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Infecções Causadas por Brucella Francisella Yersinia Pestis e Bartonella

Última revisão: 28/07/2016

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W. Conrad Liles, MD, PhD, FACP*

 

 

Artigo original: Liles WC, MD, PhD, FACP. Infections due to brucella, francisella, yersinia pestis and bartonella.

[The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES INC. Hamilton, Ontario, Canada. Copyright © 2015 Decker Intellectual Properties Inc. All Rights Reserved.]

Tradução: Paulo Henrique Machado.

Revisão técnica: Dr. Lucas Santos Zambon.

 

Brucelose, tularemia, peste (bubônica) e bartonelose são zoonoses (i.e., doenças infecciosas transmitidas de animais para seres humanos) causadas por bacilos gram-negativos. Os agentes causativos dessas doenças são as espécies Brucella, Francisella, Yersinia pestis e Bartonella, respectivamente. Artrópodos infectados como carrapatos ou pulgas podem agir como vetores na transmissão de tularemia, peste e bartonelose. De maneira geral, o diagnóstico dessas zoonoses exige que os médicos levem em consideração a apresentação clínica (que nem sempre faz a diferenciação) à luz da epidemiologia dessas doenças [ver a Tabela 1]. O tratamento se fundamenta basicamente no uso de antimicrobianos empíricos apropriados [ver a Tabela 2].

 

Brucelose

Brucelose é a zoonose principal em todo o mundo.1.2 Os reservatórios animais dessa doença incluem uma grande variedade de animais domesticados: gado, cabras, ovelhas, porcos e cachorros. A brucelose humana (conhecida por várias denominações como febre ondulante, febre de Malta e febre mediterrânea) é rara nos Estados Unidos, embora ainda seja um grande problema de saúde nos países em desenvolvimento. Em seres humanos, a brucelose é uma doença com manifestações multifacetadas que podem variar desde a síndrome da febre indolente à endocardite fulminante. Assim como a peste e a tularemia, a brucelose é reconhecida como agente potencial de terrorismo biológico.1-4

 

Epidemiologia

Praticamente todos os casos de brucelose surgem da exposição direta ou indireta a animais,1-5 embora existam registros de casos raros de transmissão sexual.6 Nos animais, a brucelose é uma doença crônica que persiste durante toda a vida e provoca abortos infecciosos e esterilidade. A espécie Brucella abortus infecta predominantemente o gado; a Brucella maltensis cabras e ovelhas; e a Brucella suis, porcos silvestres e selvagens. A espécie Brucella canis é a causa menos comum de brucelose humana e ocorre basicamente em cães criados em canis. Os animais infectados liberam grandes quantidades de organismos Brucella no leite, na urina e após o nascimento. Consequentemente, considera-se a brucelose um risco ocupacional para fazendeiros, pecuaristas, veterinários e pessoas que trabalham em abatedores.1,2,4,7

Embora a brucelose esteja distribuída em todo o mundo, sua incidência varia acentuadamente, dependendo em grande parte do grau de controle em animais domésticos e na pasteurização do leite.

 

*Agradecemos as contribuições de Maria Bluestone na atualização do conteúdo deste capítulo, que fora previamente elaborado por W. Conrad Liles, MD, PhD, FACP. O editor associado da seção Doenças Infecciosas, Daniel R. Kuritzkes, MD, FACP, revisou e aprovou esta atualização.

 

As informações financeiras estão no final deste capítulo, antes das referências.

 

Esse tipo de doença é relativamente comum nas regiões do Sul da Europa, Oriente Médio, subcontinente indiano, partes da África, México, América Central e América do Sul.1-5

Em termos anuais, nos Estados Unidos a incidência de brucelose caiu para menos de 100 casos, paralelamente à criação de programas de saúde pública e à eliminação virtual das infecções causadas pelo organismo B. abortus no gado. Nos dias atuais, nos Estados Unidos a maior parte dos casos de brucelose adquirida ocorre nas populações hispânicas, predominantemente na Califórnia e no Texas (correspondendo a mais da metade dos casos registrados em todo o país) e é causada pela espécie B. maltensis, sendo adquirida através da ingestão de produtos derivados do leite de cabra não pasteurizado provenientes de outros países como o México, por exemplo.1,7 Taxas relativamente elevadas de brucelose foram registradas nos estados da Carolina do Norte, Illinois, Flórida, Wyoming, Iowa e Arizona.1 A brucelose pode também ser adquirida por meio da exposição às culturas de Brucella por pessoas que trabalham em laboratórios de microbiologia.1,4,8 Há registros de transmissão de brucelose em casos de transplante de medula óssea.9 Levando-se em consideração que a brucelose poderá se disseminar através do contato pessoal, os membros das famílias de indivíduos infectados deverão ser rastreados para evitar a disseminação da doença na comunidade.10

 

Etiologia

A brucelose é transmitida aos seres humanos através do contato direto com animais infectados ou por meio dos líquidos corporais (a inoculação ocorre através de cortes ou de pele esfolada); através da inalação de organismos aerossolizados; ou pela ingestão de laticínios produzidos com leite não pasteurizado. O consumo de carne raramente foi envolvido em infecções, tendo em vista a baixa densidade dos organismos nos músculos.1,5 As espécies Brucella são designadas como patógenos de classe III e são consideradas agentes potenciais de bioterrorismo. Consequentemente, a posse de organismos Brucella ou DNA está sujeita a um rigoroso controle governamental.2,3

 

Patogênese

Os organismos Brucella são cocobacilos gram-negativos pequenos, imóveis, não formadores de esporos.

 

Tabela 1: Diagnóstico de Doenças Causadas pelas Espécies Brucella, Francisella, Yersinia pestis e Bartonella

 

Brucella

(Brucelose)

Francisella tularensis

(Tularemia)

Yersinia pestis

(Peste)

Bartonella

(Febre Oroya, Bacteremia, Doença da Arranhadura dos Gatos)

Reservatório animal

Gado, cabras, ovelhas, porcos e cachorros.

Generalizada: mamíferos, pássaros, peixes, anfíbios, artrópodes.

Roedores (ratos, esquilos terrestres, cães da pradaria) e outros animais possíveis.

 

Gatos, flebotomíneos (Montanhas Andinas)

Transmissão

Contato direto através de lesões na pele, suspensão no ar, ingestão de laticínios contaminados.

Contato direto, suspensão no ar, picada de artrópodes.

Picada de pulgas, mordidas ou arranhadura de animais, suspensão no ar.

Febre de Oroya: picada de moscas da areia.

Bacteremia: piolho do corpo.

Doença da arranhadura dos gatos: mordida ou arranhadura de gatos; possivelmente picada de pulgas de gatos.

 

Período de incubação (faixa)

10 a 14 dias (5 dias a vários meses).

3 a 7 dias (1 a 21 dias).

Bubônica: 2 a 7 dias.

Pneumônica: 2 a 3 dias (1 a 14 dias).

Febre de Oroya: 3 a 12 semanas.

Bacteremia: dias a meses.

Doença da arranhadura dos gatos: 3 a 10 dias.

 

Manifestações clínicas

Multifacetada: febre e taquicardia, síndrome semelhante à influenza, aumento de volume no fígado ou no baço, linfadenopatia, erupções cutâneas ou lesões na pele.

 

Enfermidade semelhante à influenza, úlcera no sítio de inoculação na pele, linfadenopatia regional, erupções cutâneas, sintomas gastrointestinais.

Enfermidade semelhante à influenza, bubões (inguinais ou axilares, linfadenopatia),

Septicêmica: sintomas gastrointestinais.

Febre de Oroya: enfermidade semelhante à influenza, linfadenopatia, anemia hemolítica, trombocitopenia.

Bacteremia: febre, indisposição, anemia, trombocitopenia, esplenomegali, sopro cardíaco, angiomatose bacilar (em casos de HIV).

Doença da arranhadura dos gatos: lesão no sítio de inoculação, linfadenopatia regional, febre baixa.

 

Testes laboratoriais

Contagem normal ou reduzida de leucócitos; contagem de eritrócitos e de plaquetas tipicamente baixa; VHS variável; cultura de líquidos corporais e de tecidos; sorologia.

Em geral os testes de rastreamento não têm nada que chame a atenção; elevação de leve à moderada na AST e ALT; sorologia (tardia).

Contagem de leucócitos: 15.000 a 25.000/µL, desvio para a esquerda; produtos da divisão da fibrina aumenta; CIVD possível; nível elevado de AST, ALT e bilirrubina; cultura de líquidos corporais e de tecidos; imunofluorescência direta.

 

Febre de Oroya: cultura de sangue.

Bacteremia: cultura de sangue.

Doença da arranhadura dos gatos: em geral o diagnóstico é clínico.

 

ALT (alanine aminotransaminase) = alanina aminotransferase; AST (aspartate aminotransferase) = aspartato-aminotransferase; CIVD = coagulação intravascular disseminada; VHS = velocidade de hemossedimentação.

 

Esses organismos são relativamente resistentes e conseguem sobreviver nos laticínios ou nas carnes congeladas durante semanas ou meses. O isolamento primário de algumas espécies exige suplementação de dióxido de carbono embora seu crescimento seja aeróbico. Em culturas, o crescimento das cepas de Brucella é relativamente lento; o isolamento de espécimes clínicos possivelmente precise de incubação por 30 dias ou mais.1

A infecção poderá ocorrer através do trato gastrointestinal, rachaduras na pele, mucosa oral, conjuntiva ou trato respiratório. Logo após a inoculação, as bactérias se multiplicam depois de percorrerem os linfonodos regionais. Em seguida, penetram na corrente sanguínea e se localizam nas células do sistema reticuloendotelial (particularmente em órgãos como fígado, baço, medula óssea e linfonodos). Tipicamente, os granulomas não caseosos, se desenvolvem nos sítios teciduais de infecção. A bacteremia poderá produzir infecções metastáticas em diversos sítios, incluindo ossos, articulações, meninges e válvulas cardíacas.1,5

 

Diagnóstico

Manifestações Clínicas

Usualmente, o período de incubação da brucelose é de 10 a 14 dias, embora possa variar de cinco dias a vários meses. O início da enfermidade poderá ser abrupto ou insidioso. A apresentação da doença não é específica; condições como febre, arrepios, cefaleia, mialgias, indisposição e fadiga são comuns. Febre e taquicardia ocorrem em aproximadamente 90% dos casos, hepatomegalia em 25 a 30%, esplenomegalia em cerca de 40%, e linfadenopatia (o tipo cervical é mais comum) em 10 a 40% de casos. As manifestações cutâneas, que ocorrem em aproximadamente 5% de pacientes, incluem uma grande variedade de erupções cutâneas maculopapulares inespecíficas, eritema nodoso, petéquias e púrpura. A presença de outros sintomas e sinais depende do envolvimento de órgãos específicos em casos individuais.

A brucelose poderá seguir um curso agudo, subagudo ou crônico. A doença não tratada poderá persistir durante meses ou anos, podendo produzir uma síndrome de febres recorrentes. A obtenção de históricos detalhados, incluindo ocupação, viagens, exposição a animais ou ingestão de alimentos de alto risco, como produtos lácteos fabricados com leite não pasteurizado, é extremamente importante levando-se em consideração que os sintomas e sinais de brucelose podem ser inespecíficos.1,5 (ver a Tabela 1].

 

Testes Laboratoriais

De maneira geral, a contagem de leucócitos é normal ou reduzida. A presença de condições como anemia e trombocitopenia é relativamente comum. A velocidade de hemossedimentação (VHS) é variável e raramente tem alguma utilidade.

O diagnóstico definitivo de brucelose depende do isolamento do organismo no sangue, medula óssea, urina, líquido cerebroespinhal (LCE) ou em outros líquidos ou tecidos corporais. A microbiologia laboratorial sempre deverá ser notificada nos casos de suspeita de Brucella em face do risco de infecção adquirida em laboratórios. A sensibilidade de uma única cultura de sangue varia de 15 a 70%, dependendo do método utilizado e do tempo de incubação. As culturas devem ser mantidas durante pelo menos quatro semanas para aumentar a recuperação, tendo em vista a lentidão que caracteriza o crescimento dos organismos Brucella. Os registros indicam que a utilização de sistemas de culturas por centrifugação de lise acelera a recuperação. Os registros sugerem que as culturas de medula óssea são mais sensíveis do que as culturas convencionais de sangue, além de serem consideradas padrão-ouro para o diagnóstico de brucelose.1

O diagnóstico presuntivo de brucelose pode ser feito por meio de estudos sorológicos que mostrem a presença de anticorpos IgG específicos para o organismo Brucella ou a presença de anticorpos IgM para Brucella.11 Os ensaios que se fundamentam na reação em cadeia da polimerase (PCR, do inglês polymerase chain reaction) são promissores, embora ainda não tenham sido totalmente validados, para uso clínico e permaneçam como ferramentas de pesquisa.

 

Diagnóstico Diferencial

O diagnóstico diferencial de brucelose inclui febre entérica, malária, mononucleose infecciosa (infecção pelo vírus de Epstein-Barr [EBV, do inglês Epstein-Barr vírus]), mononucleose atípica (infecção pelo citomegalovírus), febre Q, tuberculose miliar, endocardite bacteriana subaguda, infecção por HIV e leishmaniose visceral (kala-azar).1

 

Tratamento

É extremamente importante que o tratamento de brucelose humana inclua antibióticos que penetram nos macrófagos e ajam nos ambientes ácidos típicos do compartimento intracelular.1 Os casos de brucelose exigem tratamento prolongado com uma tetraciclina, geralmente com suplementação de um segundo antibiótico: rifampicina, um aminoglicosídeo, ou talvez uma fluoroquinolona.1,5 [ver a Tabela 2]. A resistência significativa da trimetoprima + sulfametoxazol limitou o uso desse tipo de agente, embora, com frequência, seja recomendado para tratamento de brucelose em crianças.1,5 Uma análise de testes clínicos que foram realizados desde 1985 até o momento atual mostrou que a combinação de doxiciclina (100 mg por via oral, duas vezes ao dia) e rifampicina (600 a 900 mg por via oral, duas vezes ao dia) é superior à terapia com doxiciclina mais estreptomicina (1 g/dia por via intramuscular); não houve diferenças significativas entre a terapia com doxiciclina mais estreptomicina e a terapia com doxiciclina mais gentamicina (3 a 5 mg/kg por dia, pela via intravenosa, em doses divididas); o tratamento com rifampicina mais uma quinolona se assemelha à combinação de doxiciclina e rifampicina.12 As evidências disponíveis para moxifloxacina e levofloxacina se limitam a dados in vitro.13 Com frequência, a rifampicina é usada em terapias de combinação para tratamento de brucelose na gravidez.1 Recomenda-se aplicação de terapia antimicrobiana prolongada (pelo menos três meses) no tratamento de espondilite.14,15 Embora a terapia à base de corticosteroides tenha sido recomendada para gerenciamento de brucelose envolvendo o sistema nervoso central (SNC), nenhum estudo controlado chegou a demonstrar sua eficácia.1 Atualmente não existem vacinas satisfatórias disponíveis no mercado contra brucelose humana.1

 

Tabela 2: Tratamento de Doenças Causadas pelas Espécies Brucella, Francisella, Yersinia e Bartonella

Infecção

Medicamento

Dosagem

Eficácia Relativa

Comentários

Brucella

(Brucelose)

Doxiciclina

 

+

 

Gentamicina

 

ou

 

Estreptomicina

 

 

Doxiciclina

 

+

 

Rifampicina

 

 

 

Ciprofloxacina

100 mg VO 2x/dia por 6 semanas.

 

3-5 mg/kg/dia IV em doses divididas por 2-3 semanas.

 

1 g IM 1x/dia  por 2-3 semanas.

 

100 mg VO 2x/dia por 6 semanas.

 

 

 

600-900 mg VO 2x/dia por 6 semanas.

 

500 mg VO 2x/dia por 30 dias, com rifampicina (ver acima).

 

 

 

 

 

Primeira escolha

 

 

 

 

 

 

Escolha alternativa

 

 

 

 

Terapia adjuvante

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Terapia adjuvante

Francisella tularensis

(tularemia)

Estreptomicina

 

500 mg-1 g IM a cada 12 horas por 7-14 dias.

 

Primeira escolha

 

 

 

Gentamicina

 

3-5 mg/kg/dia IV em doses divididas a cada 8 horas por 7-14 dias.

 

Mesma eficácia

 

 

Tetraciclina

 

300 mg VO, 4x/dia, por 21-28 dias.

 

Escolha alternativa

 

Pode haver recidiva se a terapia < 21 dias.

 

Doxiciclina

 

100 mg VO 2x/dia por 21-28 dias.

 

Escolha alternativa

 

Pode haver recidiva se a terapia < 21 dias.

 

Cloranfenicol

1 g IV, VO*a cada 6 horas por 21-28 dias.

 

Escolha alternativa

Pode haver recidiva se a terapia < 21 dias; considerar tratamento na presença de sinais ou sintomas de meningite.

 

 

Ciprofloxacina

100 mg VO 2x/dia por 14-21 dias.

Escolha alternativa

Dados limitados

 

Tabela 2: Tratamento de Doenças Causadas pelas Espécies Brucella, Francisella, Yersinia e Bartonella

Infecção

Medicamento

Dosagem

Eficácia Relativa

Comentários

Yersinia pestis (peste bubônica)

Estreptomicina

 

30 mg/kg/dia IM em doses divididas a cada 12 horas, por 10 dias ou pelo menos 3 dias após a recuperação clínica; ou por 5 dias com administração de gentamicina por 5-10 dias (ver acima).

 

Primeira escolha.

Continuar com a terapia antibiótica por 10 dias ou pelo menos 3 dias após a recuperação clínica.

 

Gentamicina

 

2 mg/kg IV como dose de carga; em seguida 1,7 mg/kg IV a cada 8 horas.

 

Mesma eficácia

Continuar com a terapia antibiótica por 10 dias ou pelo menos 3 dias após a recuperação clínica.

 

Tetraciclina

 

500 mg IV/VO, 4x/dia

Escolha alternativa

 

Continuar com a terapia antibiótica por 10 dias ou pelo menos 3 dias após a recuperação clínica.

 

 

Doxiciclina

 

100 mg IV/VO 2x/dia

Escolha alternativa

 

Continuar com a terapia antibiótica por 10 dias ou pelo menos 3 dias após a recuperação clínica.

 

 

Cloranfenicol

500 mg-1 g IV, VO*, 4x/dia

Escolha alternativa

Continuar com a terapia antibiótica por 10 dias ou pelo menos 3 dias após a recuperação clínica.

 

 

Tetraciclina

 

500 mg VO, 4x/dia

Quimioprofilaxia

 

Quimioprofilaxia para contatos de pacientes com peste pneumônica.

 

 

Doxiciclina

 

100 mg VO 2x/dia

Quimioprofilaxia

 

Quimioprofilaxia para contatos de pacientes com peste pneumônica.

 

 

Estreptomicina

 

20 mg/kg/dia IM em duas doses divididas.

 

Quimioprofilaxia

 

Quimioprofilaxia para contatos com menos de 8 anos de idade de pacientes com peste pneumônica.

 

 

Sulfametoxazol + trimetoprima

40 mg VO 2x/dia

Quimioprofilaxia

 

Quimioprofilaxia para contatos com menos de 8 anos de idade de pacientes com peste pneumônica.

 

 

Tabela 2: Continuação

Infecção

Medicamento

Dosagem

Eficácia Relativa

Comentários

Bartonella

(bartonelose)

 

Febre de Oroya

 

 

 

 

Cloranfenicol

500 mg IV, VO*, 4x/dia., por >= 1 semana.

 

Primeira escolha.

 

 

Tetraciclina

 

500 mg VO/IV., 4x/dia por >= 2 semanas.

Escolha alternativa

 

 

Doxiciclina

 

100 mg VO/IV 4x/dia por >= 2 semanas.

 

Escolha alternativa

 

 

Ampicilina

500 mg VO/IV., 4x/dia por >= 1 semana.

 

Escolha alternativa

 

 

Febre das trincheiras urbanas com bacteremia

 

 

 

 

 

Eritromicina

500 mg , VO, 4x/dia., por 14 dias.

-

Provavelmente a azitromicina e a claritromicina sejam igualmente eficazes.

 

 

Doxiciclina

 

100 mg VO 2x/dia por 14 dias.

 

-

-

Bartonella

(bartonelose)

 

Febre das trincheiras urbanas com endocardite.

 

 

 

 

 

Gentamicina

 

2 mg/kg IV como dose de carga; em seguida 1,7 mg/kg IV a cada 8 horas.

 

-

Juntamente com reposição valvular.

 

Ciprofloxacina

500 mg VO 2x/dia por 14-21 dias.

-

Dados limitados; monitorar para reposição valvular cirúrgica; a levoflooxacina pode ser substituída por ciprofloxacina.

 

+

 

 

 

 

Rifampicina

600 mg VO 1x/dia. por >= 4-6 meses.

 

 

 

Ciprofloxacina

500 mg VO 2x/dia

-

Dados limitados; monitorar para reposição valvular cirúrgica; a levoflooxacina pode ser substituída por ciprofloxacina.

 

Tabela 2: Continuação

Infecção

Medicamento

Dosagem

Eficácia Relativa

Comentários

 

+

 

 

 

 

Um macrolídeo

Um macrolídeo oral (eritromicina, claritromicina ou azitromicina) por >= 4-6 meses.

 

-

Dados limitados; monitorar para reposição valvular cirúrgica; a levofloxacina pode ser substituída por ciprofloxacina.

 

Doença da arranhadura dos gatos

 

 

 

 

 

Azitromicina

500 VO uma vez; em seguida 250 mg VO, 1x/dia, por 4 dias.

-

A azitromicina é o único agente eficaz em testes clínicos duplo-cegos controlados por placebo; as escolhas alternativas incluem rifampicina, gentamicina, sulfametoxazol + trimetoprima, doxiciclina, ciprofloxacina e levofloxacina.

 

 

Angiomatose bacilar

 

 

 

 

 

Eritromicina

500 mg, VO, 4x/dia., por 2 meses (4 meses para osteomielite ou peliose hepática).

 

Primeira escolha

-

 

Doxiciclina

500 mg , VO, 2x/dia., por 2 meses (4 meses para osteomielite ou peliose hepática).

 

Primeira escolha

-

 

Claritromicina

500 mg , VO, 2x/dia., por 2 meses (4 meses para osteomielite ou peliose hepática).

 

Escolha alternativa

-

 

Azitromicina

250 mg , VO, 1x/dia, por 2 meses (4 meses para osteomielite ou peliose hepática).

Escolha alternativa

-

 

Tabela 2: Continuação

Infecção

Medicamento

Dosagem

Eficácia Relativa

Comentários

 

Ciprofloxacina

500-750 mg , VO, 2x/dia, por 2 meses (4 meses para osteomielite ou peliose hepática).

 

Escolha alternativa

-

 

Doxiciclina

100 mg IV/ VO, b.i.d

Escolha alternativa

Para casos graves ou recorrentes.

 

+

 

 

 

 

Rifampicina

300 mg VO 2x/dia por 2 meses (4 meses para osteomielite ou peliose hepática).

 

 

 

*O cloranfenicol não é comercializado como medicamento oral nos Estados Unidos.

 

Complicações

A brucelose pode causar complicações em quase todos os sistemas de órgãos. Doenças osteoarticulares – que ocorrem como casos distintos de artrite periférica, sacroileite e espondilite– são as complicações clínicas mais comuns.1,15 O sistema reprodutivo é o segundo sítio mais comum de brucelose focal; de maneira geral, em homens essas infecções se apresentam como epididimite ou orquite.1 A endocardite ocorre em menos de 2% de casos, embora seja responsável pela maior parte das mortes relacionadas à brucelose. A formação de aneurismas infectados no cérebro, aorta e outros vasos é uma provável ocorrência. A invasão direta no SNC ocorre em torno de apenas 5% de casos. Meningite é a complicação mais frequente no SNC. No trato gastrointestinal a inflamação provocada pelas manchas de Peyer pode causar ileite ou colite. A brucelose pode causar condições como hepatite granulomatosa, abscessos hepáticos piogênicos ou colecistite. Embora seja raro, o envolvimento do trato respiratório em casos de brucelose pode variar de sintomas que se assemelham à influenza, à pneumonia, com ou sem efusões pleurais. Há registros de uma grande variedade de complicações oculares, incluindo uveite e endoftalmite.

 

Prognóstico

A expectativa de taxas de recidiva varia de 5 a 25% em pacientes tratados para brucelose, dependendo do regime antibiótico aplicado (ver acima). As recidivas são especialmente comuns nos casos de espondilite.1,14-16 A mortalidade é mais elevada nos casos de endocardite. Com frequência, as cirurgias de reposição de válvulas cardíacas juntamente com terapias antimicrobianas prolongadas são imprescindíveis para garantir o sucesso da resolução da endocardite.

 

Tularemia

As infecções causadas pelo organismo F. tularensis produzem tularemia clínica. Esta doença é uma zoonose de complexidade substancial cujos hospedeiros ou vetores naturais incluem mais de 100 espécies de mamíferos selvagens; várias espécies de aves, peixes e anfíbios; e mais de 50 espécies de artrópodos sanguessugas, incluindo carrapatos, pulgas e moscas dos cervos. A tularemia foi amplamente reconhecida em todo o Hemisfério Norte, onde era conhecida por uma grande variedade de nomes, tais como febre do coelho, febre da mosca dos cervos, doença dos homens que trabalham em mercados, doença da lebre selvagem, doença de Ohara (no Japão) e doença das ratazanas de esgoto (na Rússia). A F. tularensis poderia ser usada potencialmente em agentes biológicos nas guerras ou em ações terroristas.18,19

 

Epidemiologia

A tularemia ocorre apenas no Hemisfério Norte, predominantemente em zonas temperadas.20 Nos dias atuais são reconhecidas quatro espécies de F. tularensis. As subespécies de F. tularensis (anteriormente conhecidas por F. tularensis biovar tipo A ou F. tularensis nearctica) são as mais virulentas e são encontradas principalmente na América do Norte, onde causam aproximadamente 70% de todos os casos de tularemia. Essas subespécies são transmitidas por coelhos infectados e carrapatos; as infecções que não forem tratadas poderão ser fatais. A subespécie F. tularensis holorctica (anteriormente conhecidas por F. tularensis biovar tipo B ou F. tularensis palaearctica) é menos virulenta e ocorre principalmente na América do Norte e na Eurásia. Esta subespécie é transmitida por roedores ou por animais aquáticos e pode provocar doença leve ou subclínica. Duas outras espécies podem infectar seres humanos ou animais, porém, em geral, causam apenas enfermidades leves ou subclínicas. A subespécie F. tularensis mediasiatica é encontrada principalmente na região central da Ásia; a subespécie F. tularensis novicida é encontrada principalmente na América do Norte.20

Nos Estados Unidos, os registros indicam que a tularemia humana ocorre em todos os estados menos no Havaí.21 Aproximadamente 100 a 150 casos de tularemia são registrados a cada ano, predominantemente nos estados mais ao Sul da região do meio Oeste, em especial Arkansas, Missouri e Okahoma [ver a Figura 1].21,22

 

 

 

Figura 1: Casos registrados de tularemia nos Estados Unidos por populações de 100.000 pessoas pelo período de 1990 a 2000.24

 

Animais como coelhos e lebres e aracnídeos, com os carrapatos, são os reservatórios mais importantes da espécie F. tularensis.20,21,23,24 Nos Estados Unidos, os maiores vetores de tularemia transmitida por carrapatos são as espécies Dermacentor variabilis (carrapato de cães), que é distribuída amplamente em toda a América do Norte; Amblyomma americanum (carrapato estrela) nas regiões Sudeste e Centro-Sul dos Estados Unidos; e Dermacentor andersoni na região Oeste dos Estados Unidos. Os carrapatos infectados da espécie Ixodes também são transmissores de tularemia.21,24-26 Além dos carrapatos, outros vetores artrópodes que transmitem tularemia para seres humanos incluem moscas de cervos, moscas de cavalos e mosquitos.21,22,25

Caçadores, pessoas que usam armadilhas, guardas florestais, veterinários, manuseadores de carne, pessoas que trabalham em laboratórios e pessoas que têm animais domésticos fazem parte de populações com alto risco de contração de tularemia. Entretanto, até 40% de pacientes com tularemia não apresentam histórico de contato com reservatórios animais potenciais ou com vetores artrópodes.21

 

Etiologia

De maneira geral, os seres humanos adquirem tularemia através do contato direto com mamíferos selvagens infectados ou pelas picadas de artrópodes infectados. Animais domésticos como cães e gatos que foram presas de animais selvagens infectados são fontes de transmissão de tularemia para seres humanos através de mordidas, arranhões ou carrapatos.27,28 A transmissão resulta também da inalação de organismos aerossolizados ou da ingestão de carne ou água contaminada.21,29 Não há registros de transmissão de tularemia entre seres humanos.21,29,30

A etiologia de tularemia humana apresenta algumas variações sazonais. A maior parte dos casos ocorre durante o verão como resultado das picadas de artrópodes. Durante os meses de outono e inverno os caçadores e as pessoas que colocam armadilhas podem adquirir tularemia enquanto estiverem tirando a pele e temperando gamos selvagens.

 

Patogênese

O organismo F. tularensis é um cocobacilo pequeno, pleomórfico, intracelular, gram-negativo que cresce lentamente como aeróbio obrigatório. Nas culturas, o crescimento desse tipo de organismo precisa de agar enriquecido com sangue e cisteína. No ambiente, a espécie F. tularensis permanece viável em baixas temperaturas por 3 a 4 meses na lama, água ou carcaças de animais em decomposição.20,23

O organismo F. tularensis é altamente infeccioso. Entre 10 a 50 organismos podem produzir tularemia clínica após a inalação ou injeção intradérmica, sendo que nos casos de ingestão a quantidade de dez8 organismos poderá causar doenças. A pele e as membranas mucosas são os portais mais comuns de entrada de F. tularensis. Após a inoculação, ocorre a multiplicação local dos organismos, que produzem pápulas eritematosas sensíveis dentro de 2 a 5 dias que, subsequentemente, se transformam em úlceras com base escura (lesão cancriforme). Usualmente, em seguida as bactérias se disseminam para os linfonodos regionais causando linfadenopatia. A síndrome de sepse é uma ocorrência provável nos casos de bacteremia ou de doença amplamente disseminada.

Sob o ponto vista histopatológico, a tularemia está tipicamente associada à infiltração em células mononucleares e à formação de granuloma. Essas características se assemelham à patologia de tuberculose.

 

Diagnóstico

Manifestações Clínicas

O período usual de incubação da tularemia varia de 3 a 7 dias (faixa de 1 a 21 dias). Classicamente, a tularemia se apresenta como uma enfermidade grave com início repentino de febre, calafrios, cefaleia, indisposição, fadiga, mialgias e artralgias generalizadas. Entretanto, a gravidade da enfermidade, especialmente em doenças causadas por carrapatos, é altamente variável e varia de doença leve, afebril e autolimitada a casos raros de choque séptico. Tipicamente, surge uma úlcera circundada por inflamações no sítio de inoculação. A úlcera da inoculação poderá persistir por semanas ou meses nos casos não tratados.21,24

A maior parte dos pacientes (70 A 90%) contrai infecção através da inoculação da pele. O desenvolvimento de linfadenopatia nos linfonodos inguinais ou femorais é comum em adultos e nos linfonodos cervicais em crianças. Observam-se erupções cutâneas generalizadas, usualmente maculopapulares, e às vezes pustulares, em cerca de 20% de pacientes. Há registros ocasionais de eritema nodoso.

As manifestações clínicas de tularemia foram classificadas em seis síndromes reconhecidas: (1) ulceroglandular; (2) glandular; (3) oculoglandular; (4) orofaríngea; (5) pleuropulmonar e (6) tifoide.

Tularemia ulceroglandular e tularemia glandular são as formas mais comuns de tularemia clínica e correspondem a 75 a 85% dos casos. Ambas as manifestações de tularemia resultam da inoculação da pele. A doença ulceroglandular se caracteriza pela presença de lesões ulceradas no sítio da inoculação e de linfadenopatia regional. A síndrome glandular e a síndrome ulceroglandular são semelhantes, sendo que a única diferença é a ausência de lesões cutâneas na tularemia glandular.

A tularemia oculoglandular é causada pela inoculação acidental dos olhos com dedos contaminados. A inflamação da conjuntiva é extremamente dolorosa, sendo frequente a presença de inúmeras úlceras e de um exsudado amarelo. De maneira geral, o envolvimento da conjuntiva está associado à linfadenopatia pré-auricular (complexo de Parinaud).

A tularemia orofaríngea ocorre após a inoculação oral. Essa síndrome se caracteriza pela presença de faringite exsudativa ou membranosa e de linfadenopatia cervical. Tularemia gastrointestinal é uma subcategoria de tularemia orofaríngea que pode se desenvolver após a ingestão maciça de F. tularensis. Essa subcategoria se caracteriza pela presença de febre, ulceração intestinal, linfadenopatia mesentérica, diarreia, dor abdominal, náusea, vômito e hemorragia gastrointestinal.

A tularemia pleuropulmonar pode se apresentar como infecções primárias após a inalação de organismos aerossolizados, ou como manifestações secundárias resultantes da disseminação hematógena de infecções para os pulmões. Esse tipo de disseminação pulmonar ocorre em cerca de 10 a 15% de casos de tularemia ulceroglandular. O desenvolvimento de linfadenopatia mediastinal é uma ocorrência provável durante o curso da tularemia pleuropulmonar.

Tularemia tifoide é a apresentação mais difícil de diagnosticar e está associada a índices mais elevados de mortalidade.22,24,29-31 Não há presença de lesões cutâneas nem de linfadenopatia; febre e indisposição são apenas manifestações clínicas. O envolvimento secundário de tularemia pleuropulmonar ocorre em aproximadamente 50% de casos de tularemia tifoide.

 

Testes Laboratoriais

Os testes de rastreamento laboratorial geralmente são normais nos casos de tularemia. De um modo geral, a contagem de leucócitos é normal ou ligeiramente elevada. Os níveis séricos de aminotransferases hepáticas tendem a ser ligeiramente ou moderadamente elevados. As radiografias torácicas mostram a presença de infiltrados parenquimatosos (tipicamente irregulares, em um ou em vários lobos) nos casos em que houver envolvimento pleuropulmonar, sendo muito comum a presença de efusões pleurais.21,29,30

De maneira geral, o diagnóstico laboratorial definitivo de tularemia se fundamenta na detecção de anticorpos para o organismo F. tularensis. Usualmente os níveis séricos de aglutininas são detectáveis do décimo ao décimo quarto dia de enfermidade e atingem o pico máximo aproximadamente 2 a 3 semanas mais tarde. Terapias antimicrobianas apropriadas, aplicadas logo na fase inicial da doença, possivelmente impeçam a elevação da titulação de anticorpos. Aumentos de quatro vezes no título entre espécimes da fase aguda e espécimes da fase convalescente são considerados diagnósticos, embora um único espécime com título de 1:160 seja altamente diagnóstico. Há atualmente no mercado um enzimaimunoensaio (ELISA, do inglês enzyme-linked immunosorbent assay) para anticorpos de F. tularensis que, ao final, poderá substituir o ensaio de aglutininas séricas. A tecnologia da reação em cadeia da polimerase (PCR, do inglês polymerase chain reaction) tem sido aplicada em diagnósticos moleculares, porém não está amplamente disponível para aplicações clínicas.32-34

A transmissão de F. tularensis em suspensão no ar é uma possibilidade, de modo que é importante evitar tentativas para isolar e cultivar esse tipo de organismo na maior parte dos laboratórios clínicos. Recomenda-se o nível de biossegurança 2 para execução de trabalhos em laboratórios clínicos com materiais com suspeita de contaminação por F. tularensis. O nível 3 de biossegurança deve ser observado nos casos de culturas com grandes quantidades desse tipo de organismo.19

 

Diagnóstico Diferencial

As lesões cutâneas causadas por tularemia ulceroglandular podem se assemelhar às lesões cutâneas observadas nos casos de esporotricose, ectima produzida por Staphylococcus aureus ou Streptococcus pyogenes, infecção cutânea com micobactérias atípicas (p.ex., Mycobacterium marinum), sífilis, antrax, febre da mordida de rato ou doença causada por rickettsias. A linfadenopatia causada por tularemia pode se assemelhar a aquela causada por condições como peste, linfogranuloma venéreo, doença da arranhadura do gato ou linfadenite necrosante. A tularemia orofaríngea pode imitar faringite exsudativa causada por S. pyogenes, Arcanobacterium haemolyticus, Corynebacterium diphtheriae e o vírus Epstein-Barr (EBV, do inglês Epstein-Barr vírus). Com frequência, a tularemia pleuropulmonar se assemelha a qualquer uma das pneumonias atípicas, incluindo aquelas causadas por vírus respiratórios como Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Coxiella burnetii, Histoplasma capsulatum e Coccicioides immitis.30 Às vezes, a tularemia tifoide é confundida com febre entérica (febre tifoide ou paratifoide), infecções por rickettsias, brucelose, infecções pelo EBV, toxoplasmose primária, tuberculose miliar, sarcoidose ou linfoma.

 

Tratamento

Na maioria dos casos o tratamento inicial é empírico e se fundamenta em suspeições clínicas, tendo em vista a falta de testes laboratoriais diagnósticos rápidos para tularemia. Embora a estreptomicina (administração intramuscular de 500 mg a 1 g a cada 12 horas) seja o medicamento convencional de escolha, as evidências indicam que a gentamicina (3 a 5 mg/kg IV por dia, em doses divididas a cada 8 horas) tem a mesma eficácia. Com qualquer um desses agentes o tratamento deverá ser administrado durante 10 a 14 dias nos casos de enfermidades clínicas graves.35 As evidências disponíveis sugerem que a tobramicina é inferior à gentamicina.36 A tetraciclina (ou o cloranfenicol) é uma opção válida, embora possam ocorrer recidivas se o tempo de duração da terapia for inferior a 21 dias.37 Os registros indicam que a ciprofloxacina é um medicamento eficaz, embora a experiência clínica seja limitada.24,38-40

A imunidade é apenas parcial depois de infecções causadas por F. tularensis, sendo que há registros de casos de reinfecção. A quimioprofilaxia não é recomendada para pessoas com exposição potencial à tularemia. Em anos recentes, foram desenvolvidas e testadas vacinas potenciais vivas, desativadas ou mortas e subunidades em camundongos para confirmar a eficácia contra o organismo F. tularensis.41

 

Complicações

Os casos de tularemia poderão ser complicados por doenças como bacteremia, meningite (usualmente marcada por pleocitose linfocítica no líquido cerebroespinhal), rabdomiólise, insuficiência renal aguda, endocardite, osteomielite, pericardite e choque séptico.

 

Prognóstico

A tularemia tifoidal e a tularemia ulceroglandular têm os piores prognósticos, com registros de aproximadamente 5% de mortalidade em casos não tratados. O prognóstico é excelente para pacientes tratados com antibióticos apropriados, sendo que geralmente ocorrem melhoras clínicas significativas dentro de 48 horas após o início da terapia.21,23,24,29

 

Peste

As infecções causadas pelo organismo Yersinia afetam principalmente roedores, porcos e pássaros; os seres humanos são hospedeiros acidentais. Todavia, a espécie Yersinia pestis deixou sua marca na história da humanidade como agente causador de peste – levando-se em consideração que no passado foi conhecida por peste bubônica, peste negra e Morte Negra. A peste foi descrita pela primeira vez nos tempos bíblicos; estima-se que na Idade Média a peste bubônica epidêmica matou um quarto da população europeia.42 Essa doença da antiguidade persistiu até os tempos atuais.

O organismo Y. pestis é reconhecido por seu potencial como arma biológica, embora atualmente a peste humana não seja muito frequente em todo o mundo.43,44

 

Epidemiologia

Na atualidade, a peste existe em focos amplamente espalhados na Ásia, na África e nas Américas. Fora das áreas endêmicas, onde são registrados casos quase todos os anos, os surtos podem ocorrer depois de décadas de ausência. No período de 2004 a 2009 foram registrados 12.503 casos de peste em 16 países, com 843 casos fatais.45 Durante esse período, a grande maioria de casos foi registrada na África, correspondendo a 97,6% do número total de casos documentados em todo o mundo; a Ásia registrou 149 casos, incluindo 23 mortes em quatro países; e nas Américas 145 casos incluíram seis mortes em dois países. Nos Estados Unidos são registrados cerca de 10 casos anualmente, principalmente na área de Quatro Cantos, onde se encontram os estados de Utah, Colorado, Novo México e Arizona. Naquela região a peste é endêmica nas colônias de cães de planície.46,47

 

Etiologia

Peste é uma infecção zoonótica que afeta predominantemente roedores urbanos e selvagens (p.ex., ratos e esquilos terrestres, respectivamente). A peste é transmitida para seus reservatórios animais naturais através da picada de pulgas ou pela ingestão de tecidos animais contaminados. Os seres humanos são hospedeiros eventuais que usualmente adquirem infecção pelas picadas de pulgas infectadas.35 As mordidas ou arranhões de animais infectados também transmitem peste em seres humanos. Em áreas endêmicas os fatores de risco para contrair peste incluem contato direto com roedores ou seus predadores carnívoros (p.ex., gatos e cães), presença de roedores selvagens nas proximidades de residências e cães e gatos domésticos com pulgas.48

A peste pneumônica resulta da inalação de bacilos aerossolizados. A transmissão por contaminantes em suspensão no ar pode ocorrer através da tosse de pacientes infectados com envolvimento pulmonar ou por meio do contato muito próximo com algum animal ou cadáver infectado. A peste pneumônica é a única forma de peste que pode ser transmitida entre pessoas. Entretanto, aparentemente esse tipo de transmissão exige contato direto com alguma pessoa que tenha peste pneumônica em estágio final e esteja tossindo e expelindo grandes quantidades de catarro sangrento. No surto de peste pneumônica amplamente noticiado que ocorreu na Índia em 1994 nenhum caso chegou a ser confirmado por meios laboratoriais.44

 

Patogênese

O organismo Yersinia pestis é um membro cocobacilar pleomórfico com coloração bipolar, gram-negativo, sem formação de esporos, da família Enterobacteriaceae. Trata-se de um anaeróbio facultativo imóvel que é capaz de crescer aerobicamente em meios microbiológicos rotineiros. Esse tipo de organismo consegue sobreviver em sangue seco à temperatura ambiente ou no meio ambiente por períodos que podem variar de semanas a meses.

O organismo Yersinia pestis é uma das bactérias conhecidas mais virulentas. Usualmente a inoculação ocorre através da pele ou das membranas mucosas, onde invade os vasos linfáticos cutâneos. Os monócitos e macrófagos, que podem eliminar o organismo Y. pestis sem matá-lo, possivelmente desempenhem papel importante na disseminação da infecção a partir do sítio de inoculação. A peste pode envolver quase todos os tecidos ou órgãos e, caso não seja tratada, poderá produzir uma destruição maciça. Inicialmente, os linfonodos infectados se tornam sensíveis e eritematosos. Subsequentemente, ocorre o desenvolvimento de necrose hemorrágica nos linfonodos afetados e as bactérias penetram na corrente sanguínea, de onde se disseminam para outros sítios (fígado, baço, pulmão e sistema nervoso central). Infartos e nódulos necróticos e hemorrágicos são descobertas histopatológicas nos sítios teciduais afetados.42

 

Diagnóstico

Manifestações Clínicas

Os períodos usuais de incubação da peste bubônica e da peste pneumônica são de 2 a 7 dias e de 2 a 3 dias, respectivamente (faixa de 1 a 14 dias). De maneira geral, a peste se apresenta como uma enfermidade aguda que se caracteriza pelo início abrupto de condições como febre, calafrios, cefaleia, sintomas gastrointestinais e dor local, seguidas dentro de algumas horas pelo desenvolvimento de uma massa inchada dolorida de linfonodos (bubões de gânglios linfáticos) na virilha e na axila. Usualmente a pele sobrejacente aos bubões tem cor vermelho-púrpura. Inicialmente, os bubões são tensos e rígidos e se tornam rapidamente variáveis. O rompimento e a drenagem são ocorrências comuns. Esses bubões não se desenvolvem em pacientes com peste septicêmica; em vez disso, esses pacientes apresentam sinais e sintomas gastrointestinais: náusea, vômito, diarreia e dor abdominal. Condições como faringite grave, diarreia grave e tosse com ou sem hemoptise também podem ser manifestações clínicas iniciais de peste42,44,49 [ver a Tabela 1].

 

Testes Laboratoriais

De maneira geral, a contagem de leucócitos é elevada e se situa na faixa de 15.000 a 25.000 células/µL, com um desvio para a esquerda; provavelmente ocorram reações leucemoides (> 50.000 células/µL). A contagem de plaquetas possivelmente seja normal ou ligeiramente deprimida, ou poderá ser excessivamente baixa na presença de coagulação intravascular disseminada (CIVD). Na maior parte dos casos, o nível de produtos resultantes da divisão da fibrina é elevado, mesmo em pacientes sem CIVD espontâneo. Os níveis séricos de aminotransferases hepáticas e de bilirrubina geralmente são elevados.

Usualmente, o diagnóstico definitivo de peste se fundamenta no isolamento de Y. pestis em culturas de sangue, de outros líquidos corporais ou de tecidos. A aspiração de bubões produz imediatamente material que poderá ser usado no diagnóstico. O organismo pode crescer facilmente no sangue e no agar de McConkey, assim como em caldos de infusão. Da mesma forma como ocorre com as espécies Brucella e Francisella, o laboratório de microbiologia deverá ser alertado durante o processo de diagnóstico de Y. pestis para assegurar que os espécimes sejam manuseados com toda a cautela possível. O desenvolvimento do teste direto de imunofluorescência permitiu identificar rapidamente o organismo Y. pestis em espécimes clínicos; o teste de hemoaglutinação passiva permite fazer diagnósticos presuntivos com embasamento na sorologia. Esses dois tipos de teste estão disponíveis na Division of Vector Borne Infectious Diseases do órgão Centers for Disease Control and Prevention (CDC), Fort Collins, estado do Colorado (970 221 6400). Desenvolveu-se um teste ELISA capaz de detectar o antígeno F1 para o organismo Y. pestis; os relatos indicam que esse teste tem alta sensibilidade para detecção de peste em espécimes de linfonodos, porém sua sensibilidade é inferior para detecção de peste em espécimes de urina e de sangue.5

 

Diagnóstico Diferencial

Suspeitas clínicas com fundamento no conhecimento da epidemiologia da peste são essenciais para fazer diagnósticos em tempo hábil e iniciar terapias antibióticas apropriadas. A presença de peste deve ser suspeita em indivíduos em estado febril que tenham sido expostos a roedores ou a outros mamíferos nas regiões do mundo em que a peste seja endêmica. A enfermidade poderá se assemelhar às condições causadas por inúmeras doenças infecciosas sérias, em especial a tularemia. Outras causas de linfadenite dolorosa aguda incluem infecções produzidas por estafilococos, estreptococos e Pasteurella. Pneumonia causada pela peste poderá ser confundida com outras causas de pneumonia atípica ou da síndrome pulmonar causada pelo hantavírus. A combinação de sintomas abdominais associados à peste e coagulação intravascular disseminada poderá se assemelhar a um abdome cirúrgico agudo ou sepse provocada pelo organismo Capnocytophaga canimorsus.49

 

Tratamento

A estreptomicina (30 mg/kg IM em doses divididas a cada 12 horas) ainda é o tratamento de escolha para peste. A administração de estreptomicina no tempo certo diminui a mortalidade para aproximadamente 5%. A gentamicina, que é mais amplamente disponível que a estreptomicina, aparentemente também é eficaz, embora ainda não tenha sido aprovada pela Food and Drug Administration para tratamento de peste. Para evitar recidivas, recomenda-se continuar o tratamento antibiótico por dez dias ou pelo menos três dias após a defervescência e a recuperação clínica. A maior parte dos pacientes se recupera rapidamente, sendo que a defervescência ocorre dentro de 72 horas após o início da terapia antimicrobiana, embora os bubões possam persistir por várias semanas. Alguns especialistas defendem a mudança da estreptomicina para um antibiótico diferente para concluir a terapia depois de cinco dias de tratamento, minimizando o risco de ototoxicidade e nefrotoxicidade.

Medicamentos como a tetraciclina ou doxiciclina também poderão ser usados no tratamento de peste. O cloranfenicol é o agente preferido para tratamento de condições produzidas pela peste como meningite, pleurite, endoftalmite e miocardite por causa da melhor penetração naqueles tecidos. As penicilinas, cefalosporinas e macrolídeos são agentes subótimos para o tratamento de peste. Aparentemente, o sulfametoxasol + trimetoprima e as fluoroquinolonas são ativos contra a peste in vitro e em modelos animais, embora a experiência clínica com esses agentes seja muito limitada no tratamento da peste42,43,49,51 [ver a Tabela 2].

Todos os casos suspeitos ou documentados de peste devem ser notificados para os departamentos de saúde estaduais e municipais, para o CDC e para a Organização Mundial da Saúde. Os pacientes acometidos pela peste com tosse ou outros sinais e sintomas de pneumonia devem ser colocados em isolamento respiratório rigoroso durante pelo menos 48 horas após o início da terapia antibiótica apropriada.

As pessoas que mantêm contato com pacientes com peste pneumônica ou com pacientes com suspeita de peste septicêmica e envolvimento pulmonar devem fazer quimioprofilaxia à base de doxiciclina (100 mg por via oral, duas vezes ao dia, durante 7 dias) ou de ciprofloxacina (500 mg por via oral, duas vezes ao dia, durante 7 dias).43,44 No caso de crianças com idade abaixo de oito anos as opções são administração de estreptomicina (20 mg/kg/dia IM em duas doses divididas) ou sulfametoxasol + trimetoprima (40 mg/kg por via oral duas vezes ao dia). O isolamento não é recomendado no caso de contatos próximos que sejam assintomáticos. A vacina contra a peste (Cutter Laboratories) é uma vacina morta para bactérias inteiras fixadas em formalina ou fenol cuja proteção é apenas parcial contra infecções. Mesmo indivíduos vacinados expostos à peste devem se submeter à quimioprofilaxia.43,52

 

Complicações

Choque séptico, coagulação intravascular disseminada, síndrome do desconforto respiratório agudo e meningite são complicações reconhecidas da peste, em especial nos casos em que a terapia antimicrobiana for inadequada ou for adiada. Meningite causada pela peste, um tipo raro de complicação que ocorre tipicamente depois de uma semana de terapia antimicrobiana inadequada, se caracteriza pela presença de condições como febre, cefaleia, meningismo e pleocitose neutrofílica no líquido cerebroespinhal.

 

Prognóstico

Os registros de mortalidade por casos de peste não tratada variam de 40 a 90%. A mortalidade é maior nos casos de peste pneumônica. Nos Estados Unidos, no período de 1990 a 2005, a mortalidade global em casos de peste foi de 10%.46

 

Infecções Causadas por Bartonella

Os organismos Bartonella (anteriormente denominados Rochalimaea) são bacilos gram-negativos pequenos extremamente irritantes. Esses organismos exigem métodos especiais de cultura para isolamento e aplicação de técnicas específicas de coloração para detecção de espécimes clínicos.53-57 As infecções produzidas por esses organismos podem ocorrer em indivíduos imunocomprometidos e imunocompetentes.54,56-58 Quatro espécies de Bartonella são consideradas patogênicas em seres humanos: Bartonella bacilliformis, Bartonella Quintana, Bartonella henselae e Bartonella elizabethae.54,56-59 O espectro de doenças causadas pelos organismos Bartonella dividem-se em cinco categorias: febre de Oroya (bartonelose clássica); (2) febre das trincheiras; (3) bacteremia e endocardite; (4) doença da arranhadura dos gatos; e (5) angiomatose bacilar.

 

Febre de Oroya (Bartonelose Clássica)

A febre de Oroya (bartonelose crônica; doença de Carrión) por infecção provocada pela espécie B. bacilliformis, é transmitida para os seres humanos através da picada dos flebotomíneos. A localização desse tipo de doença se restringe aos vales das Montanhas Andinas, em altitudes entre 800 metros (2.624 pés) e 2.500 metros (8.200 pés) acima do nível do mar, que se localizam no Peru, Equador e Colômbia.

 

Diagnóstico

A febre de Oroya causada por bacteremia primária se desenvolve entre 3 e 12 semanas após a inoculação. O início da enfermidade pode ser insidioso ou abrupto. As manifestações clínicas incluem febre, calafrios, cefaleia, mialgias e artralgias, dor abdominal, linfadenopatia generalizada, anemia hemolítica e trombocitopenia.54,56,58,60

O diagnóstico definitivo de bartonelose aguda se baseia no isolamento da espécie B. bacilliformis nas culturas de sangue. O organismo poderá ser cultivado por meios aeróbicos à temperatura de 28°C no agar da Colômbia com 5% de sangue humano desfibrinado ou em agar de nutriente semissólido com 10% de hemoglobina de coelho. Usualmente, as colônias surgem dentro de 7 a 10 dias. A presença de bacilos intraeritrocíticos em um uma película de esfregaço de sangue com coloração de Giemsa permite confirmar rapidamente a presença de brucelose aguda. Os diversos testes sorológicos laboratoriais que foram desenvolvidos não estão amplamente disponíveis no mercado.54,56

 

Tratamento

O tratamento padrão consiste na administração de cloranfenicol (2 g/dia por via oral ou intravenosa durante pelo menos 1 semana). Os agentes alternativos incluem tetraciclina (ou doxiciclina) ou ampicilina.61 Sem tratamento, a mortalidade é elevada. Os sobreviventes correm risco temporário de salmonelose secundária ou toxoplasmose. Estima-se que a bacteremia assintomática persista em aproximadamente 15% de sobreviventes.

Nos casos não tratados, a resolução da infecção primária poderá ocorrer depois de semanas ou meses pelo início da verruga peruana. Essa manifestação de bartonelose crônica consiste de culturas recorrentes de lesões cutâneas nodulares, que poderão formar ulcerações e provocar hemorragias. As lesões mucosas e viscerais também são ocorrências prováveis. O exame histopatológico de lesões ativas demonstra a presença de proliferação neovascular e de bacilos ocasionais no intestino.56-59

 

Febre das Trincheiras

A febre das trincheiras é causada pelas infecções por B. quintana, que são transmitidas para os seres humanos através das fezes de piolhos infectados no corpo humano (Pediculus humanus).62,63 Epidemias desse tipo de doença ocorreram em tropas que permaneciam entrincheiradas na Primeira Guerra Mundial e entre tropas instaladas em condições populosas e sem higiene na Segunda Guerra Mundial.

 

Diagnóstico

O período de incubação da febre das trincheiras clássica variava entre 3 a 38 dias; tipicamente, a enfermidade se caracterizava pelo início abrupto de febre, associado a condições como cefaleia, tontura, injeção conjuntival, mialgias, artralgias, hepatoesplenomegalia, erupção cutânea maculopapular transitória e albuminúria. De um modo geral, o período de duração da enfermidade aguda variava de 3 a 5 dias e as recidivas eram bastante comuns. A persistência de febre não recorrente por 2 a 6 semanas era menos comum.54,56,63

 

Tratamento

Grande parte da experiência clínica com a febre das trincheiras é anterior à era dos antibióticos. Não se sabe qual é o melhor regime.

 

Bacteremia e Endocardite

Nas proximidades da virada do Século XXI, uma síndrome denominada febre das trincheiras urbanas foi identificada em pessoas sem teto que vivem nas regiões urbanas (usualmente pessoas com histórico de alcoolismo e má nutrição) e em indivíduos infectados pelo vírus HIV.54,56-63 Na população urbana de sem tetos esse tipo de síndrome é produzida por bacteremia causada pela espécie B. quintana e, com frequência, está associada à endocardite com cultura aparentemente negativa.54,56,64-68 Na população de indivíduos infectados pelo vírus HIV, a bacteremia possivelmente seja causada pelas espécies B. quintana ou henselae, com presença concomitante de angiomatose bacilar (ver abaixo).54,56,69,70 Da mesma forma como ocorre com a febre das trincheiras clássica, o piolho do corpo humano é o vetor de transmissão das espécie B. quintana (o reservatório animal ainda é desconhecido); os gatos são transmissores da espécie B. henselae. A manifestação clínica da febre das trincheiras urbanas inclui febre, indisposição, anemia, trombocitopenia, esplenomegalia e sopros cardíacos.54,56,63-68

 

Diagnóstico

O diagnóstico se baseia no isolamento das espécies B. henselae ou B. quintana no sangue, cujo método mais apropriado utiliza culturas de sangue por centrifugação por lise. O crescimento desses tipos de organismo é lento e provavelmente sejam necessárias incubações por mais de 30 dias. O uso de coloração com laranja de acridina intensifica a detecção dos organismos Bartonella nas culturas. Titulações de anticorpos de 1:1.600 ou titulações mais elevadas contra as espécies B. henselae ou B. quintana sugerem fortemente que a bartenolenose seja a causa de endocardite em pacientes com vegetações valvulares.54-56

 

Tratamento

Nos casos de bacteremia sem endocardite recomenda-se um regime de 14 dias com um macrolídeo ou com uma tetraciclina (p.ex., 100 mg de doxiciclina, por via oral, duas vezes ao dia). Não existe nenhum tipo de tratamento definitivo para endocardite. O uso de reposição de válvula cirúrgica mais terapia com aminoglicosídeos é bastante comum. Uma das abordagens alternativas é uma terapia de combinação prolongada (4 a 6 meses ou mais) com uma fluoroquinolona e rifampicina ou um macrolídeo. Os pacientes tratados com esse tipo de regime devem ser acompanhados com muito cuidado por causa de deteriorações clínicas que possam necessitar de reposição valvular46,56,63-68 [ver a Tabela 2].

 

Doença da Arranhadura dos Gatos

Embora o organismo Afipia felis tenha sido o primeiro agente causativo da doença da arranhadura dos gatos, atualmente está bastante claro que a espécie B. henselae é a causa da grande maioria dos casos.54,56-58,71 Os gatos domésticos são os principais reservatórios de B. henselae, cuja transmissão para seres humanos ocorre através de arranhões ou mordidas – usualmente por filhotes de gatos ou por gatos selvagens – ou possivelmente pelas pulgas de gatos infectados.56,58-60 O período de incubação geralmente varia entre 3 e 10 dias.

Tipicamente, ocorre o desenvolvimento de uma pápula ou pústula cutânea primária no sítio da inoculação. Linfadenopatia regional ocorre em aproximadamente 90% de casos e persiste por 10 a 120 dias. A ocorrência de linfadenopatia é mais comum nos sítios axilares, cervicais e submandibulares. Embora sejam menos comuns, poderá ocorrer envolvimento de linfonodos epitrocleares, inguinais, femorais ou supraclaviculares. Aproximadamente 10% dos nodos envolvidos supuram espontaneamente. Febre de baixo grau ocorre em cerca de 50% de pacientes e persiste por vários dias. Sintomas e sinais menos frequentes incluem indisposição, fadiga, cefaleia e erupção cutânea.54,56-58

Aa apresentações relativamente comuns da doença da arranhadura dos gatos são as seguintes: síndrome oculoglandular de Parinaud – uma síndrome autolimitada de conjuntivite granulomatosa e de lenfadenite pré-auricular – e encefalite, que ocorre principalmente em crianças.54,56-58,72,73 Em torno da metade dos pacientes com doença da arranhadura dos gatos tem convulsões causadas por encefalite. Embora a recuperação total de encefalite causada pela doença da arranhadura dos gatos ocorra dentro de períodos que poderão variar de semanas a meses, o prognóstico geral é bom, sendo que poucos pacientes apresentam sequelas neurológicas permanentes.54,56-58,73 Outras manifestações atípicas da doença da arranhadura dos gatos incluem hepatite granulomatosa autolimitada ou esplenite, pneumonite atípica, osteíte e neurorretinite.54,56-58,74-78

A maior parte dos casos de doença da arranhadura dos gatos é diagnosticada com base em presunções, de acordo com a apresentação clínica e histórico de exposição aos gatos. O diagnóstico diferencial típico da doença da arranhadura dos gatos inclui tularemia, infecções micobacterianas, peste, brucelose, mononucleose, sífilis, linfogranuloma venéreo, esporotricose, histoplasmose, toxoplasmose e linfoma.

Usualmente não é necessário fazer confirmação sorológica da doença da arranhadura dos gatos. Nos casos em que houver justificativa clínica, técnicas como teste de anticorpos com imunofluorescência ou ELISA, disponíveis nos laboratórios de diagnóstico clínico, poderão ser usadas para detectar anticorpos contra a espécie B. henselae. Na prática clínica, esses estudos sorológicos suplantaram essencialmente o teste cutâneo para doença da arranhadura dos gatos. Em espécimes de biópsia obtidos de linfonodos, pele ou conjuntiva, a doença da arranhadura dos gatos poderá ser confirmada por meio da detecção de pequenos bacilos pleomórficos em secções preparadas com uma coloração de Warthin-Starry ou de Brown-Hopps.55,56 A tecnologia PCR é um método que tem sido utilizado para detectar a espécie B. henselae em espécimes, embora, atualmente, não seja amplamente disponível para diagnósticos clínicos de rotina.54-56,79

De maneira geral, em pacientes imunocompetentes, os casos típicos e atípicos de doença da arranhadura dos gatos desaparecem espontaneamente sem nenhuma terapia antimicrobiana. A maior parte dos isolados de B. henselae é suscetível in vitro a uma ampla variedade de agentes antimicrobianos incluindo ß-lactâmicos, tetraciclinas, macrolídeos, aminoglicosídeos, fluoroquinolonas, vancomicina e rifampicina. Entretanto, não há uma boa correlação entre as respostas clínicas e os resultados dos testes de suscetibilidade para o organismo B. henselae.54,56-58,80 Embora os registros indiquem que uma ampla variedade de agentes seja eficaz em relatos anedóticos e em séries de casos (incluindo rifampicina, gentamicina, sulfametoxasol+trimetoprima, doxiciclina, ciprofloxacina e ofloxacina), apenas a azitromicina (500 mg por via oral por um dia e, a seguir, 250 mg por via oral diariamente durante 4 dias) acelerou a resolução de linfadenopatia causada pela doença da arranhadura dos gatos em testes clínicos duplo-cegos controlados por placebo.81

 

Angiomatose Bacilar

Angiomatose bacilar (angiomatose epitelioide, angiomatose epitelioide bacilar) é uma forma de proliferação neovascular associada a infecções causadas pelos organismos B. henselae ou B. quintana. Foi descrita pela primeira vez como doença da pele e de linfonodos regionais de indivíduos infectados pelo vírus HIV. Subsequentemente, a angiomatose bacilar foi documentada em uma grande variedade de tecidos, incluindo fígado, baço, ossos, cérebro, trato respiratório, trato gastrointestinal e colo uterino. A angiomatose bacilar foi também encontrada, embora raramente, em outros hospedeiros imunocomprometidos e em pacientes aparentemente imunocompetentes. Trata-se de uma infecção oportunista relativamente tardia em pessoas infectadas pelo HIV, que geralmente ocorre depois que a contagem de células T CD4+ atingir níveis inferiores a 100/µL.54,56-58,69,70

Doença cutânea é a manifestação mais frequente de angiomatose bacilar. De maneira geral, as lesões surgem em culturas e apresentam características verrucosas, papulares ou pedunculadas. Com frequência, têm uma base eritematosa e aparência vascular, porém ocasionalmente são ressecadas, escamosas, hiperceratóticas ou semelhantes a placas. O desenvolvimento de nódulos subcutâneos dolorosos e de lesões ósseas é bastante comum. Linfadenopatia regional é uma ocorrência comum, embora os linfonodos envolvidos raramente supurem ou drenam.54,56-58

Peliose hepática, consistindo de lagos venosos localizados no parênquima hepático, é uma manifestação relativamente comum de angiomatose bacilar. Esplenite também é uma ocorrência comum. A presença de hepatoesplenomegalia é frequente, sendo que níveis séricos elevados de fosfatase alcalina são descobertas laboratoriais comuns. Espaços pelióticos surgem no fígado e no baço como lesões hipodensas nas tomografias computadorizadas abdominais. O desenvolvimento de trombocitopenia e pancitopenia é uma probabilidade, assim como de bacteremia ou endocardite concomitante, em pacientes com peliose bacilar.54-56,69,70

Possivelmente não seja possível fazer a distinção clínica entre as lesões da angiomatose bacilar e as lesões do sarcoma de Kaposi, sendo que a distinção entre esses dois distúrbios somente poderá ser feita através de biópsias e de gerenciamento orientado. Tanto a coloração com hematoxilina e eosina, que facilita a distinção entre angiomatose bacilar e sarcoma de Kaposi, e a coloração de Warthin-Starry, que facilita a detecção da espécie Bartonella bacilli, deve ser aplicada em espécimes de biópsia. As lesões da angiomatose bacilar se caracterizam pela proliferação lobular de capilares revestidos com células endoteliais; as células endoteliais são protuberantes, ao contrário das células endoteliais fusiformes do sarcoma de Kaposi. É extremamente difícil recuperar os organismos Bartonella através de culturas de lesões da angiomatose bacilar.54-58

A terapia de primeira linha recomendada para tratamento de angiomatose bacilar em pacientes infectados pelo HIV é a administração de eritromicina (500 mg por via oral a cada dia) ou de doxiciclina (100 mg por via oral duas vezes ao dia). Os agentes alternativos incluem claritromicina (500 mg por via oral duas vezes ao dia), azitromicina (250 mg por via oral diariamente) e ciprofloxacina (500 a 750 mg por via oral duas vezes ao dia). Para os casos graves deve-se considerar a hipótese de aplicar a terapia de combinação com doxiciclina (100 mg por via oral ou intravenosa duas vezes ao dia) e rifampicina (300 mg por via oral duas vezes ao dia). A rifampicina é contraindicada para uso em pacientes que estiverem tomando um inibidor da protease ou um inibidor não nucleosídeo da transcriptase reversa; teoricamente, nesses casos a rifabutina poderá ser substituída pela rifampicina, embora não haja dados clínicos que documentem a eficácia da rifabutina nesse contexto.

Usualmente a angiomatose bacilar responde rapidamente à terapia com eritromicina ou com doxiciclina. Possivelmente ocorra a reação de Jarisch-Herxheimer no início da terapia antimicrobiana. Os pacientes que tenham apenas lesões cutâneas devem receber pelo menos dois meses de tratamento; em pacientes com osteomielite ou peliose hepática a terapia deverá prosseguir por um período de quatro meses. Poderão ocorrer recidivas após a interrupção da terapia. Os pacientes infectados pelo HIV que apresentarem recidivas devem ser tratados por toda a vida com uma tetraciclina ou com um macrolídeo.54,56-58

 

W. Conrad Liles, MD, PhD, FACP e Maria Bluestone não mantêm nenhuma relação comercial com os fabricantes dos produtos ou com os fornecedores de serviços mencionados neste capítulo. Daniel R. Kuritzkes, MD, FACP, atuou com consultor da Bristol Myers-Squibb, Celera, Gilead, GlaxoSmithKline, Human Genome Sciences, InnaVirVax, Koronis Pharma Inc., Merck Sharp & Dohme Corp., subsidiária da Merck & Co. Inc., Tobira Therapeutics e ViiV Healthcare, e recebeu apoio da Gilead e da Merck Sharp & Dohme Corp., subsidiária da Merck & Co. Inc..

 

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