 Consequentemente, as malignidades ativas são contraindicações absolutas para transplantes renais. Somente pacientes que tenham feito tratamento e que estejam curados ou em remissão por um período de espera designado, usualmente entre 2 e 3 anos e dependendo do tipo de malignidade, são candidatos para transplante de rins.

 

Considerações gerais

Outras condições médicas precisam ser bem controladas antes de qualquer transplante. O tratamento deverá seguir as mesmas orientações aplicadas na população em geral nos casos em que houver histórico anterior ou risco de condições como doença cerebrovascular, vascular periférica, gastrintestinal ou pulmonar.

 

Nefrectomia

A nefrectomia antes de transplantes renais deixou de ser um procedimento rotineiro, a não ser nos casos em que os rins naturais sejam fontes de complicações potenciais como infecções e malignidades. O aumento no volume dos rins, como nos casos de doença renal policística que limita o espaço abdominal para aloenxertos, síndrome nefrítica grave (principalmente em crianças) e casos selecionados de hipertensão maligna resistente, são algumas indicações para nefrectomia natural pré-transplante renal. 25,26

 

Avaliação de doadores

O longo tempo de espera para transplante de órgãos de doadores mortos aumentou a oferta de órgãos de doadores vivos para compensar o aumento no espaço de tempo entre a disponibilidade e a demanda de órgãos. Além disso, a redução nos riscos perioperatórios, a sobrevida superior dos enxertos e dos receptores e o potencial para transplantes renais preventivos antes de iniciar a diálise, são vantagens potenciais associadas à doação de órgãos em vida.

O objetivo da avaliação de doadores é assegurar a segurança dos receptores e dos próprios doadores. 27 No caso dos doadores, a meta é assegurar a ausência de condições médicas que possam causar morbidade e mortalidade após a doação renal. Isso inclui atenção especial para o risco de diabetes, hipertensão, obesidade e doença renal, considerando que essas condições aceleram a perda da função renal em pacientes com um único rim. Os riscos cardiovasculares e a avaliação psiquiátrica são componentes importantes dos processos de avaliação. Os doadores não poderão ter infecções transmissíveis ou malignidades.

O Amsterdam Living Donation Forum publicou algumas orientações com base em um consenso de cerca de 100 especialistas em transplantes de mais de 40 países [ver a Tabela 1].28

 

Compatibilidade HLA/ABO

O desenvolvimento de rejeições de órgãos transplantados se fundamenta no reconhecimento dos antígenos dos doadores pelo sistema imune dos receptores. Os antígenos do grupo sanguíneo ABO e a série HLA são os principais determinantes de compatibilidade imunológica entre doadores e receptores. Consequentemente, o exame imunológico completo para transplantes inicia pela avaliação dos grupos sanguíneos e HLA dos doadores e receptores. 29 Entretanto, a compatibilidade de HLA não é tão importante como costumava ser após a introdução de terapias imunossupressoras mais fortes.30

Os antígenos do grupo sanguíneo ABO são oligossacarídeos inseridos nas proteínas e nos lipídeos das membranas dos eritrócitos. Esses antígenos também são expressos em linfócitos, plaquetas, células epiteliais e células endoteliais. Nos primeiros anos de vida, os anticorpos dos antígenos dos grupos sanguíneos são gerados naqueles que não os expressam naturalmente. 31 Em outras palavras, os indivíduos com sangue do grupo A expressam antígenos do grupo A em seus eritrócitos e desenvolvem anticorpos anti B (dentro de alguns anos após o nascimento como uma reação à exposição aos antígenos ambientais) e, consequentemente, têm uma reação imediata ao anticorpo se forem transplantados com tecido do grupo sanguíneo B. A função dos antígenos do grupo sanguíneo ABO não é conhecida, porém, devido a sua presença universal e à alta reatividade, o transplante de tipos sanguíneos incompatíveis poderá ter consequências imediatas e letais [ver a Tabela 2]. Nos Estados Unidos os grupos sanguíneos mais comuns são os tipos A e O, sendo que o tempo de espera para rinsde um doadores mortos é mais longo em pacientes com sangue dos tipos B ou O [ver a Figura 3].32

 

Tabela 1: Resumo do Amsterdam Forum antes de uma Doação

Fatores de Risco

Critérios para Aceitação

Contraindicações

Comentários Adicionais

Pressão arterial

< 140/90 mmHg ou

>140/90 mmHg se

A HTN for facilmente controlável > 50 anos de idade

TFG > 80 mL/min

Albumina urinária < 30 mg/dL

 

>140/90 mmHg

 

Índice de massa corporal

 

>35

Incentivar a perda de peso antes da doação

 

Dislipidemia

 

 

Não é uma contraindicação quando for considerada isoladamente

 

Função renal

> 80 mL/min

 

 

Os métodos com base no nível de creatinina podem ser usados

 

Proteinúria

 

Proteína urinária de 24 horas > 300 mg

 

 

Hematúria

 

Hematúria microscópica persistente

Exame urológico completo

Biópsia dos rins pode ser necessária

 

Açúcar no sangue

 

Histórico de diabetes

Glicose em jejum > 125 mg/dL em pelo menos duas ocasiões

>200 mg/dL com 20 horas de teste oral de tolerância à glicose

 

 

Tabela 1: Resumo do Amsterdam Forum antes de uma Doação

 

Fatores de Risco

Critérios para Aceitação

Contraindicações

Comentários Adicionais

Cálculos

Um único cálculo < 1,5 cm ou potencialmente removível durante o transplante

A avaliação da urina de 24 horas é normal

Varredura por TC: sem múltiplos cálculos e sem nefrocalcinose

 

 

 

Malignidade

Câncer específico curável

A transmissão potencial de câncer pode ser excluída

O tratamento da malignidade não:

Diminui a reserva renal

Coloca o doador em situação de risco elevado de DRET

Aumenta o risco operatório de nefrectomia

 

Contraindicações absolutas:

Melanoma

Câncer testicular

Carcinoma de células renais

Coriocarcinoma

Malignidade hematológica

Câncer nos brônquios

Gamopatia monoclonal

 

Urina do doador

 

Piúria e hematúria

Bacteriúria assintomática deve ser tratada

Exame completo para adenovírus, tuberculose e câncer

 

Álcool

Evitar o consumo durante um tempo mínimo de 4 semanas

 

60 g/díade álcool > 6 meses

 

TC = tomografia computadorizada; DRET = doença renal em estado terminal; TGF = taxa de filtração glomerular; HTN = hipertensão.

 

Os antígenos do sistema HLA de interesse primário no contexto de transplantes são as proteínas do complexo de histocompatibilidade principal (MHC) de classes I e II, que desempenham papel importante na apresentação dos antígenos e fazem parte do sistema imune adaptativo. O sistema HLA é o MHC dos seres humanos e, geralmente, os termos são intercambiáveis. As moléculas classe I do MHC (p.ex., HLA-A, -B e –C) se expressam universalmente em todas as células nucleadas, enquanto que as moléculas classe II do MHC (p.ex., HLA-DP, -DQ, -DR) se expressam apenas na superfície das células que apresentam antígenos, como as células B, as células dendríticas e os macrófagos. 33

 

Tabela 2: Compatibilidades do Grupo Sanguíneo ABO

 

Grupo Sanguíneo do Receptor

Anticorpos Presentes no Soro do Receptor

Doador Compatível

Tempo Médio de Espera (dias)

A

Anti-B

A, O

776

 

B

Anti-A

B, O

1.395

 

AB

Nenhum anticorpo

A, B, O

538

 

O

Anti-A e anti-B

O

1.216

 

 

Os alelos HLA são expressos de forma codominante, de modo que os indivíduos herdam HLA de ambos os pais e expressam dois conjuntos de moléculas classe I e II do MHC. Historicamente, nos transplantes de órgãos sólidos, os alelos HLA-A, -B e os alelos –DR têm mais influência sobre o desenvolvimento de rejeição no período depois dos implantes; consequentemente, a compatibilidade de seis antígenos HLA se refere à proximidade da compatibilidade de dois antígenos HLA-A, -B e  –DR entre o doador e o receptor. Atualmente, há um número crescente de centros de transplantes de antígenos tipos HLA-DP e –DQ assim como evidências crescentes sobre a importância desses antígenos na contribuição de rejeições mediadas por anticorpos (RMAs).

 

 

 

Figura 3: Tempo mediano de espera para transplante de rim com base no grupo sanguíneo ABO, organizado de acordo com o ano da inclusão inicial na lista. 32

 

Ao contrário dos anticorpos ABO, os indivíduos não desenvolvem anticorpos para os antígenos HLA, a não ser que tenham sido expostos ao antígeno HLA. A exposição ocorre com mais frequência nas transfusões de sangue, no período de gestação (exposição da mãe ao HLA paterno expresso pelo tecido fetal) e em transplantes anteriores. O desenvolvimento de anticorpos aos antígenos HLA limita a compatibilidade dos transplantes e acredita-se que “sensibilize” receptores potenciais a futuros doadores. É interessante observar que, tão logo estejam sensibilizados, os indivíduos podem desenvolver anticorpos para os antígenos HLA aos quais não tenham sido especificamente expostos. A heterogeneidade das proteínas MHC é extremamente grande. Os genes MHC são os mais polimórficos no genoma. Existem 250 alelos diferentes somente para o lócus de HLA-B (p.ex., HLA-B27).33

 

Vigilância imunológica antes de transplantes

A avaliação imunológica antes de transplantes consiste de: (1) tipo de HLA dos receptores e dos doadores potenciais; (2) rastreamento de anticorpos no soro dos receptores; e (3) reação cruzada entre doadores e receptores [ver a Tabela 3]

 

Tipologia dos tecidos HLA

A incubação de linfócitos isolados de indivíduos com soro contendo anticorpos HLA conhecidos, em ensaios citotóxicos com base em complementos, permite identificar HLAs específicos. Com frequência, o soro usado nesse tipo de ensaio é coletado em mulheres multíparas ou obtido através de recursos comerciais. A Figura 4 apresenta o ensaio de citotoxicidade dependente de complemento (CDC) (aplicado na análise de reação cruzada discutida abaixo). A morte celular indica a ligação de anticorpos anti-HLA a antígenos nos linfócitos dos indivíduos, sendo que o conhecimento antecipado de anticorpos em amostras de soro poderá identificar a presença de antígenos MHC nesses linfócitos. Os métodos moleculares para tipificação do HLA, assim como as sequências de DNA, são muito mais sensíveis. Embora consuma muito mais tempo, a tipificação molecular do HLA tem condição de discriminar até o nível de aminoácidos para caracterizar as proteínas HLA/MHC.

 

Rastreamento de anticorpos

O rastreamento de anticorpos é o processo inverso da tipificação de HLA. Esse tipo de rastreamento possibilita identificar a presença de anticorpos HLA, isto é, anticorpos previamente formados no soro de um receptor potencial. O soro do receptor é rastreado para verificar a presença de antígenos (HLA) do complexo de histocompatibilidade principal (MHC) em um grupo de doadores potenciais. Introduz-se o soro do receptor em um painel de células que carregam HLA bem caracterizado. Na versão desse ensaio do Centers for Disease Control and Prevention (CDC) as proteínas do MHC nas células do painel são conhecidas e a morte celular indica quais anticorpos estão presentes no soro do receptor.

Ao considerar receptores potenciais para transplantes, deve-se avaliar e registrar o grau de sensibilização do paciente ao grupo de antígenos HLA potenciais como um percentual do painel de anticorpos reativos (PAR), significando o grau em que o receptor formou previamente anticorpos para o HLA comum na população em geral. Níveis mais elevados de PAR refletem maior incompatibilidade com o grupo de doadores potenciais; por exemplo, um PAR de 95% descreve receptores altamente sensibilizados que possuem anticorpos em relação a 95% dos antígenos comuns em um painel de células que deverá representar os antígenos na população geral de doadores potenciais. Se as células individuais usadas para formar o painel forem alteradas, ocorrerá também uma alteração no percentual do PAR. A Figura 4b apresenta o método para determinar o PAR usando o ensaio do CDC. Em torno de 15% de indivíduos na lista de espera ativa são altamente sensibilizados com um PAR acima de 80%, que se correlaciona diretamente com tempos mais longos na lista de espera [ver a Figura 5].34 É importante observar que a distribuição de alelos HLA em toda a população não é uniforme, sendo que os indivíduos com anticorpos aos alelos HLA comuns apresentam percentuais mais elevados do PAR e, consequentemente, o tempo de espera para órgãos compatíveis é mais longo.

Existem métodos mais sensíveis para a detecção de anticorpos anti-HLA além dos rastreamentos que se baseiam em células. Em ensaios utilizando amostras sólidas, ao invés de se utilizar células da população geral de doadores potenciais, utilizam-se grânulos sólidos (detectados por um citômetro de fluxo) ou ensaios imunoabsorventes com ligação enzimática com um HLA bem definido para testar o soro do receptor e verificar a presença de anticorpos HLA previamente formados [ver a Tabela 3].

 

Tabela 3: Testes Imunológicos Antes de Transplantes

Tipos de Avaliação

Descrição

Vantagens/Limitações

Tipificação de HLA

Ensaio sorológico de tipificação/citotoxidade: os linfócitos dos indivíduos a serem tipificados são misturados com soro contendo Abs bem caracterizado (geralmente de mulheres multíparas, disponível comercialmente).

 

Resultados rápidos.

 

Capaz de encontrar soros com especificidades Ab suficientes; incapaz de detectar diferenças AA nas proteínas do HLA.

 

Tipificação molecular: sequência SSP-PCR, SSOP, rSSOP, DNA.

Alta resolução de alelos HLA, geralmente no nível AA.

 

Consome muito tempo (aumenta o tempo isquêmico na tipificação de doadores mortos)

 

Rastreamento de anticorpos

Ensaio de citotoxidade com base em células: o soro do receptor é analisado contra linfócitos de um grupo representativo de “doadores”. Esta é a forma tradicional de calcular o PAR.

Detecta Abs do HLA de classes I e II (se as células B forem utilizadas).

 

Detecta Abs não HLA em linfócitos.

 

Detecta apenas Abs com ligação a complemento.

 

Não detecta Abs de baixo título.

 

Não identifica a presença de Abs específico do HLA.

 

 

Detecção Ab na fase sólida:

Plataforma ELISA

Citômetro de fluxo tradicional usando grânulos de látex: um raio laser determina a quantidade de marcadores de ligação que está na superfície do grânulo. Os grânulos têm também níveis de especificidade de Ag semelhante aos dos grânulos Luminex (ver abaixo). É assim que se calcula o PAR do fluxo.

Todos os sistemas de detecção de Ab na fase sólida são mais sensíveis que os ensaios que se baseiam em células e podem detectar Ab de título baixo.

 

Detecta apenas Abs de HLA (Abs não HLA somente poderá ser detectados com grânulos específicos para Ag não HLA).

 

Consegue identificar Abs específico de HLA (com grânulos simples Ag).

 

Luminex: Plataforma multiplex com grânulos de poliestireno, impregnados com corante. Com auxílio da citometria de fluxo, um raio laser excita o corante do grânulo para identificar qual ensaio de HLA está sendo executado no grânulo, e um segundo raio laser mede a quantidade de marcadores de ligação que há na superfície do grânulo.

Nível 1: os grânulos se restringem ao Ags de HLA de classe i ou II.

Nível 2: grânulos com Ags de HLA da linha de células.

Nível 3: grânulos com um único Ag.

 

Os ensaios Luminex possibilitam a detecção Ab de alto rendimento, considerando que tipos múltiplos de partículas podem ser testados no mesmo compartimento da reação. Os grânulos são separados e identificados exclusivamente pelo raio laser que detectar o corante impregnado no grânulo. Um laser separado é utilizado para verificar a inserção Ab de ligação.

 

Não detecta IgM.

Reação cruzada de doador e receptor

Citotoxicidade com base em células/dependente de complemento: linfócitos (células T ou B) do doador, soro do receptor.

Provavelmente não detecte Abs de título baixo, produzindo resultados falso-negativos (relacionado a uma resposta Ab da memória).

 

Detecta Abs não HLA, Abs IgM, autoanticorpos, produzindo resultados falso-positivos.

 

 

Reação cruzada por citometria de fluxo: linfócitos (células T ou B) do doador, soro do receptor.

Semiquantitativo.

 

Detecta Abs de ligação com complemento e sem-complemento..

 

Detecta Abs HLA e não-HLA; consequentemente precisa de ensaios da fase solida para confirmar a presença de Abs HLA.

 

Ab = anticorpo; Ag = antígeno; ELISA = enzime-linked immunosorbent assay; HLA = antígeno leucocitário humano; PAR = painel de anticorpos reativos; rSSOP = polímeros orgânicos regulares de cadeia simples; SSOP = polímeros orgânicos de cadeia simples; SSP-PCR = iniciador específico simples-reação em cadeia da polimerase.

 

Esses ensaios não se baseiam em complementos e simplesmente demonstram a presença de anticorpos, porém não fornecem nenhuma informação sobre as ações biológicas ou as consequências resultantes.

O método mais sensível para detecção de anticorpos anti-HLA é a tecnologia Luminex [ver a Figura 6 e a Tabela 3]. Os ensaios que se fundamentam no método Luminex, ao invés de células de doadores, utilizam um painel extensivo de microgrânulos inertes codificador pela cor usando tipos diferentes de corantes fluorescentes. Grânulos individuais definem metades purificadas de HLA inseridas na superfície. Nas situações em que um anticorpo anti-HLA em circulação se ligar à metade do HLA em um grânulo, um segundo anticorpo fluorescente vai se ligar e ser deletado. Simultaneamente, o corante fluorescente individual do próprio grânulo também será deletado. Consequentemente, é possível definir quais grânulos têm ligação com anticorpos e identificar anticorpos específicos do soro do receptor que estão ligados aos grânulos. Em seguida, faz-se a comparação dos resultados com HLAs conhecidos do doador para determinar se os anticorpos detectados no soro do receptor são específicos para este doador. Esta comparação entre o antígeno do doador e os anticorpos do receptor é uma “reação cruzada virtual”. Embora não haja uma correlação de 100% entre doadores positivos e anticorpos específicos (DSA) definida pelos ensaios de grânulos e pelo desenvolvimento de respostas imunes aos aloenxertos, a presença de uma DSA geralmente está associada à rejeição e à sobrevida reduzida dos aloenxertos. 35-37

 

Reação cruzada de HLA

Para finalizar, quando o aloenxerto renal de um doador morto for disponibilizado, os linfócitos do doador e o soro de um receptor potencial são misturados para determinar se há anticorpos previamente formados e direcionados contra o doador. Esse tipo de teste denomina-se reação cruzada. Os vários métodos existentes para determinar reações cruzadas variam no que diz respeito ao grau de sensibilidade. A utilização de um ensaio do CDC é a abordagem mais robusta, e testes positivos do CDC de células T são contraindicações absolutas para transplantes. Os ensaios do CDC podem ser usados para detectar respostas citotóxicas contra antígenos MHC de classe I ou II. Em um ensaio do CDC de células T, os linfócitos T do doador são usados como alvo potencial para o teste de anticorpos anti-HLA previamente formados contra antígenos HLA de classe I. Ensaios CDC positivos de células T revelam a presença de DSAs no receptor e incompatibilidade do par doador-receptor para transplante [ver a Figura 4]. Nas situações em que houver indicação, é possível formar previamente a reação cruzada CDC usando células B para detectar anticorpos anti-HLA cujos alvos sejam os antígenos MHC de classe II. Todavia, reações cruzadas positivas CDC de células B não são contraindicações absolutas para transplantes por causa da baixa especificidade do teste.

 

 

 

 

Figura 4: (a) O ensaio de citotoxicidade dependente de complemento (CDC) é um teste que se baseia em células usado para fazer reações cruzadas no período pós-transplante entre um receptor e doadores potenciais. As células dos doadores potenciais são misturadas em recipientes de ensaio com soro do receptor. Cada recipiente é específico para as células de um doador potencial. Neste exemplo, o soro do receptor contém anticorpos previamente formados para os antígenos presentes nos linfócitos do doador. Após a ligação dos anticorpos anti-antígenos leucocitários humanos (anti-HLA), executa-se uma etapa de lavagem seguida pela introdução da imunoglobulina anti-humana. O objetivo desta etapa é aumentar a quantidade total de imunoglobulina ligada e, consequentemente, aumentar a sensibilidade para os fatores de complemento introduzidos na etapa seguinte. Depois de outra etapa de lavagem, faz-se a introdução dos fatores de complemento. Na presença de anticorpos ligados, a rota clássica da cascata de complementos resultará na formação do complexo de ataque à membrana e na morte celular. Portanto, este par específico de doador e receptor não é compatível para transplante considerando que provavelmente ocorrerá a rejeição hiperaguda dos anticorpos previamente formados. Todavia, o par de doador e receptor 2 apresenta uma reação cruzada negativa da CDC, significando que é possível fazer o transplante.

 

 

 

 

Figura 4 (continuação): (b) Esta imagem ilustra como um ensaio de citotoxicidade semelhante usando um painel de células de doadores (ao contrário de um doador específico) é utilizado para determinar o painel de anticorpos reativos (PAR). Executa-se o ensaio de CDC adicionando o soro do receptor a uma placa multirrecipientes de células com HLAs definidos. Os fatores de complemento são adicionados, sendo que as células-alvo dos anticorpos anti-HLA no soro do receptor entram em processo de lise. O número de reações citotóxicas é transformado em um percentual. Em um determinado receptor, este valor (% PAR) representa quantos anticorpos existem contra os antígenos potenciais na população geral de doadores. Um método semelhante que utiliza um enzimaimunoensaio (ELISA) poderá também ser usado para testar o soro de receptores potenciais com um conjunto de ligantes definidos do HLA. Tanto no método CDC como no método ELISA, os antígenos objetos do rastreamento no soro do receptor podem se alterar refletindo um pool de HLA em doadores potenciais.

 

Além do teste de citotoxicidade dependente de complemento (CDC), a citometria de fluxo é um método mais sensível para detectar anticorpos anti-HLA previamente formados [ver a Figura 7]. Considerando que é uma análise cruzada, o ensaio de fluxo de reações cruzadas utiliza células de doadores e soro de receptores e detecta a ligação de anticorpos no antígeno através da citometria de fluxo, em comparação com a visualização da morte celular. A citometria de fluxo é mais sensível e permite detectar a presença de anticorpos anti-HLA no soro do receptor em títulos mais baixos. A decisão de fazer transplantes em pacientes com reação cruzada negativa do teste de citotoxicidade dependente de complemento, porém com reação cruzada positiva pela citometria de fluxo, depende de diversos fatores e poderá disparar a necessidade de remoção dos anticorpos previamente formados ou dessensibilização do indivíduo usando plasmaferese e/ou imunoglobulina intravenosa (IVIg). Muitos transplantes bem sucedidos foram feitos em pacientes com reação cruzada positiva de fluxo. Entretanto, esse tipo de reação cruzada está associado a resultados imunológicos adversos, incluindo perda precoce de enxerto, rejeição mediada por anticorpos (RMA) recorrente grave e rejeição crônica de anticorpos. 38-41 Uma das alternativas para dessensibilização é participar de programas envolvendo pares de troca de rins, em que doadores vivos tipo ABO ou com HLA incompatível, por causa de anticorpos específicos de doadores previamente formados, possam fazer a doação do órgão para receptores alternativos que também tenham um doador com HLA- ou tipo ABO incompatível e que esteja disposto a fazer a doação para o receptor inicial, se houver compatibilidade. Atualmente, esses programas se desenvolveram de tal forma que múltiplos doadores e receptores podem ser incluídos no processo de troca.

 

 

 

Figura 5: Tempo mediano de espera para transplante renal com base no percentual máximo do painel de anticorpos reativos (PAR), organizado por ano a partir da listagem inicial.32 *O tempo mediano de espera no período de 2003-2004 ainda não foi calculado considerando que n inferior a 10 ou menos da metade das pessoas na lista de espera foram transplantados.

 

Sensibilização em receptores de transplante renal

Sensibilização se refere à presença de anticorpos previamente formados de HLA em receptores de transplantes de rins. Esses anticorpos se desenvolvem em resposta à exposição a antígenos leucocitários humanos estranhos depois de transfusões de sangue, gravidez ou transplantes anteriores de órgãos. 42 A presença desses anticorpos no período que antecede o transplante poderá resultar em uma forma acelerada de rejeição mediada por anticorpos (RMA). O número de pacientes previamente sensibilizados na lista de espera está crescendo cada vez mais. Os pacientes com grau mais elevado de sensibilização têm menos chances de encontrar doadores compatíveis vivos ou mortos. 43 Várias estratégias de dessensibilização foram desenvolvidas para esses pacientes. As estratégias terapêuticas aplicadas se assemelham aos tratamentos de RMA, pois compartilham o mesmo objetivo de redução de anticorpos direcionados contra HLAs. Esses tratamentos incluem IVIg, plasmaferese, rituximab, bortezomib, eculizumab e esplenectomia.

 

Alocação de rins

Criou-se uma política de alocação de rins para pacientes que estão na lista de espera de doadores mortos cuja finalidade é o uso equânime e vantajoso de um recurso raro, embora muitos elementos dessa política ainda permaneçam controversos. 44 Nos Estados Unidos, as políticas de alocação de rins são direcionadas para os níveis nacionais e regionais pela Organ Procurement and Transplantation Network (OPTN) e pela United Network for Organ Sharing (UNOS). Os rins de doadores mortos são alocados primeiramente com base na compatibilidade dos grupos sanguíneos e, em geral, de acordo com a localização geográfica. Em seguida, aplica-se um sistema pontual que se fundamenta no período de tempo na lista de espera, no grau de sensibilização determinado pelo percentual do painel de anticorpos reativos (PAR) e nas compatibilidades e incompatibilidades de HLAs específicos entre doadores e receptores potenciais para fazer a alocação do órgão. Atualmente, após o início da diálise, os pacientes podem começar a acumular o tempo de espera na lista de transplante de doares mortos. Antes de iniciar o tratamento com diálise (desde que a taxa de filtração glomerular [TFG] seja < 20 mL/min), mesmo que não consigam acumular o tempo de espera na lista de transplantes, os pacientes são candidatos ao transplante com o rim de um doador morto totalmente compatível, se tiverem a sorte de receber uma oferta.

 

Cirurgia de transplante renal

Os transplantes de aloenxertos renais ocorrem em uma localização heterotópica, usualmente extraperitoneal, na fossa ilíaca direita ou esquerda. No caso de transplantes em mulheres ligam-se os vasos epigástricos inferiores e o ligamento redondo, sendo que em homens preserva-se o cordão espermático. 45 Pode-se fazer uma anastomose término-terminal da artéria renal do aloenxerto com a artéria ilíaca interna do receptor ou uma anastomose término-lateral da artéria ilíaca externa, e a veia renal do aloenxerto poderá ser anostomosada na veia ilíaca do receptor. O ureter do doador é implantado na bexiga do receptor e, em geral, coloca-se um cateter (stent) ureteral em J duplo ao longo da anastomose entre o ureter e a bexiga, que poderá ser removido por citoscopia 6 meses após a cirurgia.45

As complicações cirúrgicas são basicamente de etiologia vascular e ocorrem logo no início do curso do transplante. Trombose na artéria e na veia renal é uma complicação rara, cujas taxas de incidência são de 1% e de 1 a 4%, respectivamente. Ambas as complicações podem ser diagnosticadas por ultrassonografia Doppler e, na maioria dos casos, provocam a perda de aloenxertos. 46-48

 

 

 

 

Figura 6: Tecnologia Luminex para detecção de anticorpos. Esta figura mostra o exemplo de um ensaio de grânulo com antígeno único (nível 3). Identificação de anticorpos antiantígeno leucocitário humano (anti-HLA) no soro com auxílio de grânulos com um único antígeno na análise de fluxo na fase sólida. Os anticorpos anti-HLA no soro de um receptor potencial ligam-se às proteínas purificadas do HLA nos grânulos. Após a etapa de lavagem, faz-se a introdução da imunoglobulina anti-humana conjugada com um marcador fluorescente. A especificidade granular e a ligação com anticorpos anti-HLA são identificadas por citometria de fluxo.

 

 

 

 

Figura 7: Reação cruzada por citometria de fluxo com base celular em pares de doadores e receptores. (a) O soro do receptor não tem anticorpos para nenhum antígeno leucocitário humano (HLA) presente nos linfócitos do doador e o resultado é uma reação cruzada negativa. (b) O soro do receptor contém anticorpos para um HLA presente nos linfócitos do doador, isto é, uma reação cruzada positiva. Cabe observar que este ensaio não depende da capacidade de ligação com o complemento do anticorpo do HLA no soro do receptor. Esta é uma diferença importante entre reação cruzada citotóxica e a reação cruzada de fluxo.

 

Imunobiologia dos transplantes renais

A compreensão dos conceitos básicos da imunobiologia dos transplantes é fundamental para entender as classes diferentes de medicamentos imunossupressores e os respectivos papéis para impedir rejeições celulares e rejeições mediadas por anticorpos. Sob o ponto de vista patológico, define-se rejeição celular aguda pela infiltração de células mononucleares no interstício renal. 49

As células mononucleares se compõem principalmente de linfócitos T CD4+ e CD8+que são ativados inicialmente através da interação com células que apresentarem antígenos (células dendríticas, células B e monócitos-macrófagos). As células dendríticas do hospedeiro e do doador são ativadas dentro do enxerto e ao redor dos tecidos e migram para os órgãos linfoides secundários, onde ativam células T simples CD4+ e CD8+.50 Os linfócitos T são essenciais para harmonizar respostas adaptativas com foco específico em tecidos estranhos. Os mecanismos efetores controlados pelas células CD4+ incluem células citotóxicas, macrófagos e anticorpos direcionados para HLAs estranhos.

 

Ativação de células T

Sinal 1

As células T são ativadas por meio do reconhecimento de antígenos pelos receptores de antígenos das células T (TCR). As células T reconhecem as proteínas estranhas (aloantígenos) apresentadas pelo complexo de histocompatibilidade principal (MHC) expresso na superfície das células do hospedeiro que apresentarem antígenos; este processo é conhecido como alorreconhecimento indireto e é análogo à maneira como o sistema imune reconhece patógenos estranhos. Além disso, através de um processo de imitação molecular, uma combinação de MHC e aloantígeno também é capaz de estimular uma grande quantidade de clones de células T. Essa rota de ativação de células T é exclusiva para o contexto de transplantes; ela é conhecida como a rota direta do alorreconhecimento e é particularmente importante na fase inicial do acompanhamento de transplantes. Enquanto as células T CD4+ ligam-se principalmente às moléculas de classe II do MHC, as células T CD8+ interagem predominantemente com as moléculas de classe I do MHC.51 A capacidade das células T simples de desencadear funções efetoras depende da força dos sinais recebidos pelo receptor de células T e das moléculas coestimuladoras de células T, conhecidas também como sinal 2 [ver a Figura 8].

 

Sinal 2

Além dos receptores de antígeno das células T (TCR) específicos de peptídeos, é necessário um segundo sinal coestimulador para a ativação total das células T. Outras interações entre receptores e ligantes, sendo que a mais importante é o receptor CD28 nas células T e os ligantes CD80 CD86 (alvo da proteína de fusão belatacept) nas células que apresentam antígenos, produzem o segundo sinal coestimulador.52,53 O reconhecimento dos antígenos pelo TCR e da coestimulação associada ao CD28 ativa as rotas de sinalização intracelular que, por sua vez, suprarregulam a expressão de quimiocinas e citocinas como a interleucina-2 (IL-2) e o interferon gama. Calcineurina é a proteína fosfatase que ativa os fatores de transcrição para a expressão de IL-2, além de ser o alvo dos inibidores imunossupressores da calcineurina (CNIs) tacrolimo e ciclosporina. A ativação dos sinais 1 e 2 suprarregula também a expressão dos receptores de quimiocinas e citocinas como o receptor da IL-2, conhecidos também por CD2553 [ver a Figura 8].

 

Sinal 3

Logo após a ativação, as células T produzem múltiplas citocinas, incluindo a IL-2, que agem como fatores de crescimento para os linfócitos T de uma forma autócrina. A IL-2 desencadeia várias rotas intracelulares, incluindo o alvo da rapamicina (TOR), para induzir a penetração de células no ciclo celular e a proliferação – sinal 3. O medicamento basiliximab é um anticorpo do receptor da anti-IL-2. Antimetabólitos como a azatioprina e o micofenolato mofetil interrompem o ciclo celular e atenuam a proliferação de células T [ver a Figura 8].

A prática atual na maioria dos centros de transplantes consiste no uso da terapia de indução (exceto nos casos de aloenxertos bem compatíveis) no momento de um transplante para criar imunossupressão robusta nas situações em que o risco de rejeição aguda for muito elevado, seguida pela imunossupressão de manutenção após o transplante.54 Inúmeros testes mostraram a superioridade desta abordagem para reduzir a quantidade de rejeições agudas e melhorar a sobrevida de 1 ano do aloenxerto, principalmente em pacientes com alto risco imunológico.55 Entretanto, a terapia de indução está associada a um aumento no risco de complicações infecciosas e da incidência de malignidades.56

 

Terapia de indução

Os agentes utilizados na terapia de indução são classificados em depletores ou não depletores e como monoclonais ou policlonais. A depleção de anticorpos também é aplicada no tratamento de rejeições celulares graves [ver a Figura 9].

 

Agentes depletores

Globulinas antitimócitos

A globulina antitimócito (ATG) é preparada pela imunização de cavalos (ATG equina) ou de coelhos (timoglobulina) com tecidos linfoides humanos. O soro colhido nesses animais contém anticorpos policlonais depletores de linfócitos. Após o tratamento com esses agentes depletores, a recuperação do sistema imune poderá levar alguns meses.57 Apesar de a ATG equina e a timoglobulina serem ATGs policlonais há diferenças nas respectivas eficiências. A timoglobulina mostrou ser mais potente que a ATG equina em testes clínicos de transplantes e, consequentemente, é utilizada com mais frequência nas terapias de indução nos Estados Unidos. 58,59 Os agentes depletores têm efeitos adversos significativos, incluindo a síndrome da liberação de citocinas que se caracteriza por sintomas sistêmicos como náusea, febre, calafrios, hipotensão e taquicardia. Com o uso desses agentes, a presença de leucopenia e trombocitopenia são, relativamente, comuns.

 

Muromonab-CD3 (OKT3)

Este medicamento foi retirado recentemente do mercado por causa da redução no uso, embora nenhuma medicação nova com foco na mesma rota esteja atualmente em desenvolvimento. Em poucas palavras, trata-se de um anticorpo monoclonal cujo alvo é a cadeia de CD3 do TCR e que induz endocitose. Sem o receptor de CD3 a célula T é desativada e removida por fagocitose. A queda na popularidade desse tipo de terapia de indução se deve principalmente aos efeitos colaterais considerando que, com frequência, causa a síndrome da liberação de citocinas e edema pulmonar grave. 60,61

 

Alentuzumabe

O alentuzumabe, também conhecido por Campath, é um anticorpo monoclonal anti-CD52 humanizado que liga a proteína CD52, que é amplamente distribuída nas células B, células T, macrófagos, células natural killer (NK) e alguns granulócitos. A ligação de anti-CD52 dispara uma lise de linfócitos mediada por anticorpos, produzindo uma depleção grave cuja resolução pode levar vários meses. 62

 

 

 

 

 

Figura 8: Representação gráfica da ativação de células T por uma célula apresentadora de antígeno com a participação dos “três sinais” que ativam rotas intracelulares distintas. AP-1 = ativador da proteína 1; CDK = quinases dependentes da ciclina; IKK = IkappaB-quinase; JAK = quinases de Janus; MAP = proteína ativada por mitógeno; MHC = complexo de histocompatibilidade principal; mRNA = RNA mensageiro; mTOR = alvo da rapamicina em mamíferos; NFAT = fator nuclear de células T ativadas; NF-kB = fator nuclear kB; PI3K = quinase PI3; TCR = receptor de células T.

 

Agentes não depletores

Basiliximab (Antagonista do Receptor de IL-2)

Conforme mencionamos anteriormente, este anticorpo monoclonal liga-se ao receptor da IL-2 (CD25) nas células T e interrompe o sinal 3 e inibe a ativação e a proliferação das células T sem causar lise celular.63 A dose de indução do basiliximab provoca a saturação do receptor de CD25. O perfil de segurança desta terapia é melhor em comparação com os agentes depletores. No entanto, quando o basiliximab foi comparado lado a lado com a timoglobulina em dois testes randomizados, ambos os medicamentos apresentaram eficácia e toxicidade semelhantes. 64,65 Mais tarde, Brennan e colaboradores mostraram que a rejeição aguda comprovada por biópsias foi associada com mais frequência à indução com basiliximab, enquanto que os pacientes que foram tratados com indução com timoglobulina apresentaram taxas de infecção mais elevadas. 66

 

Terapia de manutenção

Excluindo gêmeos idênticos, todos os receptores de transplante renal recebem terapia imunossupressora de manutenção com diversos medicamentos, cujos objetivos são aspectos diferentes da ativação de células T [ver a Figura 9]. O regime de três medicamentos, consistindo de prednisona, um antimetabólito e um CNI é a terapia usada com mais frequência. Alguns centros de transplante utilizam inibidores do TOR em vez de antimetabólitos ou CNIs.

Esta estratégia terapêutica possibilita o uso de doses menores de cada classe de medicamentos imunossupressores, limitando, consequentemente, os respectivos efeitos colaterais. Durante o período pós-transplante diminui o risco de rejeição aguda que, cada vez mais, é substituído pelo risco de complicações devido à imunossupressão excessiva, implicando na necessidade de reduzir lentamente a dose dos medicamentos imunossupressores.

 

Corticosteroides

O mecanismo exato de ação dos corticosteroides nos transplantes renais ainda não é totalmente compreendido, porém sabemos que os esteroides inibem a proliferação de células T de múltiplos genes de citocinas (IL-1, IL-2, IL16, interferon gama e fator-z de necrose tumoral) e interferem principalmente no sinal 3. A maioria dos centros de transplantes utiliza doses intravenosas elevadas de metilprednisona com redução gradual rápida para 20 mg/dia por via oral de prednisona após a primeira semana, objetivando uma dose de manutenção de 50 a 10 mg/dia no longo prazo.67 Entretanto, cerca de um terço dos centros de transplantes nos Estados Unidos retira completamente os esteroides entre 1 a 3 meses após os transplantes.

 

 

 

 

Figura 9: Representação gráfica do sítio de ação (estrelas vermelhas) dos diversos tipos diferentes de medicamentos imunossupressores utilizados nos transplantes renais. AP-1 = ativador da proteína 1; IKK = IkB-quinase; IL-2R = receptor da interleucina-2; JAK = quinases de Janus; MAP = proteína ativada por mitógeno; MHC = complexo de histocompatibilidade principal; MPA = ácido micofenólico; mRNA = RNA mensageiro; mTOR = alvo da rapamicina em mamíferos; NFAT = fator nuclear de células T ativadas; NF-kB = fator nuclear kB; OKT3 = muromonabe-CD3; PI3K = quinase PI3; TCR = receptor de células T.

 

Inibidores da calcineurina (Ciclosporina e Tacrolimo)

A ciclosporina e o tacrolimo ligam a ciclofilina e a proteína de ligação FK (FKBP), respectivamente, e formam complexos que ligam a calcineurina e inibem a atividade fosfatase das células T.68 Esse processo resulta na inibição de fatores de transcrição importantes na codificação de determinadas citocinas, incluindo a IL-2 e seu receptor.

Atualmente, o tacrolimo é usado com mais frequência que a ciclosporina levando-se em consideração que apresenta taxas mais baixas de rejeição aguda em comparação com a ciclosporina.69 Os níveis plasmáticos mínimos de tacrolimo e de ciclosporina são usados rotineiramente para ajustar as dosagens desses medicamentos, sendo que os níveis alvos são minimizados dentro de um período de 3 a 12 meses após os transplantes para evitar a ocorrência de toxicidade. Os inibidores da calcineurina (CNIs) podem produzir insuficiência renal aguda e crônica, além de contribuírem para a disfunção crônica dos aloenxertos.70 Atualmente vários testes estão estudando uma maneira de minimizar ou evitar o uso de CNIs.

 

Antimetabólitos

A azatioprina foi introduzida pela primeira vez nos transplantes em 1962 em testes clínicos inovadores. 71 No final da década de 1990, o ácido micofenoico foi introduzido nos transplantes e, atualmente, é comercializado em duas formas, micofenolato de mofetil e micofenolato de sódio.

 

Azatioprina

A azatioprina é metabolizada em 6-mercaptopurina-6, uma purina análoga que impede a síntese de DNA e inibe a proliferação rápida de células T e de linfócitos B.45 A azatioprina é um medicamento relativamente seletivo com linfócitos e, ao contrário da maior parte das outras células, não possui uma via de salvamento para a produção de purinas. Os principais efeitos colaterais da azatioprina são supressão de medula óssea, lesões cutâneas e câncer.

 

Micofenolato

O micofenolato de mofetil e o micofenolato de sódio são convertidos em ácido micofenólico que, por sua vez, bloqueia a síntese da purina e inibe a proliferação de linfócitos. No entanto, age de forma diferente em comparação com a azatioprina inibindo a isoforma II da inosina monofosfato desidrogenase, que se expressa principalmente em linfócitos e se envolve de novo na rota da síntese da purina. 72 Vários estudos comprovaram que o micofenolato é mais eficaz que a azatioprina.73 Entretanto, diarreia e transtorno gastrintestinal são efeitos colaterais frequentes e as razões principais para interromper o uso do medicamento.74 Uma formulação entérica revestida (micofenolato de sódio) foi lançada no mercado com o objetivo de diminuir o transtorno gastrintestinal com resultados variáveis.75-77 É possível medir os níveis de micofenolato, embora não seja um procedimento rotineiro na maioria dos centros.

 

Inibidores TOR (Sirolimo e Everolimo)

O sirolimo é um antibiótico macrolídeo que se liga à proteína de ligação FK (FKBP). Ao contrário do o tacrolimo, o complexo sirolimo-FKBP inibe a rota do mTOR ligando-se diretamente ao complexo mTOR 1 (mTORC1) que participa no processo de proliferação celular.78 O sirolimo pode provocar função tardia grave dos enxertos e cicatrização insatisfatória da incisão no período pós-transplante, sendo que na maioria dos centros este fato limitou sua importância como agente primário em pacientes com transplantes recentes. Entretanto, como possui também efeito anticancerígeno, 79 geralmente, é o medicamento de escolha em pacientes com histórico de malignidades. 80 O sirolimo também é usado como alternativa para o tacrolimo e para a ciclosporina em casos de nefrotoxicidade causada pelos inibidores da calcineurina (CNIs), porém deve ser usado com muita cautela em pacientes com taxa de filtração glomerular inferior a 30 ou com proteinúria significativa, tendo em vista que poderá acelerar a ocorrência de insuficiência renal.

O everolimo, outro inibidor do mTOR, possui mecanismo de ação semelhante, porém apresenta melhor biodisponibilidade e foi aprovado recentemente para uso em transplantes renais.81

 

Belatacept

O belatacept é uma proteína de fusão e um bloqueador da coestimulação seletiva de células T que se liga na superfície celular dos ligantes coestimuladores (CD80 e CD86) presentes nas células apresentadoras de antígenos, interrompendo a interação com o CD28 nas células T (sinal 2). A inibição do sinal 2 inibe a ativação das células T e promove anergia e apoptose.82 O belatacept foi aprovado pela Food and Drug Administration como alternativa para os inibidores da calcineurina e como estratégia para a toxicidade causada pelos CNIs no longo prazo.83

 

Transplantes em populações especiais

Idosos

Cabe observar que a idade deixou de ser uma contraindicação absoluta para os transplantes renais. Há um número cada vez maior de receptores de transplantes de rins com idade acima de 60 anos. Essa mudança de prática deve-se principalmente ao aumento no número de pacientes idosos com doença renal em estágio terminal (DRET) e às evidências de que os transplantes produzem benefícios na sobrevida de pacientes mais velhos. Estima-se que os benefícios na sobrevida tenham uma média de 4 anos, em comparação com pessoas idosas que permanecem na lista de espera, além das vantagens adicionais em termos de qualidade de vida e liberação dos transtornos causados pela diálise.2

A maior preocupação em relação aos pacientes idosos, dentro de períodos de tempo variando de intermediário ao longo prazo, é a imunossupressão excessiva ao invés da rejeição. Consequentemente, recomenda-se dar atenção especial ao uso de terapias de indução e de manutenção menos potentes. 84

A maior parte dos pacientes idosos transplantados morre com enxertos funcionais e, considerando que os órgãos de doadores mais velhos não duram tanto tempo como os órgãos de doadores mais jovens, 85 a prática de dar “rins mais velhos para receptores mais velhos” se tornou mais popular. Na realidade, os pacientes mais velhos que receberem rins de um ECD ainda se saem melhor que os pacientes que permanecem em diálise. 86

 

Vírus da hepatite C

Não existe nenhuma abordagem padrão para o tratamento e seleção de receptores de transplantes renais infectados pelo vírus da hepatite C (HCV). O objetivo dos cuidados pré-cirúrgicos em receptores de transplantes renais infectados pelo HCV é diminuir o risco de progressão para cirrose e doença renal associada ao HCV no período pós-transplante. De maneira geral, função hepática normal (enzimas hepáticas normais sem fibrose ou fibrose leve) e níveis não detectáveis de HCV-RNA são preferíveis [ver a Figura 10]. Os pacientes com replicação viral ativa e/ou hepatite ativa nas biópsias do fígado devem ser considerados para tratamento à base de monoterapia com interferon-alfa ou em combinação com ribavirina antes do transplante. A terapia de combinação com ribavirina mostrou que é mais eficaz, porém, devido ao fato de ser eliminada pela via renal, é contraindicada em pacientes com taxa baixa de filtração glomerular e em pacientes com insuficiência renal que exige diálise. 87

Os receptores de transplantes renais com infecção por HCV apresentam níveis mais baixos de sobrevida, seja em termos de paciente ou de aloenxerto, além de um risco elevado de cirrose, carcinoma hepatocelular e disfunção de aloenxertos. Recomenda-se medir mensalmente a alanina aminotransferase (ALT) durante os primeiros 6 meses e, a partir de então, em intervalos de 3 a 6 meses.88 Além disso, a obtenção de ultrassonografias anuais para verificar o nível de a-fetoproteínas (AFP) e o estado do fígado é extremamente importante em pacientes com cirrose, para avaliar a eventual presença de carcinoma hepatocelular. O tratamento de longo prazo inclui também monitoramento bianual da proteinúria, com recomendação de biópsia do aloenxerto nos casos de desenvolvimento desta condição. O tratamento de infecções por HCV depois de transplantes renais usando a terapia padrão à base de interferon tem um alto risco de rejeição do aloenxerto e deve ser decidido com muita cautela.

 

Vírus da hepatite B

As infecções crônicas causadas pelo vírus da hepatite B (HBV) carregam um risco elevado de falhas nos aloenxertos e morte. Todos os receptores de transplante renal com antígeno superficial positivo e com hepatite B devem receber profilaxia com tenofovir, entecavir ou lamivudina. De maneira geral recomenda-se evitar o tratamento com interferon. A verificação trimestral dos níveis do DNA viral da hepatite B e dos níveis séricos da alanina aminotransferase (ALT) permite monitorar a eficácia dos medicamentos e o desenvolvimento de alguma resistência medicamentosa. 88 Os receptores de transplantes renais infectados pelo vírus da hepatite B devem passar por rastreamentos de rotina com ultrassonografia do fígado e testes do nível sérico das alfa-fetoproteínas para que seja possível verificar a eventual presença de carcinomas hepatocelulares.

 

HIV

A infecção pelo HIV deixou de ser contraindicação absoluta para transplantes renais, sendo que algumas séries de casos graves documentaram transplantes de rins bem sucedidos em pacientes com doença HIV estável. 89 Os resultados apresentados por pacientes e aloenxertos renais nesta população são comparáveis com os resultados da população de transplantes renais em geral. 90 É imprescindível dar atenção especial às interações medicamentosas entre medicamentos imunossupressores e antivirais. 91

 

Transplantes cardíacos

Os receptores de transplantes cardíacos correm um alto risco de desenvolver doença renal crônica (DRC) e de progredir para doença renal em estágio terminal (DRET). A incidência de DRC no período pós-transplante está associada a níveis elevados de morbidade e mortalidade. 92 Acredita-se que a toxicidade causada pela calcineurina seja o maior fator contribuinte. 92-94 Portanto, a identificação de pacientes com grande potencial de perda da função renal imediatamente após os transplantes é uma meta importante para avaliações antes de transplantes cardíacos. Os pacientes com alto risco de doença renal devem ser considerados candidatos para uma combinação de transplante cardíaco e renal. A avaliação completa da função renal inclui histórico detalhado e exame físico, medição da taxa de filtração glomerular, análise da urina, eletrólitos urinários, imagens renais e biópsia renal quando for indicada. O mesmo tipo de abordagem se aplica a todos os transplantes não renais de órgãos sólidos, com algumas pequenas diferenças. 92

 

 

 

 

Figura 10: Algoritmo para avaliação de candidatos a transplante renal com infecção causada pelo vírus da hepatite C (HCV).

 

Diabetes tipo 1 e transplante de pâncreas

De maneira geral, os transplantes de pâncreas são feitos simultaneamente com os transplantes renais em pacientes com diabetes tipo 1 e que sejam portadores de doença renal em estágio terminal (transplante simultâneo de pâncreas e rim). Entretanto, o transplante de pâncreas pode ocorrer depois de um transplante renal e, com menor frequência, de forma isolada (somente transplante de pâncreas). Os transplantes simultâneos de pâncreas e rim melhora a qualidade e o tempo de vida dos pacientes. 95 Um dos grandes desafios para transplantes isolados de pâncreas é a ausência de marcadores sensíveis os diagnósticos de rejeição. Portanto, os transplantes simultâneos tendem a apresentar melhores resultados por causa da disponibilidade de creatinina sérica como marcador substituto para a rejeição de pâncreas. Consequentemente, nos dias atuais, as indicações para transplantes isolados de pâncreas se limitam às falhas das terapias insulínicas intensivas para manter o controle glicêmico e aos episódios graves de hipoglicemia. 96

 

Direções futuras

Minimização da imunodepressão

A maioria dos centros de transplantes continua a administrar a terapia imunossupressora tripla consistindo de um inibidor da calcineurina, um antimetabólito e prednisona. Na ausência de testes confiáveis de imunomonitoramento com capacidade para individualizar as terapias imunossupressoras de acordo com a resposta imune de cada paciente, a redução gradual da imunossupressão com base em protocolos ainda é o tratamento padrão para a maior parte dos pacientes. Foram avaliadas outras estratégias para minimizar a toxicidade com a retirada da prednisona ou dos inibidores da calcineurina.

 

Retirada da prednisona

Os protocolos que procuram evitar o uso de glicocorticoides estão sendo utilizados com uma frequência cada vez maior. Nos regimes de tratamento sem prednisona, aproximadamente, um terço dos receptores recebem alta logo após o transplante.97 Todavia, ainda há controvérsias em torno da retirada da prednisona, sendo que alguns estudos mostram que ocorrem taxas elevadas de rejeição aguda em pacientes que utilizam protocolos para evitar o uso de esteroides.98 O único estudo randomizado, cego e controlado por placebo mostrou, até o presente momento, que há um ligeiro aumento nas rejeições agudas leves no grupo que está evitando o uso de prednisona, embora não tenha ocorrido nenhuma diferença na sobrevida dos enxertos ou na creatinina sérica depois de 5 anos.99 No entanto, após o transplante houve melhoras no perfil lipídico, no ganho de peso e na necessidade de insulina em pacientes diabéticos de novo inicio no grupo que evitava o uso de esteroides.

 

Retirada de inibidores da calcineurina

O uso de inibidores da calcineurina está associado à incidência de nefrotoxicidade. Foram feitas inúmeras tentativas de interromper o uso de inibidores da calcineurina e substitui-los por agentes imunossupressores não nefrotóxicos. O estudo Cyclosporine Avoidance Eliminates Serious Adverse Renal-Toxicity (CAESAR) mostrou que houve uma elevação no risco de rejeições agudas no grupo de retirada dos inibidores da calcineurina, com resultados desconhecidos no longo prazo. 100 Recentemente, o belatacept foi testado como substituto dos inibidores da calcineurina em um teste randomizado que demonstrou uma taxa de filtração glomerular mais elevada no grupo de belatacept depois de 12 meses, apesar de uma incidência maior de rejeições agudas. 101

A imunofarmacologia é um campo dinâmico que permitiu melhorar a sobrevida de aloenxertos nas últimas décadas. Entretanto, as faixas terapêuticas e os limiares tóxicos devem ser avaliados cuidadosamente com base no contexto clínico, tendo em vista que ainda não existem ferramentas que permitam medir a função imune com precisão.

 

Sumário

Um longo caminho foi percorrido desde o sucesso dos primeiros transplantes renais que foram feitos há 50 anos. Nos dias atuais os transplantes de rins são considerados procedimentos de rotina e o tratamento de escolha para a grande maioria de pacientes portadores de doença renal em estágio terminal. Mesmo assim, ainda existem muitos desafios para o sucesso dos exames completos e para a otimização de receptores potenciais de transplantes antes das cirurgias – não menos importante é o desenvolvimento de testes que permitam prever respostas imunológicas de órgãos individuais e viabilizem o sucesso da individualização dos protocolos imunossupressores.

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Os autores não mantêm nenhuma relação comercial com os fabricantes dos produtos ou com os fornecedores dos serviços discutidos neste capítulo.

 

Agradecimentos

Figuras 4 e 6 a 9 Christine Kenney

 

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