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Leucemias linfoides crônicas e distúrbios de plasmócitos – Tait D Shanafelt Morie A Gertz

Última revisão: 17/11/2015

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Tait D. Shanafelt, MD

Associate Professor of Medicine, Department of Medicine, Division of Hematology, Mayo Clinic, Rochester, MN

 

Morie A. Gertz, MD

Professor of Medicine and Chair of Medicine, Department of Medicine, Division of Hematology, Mayo Clinic, Rochester, MN

 

Artigo original: Shanafelt TD, Gertz MA. Chronic lymphoid leukemias and plasma cell disorders. ACP Medicine. 2013.

[The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES INC. Copyright © 2015 Decker Intellectual Properties Inc. All Rights Reserved.]

Tradução: Soraya Imon de Oliveira.

Revisão técnica: Dr. Lucas Santos Zambon

 

As leucemias linfoides crônicas constituem um grupo de malignidades de células B geralmente indolentes, no qual estão incluídas a leucemia linfocítica crônica (LLC), a leucemia pró-linfocítica (LPL), a leucemia de células pilosas (LCP) e a leucemia de linfócitos granulares grandes (LLGG). Os distúrbios de plasmócitos são um grupo de distúrbios geralmente caracterizados pela presença de paraproteínas circulantes e/ou acúmulo de plasmócitos clonais na medula óssea, ossos ou tecidos moles. Os distúrbios de plasmócitos incluem a gamopatia monoclonal de significado indeterminado (GMSI), o mieloma múltiplo, o plasmacitoma extramedularmente solitário, a macroglobulinemia de Waldenström (MW) e a amiloidose.

 

          Leucemia linfocítica crônica (LLC)

Epidemiologia

A LLC é a forma mais comum de leucemia na maioria dos países ocidentais.1,2 Afeta cerca de 3 a 5 indivíduos a cada 100.000, com 10.000 a 15.000 casos recém-diagnosticados a cada ano nos Estados Unidos.2,3 A proporção homens:mulheres é de aproximadamente 2:1, e a média da idade gira em torno de 63 anos.4 Grosso modo, 20 a 30% dos pacientes têm menos de 60 anos, e 10% têm menos de 50 anos de idade. Aparentemente, a doença ocorre com a mesma frequência em afrodescendentes e brancos, mas é incomum entre os descendentes de asiáticos.

 

Etiologia e genética

A etiologia da LLC é desconhecida. Até agora, nenhum estudo conseguiu identificar um fator de risco genético ou ambiental (exposição química, radiação) específico que aumentasse o risco de desenvolvimento da doença. Mesmo assim, cerca de 10% dos pacientes com LLC possuem história familiar de malignidade linfoide, com pelo menos 1 parente de 1º grau afetados pela LLC ou outro distúrbio linfoproliferativo de células B (isto é, linfoma não Hodgkin, doença de Hodgkin). Esta observação implica uma base genética para LLC, ao menos em alguns casos, e, assim, uma análise genética em larga escala de indivíduos com LCC familiar está em andamento (pacientes com história familiar devem ser encaminhados para o National Cancer Institute [NCI]; linha de encaminhamento por telefone para LLC familiar: 800-518-8474). * Nota do Revisor Técnico: não há um serviço similar no Brasil.

Estudos recentes sugeriram que a LLC também possui uma condição precursora. No final da década de 1990, pesquisadores do Centers for Disease Control and Prevention (CDC) descobriram um clone de células B fenotipicamente similar à LLC em cerca de 1% dos indivíduos avaliados em estudos populacionais.5 A presença deste clone foi denominada linfocitose monoclonal de células B (LMB). Um trabalho mais recente, que empregou técnicas de avaliação altamente sensíveis, sugeriu que a LMB pode estar presente em até 3,5% dos indivíduos com mais de 40 anos de idade e em 13,5% dos parentes de 1º grau de pacientes com LLC.6,7 Embora todos os indivíduos que desenvolvem LLC aparentemente tenham LMB preexistente,8 a maioria dos pacientes com LMB não desenvolve malignidade de célula B. Entre aqueles com LMB que chegam ao médico em decorrência de elevações discretas da contagem de linfócitos, cerca de 1% ao ano progride a ponto de necessitar de tratamento para LLC.9,10 As recomendações de consenso para avaliação e tratamento de pacientes com LMB foram publicadas.11,12

 

Patogênese

A LLC é caracterizada pela expansão clonal de linfócitos B, que se acumulam na medula óssea, linfonodos e sistema circulatório. Estas células são morfologicamente similares aos linfócitos maduros, apresentando grumos de cromatina e citoplasma escasso. Entretanto, diferente das células B normais, expressam CD5. Na LLC, o acúmulo de células B resulta de defeitos na habilidade destas células de morrerem por apoptose13 e do aumento na proliferação das célula leucêmicas.14 Estas anormalidades tendem, em parte, a serem perpetuadas pelas interações entre as células leucêmicas e o microambiente em que vivem.15

 

Diagnóstico

              Manifestações clínicas

Antes do advento dos contadores automáticos de células sanguíneas, a LLC era tipicamente diagnosticada como doença em estágio mais avançado, quando os pacientes apresentavam linfadenopatia, hepatoesplenomegalia, citopenias (anemia, trombocitopenia) ou sintomas B (fadiga, suores noturnos intensos, perda de peso não intencional). Na era moderna, 70 a 80% dos pacientes com LLC são diagnosticados incidentalmente, quando um hemograma completo obtido com outros propósitos mostra uma elevação da contagem absoluta de linfócitos (CAL). Embora estes pacientes devam ser submetidos ao exame completo do sistema linfático (linfonodos cervicais, supraclaviculares, axilares e inguinais) e avaliados quanto à ocorrência de hepatoesplenomegalia, a notável maioria destes pacientes não apresenta anormalidades ao exame físico. Em raros casos, os pacientes apresentam outras complicações relacionadas à doença, como infecções recorrentes ou citopenias autoimunes (discutidas adiante).

 

Exames laboratoriais

O diagnóstico da LLC é considerado quando a contagem de células B resulta em valor igual ou superior a 5 x 109/L.16 É fundamental salientar que a linfocitose nem sempre é atribuível à LLC. Um estudo envolvendo 280 pacientes consecutivos com CAL acima de 5.000/mcL em pelo menos 2 ocasiões constatou que 51,4% dos casos sofreram resolução espontânea; 30,4% dos pacientes tinham LLC; 7,5% dos pacientes tinham outro distúrbio linfoide maligno; 1,1% dos pacientes tinham hepatite C; 0,4% dos pacientes tinham GMSI; e 9,3% apresentavam diagnósticos inespecíficos.2

A imunofenotipagem de linfócitos por citometria de fluxo permite distinguir entre causas malignas (clonais) e não malignas (não clonais) de linfocitose, além de eliminar a necessidade de se contar com a duração ou magnitude da elevação da contagem de linfócitos para se diferenciar a LLC e outros distúrbios linfoproliferativos das causas reativas de linfocitose. O diagnóstico da LLC é estabelecido diante da detecção de uma contagem de células B igual ou acima de 5 x 109/L e da presença de uma população de células B monoclonais fenotipicamente característica (coexpressão de membrana de CD19, CD20[dim], CD23, CD5 e imunoglobulina de superfície [dim]).16 Pacientes com contagem de células B abaixo de 5 x 109/L e sem evidências de linfadenopatia ou hepatoesplenomegalia devem ser classificados como LMB. Aqueles com contagem de células B abaixo de 5 x 109/L e com linfadenopatia ou hepatoesplenomegalia devem ser considerados como tendo linfoma linfocítico pequeno (LLP), uma variante da LLC.13 Embora os sistemas de classificação antigos distinguissem entre LLC e LLP, estas condições agora são consideradas uma entidade única pelo atual sistema de classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) e, portanto, devem receber o mesmo tratamento.17 A imunofenotipagem também permite distinguir a LLC de muitos distúrbios linfoproliferativos distintos [Tabela 1].

 

Tabela 1. Distinção entre LLC e outros distúrbios linfoproliferativos de célula B por imunofenotipagem

Distúrbio linfoproliferativo

CD5

CD19

CD20

CD23

CD10

CD103

CD11c/22

Imunoglobulina de superfície

LLC

+

+

+ (dim)

+

-

-

-

+ (dim)

Linfoma de células de revestimento

+

+

+ (bright)

- (ou dim)

-

-

-

+ (bright)

Linfoma linfoplasmacítico

- (raro +)

+

+

+/-

-

-

-

+ (dim)

Linfoma de zona marginal (nodal ou esplênico)

-

+

+ (bright)

-

-

-

-

+

LCP

-

+ (bright)

+ (bright)

-

-

+

Bright

 

LLP-B

- (maioria)

+

+

-

-

-

-

+ (bright)

Linfoma folicular

-

+

+

+/-

+/-

-

-

+

LCP = leucemia de células pilosas; LLC = leucemia linfocítica crônica; LLP-B = leucemia pró-linfocítica de célula B.

 

Embora seja recomendado realizar um exame de biópsia de medula óssea antes de se iniciar o tratamento, que pode ser útil para avaliar a causa de anemia ou trombocitopenia em pacientes com LLC, este exame é desnecessário para fins diagnósticos. Do mesmo modo, não é recomendável realizar exames de imagem de rotina (ou seja, varreduras de tomografia computadorizada [TC]) ao estabelecer o diagnóstico de LLC.

 

Estadiamento e aspectos prognósticos

              Estadiamento

Há muito tempo se sabe que alguns pacientes recém-diagnosticados com LLC necessitam de tratamento imediato e apresentam sobrevida de apenas 1 a 2 anos, enquanto outros vivem por décadas sem precisarem de terapia. As ferramentas prognósticas ajudam a prever os resultados alcançados pelos pacientes, identificar indivíduos que podem ser beneficiados por diferentes estratégias de tratamento e fornecer aos pacientes informações que os ajudarão a planejarem suas vidas. Por mais de 3 décadas, os sistemas de estadiamento clínico baseados em achados de exames e resultados de hemograma completo mostraram-se comprovadamente úteis como ferramentas prognósticas poderosas que estratificam os indivíduos com sobrevida livre de tratamento em geral amplamente diferentes. O sistema de estadiamento de Rai é o sistema de estadiamento clínico mais amplamente usado na América do Norte; ele prediz o tempo de tratamento e a sobrevida geral dos pacientes. O sistema de Rai original, de 5 estágios (0 a IV), posteriormente foi revisado e transformado em um sistema de 3 camadas, que classifica os pacientes nas categorias de baixo risco (linfocitose isolada), risco intermediário (linfocitose na presença de linfadenopatia e/ou esplenomegalia) ou alto risco (linfocitose na presença de anemia [hemoglobina < 11 g/dL] ou trombocitopenia [contagem de plaquetas < 100 x 109/L]).18 A Figura 1 mostra a sobrevida livre de tratamento e a sobrevida geral dos 1.474 pacientes com LLC cadastrados no banco de dados da Mayo Clinic desde 1º de janeiro de 1995.

 

 

 

Figura 1. As curvas mostram (a) a sobrevida livre de tratamento (n = 2.746) e (b) a sobrevida geral (n = 2.760) de pacientes cadastrados no banco de dados de leucemia linfocítica crônica (LLC) da Mayo Clinic, diagnosticados a partir de 1º de janeiro de 1995.

p < 0,001; linha azul = baixo risco de Rai; linha verde = risco de Rai intermediário; linha vermelha = alto risco de Rai.

 

              Parâmetros prognósticos

Apesar da importância continuada do estadiamento clínico, várias alterações ocorridas na história natural da LLC no decorrer das últimas décadas criaram a necessidade de novas ferramentas prognósticas adicionais.19 Como já discutido, 70 a 80% dos pacientes atualmente diagnosticados com LLC são descobertos de modo incidental e classificados na categoria de baixo risco de Rai. Admite-se que os pacientes com doença de baixo risco pela classificação de Rai apresentam experiências amplamente diferentes, com 40 a 50% deles desenvolvendo uma doença de curso agressivo e progressão clínica rápida, e os 50 a 60% restantes apresentando um curso de doença bem mais indolente.20

O reconhecimento destes fatores tem motivado esforços intensivos para identificar parâmetros diagnósticos adicionais que permitam subestratificar os pacientes da categoria de baixo risco de Rai. Constatou-se que algumas características moleculares das células leucêmicas predizem a velocidade da progressão da doença, necessidade de tratamento e sobrevida geral. Até o presente, os fatores preditivos de progressão mais bem estabelecidos entre os pacientes da categoria de baixo risco de Rai incluem a condição de mutação do gene codificador da cadeia pesada da região variável da imunoglobulina (IGHV); anormalidades citogenéticas avaliadas por hibridização in situ fluorescente (FISH); e expressão de CD38 e ZAP-70 na célula leucêmica.19 A correlação existente entre a condição de mutação no gene IGHV e a expressão de CD38 e ZAP-70 não é absoluta. Ao passo que a avaliação da condição de mutação no gene IGHV ainda não é amplamente disponibilizada na prática clínica, os demais exames podem ser realizados pela maioria dos laboratórios clínicos ou laboratórios de referência. Apesar da disponibilidade do ensaio de ZAP-70, sua reproducibilidade interlaboratorial é precária. Somente podem ser interpretados os ensaios de ZAP-70 realizados em laboratórios que adotam uma rigorosa padronização externa e, de preferência, que demonstram a correlação dos resultados do exame aos resultados clínicos reais. Atualmente, o número de laboratórios clínicos que realizam ensaios de ZAP-70 e atendem a estes critérios é bastante reduzido. Ainda não foi estabelecido o modo ideal de integrar múltiplos parâmetros independentes em um índice prognóstico unificado.19 A Figura 2 mostra o tempo decorrido entre o diagnóstico e a progressão para doença com necessidade de tratamento nos pacientes com LLC cadastrados no banco de dados da Mayo Clinic, com base na mutação em IGHV, bem como a expressão de ZAP-70 e CD38. A sobrevida geral dos pacientes com LLC, com base nestes fatores, é representada na Figura 3. A utilidade das ferramentas prognósticas é influenciada pela idade do paciente no momento do diagnóstico.21

 

 

 

Figura 2. Curvas de sobrevida geral de pacientes cadastrados no banco de dados de leucemia linfocítica crônica (LLC) da Mayo Clinic, diagnosticados a partir de 1º de janeiro de 1995, com base nos resultados de (a) condição de mutação do gene codificador da cadeia pesada da região variável de imunoglobulina (IGHV) (p < 0,001; linha azul = mutante; linha verde = não mutante); (b) ZAP-70 (p < 0,001; linha azul = negativo; linha verde = positivo); (c) CD38 (p < 0,001; linha azul = negativo; linha verde = positivo); e (d) análise cromossômica por hibridização in situ fluorescente (FISH) (p < 0,001; linha azul = normal; linha verde = 13q-; linha vermelha = trissomia 12; linha púrpura = 11q; linha preta = 17p-).

 

 

 

 

Figura 3. Curvas de sobrevida livre de tratamento de pacientes cadastrados no banco de dados de leucemia linfocítica crônica (LLC) da Mayo Clinic, diagnosticados a partir de 1º de janeiro de 1995, com base nos resultados de (a) condição de mutação do gene codificador da cadeia pesada da região variável de imunoglobulina (IGHV) (p < 0,001; linha azul = mutante; linha verde = não mutante); (b) ZAP-70 (p < 0,037; linha sólida = negativo; linha pontilhada = positivo); (c) CD38 (p < 0,001; linha sólida = negativo; linha pontilhada = positivo); e (d) análise cromossômica por hibridização in situ fluorescente (FISH) (p < 0,001; linha azul = normal; linha verde = 13q-; linha vermelha = trissomia 12; linha púrpura = 11q; linha preta = 17p-).

 

A análise cromossômica por FISH também prediz a sobrevida do paciente. Na análise retrospectiva de uma população heterogênea de pacientes, muitos dos quais com doença em estágio avançado e previamente tratados, Dohler et al. desenvolveram um sistema hierárquico que classifica os pacientes em 1 dentre 5 categorias com diferentes sobrevidas médias:22

 

- 17p- com ou sem outras anormalidades (sobrevida média de 2 a 5 anos);22,23

- 11q- com ou sem quaisquer outras anormalidades, exceto 17p- (sobrevida média de 7 a 9 anos);22,23

- Trissomia 12 com ou sem quaisquer outras anormalidades, exceto 17p-ou 11q- (sobrevida média de 9 a 10 anos);22,23

- Cariótipo normal (sobrevida média > 9 anos);22,23

- 13q-como única anormalidade presente (sobrevida média > 11 anos).22,23

 

Uma série prospectiva subsequente, envolvendo 159 pacientes não tratados, avaliados por FISH logo após o diagnóstico (média de 3 meses) e submetidos ao seguimento prospectivo (tempo médio de seguimento de 10 anos), confirmou a capacidade do sistema de Dohler de predizer a sobrevida de pacientes recém-diagnosticados e com doença ainda em estágio inicial.23 Além do valor como fator prognóstico, a avaliação das anormalidades citogenéticas por FISH também tem mostrado ser um fator preditivo da sobrevida livre de progressão (SLP) subsequente aos tratamentos à base de fludarabina, nos casos em que a presença de 17p- ou 11q- predizem SLP menor (< 2 anos).19,24,25

 

Tratamento

              Indicações para tratamento

No momento, a LLC é uma doença sem cura, exceto talvez pelo transplante de células-tronco alogênicas. Do mesmo modo, as metas da terapia consistem no alívio dos sintomas relacionados à doença, no prolongamento da vida e na melhora da qualidade de vida. Na década de 1980, foram conduzidos 2 estudos randomizados de fase III que avaliaram os efeitos do tratamento precoce com quimioterapia à base de agentes alquilantes (isto é, clorambucil) e os compararam à observação até o desenvolvimento de sintomas em pacientes com LLC em estágio inicial assintomáticos.26 Estes estudos constataram que o tratamento precoce não afetou a sobrevida geral, e 1/3 dos pacientes randomizados para o grupo de observação jamais necessitaram de tratamento. Estes estudos estabeleceram a observação até o desenvolvimento de citopenias ou sintomas relacionados à doença (frequentemente denominada “espera assistida”) como sendo o tratamento-padrão para pacientes assintomáticos ou pacientes com LLC das categorias de Rai de risco baixo e risco intermediário.

Consistente com esta estratégia, o International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) e o NCI CLL Working Group estabeleceram critérios que especificam quando a terapia deve ser iniciada para pacientes com LLC.16,27 Estes critérios têm sido amplamente adotados e devem ser considerados padrões terapêuticos. Segundo estes critérios, as indicações aceitas para início da terapia incluem:

 

Anemia (hemoglobina < 11 g/dL) atribuível à falência de medula induzida por LLC;

Trombocitopenia (contagem de plaquetas < 100 x 109/L) atribuível à insuficiência de medula induzida por LLC;

Esplenomegalia ou linfadenopatia maciça ou progressiva;

Sintomas B atribuíveis à LLC:

-      Febre > 38°C durante 2 semanas e sem infecção;

-      Perda não intencional de peso = 10% do peso corporal, nos últimos 6 meses;

-      Intensa sudorese noturna;

-      Fadiga extrema (incapacidade de trabalhar ou executar as tarefas habituais, em decorrência da LLC);

Tempo de duplicação de linfócitos < 6 meses (ou aumento de 50% em 2 meses).

 

Nenhum limiar de CAL ou de contagem de células B por si só determina que o tratamento do paciente seja iniciado na ausência dos achados anteriormente mencionados. Outras causas de fadiga (depressão, comorbidades, efeitos de medicação) e perda de peso (malignidades distintas, doença gastrintestinal) devem ser excluídas antes do início do tratamento baseado apenas nestes sintomas.

Com o advento dos métodos mais precisos de estratificação de risco (FISH, condição de mutação em IGHV, ZAP-70, CD38) e o desenvolvimento de terapias mais eficazes (discutidas adiante), passou a haver um interesse renovado sobre a avaliação do papel do tratamento precoce de pacientes seletos com doença em estágio inicial e classificados como sendo de alto risco. Atualmente, estudos randomizados de fase III estão testando esta abordagem na Europa e na América do Norte. Até os resultados destes estudos serem disponibilizados, não será possível recomendar que os pacientes assintomáticos e pacientes das categorias de Rai de baixo risco e de risco intermediário recebam tratamento baseado nos resultados dos testes prognósticos.

 

              Terapia de 1ª linha

Historicamente, a terapia com agente alquilante único à base de clorambucil oral era o tratamento de escolha para pacientes com LLC. Adotando os critérios do NCI para avaliação da resposta ao tratamento, esta abordagem promove resposta em 30 a 40% dos pacientes, embora as respostas completas sejam alcançadas apenas em 5% dos casos. No final da década de 1980, os análogos de nucleosídeos de purina (ANP; fludarabina, pentostatina, cladribina) demonstraram uma atividade de agente único significativa em pacientes com LLC refratária aos agentes alquilantes. Isto levou à realização de 3 estudos randomizados de fase III, que compararam a fludarabina usada como agente único a uma variedade de estratégias de tratamento à base de agente alquilante, tais como o uso isolado de clorambucil, CAP (ciclofosfamida, adriamicina [doxorubicina], prednisona) e CHOP (ciclofosfamida, hidroxidaunomicina [doxorubicina], Oncovin [vincristina], prednisona).28-30 Todos estes 3 estudos encontraram taxas de resposta e SLP mais altas associadas ao tratamento com fludarabina. O seguimento prolongado de um destes estudos também demonstrou que o tratamento à base de ANP prolonga a sobrevida geral. Um estudo sobre a qualidade de vida dos pacientes, que acompanhou um destes estudos, constatou que os pacientes tratados com fludarabina alcançaram níveis mais altos de qualidade de vida.24 Coletivamente, estes dados fizeram que o tratamento à base de ANP passasse a ser preferido para tratamento de 1ª linha de pacientes com LLC. As taxas de resposta geral e de resposta completa utilizando fludarabina como agente único se aproximam de 70% e 10%, respectivamente.28-32

Subsequentemente, foram realizados 3 estudos de fase III que compararam o uso da fludarabina como agente único à terapia combinada de fludarabina + ciclofosfamida (FC).31-33 Estes 3 estudos encontraram taxas de resposta geral e de resposta completa mais altas associadas à terapia combinada, além da melhora da SLP. Contudo, nenhuma melhora em termos de sobrevida geral foi observada até o momento, embora o seguimento prolongado destes estudos ainda não esteja disponível. A combinação FC alcançou uma resposta em cerca de 80% dos pacientes e produziu respostas completas em aproximadamente 25% dos casos.31-33

Outro avanço recente no tratamento da LLC consiste no desenvolvimento de anticorpos monoclonais dirigidos contra proteínas específicas existentes na superfície das células B da LLC. Vários estudos avaliaram a eficácia da combinação destas terapias imunológicas à quimioterapia (denominada “quimioimunoterapia”). Para avaliar o benefício proporcionado pela adição do anticorpo monoclonal anti-CD20 rituximabe aos ANP e agentes alquilantes, o German CLL Study Group conduziu um estudo randomizado de fase III que comparou as combinações FC com ou sem rituximabe (fludarabina + ciclofosfamida + rituximabe = FCR). Neste estudo, foram observadas taxas de remissão geral (95% vs.. 88%) e de remissão completa (44% vs. 22%) maiores com o uso da combinação FCR, além de SLP e sobrevida geral melhores.34 Estes dados confirmaram os resultados de estudos de fase II anteriores35 e estabeleceram a quimioimunoterapia à base de ANP e rituximabe como sendo o tratamento-padrão para pacientes com LLC necessitando de tratamento. Foram desenvolvidos múltiplos regimes quimioterápicos distintos, à base de ANP e rituximabe. A abordagem ideal para determinado paciente pode depender da idade e da condição de seu desempenho.36-40 A idade, existência de comorbidades e expectativa de vida não relacionada à LLC são fatores que devem ser todos considerados quando da seleção da terapia mais apropriada para um paciente individual.41 Nossa abordagem para escolha da terapia de 1ª linha para pacientes com LLC é descrita na Figura 4a.

 

 

 

 

  

 

 

Figura 4. (a) Abordagem de seleção de terapia de 1ª linha para pacientes com leucemia linfocítica crônica (LLC) com base na idade, comorbidades e características da doença. (b) Abordagem de seleção de terapia de salvamento para pacientes com LLC inicialmente tratada com quimioterapia (ITQ), baseada na resposta ao tratamento de 1ª linha e nas características da doença.

CFAR = ciclofosfamida, fludarabina, alemtuzumabe e rituximabe; FCR = fludarabina + ciclofosfamida + rituximabe; FISH = hibridização in situ fluorescente; FR = fludarabina e rituximabe; NCI = National Cancer Institute; OFAR = oxaplatina, fludarabina, citarabina e rituximabe; PCR = pentostatina, ciclofosfamida e rituximabe; TCT = transplante de células-tronco; TRT = tratamento.

 

Por fim, embora os pacientes com 17p- detectado por FISH possam responder ao FCR ou a outros regimes quimioterápicos, a durabilidade da resposta é curta e a SLP é inferior a 12 meses.25 Devido à insuficiência de evidências mostrando que uma estratégia de tratamento alternativa leva a uma sobrevida maior para estes indivíduos, os pacientes com 17p- devem ser encaminhados a participar de estudos clínicos e, se forem candidatos adequados, devem ser considerados para o recebimento de transplante de células-tronco alogênicas (discutido adiante). Embora seja menos efetivo em indivíduos com linfonodos volumosos, o anticorpo monoclonal anti-CD52 alemtuzumabe parece ser tão eficaz em pacientes com 17p- quanto em indivíduos sem defeito citogenético, podendo ser apropriado como tratamento de 1ª linha para pacientes com 17p- que não podem ou não estão dispostos a participar de estudos clínicos.42-44 Os regimes com altas doses de metilprednisolona aparentemente também são ativos para pacientes com 17p-.45,46

 

              Tratamento de doença recidivante ou refratária

A maioria dos pacientes tratados com LLC eventualmente sofre recaída e/ou progressão da doença. Os pacientes que sofrem recaída assintomática (isto é, elevação da CAL) não necessariamente requerem terapia. A maioria dos especialistas favorece a adoção dos mesmos critérios para o início tanto da terapia de salvamento como do tratamento de 1ª linha,27 embora a terapia de salvamento deva ser instituída antes do desenvolvimento de linfonodos volumosos (> 5 cm).

O tipo de tratamento de 1ª linha recebido e a duração do benefício alcançado influenciam a escolha da terapia de 2ª linha. Os pacientes inicialmente tratados com fludarabina ou monoterapia à base de agente alquilante devem tipicamente receber salvamento com um regime combinado à base de FCR ou de PCR (pentostatina, ciclofosfamida e rituximabe).47,48 Além disso, os pacientes que passam um longo intervalo livre de doença (> 24 meses) após receberem uma FCR ou PCR de 1ª linha podem ser tratados com o mesmo regime.

Existem vários agentes distintos que apresentam eficácia clínica em casos de LLC recidivante, tais como bendamustina, alemtuzumabe, ofatumumabe e doses altas de metilprednisolona.45,46,49-52 O alemtuzumabe também é uma terapia de salvamento efetiva e aprovada para indivíduos com doença recidivante. Estudos de fase II sugerem uma taxa de resposta de 35 a 40% com o uso de alemtuzumabe como agente único no tratamento de pacientes com LLC recidivante ou refratária.49,50 Este agente causa uma imunossupressão de células T profunda e prolongada, colocando os pacientes em uma situação de alto risco de desenvolvimento de infecções oportunistas, inclusive a reativação de uma infecção por citomegalovírus. Os estudos que empregaram alemtuzumabe com rituximabe também sustentam o uso desta combinação.53 Os estudos de fase II sugerem que a bendamustina, usada como agente único, promove uma taxa de resposta de 56% e, quando combinada ao rituximabe, pode alcançar taxas de resposta ainda maiores.54 O anticorpo monoclonal anti-CD20 ofatumumabe apresenta atividade de agente único em pacientes refratários a ANP e ao alemtuzumabe, representando outra opção de salvamento.51 Lenalidomida, flavopiridol e vários agentes distintos também se mostraram promissores como terapias de salvamento para pacientes com recidiva, em estudos de fase II.55,56 Nossa abordagem de seleção de terapia de 1ª linha para pacientes com LLC é descrita na Figura 4b.

Indivíduos com LLC altamente selecionados, com menos de 70 anos de idade e apresentando condição de desempenho satisfatória são considerados candidatos ao transplante de células-tronco alogênicas. As recomendações de consenso57 sugerem considerar o transplante alogênico (mieloablativo ou não mieloablativo) para indivíduos que sofrem recaída com LLC de risco precário, definidos como sendo aqueles que:

 

- Falham em responder à terapia de primeira com ANP;

- Sofrem recaída dentro de um período de 12 meses de tratamento à base de ANP ou dentro de 24 meses de regime terapêutico combinado à base de ANP;

- Necessitam de terapia e possuem anormalidade 17p- detectada por FISH.

 

Estes indivíduos devem ser encaminhados a um centro de transplante para avaliação. O transplante alogênico continua sendo uma terapia efetiva para pacientes com 17p-. Entretanto, é menos efetivo para pacientes que apresentam linfonodos volumosos no momento da realização do transplante.56 Até o presente, o transplante autólogo não exerce nenhum papel no tratamento da LLC fora dos estudos clínicos.

 

Complicações

              Transformação de Richter

No decorrer do curso de suas doenças, 5 a 10% dos pacientes com LLC desenvolvem transformação para um linfoma não Hodgkin ou linfoma de Hodgkin agressivo (transformação de Richter). A suspeita de transformação de Richter deve ser considerada quando um paciente desenvolve febre, suores noturnos, perda de peso, aumento súbito dos níveis de lactato desidrogenase (LDH) ou ampliação rápida de uma única região de linfonodo. Embora estes sintomas ocasionalmente possam ser atribuídos à LLC, os pacientes que apresentam ampliação rápida de uma única área de linfonodo devem ser submetidos ao exame de uma biópsia de linfonodo obtida por excisão. Os pacientes com transformação de Richter devem receber os regimes quimioterápicos agressivos usados no tratamento dos linfomas de Hodgkin e não Hodgkin ou devem ser encaminhados a participar de um estudo clínico. O transplante de células-tronco pode ser apropriado para alguns pacientes.59

 

              Complicações autoimunes

Cerca de 5 a 10% dos pacientes com LLC desenvolvem anemia hemolítica autoimune (AHA); 5% desenvolvem púrpura trombocitopênica idiopática (PTI); e 1% desenvolvem aplasia pura de hemácias (APH).60,61 Dada a frequência destas complicações autoimunes, é importante avaliar a causa das citopenias antes de concluir que sejam atribuíveis à substituição da medula pela LLC e, assim, iniciar a quimioterapia. A AHA é prontamente distinguida da insuficiência de medula óssea pelo aumento da contagem de reticulócitos e dos níveis de bilirrubina indireta e LDH, aliado a um resultado positivo no teste de Coombs. A APH (como a etiologia de anemia) e a PTI (como a causa de trombocitopenia) podem ser distinguidas da insuficiência medular atribuível à LLC somente por meio do exame de biópsia de medula óssea. Por este motivo, recomenda-se que a biópsia de medula seja obtida antes do início da quimioterapia em todos os casos de pacientes com LLC para os quais a anemia seja uma indicação primária de tratamento. Estas complicações autoimunes muitas vezes podem ser detidas pela instituição de uma terapia imunossupressora (esteroides, ciclosporina), rituximabe ou esplenectomia. Se as terapias forem inefetivas, os pacientes devem receber quimioterapia para LLC. Diante da necessidade de quimioterapia para tratamento de AHA, o uso de ANP deve ser evitado sob pena de exacerbação da anemia hemolítica prejudicial à vida.62 Para este caso, o uso de combinações à base de agente alquilante, rituximabe e esteroide aparentemente são alternativas efetivas.63,64

 

              Malignidade secundária

Vários estudos demonstraram que os pacientes com LLC apresentam risco aumentado de desenvolvimento de um distúrbio secundário maligno. Um destes estudos constatou que os pacientes com LLC apresentavam risco 3 vezes maior de desenvolvimento de doença maligna secundária não linfoide diferente de câncer de pele não melanoma.65 Estas observações reforçam  a importância do incentivo, aos pacientes com LLC, para o abandono do tabagismo e para manter atualizadas as realizações de exames de rastreamento de câncer apropriados para a idade..

 

              Complicações infecciosas

Os pacientes com LLC também podem apresentar risco aumentado de infecção atribuível a defeitos da imunidade celular e humoral. Os pacientes que desenvolvem infecções bacterianas recorrentes devem ser avaliados quanto à hipogamaglobulinemia. Um estudo randomizado, duplo-cego e controlado com placebo demonstrou que a reposição de gamaglobulina (400 mg/kg a cada 3 semanas) diminuiu o risco de infecção bacteriana em 50% em todos os pacientes com LLC que apresentavam hipogamaglobulinemia e história de infecção.66

Algumas terapias para LLC, incluindo ANP e alemtuzumabe, produzem uma depleção de células T profunda e prolongada (= 12 meses), que coloca os pacientes com LLC em situação de risco de desenvolvimento de infecções oportunistas, como as infecções causadas por Pneumocystis, Aspergillus e Cryptococcus, além de reativação de infecções causadas pelo vírus varicela-zóster.67 A infecção pelo citomegalovírus é uma ocorrência frequente durante ou após o tratamento com alemtuzumabe, sendo que a maioria dos especialistas recomenda a instituição de uma vigilância ativa para reativação desta infecção ao longo do tratamento com o fármaco.

 

Leucemia pró-linfocítica (LPL)

As LLP são leucemias linfoides raras que podem ter origem em células T ou B (LLP-T e LLP-B). São caracterizadas por elevações marcantes da CAL, com alto percentual de pró-linfócitos.68 Em ambas as doenças, a média da idade dos pacientes no momento do aparecimento da condição está no meio ou no final da 6ª década de vida. Estes distúrbios podem ser prontamente distinguidos da LLC com base na imunofenotipagem do sangue periférico. O imunofenótipo da LLP-T inclui a expressão linfocitária de CD2, CD3 (60%) e CD7 aliada à expressão variável de CD4 e CD8 (60% CD4+/CD8-; 25% cd4+/cd8+; 15% CD4-/CD8+).68 A LLP-T tipicamente se manifesta como uma linfadenopatia, hepatoesplenomegalia (65%), citopenias (50%), envolvimento cutâneo (20%) e linfocitose marcante no sangue periférico (frequentemente > 100 x 109/L).68,69 É comum o curso clínico ser agressivo, e a sobrevida média, inferior a 1 ano. Os tratamentos incluem alemtuzumabe70,71 e ANP.72 Os pacientes responsivos devem ser avaliados para um possível transplante alogênico.73,74

A LLP-B pode surgir como uma transformação da LLC ou de novo. O imunofenótipo da LLP-B de novo inclui a expressão de superfície de CD19, CD20, CD22, CD79b, FMC7 e uma forte expressão de IgM tipicamente na ausência de CD23 e CD5 (presente em 1/3 dos casos).68,69 Com uma imunofenotipagem adequada e a realização de avaliação genética e tecidual, o diagnóstico da LLP-B de novo está cada vez mais raro. Agora, muitos casos históricos são reconhecidamente formas leucêmicas de linfoma de células de revestimento ou de linfoma de zona marginal.75 A LLP-B de novo tipicamente se manifesta como esplenomegalia maciça, citopenias (50%) e acentuada linfocitose no sangue periférico (frequentemente, superior a 100 x 109/L; > 55% pró-linfócitos), muitas vezes na ausência de linfadenopatia significativa.68,69 O curso clínico é agressivo, e a sobrevida média aproximada é de 3 anos. Os regimes à base de ANP constituem a base do tratamento.76

 

Leucemia de células pilosas (LCP)

A LCP é outra forma rara de malignidade de células B, caracterizada por infiltração da medula óssea e do baço por linfócitos de tamanho médio que apresentam projeções citoplasmáticas irregulares. A imunofenotipagem classicamente mostra a expressão de CD19, CD20, CD11c e CD103 [Tabela 1]. A coloração das células leucêmicas resulta positiva para fosfatase ácida tartarato-resistente, na maioria dos casos.68 Do ponto de vista clínico, a LCP tipicamente se manifesta como pancitopenia, esplenomegalia e infecção oportunista. A média da idade dos pacientes no momento do aparecimento da condição é de aproximadamente 55 anos. O curso clínico é indolente, e a sobrevida de 10 anos é inferior a 80%.77-79 As indicações para tratamento incluem neutropenia (contagem antineutrofílica [CAN] < 1 x 109/L) com infecções recorrentes, anemia sintomática (Hg < 11 g/dL), sangramento atribuível à trombocitopenia (com plaquetas < 100 x 109/L), esplenomegalia sintomática ou sintomas constitutivos (febre, perda de peso, suores noturnos, fadiga). O tratamento com ANP (cladribina77,78 ou pentostatina79,80) gera uma resposta em quase 100% dos pacientes, sendo que uma resposta completa é obtida em 80 a 90% dos casos. A SLP média após a terapia à base de ANP é superior a 10 anos.77-79 A pentostatina e a cladribina parecem ser igualmente eficazes. Em muitos casos, a doença recorrente pode ser tratada de maneira efetiva com a repetição da terapia à base de ANP. As células da LCP expressam CD20 e respondem ao rituximabe isolado ou combinado a um ANP.81 Embora seja efetiva,82 a esplenectomia para tratamento das citopenias e/ou esplenomegalia sintomática em geral se tornou dispensável, na era dos ANP. Alguns estudos sugerem que os pacientes com LCP podem apresentar risco aumentado de desenvolvimento de malignidades secundárias, e, deste modo, todos devem passar por avaliação para câncer de acordo com a idade.

 

Leucemia de linfócitos granulares grandes (LLGG)

A LLGG de células T é uma forma rara de leucemia crônica, caracterizada pelo aumento do número de linfócitos granulares grandes (LGG) maduros no sangue periférico, medula óssea, fígado e baço.68 Do ponto de vista clínico, a LLGG tipicamente se manifesta como uma leve linfocitose (CAL < 10 x 109/L) associada à neutropenia, trombocitopenia ou anemia atribuível à APH ou AHA. Com certa frequência, o aumento do número de LGG no sangue periférico e na medula óssea é sutil, e, nestes casos, o diagnóstico requer a realização de exames especializados de clonalidade de células T e imunofenotipagem. Existe uma associação comprovada com a artrite reumatoide e a síndrome de Felty.83 O curso cínico da LLGG é variável, e a maioria dos pacientes desenvolve uma doença de curso indolente.83 Foram criados sistemas de estadiamento que predizem o resultado clínico com base na presença/ausência de anemia (hemoglobina < 12 g/dL), linfopenia (CAL < 1 x 109/L) e neutropenia severa (CAN < 0,1 x 109/L, que parecem estratificar os pacientes com sobrevidas amplamente diferentes.84 A observação até o aparecimento dos sintomas constitui a abordagem terapêutica padrão. O tratamento é indicado para os pacientes com citopenias sintomáticas (infecções recorrentes atribuíveis à neutropenia, anemia sintomática, sangramento atribuível à trombocitopenia) ou sintomas constitutivos (febre, perda de peso, suores noturnos, fadiga).83 As opções de tratamento incluem os agentes alquilantes, metotrexato, ciclosporina e corticosteroides.83

 

          Mieloma múltiplo

Epidemiologia

O mieloma múltiplo é uma malignidade incomum. A projeção para o ano de 2010 era de 20.180 novos diagnósticos e 10.650 mortes. A proporção homens:mulheres é de 55:45. O mieloma corresponde a 1,2% de todos os diagnósticos de câncer, 0,8% de todos os casos de morte por câncer e 15% das malignidades hematológicas. A média da idade dos pacientes no momento do diagnóstico é de 71 anos. Entre os homens, a taxa de incidência é igual a 4,5 para cada 100.000 indivíduos brancos e 9,2 para cada 100.000 indivíduos afro-americanos. A incidência do mieloma múltiplo aumenta sucessivamente a cada década da vida. A doença é incomum antes dos 40 anos de idade (< 1 em cada 100.000 indivíduos).85 Na faixa etária de 40 a 44 anos, a incidência sobe para 2,5 em cada 100.000 indivíduos, chegando a 20 para cada 100.000 indivíduos na faixa etária de 65 a 69 anos. A sobrevida de 5 anos é 36%.

O mieloma caracteriza-se pela proliferação de plasmócitos clonais na medula óssea. As células do mieloma expressam CD38 e CD138 de superfície. A interleucina-6 (IL-6) é um fator de crescimento essencial no mieloma múltiplo e parece ser importante na mediação da reabsorção óssea associada ao mieloma. O diagnóstico deve ser considerado para qualquer pacientes com anemia normocítica ou levemente macrocítica. As fraturas de costela inexplicáveis ou as fraturas por compressão espinhal e osteoporose severa devem conduzir à avaliação para mieloma. A insuficiência renal com proteinúria e hipercalcemia inexplicável exigem a realização de exames de eletroforese de proteínas da urina e do soro.

Quando a citogenética de metáfase convencional é realizada, as anormalidades mais significativas a serem encontradas são a hipodiploidia e a deleção do cromossomo 13. As anormalidades mais significativas detectadas por FISH são t(4;14), t(14;16), 17p- e t(14;20). Um alto índice de centrossomo baseado em expressão genética está associado a um prognóstico, genética e subtipos clínicos desfavoráveis. A amplificação do centrossomo é integral à instabilidade cromossômica inicial, na patogênese do mieloma múltiplo.86

 

Imunologia

O mieloma é caracterizado pela produção de uma imunoglobulina monoclonal: IgG em 52% dos casos; IgA em 21%; IgD em 2%; mieloma de cadeia leve em 16%; e imunoglobulina biclonal em 2% dos casos. Apenas 7% dos pacientes não possuem imunoglobulina detectável no soro. A imunofixação da urina demonstra a presença de uma proteína monoclonal kappa em 49% dos casos e de uma proteína monoclonal lambda em 29% dos pacientes.87 Apenas 1% dos pacientes com mieloma na verdade não possuem proteína monoclonal detectável por imunofixação do soro ou da urina. E com a introdução do moderno ensaio de cadeia leve livre de imunoglobulina, menos de 1% dos pacientes não apresentam anormalidade de imunoglobulina detectável. A depressão das imunoglobulinas não envolvidas é observada com frequência, mas não exerce nenhum impacto sobre a doença.88

 

Diagnóstico

              Mieloma

O mieloma é diagnosticado em um exame de rotina em 25% dos pacientes; manifesta-se com dor óssea em 30% dos pacientes; surge em 15% dos casos como uma parte da avaliação de níveis séricos ou urinários de proteína elevados; e manifesta-se associado à anemia em 15% dos pacientes, à infecção em 3%, à disfunção renal em 2% e a outras causas em 10%.

 

              Gamopatia monoclonal de significado indeterminado (GMSI)

A GMSI é definida pelo achado de uma proteína monoclonal no soro em concentração abaixo de 3 g/dL; concentração de plasmócitos clonais na medula óssea inferior a 10%; e baixo nível de infiltração de plasmócitos em biópsia com trefina,89 na ausência de evidências de outros distúrbios proliferativos de células B e de comprometimento de tecido ou órgão relacionado, incluindo a elevação dos níveis de creatinina, anemia ou lesões ósseas. Pacientes com amiloidose, crioglobulinemia, doença da aglutinina fria ou neuropatia IgM-associada não seriam considerados como tendo GMSI. A prevalência da gamopatia monoclonal aumenta a cada década de vida e chega a 1,7% na faixa etária de 50 a 59 anos, subindo para 6,6% entre os pacientes com mais de 80 anos de idade. A prevalência geral da condição é 3,2%. Os pacientes requerem seguimento por tempo indeterminado, por causa da probabilidade de progressão constante de 1% ao ano, com o passar do tempo. Isto implica que, em 20 anos, 21% dos pacientes terão desenvolvido mieloma, amiloidose ou um distúrbio linfoproliferativo. O risco de progressão é previsto pelos seguintes fatores: (a) concentração de proteína monoclonal diferente de 1,5 g/dL (maior ou menor); (b) se a proteína é uma IgG ou não; e (c) se a proporção imunoglobulina:cadeia leve livre é anormal. O risco atuarial de transformação em 20 anos é de 5%, se todos estes fatores forem favoráveis, e de 50%, se todos os fatores forem desfavoráveis. Estudos demonstraram que quase todos os pacientes com mieloma tem antecedente de GMSI.90

O mieloma requer a presença de uma proteína M no soro em concentração igual ou superior a 3 g/dL e/ou menos de 10% de infiltração da medula óssea por plasmócitos. Os pacientes sem comprometimento de órgão relacionado nem sintomas são classificados como tendo mieloma latente. Aqueles com hipercalcemia, insuficiência renal, concentração de hemoglobina menos de 2 g abaixo do limite inferior normal ou lesões ósseas – sejam lesões líticas ou fraturas por compressão – são considerados sintomáticos e, portanto, classificados como tendo mieloma evidente com necessidade de tratamento.

 

              Plasmacitoma

Um plasmacitoma ósseo solitário está associado à ausência ou a uma pequena concentração de proteína monoclonal no soro ou urina; existência de uma área isolada de destruição óssea, atribuível à infiltração de plasmócitos clonais; e uma medula óssea inconsistente com mieloma múltiplo, para diferenciar os pacientes com mieloma múltiplo que apresentam uma lesão óssea isolada. Uma inspeção esquelética e um exame de imagem de ressonância magnética (IRM) da coluna espinhal, quando realizados, devem resultar negativos, sem danos em órgãos-alvo. Um plasmacitoma extramedular é similarmente definido, porém a lesão isolada tem localização não óssea, ou seja, na nasofaringe, trato intestinal etc. A maioria dos pacientes com plasmacitoma ósseo solitário progride para mieloma múltiplo evidente. A progressão pode ser prevista pela observação de 1 dentre 3 aspectos: (1) sinal medular anormal por IRM; (2) proporção imunoglobulina:cadeia leve livre anormal; ou (3) falha do componente M em desaparecer após a conclusão da radioterapia,91,92 que é a modalidade de tratamento de 1ª linha preferida.

 

Manifestações clínicas

              Osteopatia

No mieloma recém-diagnosticado, os achados radiográficos incluem a presença de lesões líticas em 2/3 dos pacientes [Figura 5]; aspectos patológicos em 25% dos casos; fraturas por compressão em 22% dos pacientes; e osteoporose em 24% dos pacientes. Apenas 21% dos pacientes apresentam radiografias ósseas normais. A osteopatia é mediada tanto pela infiltração tumoral direta dentro do osso cortical como pela atividade osteoclástica aumentada. Dentre os pacientes com mieloma, 70% apresentam nível altos de proteína inflamatória do macrófago (MIF) no plasma medular. As células do mieloma também produzem ativador de receptor do fator nuclear kappa-B (RANK). As células estromais medulares produzem IL-6, que, por sua vez, induz formação de osteoclastos, e todos estes elementos promovem destruição óssea. As lesões mielomatosas invisíveis pelas técnicas radiográficas planas podem ser visualizadas por TC e IRM. O mieloma é um tumor maligno altamente detectável pela tomografia por emissão de pósitrons (PET), e este exame é extremamente útil para detectar a doença metabolicamente ativa.93

 

 

 

 

Figura 5. Radiografia mostrando lesões ósseas líticas na calota craniana.

 

A radioterapia, no mieloma múltiplo, é necessária apenas para fins de prevenção das fraturas patológicas e do comprometimento neurológico e da medula espinhal.94 A maioria dos pacientes cuja principal manifestação da doença é a dor responde à quimioterapia sistêmica sem radiação. As fraturas por compressão vertebral geralmente dispensam radioterapia, pois são lesões resultantes de perda mineral e podem não estar relacionadas à infiltração tumoral direta. Para fins de paliação da dor, a vertebroplastia pode ser uma técnica efetiva.95

A terapia com bisfosfonato atualmente é empregada de forma rotineira no tratamento de todos os pacientes com osteopatia do mieloma. As diretrizes de consenso da Mayo Clinic preferem usar pamidronato, em vez de ácido zoledrônico, até a disponibilização de mais dados sobre a osteonecrose mandibular.96 Estas diretrizes recomendam a suspensão do uso do bisfosfonato após 2 anos de terapia em casos de pacientes que alcançaram uma resposta completa ou um platô de resposta. Para os pacientes cuja doença não atingiu o platô, a terapia com bisfosfonatos é reduzida ao espaçamento de 3 meses.97

 

              Anemia

No momento da apresentação, os níveis de hemoglobina estão abaixo de 8 g em 6% dos pacientes; entre 8,1 e 10 g em 27% dos pacientes; entre 10,1 e 12 g em 36% dos pacientes; e acima de 12 g em 27% dos pacientes. A anemia é uma consequência da infiltração medular e da insuficiência renal. O uso de eritropoetina diminui a dependência de hemácias em metade dos pacientes. Não existem dados referentes à quantificação dos benefícios alcançados ao longo da vida com o uso de agentes estimuladores eritropoiéticos, no mieloma múltiplo.98 Contudo, foi descrito um risco aumentado de trombose associado à combinação da terapia à base de eritropoetina com a talidomida.99

 

              Hipercalcemia

Concentrações de cálcio na faixa de 10,2 a 10,9 mg/dL são observadas em 15% dos pacientes. Somando-se a este total, 12% dos pacientes apresentam níveis de cálcio iguais ou superiores a 11 mg/dL. A hidratação com salina e a diurese são padrões, pois frequentemente estes indivíduos são hiperosmolares. Pacientes previamente não tratados costumam responder à 1ª dose de bisfosfonatos seguida do início de uma terapia sistêmica. A hipercalcemia do mieloma múltiplo é altamente sensível aos efeitos terapêuticos dos corticosteroides.

 

               Insuficiência renal

À apresentação, os valores séricos de creatinina estão anormais em 22% dos pacientes. A insuficiência renal está relacionada à depleção de volume, hipercalcemia, exposição ao contraste e fármacos anti-inflamatórios não hormonais (AINH). O diagnóstico diferencial de insuficiência renal associado à proteinúria de cadeia leve inclui amiloidose, síndrome de Fanconi, nefropatia cristalina, crioglobulinemia e doença da deposição de cadeia leve do tipo Randall.100 Existe uma forte associação entre níveis elevados de cadeias leves na urina e insuficiência renal. O achado mais comum da biópsia renal é a nefropatia por cilindro. As cadeias leves de imunoglobulina filtradas ligam-se a um sítio comum existente na proteína de Tamm-Horsfall, produzida pelas células do ramo ascendente espesso da alça de Henle. Nos Estados Unidos, o equivalente a 0,8% dos pacientes sob diálise têm mieloma múltiplo. A taxa de mortalidade de 2 anos por causas diversas, entre os pacientes com nefropatia do mieloma, é de 58%.101 Os pacientes sob diálise apresentam menor sobrevida após receberem terapia de altas doses e transplante de células-tronco. A mortalidade associada ao transplante entre os pacientes com insuficiência renal pode chegar a 17%. Um estudo randomizado prospectivo sobre troca de plasma falhou em demonstrar o benefício proporcionado pela adoção dos pontos terminais de dependência de diálise ou de depuração de creatinina abaixo de 30 mg/min. Este estudo não quantificou as cadeias leves livres de imunoglobulina, por isso a possibilidade de haver subgrupos que possam ser beneficiados pela troca de plasma não pode ser excluída. Após a terapia de indução, apenas 5% dos pacientes apresentam comprometimento da função renal.

 

              Sintomas neurológicos

Os plasmacitomas vertebrais podem estender-se posteriormente a partir do corpo vertebral e causar compressão anterior da medula espinhal. Esta é uma das poucas emergências verdadeiras no tratamento do mieloma, pois a radioterapia emergencial e a terapia com altas doses de corticosteroide podem prevenir a perda funcional permanente. A existência de neuropatia periférica em um paciente com proteína monoclonal deve levantar a hipótese de neuropatia amiloide, mieloma osteoesclerótico (síndrome de polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, gamopatia monoclonal e alterações da pele [SPOEGP]), crioglobulinemia e neuropatia da GMSI.

 

Estadiamento e prognóstico

O sistema de estadiamento de Durie e Salmon foi suficientemente útil por mais de 30 anos, contudo algumas limitações agora estão sendo identificadas. Os pacientes em estágio I de Durie-Salmon frequentemente não são candidatos ao tratamento, e a avaliação das lesões ósseas é subjetiva. Os pacientes são desproporcionalmente (80%) classificados no estágio III. O novo International Staging System para mieloma múltiplo deve ser usado para classificar todos os pacientes. Este sistema foi validado com mais de 10.000 pacientes oriundos de diferentes continentes e independe da terapia convencional ou de alta dose. Uma avaliação de 5 sistemas de estadiamento distintos refletiu a superioridade deste sistema.102

O International Staging System é descrito na Tabela 2. A beta-2-microglobulina encontrada no soro é liberada da superfície das células do mieloma e constitui um reflexo indireto da massa tumoral. A albumina é um reagente de fase aguda negativo, e seus níveis são deprimidos à medida que os níveis de IL-6 aumentam, promovendo efeitos de crescimento sobre a população de mieloma. O sistema de estadiamento separa os pacientes em grupos de tamanhos iguais e diferenças distintas em termos de sobrevida média. Como o conjunto de dados de validação exigiu que todas as variáveis estivessem representadas em quase todos os pacientes, o sistema foi incapaz de avaliar o valor da citogenética convencional, FISH e IRM quanto à habilidade de prever resultados adversos. A sobrevida média dos pacientes em estágio I é de 62 meses; dos pacientes em estágio II é de 44 meses; e dos pacientes em estágio III é de 29 meses. Para os pacientes tratados com quimioterapia-padrão, a sobrevida nos estágios I, II e III foi de 55, 40 e 25 meses, respetivamente. Para os pacientes tratados com terapia de doses altas e transplante de células-tronco, a sobrevida média foi de 111, 66 e 45 meses, respectivamente. A Tabela 3 lista os exames iniciais recomendados para pacientes com mieloma.

 

Tabela 2. International Staging System para mieloma múltiplo

Estágio

Teste

Resultado do teste

1

Beta-2-M

< 3,5

Alb

= 3,5

2

Alb

< 3,5

 

e/ou

Beta-2-M

3,3 a 5,5

3

Beta-2-M

> 5,5

 

A idade é o único fator adicional que influencia significativamente o resultado.

A citogenética influencia o resultado, contudo a deleção do cromossomo 13 e a complexas anomalias citogenéticas não exercem impacto adicional às influências da idade, beta-2-M e albumina.

Alb = albumina (g/dL); beta-2-M = beta-2-microglobulina sérica (mg/dL).

 

Tabela 3. Exames iniciais recomendados para mieloma

Hemograma completo, contagem de leucócitos sanguíneos, painel bioquímico para inclusão de creatinina, cálcio e LDH

Eletroforese de proteína + imunofixação

Imunoglobulinas quantitativas, nefelométrico

Quantificação de cadeia leve livre de imunoglobulina

Urina de 24 horas, proteína total, eletroforese, imunofixação

Aspiração da medula e biópsia com trefina, imunofenotipagem e citogenética convencional

Inspeção radiológica óssea esquelética (de todos os ossos); pacientes seletos requerem varredura de TC, IRM ou PET

Beta-2-macroglobulinemia sérica

TC = tomografia computadorizada; LDH = lactato desidrogenase; IRM = imagem de ressonância magnética; PET = tomografia por emissão de pósitrons.

 

A deleção do cromossomo 13 foi associada a uma curta sobrevida média que pode chegar a 10 meses. A incidência da anomalia cromossômica detectada por FISH é bem mais alta do que aquela detectada por análise de metáfase. Com a FISH, a deleção 13 é detectada em 45% dos pacientes; a deleção 17p13 é encontrada em 25% dos pacientes; e as anormalidades 11q são observadas em 16% dos casos. A deleção do cromossomo 13 e as deleções de p53 estão associadas a uma sobrevida geral média de 24 meses. Em uma coorte de 1.000 pacientes, a translocação t(11;14) não afetou a sobrevida livre de eventos nem a sobrevida geral, enquanto a hiperploidia foi apenas marginalmente significativa. Houve associações significativas entre a deleção do cromossomo 13 e t(4;14). A análise de múltiplas variáveis identificou 3 fatores: t(4;14), p53 e níveis de beta-2-microglobina > 3 mg/dL.103 Foi questionado se o benefício proporcionado aos pacientes com t(4;14) pela terapia com dose alta aliada ao transplante de células-tronco é suficiente para justificar seu uso. Ainda que importantes, as alterações detectadas por FISH, inclusive t(4;14), t(14;16) e 17p-, não foram totalmente integradas a um sistema de estadiamento internacional. O perfil de expressão genética tem a habilidade de refinar os modelos prognósticos atuais.104

 

Terapia para mieloma múltiplo

              Indicações para tratamento

Considerando que o mieloma múltiplo não pode ser curado pela terapia convencional, os pacientes assintomáticos dispensam intervenção. Estes pacientes atendem aos critérios para mieloma múltiplo latente e não apresentam anemia, insuficiência renal nem osteopatia. A terapia com bisfosfonatos não é indicada de forma rotineira. As indicações para terapia são a anemia progressiva, osteopatia prejudicial ou sintomática, ou nefropatia por cilindro do mieloma. Atualmente, estão sendo conduzidas pesquisas sobre o tratamento com lenalidomida do mieloma múltiplo latente de alto risco.

O ponto crítico da decisão terapêutica consiste em determinar se o paciente é candidato à quimioterapia de altas doses. A terapia com doses altas comprovadamente beneficia a sobrevida, em comparação à quimioterapia tradicional.105,106 No caso dos pacientes considerados candidatos inadequados para a mobilização de células-tronco, o melfalano pode ser usado com segurança, porque seu efeito tóxico sobre as células-tronco é irrelevante. Tradicionalmente, o uso de prednisona e melfalano oral constitui o tratamento-padrão para pacientes não transplantados. Entretanto, estudos recentes sugeriram que a introdução dos modernos agentes talidomida, lenalidomida e bortezomibe, assim como as combinações destes 3 agentes, pode resultar em taxas de resposta mais altas.107

O uso de melfalano e prednisona combinadas à talidomida foi comparado ao uso de melfalano + prednisona no tratamento de pacientes na faixa etária de 65 a 85 anos. A adição da talidomida melhorou a taxa de resposta, que subiu de 47% para 76%, e também a sobrevida de 2 anos livre de evento, que passou de 27% para 54%. As toxicidades da talidomida incluem erupção cutânea, sonolência, constipação e trombose venosa profunda (TVP). A frequência de TVP exige que todos os pacientes recebam profilaxia quando a talidomida é usada em conjunto com um corticosteroide, antraciclina ou eritropoetina. Há relatos de que o uso de aspirina, heparina de baixo peso molecular e varfarina diminui os índices de trombose.108 A toxicidade dose-limitante da talidomida é a neuropatia periférica, que pode ser progressiva e irreversível e, em muitos pacientes, limita a duração da exposição. Considerando que a lenadomida não é tão neurotóxica quanto a talidomida, o uso de melfalano e prednisona com lenalidomida para indução tem sido adotado.109 O uso de bortezomibe + melfalano e prednisona em casos de pacientes idosos não tratados que têm mieloma múltiplo também resulta em taxas de resposta mais altas do aqueles relatados com o uso apenas de melfalano + prednisona. Observou-se uma taxa de resposta geral de 89%, com 32% de respostas completas imunofixação-negativas. A combinação aparentemente superou o prognóstico ruim conferido pelo 17q- e pelas translocações no cromossomo 14. A sobrevida livre de eventos foi de 83%; a sobrevida geral chegou a 90% em 16 meses. As toxicidades incluíram mielossupressão e neuropatia periférica, que tende a ser revertida pelo bortezomibe.110 Um estudo de fase III validou uma sobrevida significativamente maior.111 A resposta completa é preditiva de resultados superiores.112

 

              Terapia de doses altas e transplante de células-tronco

Indução. A terapia de altas doses tipicamente é precedida por 4 meses de terapia citorredutora. Há mais de 20 anos, a terapia à base de infusão de vincristina, doxorubicina e dexametasona (VAD) é considerada a terapia-padrão de indução pré-transplante. A maioria dos centros relata taxas de resposta de 50 a 60%. Este regime não influencia a mobilização das células-tronco nem a pega subsequente do enxerto. Hoje em dia, o regime VAD é pouco utilizado, porque o estudo sobre mieloma realizado em 2005 pelo Intergroupe Francophone du Myelome (IFM) mostrou que este regime é inferior à combinação de bortezomibe com dexametasona.113 O uso dos novos agentes para melhorar as taxas de resposta resultou na introdução de talidomida-dexametasona para pacientes com melanoma recém-diagnosticado. Quando a combinação talidomida + dexametasona foi diretamente comparada ao uso da dexametasona como agente único, as taxas de resposta aumentaram de 41% para 63%. Entretanto, foram observadas toxicidades de grau igual ou superior a III da ordem de 45% vs. 21%.114 Quando foi demonstrado que a lenalidomida era efetiva no tratamento de pacientes com mieloma múltiplo recidivante ou refratário,115 este fármaco passou a ser combinado à dexametasona na terapia de indução, rendendo uma taxa de resposta objetiva geral de 91%.116 A a combinação lenalidomida + dexametasona é atualmente objeto de avaliação de um estudo nacional de fase III sobre terapia de indução no mieloma múltiplo. Também foi relatado o uso combinado de bortezomibe + dexametasona para indução antes do transplante de células-tronco autólogas.117 A taxa de resposta geral foi de 66%, com uma taxa de respostas completas de 21% e 10% de respostas parciais bastante satisfatórias. Uma neuropatia de grau 2 a 3 foi observada em 14% dos casos. A mobilização de células-tronco não foi afetada.118 O bortezomibe foi usado com a dexametasona em casos de mieloma sem tratamento prévio, com taxa de resposta completa + resposta parcial de 88% e sem afetar a mobilização de células-tronco.119 A lenalidomida compromete a mobilização das células-tronco.120

Transplante de células-tronco. O transplante de células-tronco para mieloma múltiplo deve ser considerado o tratamento-padrão que faltava para pacientes com idade igual ou inferior a 70 anos e para pacientes seletos com até 75 anos de idade e em boas condições de desempenho. Como o transplante de células-tronco comprovadamente melhora a sobrevida geral, a substituição da terapia convencional com ou sem os novos agentes deve ser considerada apenas no contexto de um estudo investigativo. A terapia de altas doses seguida da reinfusão de células-tronco pode resultar em taxas de resposta superiores a 90%; taxas de resposta completa de 50 a 60%; e mortalidade de 1 a 2%. Um 2º transplante de células-tronco mostrou-se apropriado para pacientes seletos que não alcançaram uma resposta completa ou uma resposta parcial muito boa após receberem o 1º transplante.121 O regime-padrão de condicionamento consiste na administração de 200 mg de melfalano/m2 para 1º transplante, com uma redução da dose em 30% para pacientes com insuficiência renal ou idosos. Recentemente, foi demonstrado que a terapia de manutenção pós-transplante à base de talidomida melhora a sobrevida de pacientes com mieloma múltiplo.122 Também foi demonstrado que a lenalidomida melhora a sobrevida livre de recidiva ao ser usada para consolidação e manutenção pós-transplante. O valor do autotransplante para pacientes idosos, quando comparado aos regimes convencionais à base de talidomida, tem sido questionado.123

Um estudo comparou o transplante de células-tronco autólogas em tandem a um único transplante autólogo seguido de outro transplante alogênico para indivíduos que dispõem de um irmão doador com HLA idêntico. A sobrevida livre de evento de 80 pacientes que tinham irmãos compatíveis e foram designados para receberem autotransplante seguido de transplante de células-tronco alogênicas de intensidade reduzida foi maior do que aquela alcançada por 82 pacientes que não tinham irmãos doadores e foram designados para receberem transplante de células-tronco autólogas em tandem (35 vs. 29 meses; p = 0,02). A sobrevida geral também foi superior entre os pacientes designados para receberem transplante alogênico (80 vs. 54 meses; p = 0,01) em um período médio de seguimento de até 45 meses.124 O papel do transplante alogênico continua sendo avaliado por estudos clínicos em andamento.

 

          Macroglobulinemia de Waldenström (MW)

A incidência geral aproximada da MW é de 3 casos a cada 1 milhão de indivíduos ao ano. Esta condição representa 1 a 2% dos casos de câncer hematológico. A média da idade relatada dos pacientes varia de 63 a 68 anos. Sua etiologia é desconhecida. A MW é um distúrbio proliferativo linfoplasmacítico caracterizado pela produção de uma proteína IgM monoclonal. A medula óssea apresenta linfócitos pequenos, células linfoplasmacitoides e plasmócitos. O único achado cromossômico encontrado neste distúrbio é a deleção 6q21-22.1. O gene associado a esta deleção é o blimp1, um gene supressor tumoral que é também o principal gene regulador da proliferação e diferenciação do linfócito B.125 A maioria das células expressa CD20, CD19 e CD22, além de ser negativa para CD38 e CD10. Na prática, um imunofenótipo CD5-, CD10-, CD19+, CD20+, CD23- com linfoma linfoplasmacítico na medula óssea seria consistente com uma MW.126 Pacientes com diagnóstico de MW apresentam sintomas atribuíveis à infiltração tumoral direta dos linfonodos e da medula óssea ou a complicações envolvendo a proteína sérica monoclonal. A infiltração da medula óssea resulta nas citopenias, enquanto a anemia progressiva constitui a indicação mais comum para início da terapia. A hiperviscosidade do soro é o aspecto mais distinto da MW, embora seja observado em menos de 15% dos pacientes. Os sintomas de hiperviscosidade surgem quando o nível de viscosidade do sangue atinge 4 a 5 centipoises e incluem sangramento oral ou nasal e ocular, além de manifestações neurológicas e cardiovasculares. A neuropatia periférica foi descrita em 15 a 30% dos pacientes com gamopatias monoclonais de IgM, mais comumente detectadas como polineuropatia simétrica. O diagnóstico diferencial da MW inclui o linfoma de baixo grau, a leucemia linfática crônica e o linfoma de zona marginal esplênico. A MW é única, apresentando diferenças morfológicas e citogenéticas em relação a estas outras entidades. Na MW, o prognóstico pode ser previsto com base no nível sérico de beta-2-microglobulina.127 Foi desenvolvido um sistema de estadiamento prognóstico internacional, que incorpora a idade, hemoglobina, tamanho da proteína M, níveis de beta-2-microglobulina e contagem de plaquetas.128

Os pacientes assintomáticos não são tratados. As escolhas primárias para os pacientes que necessitam de terapia são os agentes alquilantes, ANP e terapia com o anticorpo monoclonal rituximabe. A troca de plasma raramente é necessária. Experiências recentes com o uso da talidomida, lenalidomida, everolimo e bortezomibe também sugerem que estes são agentes ativos na doença. O papel do transplante de células-tronco permanece indefinido neste distúrbio, embora pareça ser promissor.129 Os regimes antilinfoma comuns são efetivos no tratamento da MW e incluem o uso apenas de rituximabe, RCVP (rituximabe, ciclofosfamida, vincristina, prednisona) e RCHOP (rituximabe, ciclofosfamida, hidroxidaunomicina [doxorubicina], Oncovin [vincristina], prednisona). Também há relatos de que o uso da fludarabina ou da cladribina com um agente alquilante, como a ciclofosfamida, com ou sem dexametasona e rituximabe, produz taxas de resposta excelentes.

 

          Acidose

A amiloidose é caracterizada pela deposição extracelular de proteína amiloide fibrilar. O amiloide é definido por sua coloração com vermelho Congo. Os sintomas do distúrbio incluem fadiga, edema e perda de peso. A hipótese de amiloidose deve ser considerada no diagnóstico diferencial de qualquer paciente que apresente proteinúria na faixa nefrótica, miocardiopatia inexplicável, hepatomegalia inexplicável ou neuropatia periférica e autonômica, bem como no diagnóstico diferencial de todos os pacientes com gamopatia monoclonal.130

A suspeita de amiloidose deve conduzir à imunofixação do soro e da urina, bem como à realização de um ensaio para cadeia leve livre de imunoglobulina. Um destes 3 exames resultará anormal em 99% dos pacientes com amiloidose. O diagnóstico será estabelecido em 85% dos casos por meio da coloração com vermelho Congo de amostras de biópsia de medula óssea e aspirado de tecido adiposo subcutâneo. Nos demais pacientes, a biópsia do órgão sintomático (ou seja, fígado, rim ou coração) resultará na confirmação do diagnóstico.

O prognóstico do amiloide é determinado pelo comprometimento funcional resultante da infiltração amiloide cardíaca. A avaliação da função cardíaca por ecocardiografia bidimensional e a medida dos níveis dos biomarcadores cardíacos troponina e peptídeo natriurético cerebral são importantes na avaliação do prognóstico final desta doença.131 O tratamento da amiloidose ainda é inadequado. Seu diagnóstico muitas vezes é estabelecido em fases tardias do curso da doença, quando uma disfunção orgânica avançada já está instalada. A supressão da produção de cadeia leve não resulta na reversão do comprometimento avançado da função orgânica, e a história natural da doença também não é alterada. A terapia-padrão tem sido o uso de prednisona e melfalano oral, com sobrevida média de 15 a 18 meses. Entre as novas terapias desenvolvidas para tratamento da amiloidose estão o uso de melfalano e dexametasona e a combinação ciclofosfamida + talidomida + dexametasona. Estes regimes produzem altas taxas de resposta. O impacto sobre a sobrevida ainda é obscuro. A terapia de doses altas com transplante de células-tronco foi introduzida no tratamento de pacientes seletos com amiloidose, em uma tentativa de melhorar a resposta e a sobrevida. Devido à ampla disfunção orgânica apresentada por estes pacientes, a mortalidade de 100 dias varia de 12 a 25%. No estudo de registro envolvendo 107 pacientes atendidos em 48 centros de transplante, foi relatada mortalidade de 30 dias associada ao tratamento igual a 18%. Somente 11% dos pacientes apresentaram progressão da doença no pós-transplante. A sobrevida projetada média é de 47 dias.

O transplante de células-tronco não é comprovadamente superior à terapia para amiloidose. Os pacientes elegíveis para o transplante autólogo são mais jovens e apresentam uma proporção menor de envolvimento cardíaco em estágio avançado. Uma série de casos-controle compatíveis sugeriu um resultado melhor para os pacientes elegíveis para transplante que receberam transplante, em comparação aos seus controles compatíveis submetidos ao tratamento convencional.132 A hipótese de amiloidose deve ser considerada em todos os casos de pacientes que possuem uma proteína monoclonal associada à albuminúria, miocardiopatia, neuropatia periférica, hepatomegalia ou mieloma múltiplo atípico. Foram descritos novos regimes quimioterápicos que possuem alta atividade na amiloidose, entre os quais melfalano + prednisona + lenalidomida, melfalano + dexametasona + bortezomibe, e bortezomibe + dexametasona.123,124

 

            Fontes

Informações sobre leucemias linfoides crônicas e distúrbios de plasmócitos úteis para clínicos e pacientes são disponibilizadas na internet.

 

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Leukemia Lymphoma Society

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Mieloma múltiplo, MW, amiloidose

mSMART

http://www.msmart.org

Multiple Myeloma Foundation

http://www.multiplemyeloma.org

Amyloidosis Support Network

http://www.amyloidosis.org

LCP = leucemia de células pilosas; LLC = leucemia linfocítica crônica; LPL = leucemia pró-linfocítica; MW = macroglobulinemia de Waldenström.

 

Dr. Shanafelt recebe apoio financeiro para pesquisa das empresas Genentech, Hospira, Celgene, Cephalone, Polyphenon E International e Glaxo­SmithKline.

Dr. Gertz faz parte da junta consultiva da Millennium Pharmaceuticals e recebe honorários das empresas Millennium Pharmaceuticals e Celgene.

 

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