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Síndromes Autoinflamatórias

Última revisão: 21/09/2016

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Arturo Diaz, MD

Instrutor de Medicina HMS, Divisão de Reumatologia, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA.

 

Artigo original: Diaz A, MD. Autoinflammatory Syndromes. SAM.

[The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES INC. Hamilton, Ontario, Canada. Copyright © 2015 Decker Intellectual Properties Inc. All Rights Reserved.]

Tradução: Paulo Henrique Machado.

Revisão técnica: Dr. Lucas Santos Zambon.

 

As síndromes autoinflamatórias formam um grupo de doenças que se caracterizam por episódios aparentemente espontâneos de febre e de manifestações inflamatórias em diversos órgãos. Algumas dessas condições, como a febre mediterrânica familiar (FMF), são conhecidas há aproximadamente um século, embora outras tenham sido definidas apenas recentemente. A descoberta de defeitos genéticos subjacentes à fisiopatologia dessas doenças foi extremamente importante para compreender e finalmente agrupá-los em uma nova categoria de doenças.

As síndromes autoinflamatórias são definidas pelos seguintes fatores: (1) episódios recorrentes de inflamação sistêmica acompanhada de febre; (2) ausência de autoanticorpos, células T específicas de antígenos, infecção ou alergia; e (3) anormalidades no sistema imune inato.1 As condições que foram incluídas nesta categoria de doenças fazem parte de um trabalho em andamento, na medida em que vão sendo descobertos os defeitos genéticos que definem novas síndromes.

A identificação de mutações no gene MEFV em 1997,2,3 assim como as proteínas pirina e marenostrina codificadas em pacientes com FMF, desencadearam a descoberta de mutações no gene estruturalmente relacionado NLRP34 que codifica a proteína criopirina, que permitiu a definição do subgrupo de doenças denominadas síndromes periódicas associadas à criopirina (SPACs) e a descoberta final do inflamassoma NLRP3 e de seu papel crítico no processamento da interleucina-1ß (IL-1ß).5 A identificação de mutações em outros genes definiu oito síndromes autossômicas dominantes [ver a Tabela 1] e oito síndromes autossômicas recessivas [ver a Tabela 2] que constituem as síndromes autoinflamatórias monogênicas. Várias outras condições foram propostas como autoinflamatórias, como por exemplo, artrite idiopática juvenil sistêmica (AIJS); doença de Still em adultos (DSA); síndrome de febre periódica com úlceras aftosas, faringite e adenopatia cervical (PFAPA, do inglês periodic fever with aphthous ulcers, pharyngitis, and cervical adenopathy); osteomielite multifocal recorrente crônica (CRMO, do inglês chronic recurrent multifocal osteomyelitis); sinovite, acne pustulosa, hiperostose e osteíte (SAPHO, do inglês synovitis, acne pustulosis, hyperortosis and osteitis); gota; pseudogota; distúrbios fibrosantes; diabetes melito tipo 2; doença de Crohn; linfohistiocitose hemofagocítica e aterosclerose.

A despeito de sua raridade, as síndromes autoinflamatórias monogênicas são relevantes, tendo em vista que a identificação das variantes genéticas causativas ampliou significativamente nossa compreensão sobre o processo inflamatório e o sistema imune inato, assim como definiu novas doenças e os respectivos tratamentos. Além disso, as síndromes autoinflamatórias foram incorporadas no diagnóstico diferencial de febre de origem obscura. Neste capítulo, apresentaremos uma revisão de síndromes selecionadas.

 

Febre Mediterrânica Familiar (FMF)

Febre mediterrânica familiar (FMF) é uma doença autossômica recessiva que se caracteriza por episódios de febre de curta duração e polisserosite. Os indivíduos que não forem tratados poderão desenvolver amiloidose.

 

Epidemiologia

Manifestações Clínicas

A FMF é a doença mais prevalente na bacia do Mar Mediterrâneo (Norte da África, Sul da Europa e Oriente Médio) e afeta com mais frequência indivíduos de origem italiana, judaica, árabe, turca e armênia. As primeiras descrições da doença datam do início do Século XX, ocasião em que a FMF foi definida clinicamente e recebeu esta denominação por Heller e colaboradores em 1958.6 A idade média de início da doença é de 5 anos, sendo que 50% dos pacientes são diagnosticados aos 10 anos de idade, e 90% apresentam o primeiro episódio antes dos 20 anos. O início da FMF após os 50 anos de idade é muito raro.

 

Tabela 1: síndromes autoinflamatórias Monogênicas Autossômicas Dominantes

 

 

Doença

Abreviação

Gene

Proteína

 

Síndrome periódica associada ao receptor do TNF89

TRAPS

TNFRSF1A

TNFR1 p65

 

Síndrome autoinflamatória familiar fria4

FCAS

NLRP3

Criopirina

 

Síndrome de Muckle-Wells90

MWS

NLRP3

Criopirina

 

Doença inflamatória multissistêmica de início neonatal91

NOMID

NLRP3

Criopirina

 

 

Síndrome da artrite piogênica, piodermia gangrenosa e acne42

 

PAPA

PSTPIP1

PSTPIP1

Síndrome de Blau47

BS

NOD2

NOD2

 

Síndrome autoinflamatória familiar fria 292

FCAS2

NLRP12

NLRP12

 

Querubismo

 

SH3BP2

Proteína de ligação SH3

 

Etiologia/Genética

A FMF é uma doença autossômica recessiva e está associada a mutações no gene MEFV descoberto em 1997. Este gene contém 10 exons que codificam uma proteína que se denomina pirina/marenostrina que contém cinco domínios e se expressa preferencialmente em células mieloides.2,3 O domínio da pirina reside em 5’ e o domínio rfp reside em 3’. Até o presente momento foram identificadas aproximadamente 200 variantes, embora nem todas sejam mutações que produzem doenças; portanto, algumas dessas variantes são consideradas polimorfismos (ver http://fmf.igh.cnrs.fr/infevers). A maioria das mutações que causa doenças é agrupada no domínio rfp [ver a Figura 1]. As mutações fundadoras tiveram origem no Oriente Médio e migraram para a Europa e ao longo da Estrada da Seda até o Japão e o extremo oriente. A frequência do carreador nos países afetados varia de 1:3 a 1:5.

 

Tabela 2: síndromes autoinflamatórias Monogênicas Autossômicas Recessivas

 

 

Doença

Abreviação

Gene

Proteína

 

Febre mediterrânica familiar2,3

FMF

MEFV

Pirina/marenostrina

 

Síndrome de hiper-IgD 93,94

HIDS

MVK

Mevalonato quinase

 

Síndrome de Majeed51

 

LPIN2

Lipina-2

 

Deficiência do antagonista do receptor de IL-150

DIRA

IL1RN

IL-1Ra

 

Psoríase pustulosa generalizada95

GPP

IL36RN

IL-36Ra

 

Enterocolite de início precoce96

IBD

IL10RA

IL10RB

 

IL-10Ra

IL-10Rß

Síndrome de contraturas articulares, atrofia muscular, anemia macrocítica, lipodistrofia induzida por paniculite61

 

JMP

PSMB8

Subunidade ß5i do proteassoma

Dermatose neutrofílica crônica com lipodistrofia e temperatura elevada63

CANDLE

PSMB8

Subunidade ß5i do proteassoma

IL = interleucina

 

 

 

Figura 1 - Gene MEFV e estrutura proteica da pirina/marenostrina. (a) A região de codificação do gene MEFV contém 10 exons. As setas indicam os sítios das mutações. As mutações M6801 e M694V aparecem na ilustração. (b) Estrutura de domínio da pirina/marenostrina. O domínio da pirina se localiza no terminal N e o domínio de rip que transporta as mutações associadas ao fenótipo mais grave se localiza no terminal C.

 

Patogênese

A função da pirina é complexa e possivelmente seja específica para células porque sua localização subcelular é diferente em tipos distintos de células.7 Duas linhas de evidências dão suporte ao efeito pró-inflamatório da proteína que sofreu alguma mutação: (1) o fragmento do terminal-N da pirina se movimenta para o núcleo e ativa o fator de transcrição do fator nuclear-kB (NF-kB), com a produção resultante de citocinas pró-inflamatórias e de fatores de crescimento [ver a Figura 2]8; a pirina que sofreu mutação parece ser mais efetivamente clivada, intensificando este efeito; (2) os camundongos knock-in abrigando domínios humanos que sofreram mutação apresentaram um fenótipo inflamatório grave com a intensificação na produção de IL-1ß.9 Portanto, as evidências atuais dão suporte a um ganho funcional da pirina que sofreu mutação, formando um inflamossoma (independente do inflamossoma NLRP3) com excesso de produção de IL-1ß como mecanismo patogênico central causando o fenótipo inflamatório da febre mediterrânica familiar [ver a Figura 3].

 

 

 

Figura 2 - Ativação da rota do fator nuclear-kB (NF-kB) por meio da pirina/marenostrina. A clivagem da pirina é feita pela caspase-1, liberando o fragmento do terminal-N contendo o domínio da pirina. O domínio da pirina se liga ao complexo NF-kB e se movimenta para o núcleo, onde promove a transcrição de genes responsivos ao NF-kB. A maioria desses genes codifica proteínas com atividade proinflamatória.

 

Diagnóstico

Manifestações Clínicas

A febre mediterrânica familiar (FMF) se caracteriza por episódios de febre (96%) cujo tempo de duração varia entre 12 e 72 horas, seja espontânea ou precipitada por atividade física, por estresse ou menstruação. Na infância talvez a febre seja a única manifestação. A febre está associada à polisserosite com influxo maciço de neutrófilos polimorfonucleares (PMNs), que se manifesta mais frequentemente como peritonite estéril (91%), pleurite (57%) e artrite (45%). Aproximadamente 13% de pacientes se apresentam com eritema. A frequência dessas manifestações varia em populações diferentes. As manifestações menos frequentes são mialgia com sensibilidade, percardite, inflamação na túnica vaginal provocando dor escrotal, cefaleia, meningite asséptica, esplenomegalia e mialgia febril.10 Os pacientes são sintomáticos entre os ataques.

A peritonite se apresenta com dor abdominal difusa ou localizada. A gravidade é variável, desde dor branda a grave com sinais de peritonite que, eventualmente, poderá incentivar a realização de laparotomias exploratórias nos casos de suspeita de apendicite, endometriose ou rompimento de cistos ovarianos. A descoberta típica é de inflamação no peritônio com cultura negativa. Alguns lactentes foram submetidos a múltiplas laparotomias antes do diagnóstico de FMF. A pleurite se apresenta com dor torácica e falta de ar e, na maioria das vezes, é unilateral.

 

 

 

 Figura 3 - Inflamassoma pirina/marenostrina. A pirina e, de forma mais eficiente, a pirina mutante participam na função do inflamassoma através do recrutamento da proteína de ligação ASC que, por sua vez, permite o recrutamento da pró-caspase 1. A caspase-1 é autoativada e libera o fragmento catalítico. O fragmento catalítico da caspase-1 faz a clivagem da pró-IL-1ß e libera a forma ativa madura de IL-1ß.

 

De maneira geral, a artrite da FMF é monoarticular e afeta as grandes articulações das extremidades inferiores, pode durar entre alguns dias até 1 mês, e desaparecer sem deixar sequelas. O envolvimento poliarticular não é muito frequente (5%). A artrite poderá ser precipitada por esforço, por tempo muito prolongado na posição de pé ou por traumas menores. Há uma descrição de uma forma rara de artrite crônica (<5%) com tempo de duração de 6 meses ou mais que está associada a alguma atrofia muscular grave; ela desaparece sem deixar sequelas, exceto nos casos em que o quadril for afetado, com a probabilidade de evoluir para osteoartrite ou necrose avascular. A mialgia espontânea ou induzida por exercícios é benigna, embora menos de 10% de pacientes se apresentem com mialgia febril prolongada, que é uma condição generalizada e grave com tempo de duração de até 6 semanas.

Os eritemas têm uma aparência semelhante à de erisipelas, com inchaço, calor e sensibilidade. Os eritemas afetam principalmente as extremidades inferiores, podendo ser unilateral ou bilateral.

 

Exame Físico

Observa-se que, a despeito de contagens elevadas de leucócitos no líquido sinovial, a articulação afetada provavelmente não apresente calor ou eritema. A pleurite se apresenta com descobertas típicas de atrito pleural ou de sons respiratórios reduzidos. Durante a cirurgia e em estudos postmortem foram encontradas aderências serosas na pleura e no peritônio.

 

Testes Laboratoriais

Exames de sangue. Durante os ataques, leucocitose, velocidade de hemossedimentação (VHS) elevada e reagentes da fase aguda (APRs, do inglês acute-phase reactants) como a proteína-C reativa (PCR, do inglês C-reactive protein), fibrinogênio e amiloide A sérico (SSA); albuminúria leve e transitória e hematúria microscópica são presenças prováveis. Entre ataques, a APR normaliza embora alguns indivíduos permaneçam com elevações crônicas inexpressivas. Há no mercado uma análise mutacional do gene MEFV; aproximadamente 80% dos indivíduos com diagnóstico clínico de febre mediterrânica familiar (FMF) são positivos para uma ou duas mutações.

 

Testes com outros líquidos. Os líquidos sinovial, pleural e peritoneal contêm contagem elevada de leucócitos, cujos níveis chegam a atingir até 100.000 ou mais com predominância de leucócitos polimorfonucleares (PMN, do inglês polymorphonuclear leukocytes), o que dá uma aparência pseudosséptica, embora as culturas e cristais sejam negativos.

 

Imaginologia. As radiografias das articulações mostram a presença de inchaço tecidual e de osteopenia periarticular transitória; nos casos de artrite prolongada as radiografias podem mostrar osteopenia, erosões ou osteonecrose. Durante a pleurite, as radiografias torácicas mostram atelectasia ou uma efusão. Durante os ataques, a tomografia computadorizada (TC) do abdome mostra vasos ingurgitados com espessamento das dobras mesentéricas, linfadenopatia mesentérica e ascite.

 

Biópsias. O sinóvio apresenta dilatação vascular, infiltração de PMNs e proliferação de células sinoviais. Nos casos de artrite crônica há infiltração de leucócitos, células plasmáticas e macrófagos, porém não há folículos linfoides. O peritônio apresenta dilatação vascular, edema e exsudados com leucócitos polimorfonucleares; em indivíduos com vários anos de sintomas, a presença de fibrose e proliferação de células mesoteliais é comum. Diversos órgãos, em especial os rins, podem apresentar amiloidose tardia na doença.

 

Fenótipos

Três fenótipos distintos foram descritos com embasamento na apresentação clínica e no genótipo. A frequência de cada fenótipo é variável entre populações distintas. Sob o ponto de vista clínico, o fenótipo I é uma doença manifesta, não sendo necessário fazer o diagnóstico genético. No fenótipo II, a única manifestação é a amiloidose AA; o diagnóstico se baseia no histórico familiar da doença com fenótipo I ou na presença de mutações MEFV. O fenótipo II é um genótipo positivo (duas mutações) com doença silenciosa sob a perspectiva clínica.

 

Diagnóstico Diferencial

O diagnóstico de FMF é basicamente clínico, tendo em vista que há indivíduos com apresentação clínica de FMF que carrega apenas uma ou nenhuma mutação; portanto, análises genéticas mutacionais negativas não excluem o diagnóstico de FMF. Levando-se em consideração esse tipo de restrição, foram propostos critérios diagnósticos clínicos com sensibilidade acima de 95% e especificidade superior a 97% [ver a Tabela 3].11

A exclusão de outras condições aparentemente é razoável antes da confirmação do diagnóstico de FMF ou de qualquer outra síndrome autoinflamatória. Antes da confirmação do diagnóstico de FMF ou de quaisquer outras síndromes autoinflamatórias, é imprescindível excluir condições infecciosas (virais, bacterianas, micóticas), condições não infecciosas (hematológicas, neoplásicas, imunodeficiência), assim como outras doenças inflamatórias (doenças dos tecidos conjuntivos, vasculites). Além disso, é extremamente importante fazer o diagnóstico diferencial entre síndromes autoinflamatórias.

 

Gerenciamento

Colchicina

A colchicina evita a ocorrência de ataques de FMF em doses variando de 1,2 a 1,8 mg/dia; geralmente as doses mais elevadas não são toleradas pelos pacientes. Aproximadamente 5% de pacientes não respondem ou toleram a colchicina. O tratamento de longo prazo à base de colchicina diminui a incidência de proteinúria relacionada à amiloidose de 26% para 1,7% e poderá reverter a amiloidose estabelecida. Homens, mulheres grávidas e mulheres que desejam engravidar podem ser tratados com colchicina, considerando que este medicamento não é teratogênico. Crianças que foram tratadas com colchicina não apresentaram anormalidades evolutivas ou quaisquer outros problemas.13

 

Tabela 3: Critérios para o Diagnóstico de FMF

 

 

Critérios principais

Ataques típicos

Peritonite (generalizada)

Pleurite (unilateral) ou pericardite

Monoartrite (quadris, joelhos, tornozelos)

Apenas febre

 

Critérios menos importantes

1 a 3 Ataques incompletos envolvendo um ou mais entre os seguintes sítios:

Abdome

Tórax

Articulações

Dor nas pernas causada por esforço físico

Resposta favorável à colchicina

 

Critérios de suporte

Histórico familiar de FMF

Origem étnica apropriada

Idade < 20 anos no início da doença

4 a 7 Características dos ataques:

Grave, exige repouso no leito

Remissão espontânea

Intervalo sem sintomas

Resposta inflamatória transitória com um ou mais resultados anormais nos testes para contagem de leucócitos, velocidade de hemossedimentação, nível sérico de amiloide A e/ou fibrinogênio.

Proteinúria/hematúria episódica

Laparotomia improdutiva ou remoção de apêndice normal

Consanguinidade de pacientes

FMF = febre mediterrânica familiar

 

Os requisitos para o diagnóstico de FMF são mais de um critério principal ou mais que dois critérios menos importantes, ou um critério menos importante mais 2,5 critérios de suporte, ou um critério menos importante e mais de quatro entre os cinco primeiros critérios de suporte. Definem-se ataques típicos como recorrentes (mais que três do mesmo tipo), febris (temperatura retal de 38°C [100,4°F] ou mais), curtos (com duração entre 12 horas e 3 dias). Ataques incompletos são definidos com ataques doloridos e recorrentes que se distinguem dos ataques típicos em uma ou duas características, como segue: (1) a temperatura é normal ou inferior a 38°C [100,4°F]; os ataques são mais longos ou mais curtos do que a especificação (porém não mais curtos que 6 horas ou mais longos que uma semana); (3) nenhum registro de sinais de peritonite durante os ataques normais; (4) os ataques abdominais são localizados; e (5) a artrite ocorre nas articulações que não foram especificadas. Os ataques não são levados em consideração se não se enquadrarem na definição de ataque típico ou de ataque incompleto.11

 

Esteroides

Os esteroides são eficazes no tratamento de ataques agudos, artrite crônica prolongada e mialgia febril prolongada, embora não evitem a recorrência dos ataques. Não se recomenda tratamento crônico com esteroides.

 

Agentes Anti-Interleucina-1

A terapia anti-interleucina-1 (anti-IL-1) é uma alternativa para pacientes resistentes ou intolerantes à colchicina (5%). Algumas séries pequenas comprovaram que o antagonista do receptor de IL-1 (IL-1Ra) anakinra é um medicamento bastante eficaz.14 Um teste multicêntrico, duplo cego, controlado por placebo comprovou a eficácia do rilonacept, uma proteína de fusão que liga a IL-1.15

 

Monitoramento do Tratamento

As manifestações clínicas e os reagentes de fase aguda (APRs, do inglês acute phase reactants) devem ser monitorados regularmente. O tratamento deverá ser melhorado nas situações em que os APRs não normalizarem durante os períodos intercríticos.16

 

Complicações

A maior parte das complicações se relaciona às sequelas da inflamação crônica em pacientes não tratados, incluindo anemia normocrômica normocítica, esplenomegalia, retardo no crescimento em crianças, osteopenia, queda na qualidade de vida, depressão e ansiedade, infertilidade feminina, partos a termo, aumento no risco de doenças cardíacas, aderências peritoneais, obstrução no intestino delgado e amiloidose com falência de múltiplos órgãos.

Além disso, descobriu-se que pacientes com FMF têm maior probabilidade de risco de desenvolver ou de intensificar a gravidade de outras doenças inflamatórias sobrepostas, tais como púrpura de Henoch-Schönlein, poliarterite nodosa, doença de Behçet e artrite juvenil crônica.

 

Prognóstico

O prognóstico de FMF é determinado por três fatores: (1) presença das mutações M6801 e M694V, que estão associadas a doenças mais graves e ao risco de amiloidose17; (2) país de origem, sendo que o maior risco de amiloidose é em indivíduos provenientes dos países árabes, Turquia e Armênia18; e (3) o tratamento à base de colchicina que evita a ocorrência de ataques febris e as complicações de inflamações crônicas, entre elas a amiloidose.

 

Síndromes Periódicas Associadas à Criopirina

As síndromes periódicas associadas à criopirina (CAPSs, do inglês cryopirin-associated periodic syndromes) formam um espectro de três doenças associadas a mutações no gene NLRP3, que codifica a proteína criopirina/NLRP3 que, na ordem de gravidade progressiva, são síndromes autoinflamatórias a frio familiares (FCASs, do inglês familial cold autoinflammatory syndromes), síndrome de Muckle-Wells (MWS, do inglês Muckle-Wells syndrome) e doença inflamatória multissistêmica de início neonatal (NOMID, do inglês neonatal onset multisystem [multisystemic] inflammatory disease), também conhecida na Europa por síndrome crônica infantil neurológica, cutânea e articular (CINCA, do inglês chronic infantile neurologic, cutaneous and arthritis).

 

Epidemiologia

As três condições são raras e, portanto, não existem estimativas precisas sobre sua incidência. Não há predominância racial ou geográfica, embora aparentemente sejam mais frequentes em indivíduos provenientes da Europa ocidental.

 

Etiologia/Genética

As CAPSs são síndromes autossômicas dominantes associadas a mutações no gene NLRP3 (anteriormente CIAS1, NALP3, PYPAF1)19-21. Algo em torno de 127 variantes genéticas foram registradas no InFevers, embora apenas 90 sejam mutações associadas a doenças. O gene NLRP3 codifica um produto proteico denominado criopirina/NLRP3 cuja expressão é feita preferencialmente em células mieloides.22 Embora a maior parte dos pacientes com FCAS e MWS tenha histórico familiar de doença manifesta ou de mutações silenciosas no gene NLRP3, a NOMID/CINCA ocorre apenas esporadicamente devido às novas mutações em NLRP3.23

 

Patogênese

A criopirina/NLRP3 forma um complexo multiproteico que se denomina inflamassoma NLRP3, que libera caspase-1 ativa que, por sua vez, faz a clivagem da pró-IL-1ß, liberando a forma ativa madura de IL-1ß [ver a Figura 4].5 O inflamassoma NLRP3 é um sensor crítico de produtos patogênicos e de sinais de estresse celular, além de atuar como uma plataforma que coordena respostas imunes aos estressores celulares através da ativação e secreção das citocinas pró-inflamatórias IL-1ß e IL-18. Aparentemente, as mutações associadas à CAPS ativam o inflamassoma de forma espontânea, resultando em um aumento na produção de IL-1ß e na ativação de NF-kB, com produção de outras citocinas pró-inflamatórias, que desencadeiam a inflamação observada nas CAPSs.23 Não há mutações específicas para cada síndrome; ao contrário, ocorre uma sobreposição de mutações e de fenótipos, embora determinadas mutações estejam associadas a algum fenótipo clínico brando e outras a fenótipos mais graves. Entretanto, cerca de 40% das crianças com NOMID/CINCA não apresentam mutações detectáveis na região de codificação do gene NLRP3; esta descoberta negativa possivelmente se deva a algum mosaicismo somático, a polimorfismos nas regiões não codificadoras do gene ou a mutações em outros genes na rota de IL-1ß que ainda não foram identificados.24,25 A relevância da descoberta do inflamossoma NLRP3 se estende além das síndromes autoinflamatórias. Observou-se que o inflamossoma é ativado por uma grande variedade de estímulos endógenos e exógenos que fazem sua ligação a uma grande variedade de patologias, desde gota a aterosclerose e mesmo processos neoplásicos.26

 

Diagnóstico

Manifestações Clínicas

FCAS. Anteriormente conhecida por urticária familiar a frio, a FCAS foi descrita originalmente em 1940 e é a mais benigna das CAPSs. A FCAS se caracteriza por episódios recorrentes de febre de baixo grau com calafrios, associada a condições como exantema maculopapular não prurítico, cefaleias, conjuntivite, poliartralgia, mialgias, fadiga, náusea, sudorese, sonolência, sede extrema, visão turva e dor ocular. Tipicamente esses episódios se apresentam em um período de tempo de 30 minutos a 3 horas após a exposição a baixas temperaturas (em ambientes externos, salas com ar-condicionado) e têm duração de 24 a 48 horas. Alguns indivíduos afetados se apresentam com inflamação crônica que se manifesta por sintomas brandos entre os ataques. A FCAS se apresenta na fase inicial da infância, eventualmente no nascimento, sendo que é uma condição que ocorre durante toda a vida.27

 

MWS. A síndrome de Muckle-Wells foi descrita em 1962 como uma tríade de surdez sensorineural progressiva (75%), erupções cutâneas e amiloidose sistêmica (35%). Outras características que foram identificadas mais tarde incluem febre, conjuntivite, fadiga e mialgia. Ocasionalmente as mialgias poderão estar associadas a efusões no joelho desencadeadas por traumas menores ou por exercícios. As erupções cutâneas têm aparência de urticária envolvendo o tronco e os membros e se apresentam dentro dos primeiros 6 meses de vida. A MWS se apresenta na primeira infância ou na fase inicial da infância com ataques episódicos com duração de 1 a 2 dias e, menos frequentemente, com sintomas contínuos. Os ataques completos podem ser disparados por infecções ou por outros tipos de insulto. A amiloidose tipo AA desenvolve em 25% de pacientes não tratados.27,28

 

NOMID/CINCA. Trata-se do fenótipo clínico mais grave no espectro de CAPSs. Os sintomas iniciam no momento do nascimento e são contínuos, com manifestações súbitas intermitentes. Os sintomas sistêmicos incluem febre, fadiga, perda de energia e mialgias. As manifestações clínicas incluem erupção cutânea semelhante à urticária que aumenta e diminui sem deixar nenhum dano. A perda auditiva sensorineural é secundária a inflamações cocleares. O envolvimento dos olhos inclui conjuntivite, uveite anterior, infiltrados na córnea, edema de disco e, raramente, uveite posterior. Os riscos de danos em órgãos se caracterizam por atrofia no nervo óptico, ceratopatia em faixa e cicatrizes retinais, sendo que todas essas condições levam à perda visual progressiva. O envolvimento do sistema nervoso central se caracteriza pela presença de convulsões, eventos vasculares oclusivos e meningite asséptica crônica com pressão intracraniana elevada, que poderá resultar em atrofia cerebral e em danos cognitivos.

 

 

 Figura 4 - Inflamassoma NLRP3/criopirina. O NLRP3 recruta a proteína ligante ASC para o domínio da pirina e o cardinal/CARDS para o domínio de LRR. As duas proteínas recrutam caspase-1 que, por proximidade, é autoativada/clivada, liberando o domínio catalítico ativo. O domínio catalítico da caspase-1 faz a clivagem da IL-1ß, liberando IL-1ß ativa madura. As mutações de NLRP3 são autoativadas, permitindo a montagem do inflamassoma sem estímulos primários.

 

Artropatia deformadora. A artropatia é secundária ao crescimento ósseo excessivo em protrusões que se assemelham a tumores e que têm origem na placa de crescimento e não em algum processo inflamatório. As contraturas resultantes e a assimetria resultante de anormalidades no crescimento dos membros prejudicam gravemente a deambulação e produzem atrofia muscular e retardo no crescimento. Há uma saliência e achatamento frontal típicos na ponte nasal. Manifestações súbitas poderão ser desencadeadas por esforço físico ou por infecções.25

 

Testes Laboratoriais

Exames de sangue. As anormalidades laboratoriais em todas as três síndromes refletem a presença de inflamação inespecífica durante os ataques (ou persistente nos casos de NOMID/CINCA), incluindo leucocitose com predominância de leucócitos polimorfonucleares (PMNs) e níveis elevados de APRs (VHS, PCR e SSA).

 

Imaginologia. As imagens por ressonância magnética (IRM) do cérebro nos casos de NOMID/CINCA mostram intensificação leptomeníngea e coclear, atrofia cerebral e ventriculomegalia. As radiografias ósseas mostram a presença de epífise de crescimento ósseo.

 

Biópsias. As biópsias da pele na síndrome autoinflamatória a frio familiar mostram um infiltrado perivascular de PMNs, aumento na vascularidade, edema dérmico e ausência de vasculite, com aumento na coloração para IL-1ß e IL-6.29 As biópsias da pele na síndrome de Muckle-Wells mostram a presença de um infiltrado perivascular de PMNs, aumento na vascularidade e edema dérmico. Nos casos de NOMID/CINCA, as lesões cutâneas contêm um infiltrado neutrofílico; as lesões ósseas não são inflamatórias e apresentam características de displasia fibrosa.

 

Diagnóstico Diferencial

O diagnóstico diferencial é extenso. Recomenda-se investigar outras condições que produzem febre, erupções cutâneas e outras características atribuídas à síndrome periódica associada à criopirina (CAPS), em especial infecções, doenças nos tecidos conjuntivos e vasculites sistêmicas. Outras síndromes autoinflamatórias devem ser incluídas no diagnóstico diferencial.

 

Gerenciamento

Levando-se em consideração o aumento na produção de IL-1ß nos casos de CAPS, os agentes bloqueadores de IL-1 foram avaliados extensivamente em estudos abertos e controlados e ficou comprovado que são altamente eficazes, com respostas clínicas e laboratoriais dentro de 24 horas.24,29,30 Uma revisão atualizada desses testes encontra-se à disposição dos interessados.31 O tratamento deve durar a vida toda porque a descontinuação poderá resultar em manifestações súbitas.25 O monitoramento de inflamações e de danos em órgãos deve ser individualizado para que seja possível modificar a dose do agente anti-IL-1 em caso de necessidade.

 

Anakinra

Anakinra é uma forma recombinante da IL-1Ra endógena que bloqueia a ligação da IL-1ß com seu receptor; a anakinra tem meia-vida de 46 horas e sua administração diária é pela via subcutânea. A anakinra não foi aprovada para tratamento de CAPS nos Estados Unidos.

 

Rilonacept

O rilonacept é uma proteína de fusão (IL-1 Trap) que consiste de domínios extracelulares da IL-1R tipo I (IL-1RI) e da proteína acessória IL-1R (IL-1RAcP) que se insere no fragmento Fc de uma IgG,  impedindo a ligação da IL-1ß com seu receptor; o rilonacept tem meia-vida de 8,6 dias e sua administração semanal é pela via subcutânea. O rilonacept foi aprovado para tratamento de CAPS nos Estados Unidos.

 

Canacinumabe

O canacinumabe é um anticorpo monoclonal totalmente humano da IgG1 e da IL-1ß que impede a ligação da IL-1ß com seu receptor. O canacinumabe tem meia-vida de 21 a 28 dias, é administrado a cada 8 semanas e foi aprovado para tratamento de CAPS nos Estados Unidos.

 

Complicações

A ocorrência de danos nos órgãos secundários a inflamações crônicas é bastante frequente e grave nos casos de NOMID/CINCA, com possível incidência de atrofia cerebral, retardo mental, perda visual e retardo no crescimento. O risco de amiloidose tipo AA tardia é variável, sendo raro na síndrome autoinflamatória a frio familiar, e foi documentado em 20% de casos não tratados da síndrome de Muckle-Wells e em 25% de pacientes de NOMID/CINCA.

 

Prognóstico

Síndrome Autoinflamatória a Frio Familiar

Esta síndrome é a mais benigna de todas as síndromes periódicas associadas à criopirina e não chega a afetar a expectativa de vida; entretanto, os sintomas recorrentes afetam atividades diárias como frequência escolar, frequência no trabalho, atividades externas e vida social.

 

Síndrome de Muckle-Wells

Os sintomas da SMW são mais graves e a complicação mais relevante é a amiloidose, que poderá levar à falência de órgãos, sendo que insuficiência renal é a mais frequente.

 

Doença Inflamatória Multissistêmica de Início Neonatal/ Síndrome Neurológica Infantil Crônica, Cutânea e Artrite

A inflamação contínua resulta em retardo no crescimento, osteopenia/osteoporose e amiloidose, que desenvolve em 25% de pacientes não tratados de acordo com uma série europeia. O retardo na progressão do crescimento é muito comum, sendo que 25% de pacientes morrem antes de atingir a vida adulta.

De maneira geral, o prognóstico da síndrome periódica associada à criopirina é modificado pelo tratamento com agentes anti-IL-1, tendo em vista que a alteração nos sintomas é rápida e dramática, com possibilidade de evitar a ocorrência de amiloidose. Um aspecto interessante a ser observado é que o crescimento ósseo nos casos de NOMID/CINCA não chega a ser alterado com o tratamento anti-IL-1.

 

Síndrome da Febre Periódica Associada ao Fator de Necrose Tumoral

A síndrome da febre periódica associada ao fator de necrose tumoral (TRAPS, do inglês TNF receptor-associated periodic syndrome) é uma síndrome autoinflamatória que foi descrita pela primeira vez em 1982 sob a denominação de febre hiberniana familiar em uma família irlandesa que se caracterizava por febre, eritema dolorido, mialgia localizada, pleurite, dor abdominal e velocidade de hemossedimentação elevada.32 A TRAPS é causada por mutações no receptor do fator de necrose tumoral (TNFR).

 

Epidemiologia

Inicialmente descrita em uma família irlandesa, aproximadamente 40% dos casos documentados ocorreram no Norte da Europa e o restante se refere a diversas etnias distribuídas em todo o mundo.

A proporção entre homens e mulheres é de 3:2. A TRAPS é uma doença muito rara, com apenas 200 relatos de casos.

 

Etiologia/Genética

A TRAPS é uma doença autossômica dominante associada a mutações de sentido incorreto no gene TNFRSF1A que codifica o TNFR1. As mutações se localizam na região de codificação do domínio extracelular de 55 kDa.33 As mutações que resultarem em substituições da cisteína possuem maior penetração do fenótipo clínico.34

 

Patogênese

As mutações no gene TNFRSF1A geram clivagens defeituosas em TNFR1, que poderão causar a supressão do receptor alterado, resultando em um aumento nos receptores ligados a membranas e em uma redução nos níveis de receptores solúveis. Os receptores ligados às membranas das células mutantes não se ligam ao TNF-a. O TNFR mutante mal dobrado acumula no retículo endoplasmático. As células contendo TNFR1 mutante heterozigótico aumentam a resposta dos ligantes dos receptores Toll-like (TLRs, do inglês Toll-like receptors), que dependem do TNFR1 selvagem. Essa resposta intensificada do receptor selvagem melhora a produção de citocinas pró-inflamatórias.23,35,36

 

Diagnóstico

Manifestações Clínicas e Exame Físico

Periodicidade dos ataques. A idade mediana de início é de 3 anos, com uma faixa variando de 2 semanas a 53 anos de idade. A frequência dos ataques é bastante variável, sendo que o tempo médio de duração é de 21 dias, com duração mínima de 3 a 5 dias. Poucos pacientes apresentam sintomas contínuos. A maior parte dos ataques é espontânea, embora existam relatos de trauma físico, estresse e menstruação como desencadeadores.

 

Febre. A presença de febre é quase universal no início dos ataques e atinge até 41°C (105,8°F). Em algum momento  da vida a ausência de febre é comum em alguns pacientes adultos.

 

Pele. A lesão mais típica é uma mancha centrífuga eritematosa e migratória, quente e sensível em áreas de mialgia. As lesões mais comuns têm localização única e são mais frequentes nos membros do que no tronco. As lesões menos frequentes incluem manchas serpiginosas, eritematosas generalizadas ou semelhantes à urticária.

 

Manifestações musculoesqueléticas. Mialgia é uma manifestação universal no início dos ataques e geralmente afeta uma única área com dor intensa, semelhante à cãibra e incapacitante. A área afetada é quente e sensível à palpação e está associada a eritema. Mialgia em combinação com eritema apresenta uma migração centrífuga. Provavelmente ocorram efusões e contraturas articulares nos casos em que a área da mialgia envolver alguma articulação. A presença de artrite monoarticular não erosiva não é frequente.

 

Manifestações abdominais. A presença de dor abdominal ocorre em mais 90% dos pacientes e possivelmente esteja associada a vômito e constipação com obstrução ocasional do intestino. Abdome aparentemente agudo justifica o uso de laparatomia, que poderá revelar a presença de inflamação serosa, aderências e, eventualmente, intestino necrótico.

 

Manifestações oculares. O envolvimento ocular ocorre em 80% dos pacientes e se apresenta como conjuntivite unilateral ou bilateral, edema periorbital com dor ou uveite mais raramente.

 

Manifestações respiratórias. Dor torácica com origem musculoesquelética ou pleural se apresenta em cerca de 50% de pacientes.

 

Outras manifestações. A presença de dor escrotal ou testicular não é comum. Linfadenopatia não é uma característica comum e, quando estiver presente, é do tipo localizada e raramente generalizada. Os relatos de miocardite e glomerulonefrite são raros.

 

Testes Laboratoriais

Exames de sangue. Anemia de doença crônica é comum. Níveis elevados de reagentes de fase aguda (CPRs, do inglês acute phase reactants) (VHS, PCR, ferritina, haptoglobina, fibrinogênio) são universais durante os ataques, embora em alguns pacientes sejam cronicamente elevados. Os níveis séricos de creatina quinase e de aldolase são normais durante os episódios de mialgia. Os autoanticorpos são negativos.

 

Imaginologia. As imagens por ressonância magnética dos músculos afetados mostram áreas focais de edema em músculos e septos.

 

Biópsias. As biópsias da pele mostram a presença de infiltrados perivasculares e intersticiais profundos de linfócitos e monócitos sem granulomas, mastócitos ou eosinófilos. Ocasionalmente encontra-se vasculite linfocitária ou paniculite. As biópsias dos músculos mostram a presença de paniculite, fascite, vasculite e inflamação crônica perivascular, porém não mostram nenhuma miosite.

 

Diagnóstico Diferencial

O diagnóstico de TRAPS é genético. A análise mutacional do gene TNFRSF1A é uma técnica atualmente disponível no mercado. Há uma ampla variedade de apresentações e uma grande diversidade étnica. A hipótese de infecção deve ser excluída, assim como doenças dos tecidos conjuntivos e vasculites sistêmicas. Recomenda-se explorar o diagnóstico diferencial entre as síndromes autoinflamatórias. A demonstração de mutações no gene TNFRSF1A facilita a determinação do diagnóstico.

Gerenciamento

Medicamentos Anti-inflamatórios Não Esteroides

Os medicamentos anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) são eficazes no controle da febre, mas são ineficazes em outras manifestações.

 

Corticosteroides

Os corticosteroides são muito eficazes para controlar manifestações inflamatórias, embora não diminuam a frequência dos ataques. A dose recomendada de prednisona está na faixa de 1 mg/kg por dia, com redução gradual dentro de um período de aproximadamente 10 dias. Não se recomenda o uso crônico de esteroides.

 

Etanercept

O etanercept é uma proteína de fusão que contém o domínio extracelular de TNFR2 e a porção Fc da IgG1 humana; é o agente biológico que foi testado com mais frequência. O teste clínico prospectivo maior e mais longo envolvendo 15 pacientes mostrou que o etanercept diminui os sintomas e os marcadores inflamatórios séricos de acordo com a dosagem, embora não resolva totalmente os sintomas ou normalize os reagentes de fase aguda.37

 

Anakinra

O medicamento anakinra, uma forma recombinante da IL-1Ra endógena que bloqueia a ligação da IL-1ß ao seu receptor, é considerado muito eficaz em alguns casos.

 

Colchicina

Os pacientes com TRAPS não respondem à colchicina.

 

Complicações

Há um grande risco de amiloidose (24% versus 2%) em pacientes com mutações que causam substituições de cisteina.

 

Prognóstico

TRAPS é uma condição autoinflamatória agressiva para a qual, até o momento, não existe nenhum tratamento ideal. Esse tipo de doença afeta substancialmente a qualidade de vida dos pacientes e, além disso, não há nenhuma certeza de que haja algum tratamento à base de anti-TNF, anti-IL-1 ou outros agentes de bloqueio de citocinas que impeça a ocorrência de amiloidose.

 

Síndrome da Hiper-IgD

A síndrome de hiperimunoglobulinemia D com febre periódica (HIDS, do inglês hyper IgD periodic fever syndrome) é um distúrbio autossômico recessivo. A HIDS e a acidúria mevalônica são doenças que pertencem ao mesmo espectro. A forma branda de HIDS é uma síndrome autoinflamatória secundária a uma deficiência parcial da mevalonatoquinase (MVK, do inglês mevalonate kinase). Acidúria mevalônica é a forma mais grave, com quase a totalidade da deficiência de MVK, que se caracteriza pela presença de febre recorrente, ataxia, características dismórficas, catarata, retardo evolutivo, retardo na progressão do crescimento e um resultado quase universalmente fatal após a adolescência.

 

Epidemiologia

A HIDS é uma doença rara que foi descrita em 1984 na Holanda, com cerca de 200 casos registrados no cadastro internacional de deficiências de mevalonatoquinase. A maior parte dos casos documentados se refere a indivíduos provenientes do Norte da Europa. A frequência de portadores na população holandesa é de 1:65, sugerindo que muitos portadores e mesmo homozigotos são assintomáticos.27

 

Etiologia, Genética e Patogênese

A HIDS é secundária a mutações por perda de função no gene MVK.38 A mutação V377I é a mais comum, sendo encontrada em 50% de casos. As mutações reduzem a atividade enzimática de MVK, catalisando o ácido mevalônico, um estágio da biossíntese do colesterol e de isoprenos não esteroides. Há uma teoria sugerindo que as mutações alteram a estabilidade e/ou a dobra da enzima. Embora não esteja suficientemente claro como as mutações MVK produzem inflamações, observou-se que a ausência de produtos isoprenoides resulta na intensificação da produção de IL-1ß.23,39

 

Diagnóstico

Manifestações Clínicas e Exame Físico

Os pacientes com HIDS se apresentam com ataques de picos febris elevados, calafrios, sudorese e linfadenopatia dolorida, sendo que a maior parte é cervical. Dor abdominal e vômito depois de serosite poderão resultar na ocorrência de aderências peritoneais, embora a presença de pleurite não seja frequente; hepatomegalia é uma ocorrência comum. A presença de erupções maculopapulares é muito frequente, sendo que em torno de 50% de pacientes se apresentam com úlceras aftosas doloridas, oral e genital. A ocorrência de condições como artralgias e mialgia é comum; porém a presença de artrite (principalmente nas grandes articulações) não é frequente. O tempo de duração dos ataques é inferior a uma semana, sendo que a frequência é variável, com períodos assintomáticos que poderão durar até vários meses. Os ataques podem ser desencadeados por vacinas, traumas menores, cirurgias ou estresse. A HIDS não está associada a características dismórficas ou a danos neurológicos infantis, embora alguns pacientes possam desenvolver anormalidades neurológicas na medida em que forem envelhecendo, dando suporte à impressão de que a HIDS e a deficiência de MVKD sejam pontos diferentes no espectro do mesmo processo. Entretanto, em alguns pacientes a doença melhora com a idade.27,40

 

Testes Laboratoriais

Exames de sangue. A elevação nos níveis de reagentes de fase aguda durante os ataques é a regra geral, embora em alguns indivíduos esses testes sejam elevados de forma persistente nos intervalos entre ataques. Os níveis séricos de IgD provavelmente sejam elevados, embora isso não ocorra em todos os pacientes; a elevação nos níveis de IgD não é específica para HIDS porque também são elevados em 13% de pacientes e em outras condições inflamatórias. Os níveis de IgD são elevados em 80% de pacientes. Durante os ataques é possível encontrar ácido mevalônico na urina.

 

Biópsias. As biópsias da pele mostram a presença de infiltrados perivasculares linfocitários e polimorfonucleares. As biópsias de linfonodos mostram alterações reativas inespecíficas.

 

Diagnóstico Diferencial

Assim como ocorre com outras síndromes autoinflamatórias, é imprescindível excluir outras causas de febre ou quaisquer outras manifestações. Deve-se considerar o diagnóstico diferencial incluindo outras síndromes autoimunes e autoinflamatórias. Existem no mercado análises genéticas mutacionais à disposição dos interessados.

 

Gerenciamento

Estatinas

Séries pequenas comprovaram que as estatinas diminuem a gravidade e a frequência dos ataques, apesar do risco de desencadear exacerbações em alguns pacientes.

 

Esteroides

Doses elevadas de esteroides para melhorar os sintomas são benéficas apenas em um subgrupo de pacientes, embora não previnam contra a ocorrência de ataques.

 

Anakinra

Segundo alguns relatos, o medicamento anakinra é uma forma recombinante da IL-1Ra endógena que bloqueia a ligação da IL-1ß; este medicamento deve ser administrado diariamente ou de acordo com a necessidade e tem sido o tratamento com maior êxito.27

 

Artrite Piogênica Estéril, Pioderma Gangrenoso e Síndrome da Acne (PAPA)

A síndrome PAPA é uma condição autossômica dominante descrita pela primeira vez em 1997.41

 

Epidemiologia, Etiologia/Genética e Patogênese

A síndrome PAPA é uma doença muito rara, com registro de apenas algumas famílias. A síndrome PAPA está associada a mutações nos genes CD2BP1/PSTPIP1.42 Os mutantes CD2BP1/PSTPIP1 apresentam uma grande interação com a pirina, ativando o inflamassoma da pirina  e resultando em um aumento na produção de IL-1ß.43

 

Diagnóstico

Manifestações Clínicas e Exame Físico

As manifestações dermatológicas são proeminentes e graves, e incluem condições como pioderma gangrenoso, acne cística e abscessos estéreis que ocorrem espontaneamente ou nos sítios de injeções. A artrite é grave desde a fase inicial da vida e se caracteriza pela presença de inchaço articular destrutivo que afeta as articulações periféricas. O inchaço articular e as lesões cutâneas são condições que poderão ser desencadeadas por traumas menores. Alguns pacientes se apresentam com episódios febris.

 

Testes Laboratoriais

Exames de sangue e de outros líquidos corporais. Na fase aguda, os níveis de APRs são elevados. O líquido sinovial apresenta contagem elevada de leucócitos com predominância de leucócitos polimorfonucleares e de culturas negativas.

 

Biópsias. As biópsias da pele revelam a presença de infiltrados perivasculares, intersticiais, periadnexais superficiais e profundos de linfócitos e de leucócitos polimorfonucleares. As biópsias sinoviais revelam a presença de um infiltrado maciço de leucócitos polimorfonucleares sem imunoglobulina ou deposições de complementos.

 

Gerenciamento

Embora melhorem os sintomas, os esteroides estão associados a efeitos colaterais. Existem poucos registros de respostas aos agentes anti-IL-1 ou anti-TNF.44,45

 

Síndrome de Blau

A síndrome de Blau, descrita em 1985 como artrite granulomatosa autossômica dominante,46 atualmente é reconhecida como a mesma entidade conhecida por sarcoidose de início precoce.

 

Epidemiologia

A síndrome de Blau é uma doença rara com registro de menos de 200 casos. A maior parte dos indivíduos afetados é de cor branca.

 

Etiologia, Genética e Patogênese

A síndrome de Blau e a sarcoidose de início precoce foram vinculadas a mutações de sentido incorreto no gene NOD2 que codifica NOD2/CARD15, um receptor intracelular para padrões moleculares associados aos patógenos (PAMPs, do inglês pathogen-associated molecular patterns), que reconhecem componentes altamente conservados de microrganismos  e subsequentemente estimulam respostas imunes inatas.47 As mutações NOD2 afetam o domínio de ligação com os nucleotídeos da proteína, intensificando a ativação de NF-kB e resultando na transcrição de moléculas pró-inflamatórias. Essas mutações com ganhos funcionais têm penetração de 100%. Mutações diferentes no mesmo gene foram vinculadas à doença de Crohn familiar.

 

Manifestações Clínicas e Exame Físico

Na maior parte dos casos, o início dos sintomas ocorre antes dos 5 anos de idade, embora alguns relatos indiquem casos de início da doença até a terceira década de vida. Grande parte dos pacientes se apresenta com erupções macopapulares generalizadas. Aproximadamente 91% dos pacientes se apresentam com poliartrite simétrica crônica, que se caracteriza por articulações inchadas com leve sensibilidade que afetam com mais frequência os punhos, joelhos e tornozelos, e por tenossinovite. As contraturas articulares, conhecidas por camptodactilia, e as erosões ósseas ocorrem um pouco mais tarde ao longo da vida. Condições como uveite anterior ou panuveite ocorrem em 67% dos casos e se apresentam com dor ocular, fotofobia e visão turva; outras estruturas oculares, tais como conjuntiva, glândulas lacrimais e nervos ópticos, também poderão ser afetadas. As manifestações incomuns documentadas são febre recorrente; pneumonite; linfadenopatia; vasculite granulomatosa de grandes vasos envolvendo a carótida, artérias renal e cerebral; neuropatias cranianas; e inflamações granulomatosa no fígado, rins, pulmões, coração e epidídimo.48,49

 

Testes Laboratoriais

Exames de sangue. Nem sempre são encontradas elevações nos níveis de reagentes de fase aguda. As elevações nos níveis da enzima conversora da angiotensina são inexpressivas.

 

Imaginologia. As radiografias provavelmente mostrem a presença de artropatia erosiva em alguns casos.

 

Biópsias. As inflamações granulomatosas não caseosas são encontradas em todos os órgãos afetados, incluindo o sinóvio, pele e vasos.

 

Diagnóstico Diferencial

A exclusão de outras condições granulomatosas e de artropatias inflamatórias crônicas é extremamente importante. As biópsias e os testes genéticos ajudam a determinar o diagnóstico.

 

Gerenciamento

As manifestações inflamatórias respondem aos corticosteroides. Entretanto, recorrência é a regra geral nos casos de descontinuação no uso do medicamento. Os casos de uveite devem ser tratados por oftalmologistas através da administração local e/ou sistêmica de esteroides. O uso de medicamentos imunossupressivos e de agentes anti-IL-1 e anti-TNF apresentou respostas variáveis.48

 

Complicações

As inflamações articulares crônicas produzem contraturas articulares permanentes. As complicações tardias das inflamações oculares são catarata e glaucoma, que se desenvolvem em mais de 80% dos pacientes. Os exames periódicos com lâmpada de fenda são imprescindíveis para monitorar e tratar os casos de uveite.

 

Deficiência do Antagonista de Receptores da Interleucina-1

A deficiência do antagonista de receptores da interleucina-1 (DIRA, do inglês deficiency of the inteukin-1 rececptor antagonist) foi descrita em 2009 em 6 famílias.50 Esse tipo de doença se caracteriza pelo início neonatal de osteomielite multifocal estéril, periostite e pustulose.

 

Epidemiologia, Etiologia/Genética e Patogênese

A DIRA não tem predominância racial aparente. Trata-se de uma doença autossômica recessiva secundária a mutações no gene IL1RN que codifica os portadores heterozigóticos assintomáticos de IL-1Ra. As mutações resultam em uma proteína truncada não funcional. A ausência de IL-1Ra permite que a ligação isolada da IL-1ß ao seu receptor dispare a produção excessiva de IL-1a, proteína-1a inflamatória macrofágica, TNF-a, IL-8 e IL-6, resultando em um estado inflamatório crônico.50

 

Diagnóstico

Manifestações Clínicas e Exame Físico

Os pacientes se apresentam no nascimento ou imediatamente após o nascimento com erupção cutânea pustular, inchaço nas articulações, lesões na mucosa oral e dor causada por movimentos. Mais tarde, a maior parte dos pacientes desenvolve lesões ictiosiformes ou lesões pustulares cutâneas generalizadas. A dor e o inchaço articulares são graves e resultam em deformidades articulares proeminentes. A patologia óssea demonstrada nos estudos de imagens é extensa e impressionante.

 

Testes Laboratoriais

Exames de sangue. Os níveis de reagentes de fase aguda são elevados.

 

Imaginologia. As radiografias dos ossos mostram balonamento epifisário dos ossos longos, alargamento tipo balão nas extremidades anteriores da costela, elevação peritoneal dos ossos longos e lesões osteolíticas multifocais. As descobertas menos comuns são ossificação heretópica do fêmur proximal, alargamento das clavículas, erosões metafisíarias dos ossos longos, múltiplas lesões cranianas osteolíticas e fusão vértebro-cervical secundária ao colapso de lesões osteolíticas vertebrais. As imagens por ressonância magnética do cérebro mostraram a presença de vasculite cerebral ou de vasculopatia em um paciente.50

 

Biópsias. As biópsias da pele mostram infiltrações na epiderme e na derme por neutrófilos, formação de pústulas ao longo dos folículos capilares, acantose e hiperceratose. As biópsias ósseas mostram a presença de osteomielite purulenta estéril, fibrose e esclerose.

 

Gerenciamento

Os esteroides são particularmente eficazes no controle dos sintomas e na correção de anormalidades laboratoriais. O tratamento com a proteína de fusão da IL-1Ra anakinra produz respostas rápidas com a resolução dos sintomas, de lesões ósseas e de marcadores inflamatórios. Os pacientes deverão permanecer em tratamento, tendo em vista que a descontinuação no uso do medicamento poderá produzir manifestações súbitas.

 

Prognóstico

Deficiência do antagonista de receptores da interleucina-1 (DIRA) é uma doença inflamatória sistêmica agressiva. A partir de uma investigação epidemiológica observou-se que duas crianças morreram antes dos 2 anos de idade de falência de múltiplos órgãos e uma criança com 9,5 anos com doença pulmonar intersticial progressiva.

 

Síndrome de Majeed

A síndrome de Majeed se caracteriza por episódios de febre, osteomielite multifocal recorrente crônica (CRMO, do inglês chronic recurrent multifocal osteomyelitis) e anemia diseritropoiética. A síndrome de Majeed é uma forma familiar de CRMO que foi descrita pela primeira vez em 1989.51

 

Epidemiologia

A síndrome de Majeed é uma doença muito rara documentada em apenas cinco famílias, principalmente de origem árabe.

 

Etiologia, Genética e Patogênese

A síndrome de Majeed está associada a mutações autossômicas recessivas com perda funcional em LPIN2. O papel da LPIN2 na produção de fenótipos inflamatórios na síndrome de Majeed ainda não foi totalmente esclarecido. Acredita-se que a LPIN2 proteja as células contra o estresse oxidativo; a ausência dessa função poderá causar danos teciduais e ativação imune inata.51

 

Diagnóstico

Manifestações Clínicas e Exame Físico

CRMO esporádica é uma doença que se apresenta na infância com dor nos ossos, com ou sem febre. As lesões se localizam com mais frequência na metáfise dos ossos tubulares longos, embora qualquer osso possa ser afetado. Este tipo de doença se caracteriza por exacerbações e remissões. As radiografias mostram lesões ósseas líticas, com a presença de esclerose nas áreas adjacentes. As biópsias ósseas feitas logo no início do processo mostram a presença de infiltrados de leucócitos polimorfonucleares, células gigantes multinucleares em focos granulomatosos e reabsorção óssea. As culturas bacterianas são negativas e não há nenhuma resposta aos antibióticos. Existe uma associação com condições como pustulose palmoplantar, psoríase vulgar, doença intestinal inflamatória, síndrome de Sweet, acne, pustulose generalizada e pioderma gangrenoso.

Os portadores da síndrome de Majeed se apresentam com sintomas ao redor dos 2 anos de idade com  episódios recorrentes de febre e áreas localizadas de inchaço dolorido ao redor das articulações. Alguns pacientes com sintomas crônicos desenvolvem destruição e contraturas articulares. Assim como na CRMO, há uma predileção por metáfises de ossos longos. Na síndrome de Majeed, a CRMO é mais persistente e tem um período mais longo de duração, sendo que as remissões de febre são curtas. A anemia diseritropoiética possui gravidade variável e, em alguns casos, depende de transfusões. As condições associadas são lesões cutâneas pustulares e a síndrome de Sweet. Alguns pacientes se apresentam com hepatoesplenomegalia.

 

Testes Laboratoriais

Exames de sangue. Os níveis de reagentes de fase aguda são tipicamente elevados. A presença de anemia diseritropoiética microcítica é típica nesse tipo de doença.

 

Imaginologia. As radiografias mostram a presença de lesões líticas circundadas por esclerose. As varreduras ósseas com radionuclídeos mostram áreas multifocais de reabsorção intensificada.

 

Biópsias. As biópsias da pele mostram a presença de um infiltrado neutrofílico denso.

 

Diagnóstico Diferencial

A osteomielite infecciosa é uma condição que deve ser excluída. Recomendam-se enfaticamente as biópsias ósseas com culturas. O diagnóstico diferencial versus CRMO esporádica poderá ser feito na presença de anemia diseritropoiética congênita na síndrome de Majeed, assim como testes genéticos para as mutações LPIN2. Assim como na CRMO esporádica, as culturas são negativas e não há nenhuma resposta aos antibióticos.52 A síndrome SAPHO,53 que aparentemente faz parte do mesmo espectro que a CRMO esporádica e a síndrome de Majeed, está no diagnóstico diferencial. Não há nenhum registro de mutações em PSTPIP1, NOD2 e LPIN2 na síndrome SAPHO.54

 

Gerenciamento

Os anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) produzem alguma melhora e os corticosteroides sistêmicos são altamente eficazes. A eficácia dos agentes anti-IL-1 ou anti-TNF é desconhecida. Não há resposta aos antibióticos.

 

Complicações

As inflamações crônicas produzem deformidades articulares e alterações no crescimento.

 

Querubismo

Querubismo é uma doença autossômica dominante rara descrita pela primeira vez em 1933 que se caracteriza pelo inchaço nos ossos mandibulares.55

 

Etiologia, Genética e Patogênese

O querubismo está associado às mutações no gene SH3BP2 que codifica a proteína de ligação com SH3.56 Um modelo de camundongo knock-in, homozigoto para a mutação mais frequente, desenvolveu um fenótipo que se caracteriza pela perda de osso trabecular e sulcos profundos ao redor dos dentes mandibulares, com abundância de osteoclastos no osso afetado; esses camundongos apresentavam inflamação na pele, músculos, fígado, pulmões e estômago, com uma grande quantidade de macrófagos e áreas de fibrose. Os macrófagos desses camundongos produziam níveis mais elevados de TNF-a em comparação com os controles e, além disso, o TNF-a era elevado no soro.57 Essas descobertas revelaram um mecanismo na osteoclastogênese e na reabsorção óssea.

 

Diagnóstico

Manifestações Clínicas e Exame Físico

O querubismo se apresenta na infância na idade entre 2 e 5 anos com inchaço nos ossos mandibulares, o que dá uma aparência arredondada na face dos pacientes (semelhante a um querubim). O inchaço é persistente e regride espontaneamente por ocasião da puberdade. Em raras situações outros ossos são afetados pelo querubismo.58

 

Testes Laboratoriais

Imaginologia. As radiografias mostram múltiplas lesões ósseas císticas radiolucentes simétricas na mandíbula e, com menos frequência, no maxilar.

 

Biópsias. As biópsias dos ossos mostram que há proliferação de tecidos conjuntivos fibrosos com uma grande quantidade de células que se assemelham a osteoclastos.

 

Diagnóstico Diferencial

Os processos infecciosos e neoplásicos da mandíbula devem ser excluídos. Recomenda-se fazer biópsia e cultura dos ossos.

 

Gerenciamento

O tratamento de querubismo é basicamente cirúrgico, com curetagem local das lesões, contorno mandibular e injeções intralesionais de esteroides. A calcitonina sistêmica foi utilizada em determinadas ocasiões e aparentemente produziu alguns benefícios.59 A descoberta relacionada ao aumento na produção de TNF-a no modelo de camundongo sugere que os agentes anti-TNF poderão ser benéficos.57

 

Complicações

As complicações mais significativas são desfiguração facial, ausência de dentes e má oclusão.

 

Prognóstico

Em que pesem os problemas estéticos e funcionais relacionados à mandíbula, a expectativa de vida não chega a ser afetada.

 

Síndrome de Contraturas Articulares, Atrofias Musculares, Anemia Macrocítica e Lipodistrofia Associada à Paniculite (JMP)

A síndrome JMP é uma doença autossômica recessiva que foi descrita recentemente em seis indivíduos.60

 

Epidemiologia

Os casos documentados ocorreram em Portugal, no México e no Japão.

 

Etiologia, Genética e Patogênese

O mapeamento da homozigosidade identificou a mutação de sentido incorreto C224T no gene PSMB8 que codifica a subunidade catalítica b5i do imunoproteassomo. Imunoproteassomos são estruturas cilíndricas com atividade proteolítica que geram os epítopos imunogênicos apresentados pelas moléculas classe I do complexo de histocompatibilidade principal (MHC, do inglês major histocompatibility complex). Os imunoproteassomos são expressos constitutivamente, mas podem ser induzidos pela exposição às citocinas inflamatórias. Os linfoblastos de um paciente afetado apresentaram redução na atividade proteolítica do imunoproteassomo. No momento ainda não está suficientemente claro como essa perda funcional resulta no fenótipo JMP.61

 

Diagnóstico

Manifestações Clínicas e Exame Físico

Na infância ou na adolescência os pacientes se apresentam com lesões cutâneas eritematosas esclerodermatosas e lipodisrofia induzida por paniculite, com atrofia grave nos tecidos subcutâneos afetando a face, braços, tórax e, em menor extensão, as extremidades inferiores. Os pacientes desenvolvem contraturas articulares variando de leves a graves que afetam predominantemente as mãos e os pés; as articulações intermediárias das extremidades superiores e inferiores também poderão ser afetadas. A atrofia muscular é proeminente; a presença de convulsões e de retardo mental é comum, porém não ocorre em todos os casos. Características adicionais incluem opacidade na córnea, macroglossia, ginecomastia, hepatoesplenomegalia e baixa estatura.

 

Testes Laboratoriais

Exames de sangue. Os indivíduos afetados apresentam anemia macrocítica, alta velocidade de hemossedimentação, hipergamaglobulinemia, hiperglicemia, hipertrigliceridemia e colestrerol de lipoproteínas de baixa e alta densidade, embora nem todas essas anormalidades estejam presentes em todos os casos.

 

Imaginologia. As radiografias das mãos mostram osteopenia justa-articular com redução no espaço da articulação, acro-osteólise das falanges distais, quarto metacarpo direito curto, falanges proximais na forma de halteres, e contraturas graves na flexão dos punhos e das articulações interfalângicas proximais; as radiografias dos pés mostram metatarsos com cabeças enormes e diáfises finas e deformidade no hálux valgo (popularmente conhecidas como joanetes). As articulações sacroilíacas e a sínfise púbica são largas. Os fêmures apresentam deformidade valga. As clavículas são curvas, os úmeros são finos e possuem cabeças muito grandes e as escápulas são pequenas. Nem todas as descobertas estão presentes em todos os casos. As radiografias do cérebro mostram a presença de calcificação nos gânglios basais.

 

Biópsias. Em um dos pacientes, as biópsias da pele mostraram proliferação vascular e infiltração de linfócitos e de histiócitos ao redor das glândulas sudoríparas, e paniculite com infiltrados linfocitários perivasculares e perianexais, superficiais e profundos, em outro paciente.60

 

Diagnóstico Diferencial

O diagnóstico diferencial inclui disfasia mandibuloacral causada pelas mutações LMNA ou ZMPSTE24, síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford e síndrome atípica de progeroide. A síndrome de dermatose neutrofílica atípica crônica com lipodistrofia e temperatura elevada (CANDLE, do inglês chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature) (ver abaixo) é uma doença bastante relacionada na apresentação clínica e na etiologia genética.

 

Gerenciamento

Não há nenhum tratamento global para esta condição. As lesões cutâneas inflamatórias responderam aos corticosteroides em alguns pacientes.

 

Prognóstico

A síndrome JMP é uma doença grave que envolve múltiplos órgãos e produz incapacitação musculoesquelética substancial. O estado funcional geral é afetado mais gravemente em pacientes com convulsões e retardo mental. Um dos seis pacientes originais acabou falecendo.60

 

Síndrome CANDLE

A síndrome CANDLE, uma condição de herança recessiva, foi descrita em 2010.62

 

Etiologia, Genética e Patogênese

A síndrome CANDLE é causada por mutações no gene PSMB8 que codifica a subunidade catalítica b5i do imunoproteassomo, o mesmo gene responsável pela síndrome JMP. Análises funcionais revelaram a presença de assinatura do interferon sugerindo ativação da rota STAT1 na patogênese da síndrome CANDLE.63

 

Diagnóstico

Manifestações Clínicas e Exame Físico

O início dos sintomas ocorre no período entre 1 e 12 meses de idade. Os sintomas constitucionais incluem febre diária ou recorrente e perda de peso ou de estatura. As manifestações cutâneas se caracterizam pela presença de placas violáceas anulares, inchaço violáceo persistente nas pálpebras, acantose nigricans, hirsutismo e lipodistrofia. As principais anormalidades musculoesqueléticas são artralgias e condrite no ouvido e no nariz. O envolvimento de órgãos se caracteriza pela presença de condições como linfadenopatia, hepatoesplenomegalia, conjuntivite, esclerite nodular, epididimite, meningite asséptica, parotidite, doença pulmonar intersticial, nefrite, otite e calcificações nos gânglios basais.

 

Testes Laboratoriais

Exames de sangue. As descobertas mais comuns são anemia hipocrômica crônica e trombocitose, assim como elevação na velocidade de hemossedimentação, proteína C-reativa, transaminases e triglicérides. Pacientes ocasionais poderão apresentar anticorpos antinucleares positivos ou anticorpos citoplásmicos antineutrofílicos.

 

Biópsias. As biópsias da pele mostram infiltrados perivasculares e intersticiais densos de células mononucleares mieloides atípicas e neutrófilos maduros, envolvendo a derme papilar e reticular e as adiposidades subcutâneas e septos. A epiderme é normal, sem presença de vasculite.

 

Diagnóstico Diferencial

O lúpus eritematoso sistêmico (LES) e as condições associadas devem ser investigados, levando-se em consideração a presença de condições como lesões anulares, paniculite, condrictes e envolvimento de múltiplos órgãos. As infecções devem ser excluídas assim como em outras síndromes autoinflamatórias. A descoberta de células mieloides imaturas com mitoses nas lesões de pele sugere a presença de leucemia cutânea. Provavelmente essa síndrome esteja no mesmo espectro, assim como a síndrome JMP, embora os pacientes com a síndrome CANDLE não apresentem as mesmas contraturas articulares graves que aquelas observadas na síndrome JMP; da mesma forma, os pacientes com a síndrome JMP não têm febre ou infiltrados de células neutrofílicas imaturas na pele. Entretanto, ambas as condições estão associadas a síndromes autoinflamatórias associadas aos imunoproteassomos.

 

Gerenciamento

Não há nenhum tratamento para esta condição. Alguns pacientes respondem parcialmente aos corticosteroides em doses de 0,5 mg/kg, com recidivas após a redução na dose. A resposta ao metotrexato é variável; outros tratamentos incluindo aplicação intravenosa de globulina imune, dapsona e ciclosporina não apresentaram nenhuma eficácia. Os agentes anti-TNF, anti-IL-1 e anti-IL-6 resultaram em melhoras parciais, embora alguns pacientes tenham respondido com manifestações súbitas aos agentes anti-TNF. A descoberta do envolvimento do interferon na patogênese da síndrome CANDLE é uma oportunidade para explorar o bloqueio de sua rota como um tratamento focado e possivelmente mais eficaz.

 

Prognóstico

A síndrome CANDLE possivelmente seja uma condição agressiva nos casos de retardo na progressão do crescimento. Um dos pacientes que não havia respondido a múltiplos tratamentos acabou falecendo aos 14 anos de idade.62

 

Artrite Idiopática Juvenil Sistêmica

Artrite idiopática juvenil sistêmica (AIJS), também conhecida por doença de Still, é uma condição inflamatória sistêmica que se caracteriza pela presença de febre, artrite e erupção cutânea. Sob o ponto de vista formal, esta condição é classificada no contexto de artrites idiopáticas juvenis,64 embora suas características gerais, perfil de citocinas e resposta ao tratamento sejam consistentes com doenças autoinflamatórias.

 

Etiologia, Genética e Patogênese

Aproximadamente 10% de crianças com artrite idiopática juvenil têm uma apresentação consistente com AIJS. Esse tipo de doença afeta meninos e meninas com a mesma frequência. AIJS é uma síndrome de etiologia desconhecida. Acredita-se na hipótese da existência de um desencadeador infeccioso, embora nenhum desencadeador tenha sido identificado até o momento. Nenhuma mutação genética específica foi associada à artrite idiopática juvenil sistêmica, que talvez seja uma doença poligênica. Não existe nenhuma associação com alelos do complexo de histocompatibilidade principal, apesar dos relatos de polimorfismos nas regiões promotoras de TNF, IL-6, IL-10 e do fator inibidor de macrófagos. Embora não haja evidências de autoimunidade, há evidências de alterações na regulação do sistema imune inato com aumento no número de monócitos e de neutrófilos, assim como dos respectivos precursores e de receptores imunes inatos como, por exemplo, os receptores Toll-like. Os perfis de expressão genética se sobrepõem nos casos de NOMID.65 Os pacientes apresentam fatores como disfunção nas células exterminadoras naturais (KCs, do inglês killer cells), aumento na expansão dos genes relacionados à IL-1,66 e elevação nos níveis de IL-6 no caso de doença ativa.67

 

Diagnóstico

Manifestações Clínicas e Exame Físico

Na maior parte das vezes, o início de AIJS é abrupto e tipicamente se apresenta com febre cotidiana (98%), artrite (88%), erupção cutânea (81%), linfadenopatia (31%), hepatoesplenomegalia, pleurite e pericardite.68 Picos de febre intermitente acima de 38,5°C (101,3°F) é uma manifestação quase universal, predominantemente na parte da tarde, com retorno espontâneo para a temperatura normal; a febre pode ser uma apresentação isolada inicial. Nos casos de AIJS, a artrite poderá ser oligoarticular ou poliarticular e afeta a coluna cervical e as articulações temporomandibulares e interfalângicas distais. Alguns pacientes poderão se apresentar com artralgias, porém sem inchaço articular manifesto. As sequelas típicas são micrognatia e fusão cervical. A erupção cutânea é macular com a cor típica de salmão e surge em qualquer ponto do corpo; de maneira geral surge e desaparece juntamente com a febre. Outras manifestações incluem linfadenopatia, hepatoesplenomegalia, pleuropericardite e, mais raramente, vasculite cutânea, cefaleia e pneumonite.

A International League of Associations of Rheumatology (ILAR) definiu alguns critérios de classificação para o diagnóstico de AIJS [ver a Tabela 4].64 Outras causas de febre, em especial infecções e processos não neoplásicos, devem ser excluídas do diagnóstico diferencial. Levando-se em consideração que não existem marcadores sorológicos específicos, a AIJS ainda é um diagnóstico por exclusão.

 

Tabela 4: Artrite Juvenil Idiopática Sistêmica: Critérios de Classificação da ILAR64

 

 

Febre de padrão cotidiano com mais de 2 semanas de duração (39°C [102,2°F] pelo menos uma vez por dia, retornando ao normal);

Artrite em uma ou mais articulações com mais de 6 semanas de duração;

Pelo menos uma entre as seguintes condições:

Erupção cutânea eritematosa evanescente

Aumento generalizado no volume dos linfonodos

Hepatomegaiia e/ou esplenomegalia

Serosite.

ILAR = International League of Associations of Rheumatology

Testes Laboratoriais

 

Exames de sangue. Não existem marcadores sorológicos específicos para determinar o diagnóstico. As anormalidades laboratoriais refletem estados inflamatórios intensos com contagens elevadas de leucócitos que poderão exceder 50.000/µL com predominância de leucócitos polimorfonucleares, trombocitose de até 1.000.000/ µL, anemia não hemolítica e hipoalbuminemia. A velocidade de hemossedimentação e os níveis de proteína C-reativa são elevados. A presença de elevação variando de pequena a moderada nas transaminases com baixo nível de albumina é comum. Com frequência, o nível de ferritina é extremamente alto. A urinálise poderá apresentar proteinúria inexpressiva durante episódios febris. Autoanticorpos (anticorpo antinuclear [ANA], fator reumatoide [FR], peptídeo citrulinado cíclico, antígeno nuclear extraível) são tipicamente negativos.

 

Diagnóstico Diferencial

As infecções virais, em especial o parvovírus B-19, devem ser investigadas; essas infecções não possuem a natureza recorrente ou persistente da AIJS. Condições como artrite reativa a infecções respiratórias e gastrointestinais, endocardite bacteriana subaguda e malária deverão ser levadas em consideração no diagnóstico diferencial; lúpus eritematoso sistêmico, associado às citopenias e não à leucocitose ou trombocitose, poderá se apresentar com proteinúria substancial, e possui anticorpos antinucleares positivos e anticorpos para DNA de fita dupla e Sm. Vasculites sistêmicas como poliarterite nodosa, sarcoidose e outras doenças autoinflamatórias como NOMID fazem parte do diagnóstico diferencial. Condições como leucemia e linfoma devem ser excluídas.

 

Gerenciamento

Os medicamentos anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) são eficazes em uma determinada proporção de crianças. A aspirina deixou de ser recomendada por causa da complexidade do monitoramento e dos efeitos colaterais potenciais.

No caso de crianças que não respondem aos AINEs a melhor indicação é o uso de glicocorticoides. Os glicocorticoides são eficazes para controlar todas as características inflamatórias; a dose inicial varia entre 0,5 e 1,0 mg/kg de prednisona, com redução gradual. De maneira geral, os glicocorticoides não induzem remissão e o uso no longo prazo está associado a efeitos colaterais substanciais. No caso de pacientes que precisam de esteroides, uma das opções é a prescrição de um medicamento antirreumático modificador da doença (DMARD, do inglês disease-modifying antirheumatic drug) para induzir remissão e diminuir a necessidade de esteroides. O metotrexado é o agente usado com mais frequência, embora o único estudo controlado por placebo não tenha demonstrado nenhuma melhora nas manifestações sistêmicas.69

Os agentes anticitocinas anakinra e tocilizumabe apresentaram um efeito mais robusto do que os medicamentos imunossupressivos. Como não há elevação no nível de IL-1 nos casos de AIJS, o agente anti-IL-1 anakinra (anti-IL-1Ra) passou então a ser avaliado. A maior das séries envolvendo 46 pacientes que receberam anakinra como parte da terapia inicial apresentou respostas rápidas, remissão completa em 60% e prevenção de artrite refratária em 90% de pacientes.70 O uso de anakinra não foi aprovado nos Estados Unidos para tratamento de AIJS. O inibidor da IL-6 tocilizumabe, um anticorpo monoclonal humano contra o receptor de IL-6, foi avaliado em pacientes com doença resistente em um teste randomizado controlado por placebo envolvendo 112 crianças.71 Em torno de 80% dos pacientes responderam ao tratamento. O tocilizumabe foi aprovado nos Estados Unidos para tratamento de AIJS. O agente anti-TNF etanercept não chegou a ser avaliado em testes randomizados, porém aparentemente seja menos eficaz do que a anakinra ou o tocilizumabe, tendo em vista que 50% de pacientes apresentaram respostas fracas.72 Outras terapias, incluindo transplante de células hematopoiéticas, também foram utilizadas.

A eficácia dos agentes biológicos está mudando o paradigma no tratamento de AIJS com a tendência de antecipar o início da terapia anticitocinas. Os agentes biológicos estão associados à ocorrência de efeitos colaterais, desde reações locais até infecções graves e linfoma. Com fundamento na complexidade dessa síndrome e nos efeitos colaterais potenciais sérios dos agentes terapêuticos chegou-se à conclusão que os tratamentos de crianças com AIJS têm de ser conduzidos por reumatologistas pediátricos.

 

Prognóstico

O curso da doença é altamente variável. Aproximadamente 40% de crianças possivelmente apresentem um único episódio com duração de até 6 meses e entrem em remissão permanente; essas crianças apresentam bons prognósticos. Em torno de 10% têm um curso mais longo de doença persistente, sendo que até 50% apresentam recorrências que se estendem até a vida adulta.73 Embora em 50% de casos a artrite entre em remissão permanente, 10% de indivíduos podem desenvolver incapacitações musculoesqueléticas mais tarde.74 Algumas crianças possivelmente se apresentem com febre persistente e artrite mínima, enquanto que outras poderão ter predominantemente artrite crônica. Os pacientes com doença prolongada têm maior probabilidade de desenvolver sequelas musculoesqueléticas causadas por artrite destrutiva e pelos efeitos colaterais dos esteroides no longo prazo. O prognóstico de AIJS melhorou com a disponibilidade de terapias biológicas altamente eficazes em doenças prolongadas e que são capazes de induzir remissões em 90% de pacientes.70

Uma complicação com risco de vida da AIJS é a linfohistiocitose hemofagocítica ou a síndrome de ativação de macrófagos (SAM) que afeta 10% de crianças com AIJS. A SAM se caracteriza pela presença de condições como hepatoesplenomegalia, linfadenopatia, erupção cutânea, pancitopenia com progressão rápida, correção na velocidade de hemossedimentação e no nível de proteína C-reativa, aumento nos produtos provenientes da divisão da fibrina, elevação substancial nas transaminases e níveis excessivamente elevados de ferritina.75 Esse tipo de síndrome se caracteriza pela disfunção das células NK e é potencialmente fatal.76 A coagulação intravascular difusa também pode complicar os casos de AIJS e, portanto, deve ser diferenciada da síndrome de ativação de macrófagos [mais informações sobre SAM poderão ser obtidas no ACP Medicine].

O retardo no crescimento pode resultar de estados inflamatórios crônicos e do uso crônico de esteroides. A osteoporose é uma complicação que tem origem nas inflamações crônicas, no uso de esteroides e na limitação de atividades com sustentação de peso. O controle do processo inflamatório e a minimização da dose e do tempo de duração do tratamento à base de esteroides, através da indução efetiva da remissão da doença, são fatores críticos que melhoram o retardo no crescimento e a osteoporose. Assim como ocorre em outras síndromes autoinflamatórias, a amiloidose é uma complicação potencialmente letal de inflamações prolongadas não controladas.

 

Doença de Still em Adultos

A doença de Still em adultos (DSA) é uma condição inflamatória sistêmica com um espectro de manifestações clínicas que se assemelham ao espectro da AIJS pediátrica. Considerada durante muito tempo como uma forma sistêmica de artrite, atualmente a DSA passou a ser considerada uma doença autoinflamatória.

 

Etiologia, Genética e Patogênese

A etiologia da doença de Still em adultos (DSA) é desconhecida. Embora alguns agentes infecciosos tenham sido implicados, nunca chegaram a ser confirmados, e não há nenhum padrão hereditário aparente. Os pacientes com SAM são tipicamente soronegativos para febre reumática, anticorpos antinucleares ou outros anticorpos; portanto, não há suporte para uma etiologia autoimune. A ausência de infecções ou de etiologia autoimune levou à inclusão da doença de Still em adultos no grupo de síndromes autoinflamatórias. Da mesma forma que outras síndromes autoinflamatórias, os pacientes com SAM apresentam níveis elevados de IL-1 e IL-18 que, provavelmente, fazem a mediação de respostas inflamatórias e oscilam com a atividade da doença.77 Existem documentações sobre a função defeituosa de células NK e NK T que, aparentemente, é o resultado de níveis elevados de citocinas pró-inflamatórias.78

 

Diagnóstico

Manifestações Clínicas e Exame Físico

A doença de Still em adultos (DSA) afeta igualmente ambos os sexos, com dois picos distributivos dos 15 aos 25 anos e dos 36 aos 45 anos de idade. Entretanto, indivíduos de qualquer idade poderão ser afetados.79 De maneira geral, os pacientes se apresentam com febre, erupção cutânea, artralgias e artrite, linfadenopatia, hepatoesplenomegalia, faringite e pleuropericardite. A febre apresenta um ou dois picos por dia e poderá cair para o nível normal; em alguns pacientes talvez a febre seja a única manifestação. Tipicamente, a erupção cutânea é transitória e está associada à febre, é do tipo macular, apresenta cor de salmão e geralmente se localiza no tronco e nas extremidades, embora qualquer área do corpo possa ser afetada. Os pacientes se apresentam com artropatia poliarticular inflamatória que afeta as grandes articulações e poderá progredir para ancilose. As mialgias são comuns, embora a presença de miosite inflamatória autêntica seja rara. Aproximadamente 70% de pacientes se apresentam com faringite. A linfadenopatia cervical e axilar está presente em 50% de pacientes; a pleuropericardite em até 40%; a miocardite é rara.

A doença de Still em adultos geralmente evolui em três padrões distintos: um padrão monofásico em que os pacientes entram em remissão permanente; um padrão intermitente pontuado por episódios de doença ativa com intervalos sem sintomas; e um padrão crônico.80

 

A síndrome de ativação de macrófagos é uma complicação potencialmente letal da AIJS presente em cerca 10% de pacientes81 e se caracteriza por respostas inflamatórias sistêmicas e pancitopenia, com fagocitose de células hematopoiéticas por macrófagos na medula óssea.

 

Testes Laboratoriais

Exames de sangue. Os testes laboratoriais refletem um estado inflamatório não específico. Os níveis de reagentes de fase aguda e de proteína C reativa são universalmente elevados. A maior parte dos casos apresenta leucocitose com neutrofilia, trombocitose e anemia. As transaminases são elevadas em 70% de pacientes. Tipicamente, o nível de ferritina é elevado e, geralmente, atinge a casa dos milhares. O nível de ferritina também é elevado na síndrome de ativação de macrófagos.82 Os níveis de IL-6 e IL-18 também são elevados, embora esses testes não estejam disponíveis para uso clínico de rotina. Os anticorpos antinucleares e o fator reumatoide são negativos. O líquido sinovial é inflamatório e apresenta mais de 2.5000 leucócitos. Nos casos de SAM o desenvolvimento de pancitopenia é muito rápido.

 

Radiografias. A artropatia nos casos de doença de Still em adultos não é erosiva. Entretanto, poderá evoluir para anquilosante nos punhos ou na coluna cervical.

 

Biópsias. A biópsia de erupções cutâneas mostra a presença de edema e inflamação perivascular, porém não de vasculite e de deposições imunes. O sinóvio apresenta sinovite crônica com infiltrado mononuclear e proliferação sinovial apenas moderada.80 Nos casos de SAM a medula óssea apresenta fagocitose de células hematopoiéticas por macrófagos.

 

Tabela 5: Critérios Preliminares para a Classificação da Doença de Still em Adultos83

 

 

Critérios principais

Febre de pelo menos 39°C (102,2°F) com uma semana ou mais de duração;

Artralgias ou artrite com duas semanas ou mais de duração;

Erupção cutânea não prurítica macular ou macopapular com aparência de cor de salmão no tronco e/ou nas extremidades durante episódios febris;

Leucocitose (10.000/µL ou mais, com pelo menos 80% de granulócitos).

 

Critérios menos importantes

Dor de garganta;

Linfadenopatia;

Hepatomegalia ou esplenomegalia;

Testes anormais da função hepática;

AAN e fator reumatoide negativo.

AAN = anticorpo antinuclear.

 

Diagnóstico Diferencial

Não existe nenhum teste laboratorial que permita determinar o diagnóstico de doença de Still em adultos; portanto, esse tipo de doença é um diagnóstico por exclusão. No entanto, deverá haver alguma suspeita diagnóstica em pacientes com febre e outras características inflamatórias. Os critérios de classificação de Yamaguchi foram amplamente aceitos por causa do desempenho, ou seja, com uma sensibilidade de 96,2% e especificidade de 92,1% [ver a Tabela 5].83 A exclusão de processos infecciosos, neoplasia e outras condições reumatológicas ou autoimunes com apresentação semelhante está implícita nos critérios.

 

Gerenciamento

As opções de tratamento são semelhantes às da artrite idiopática juvenil sistêmica. A administração de AINEs é o tratamento de primeira linha em um pequeno subgrupo de pacientes com doença leve. O uso de corticosteroides inicia nos casos de doença leve que não responda aos AINEs e em pacientes com doença variando de moderada a grave. Recomenda-se a administração de 0,5 a 1,0 mg/kg de prednisona, embora pulsos de 1.000 mg de metilprednisona possam ser usados em pacientes com doença grave. Os pacientes com doença variando de moderada a grave, assim como os pacientes com padrão crônico, devem ser tratados com DMARDs ou com agentes biológicos. O metotrexato é o DEMARD usado com mais frequência; embora não haja estudos controlados prospectivos, alguma séries prospectivas mostraram eficácia na redução da necessidade de esteroides.84 O anakinra contra a IL-1RA mostrou picos responsivos e respostas rápidas, assim como eficácia de longo prazo nas pequenas séries publicadas até o momento.85,86 Existem relatos de tratamentos à base agentes anti-TNF, porém, aparentemente, são menos eficazes do que a anakinra. Há registros de casos de tratamentos bem sucedidos com o tocilizumabe, um antagonista da IL-6, em pacientes com doença refratária.87 O diagnóstico e tratamento da síndrome de ativação de macrófagos exigem a participação de um hematologista.

 

Prognóstico

O prognóstico para a doença de Still em adultos (DSA) depende em grande parte da gravidade da artrite. Os pacientes com padrões monofásicos ou intermitentes apresentam os melhores prognósticos. Os pacientes com o padrão crônico têm o risco das limitações funcionais secundárias a algum dano articular. Assim como em outras síndromes autoinflamatórias, as inflamações persistentes em pacientes com curso crônico poderão resultar em amiloidose secundária.88 Seja qual for o prognóstico musculoesquético, a ocorrência de DSA afeta o prognóstico porque é potencialmente fatal. A disponibilidade de agentes anti-IL-1 e anti-IL-6 altamente eficazes tem um grande potencial para modificar o prognóstico de DSA no longo prazo.

 

O autor não mantém relações comerciais com os fabricantes de produtos e com os fornecedores de serviços mencionados neste capítulo.

 

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