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Insuficiência adrenal

Última revisão: 17/10/2017

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Classificação

 

A insuficiência adrenal primária é o resultado da destruição do córtex adrenal. Há uma longa lista de causas de insuficiência adrenal primária; em termos mundiais, a tuberculose é a causa mais comum, sendo que, nas nações industrializadas, a destruição adrenal idiopática ou autoimune é a causa principal.

A insuficiência adrenal secundária é causada pela interrupção na secreção do hormônio adrenocorticotrófico (em inglês, adrenocorticotropic hormone [ACTH]) pela hipófise, que, em geral, é causada por tratamentos prolongados com glicocorticoides exógenos.

Com o passar do tempo, a administração de doses de glicocorticoides exógenos suficientes para suprimir a secreção de ACTH leva à disfunção dos neurônios secretores do hormônio liberador de corticotrofina (em inglês, corticotropin-releasing hormone [CRH]) e à deficiência consequente de ACTH.

Seja qual for a razão, a descontinuação subsequente no uso de glicocorticoides irá revelar esse tipo de deficiência. A recuperação funcional poderá levar 1 ano ou mais. Lesões destrutivas na hipófise e no hipotálamo, ou ao redor desses órgãos, são causas menos comuns de interrupção na secreção do hormônio adrenocorticotrófico.

 

Diagnóstico

 

Os quadros clínicos de insuficiência adrenal primária ou secundária são os mesmos. Os sinais das duas formas poderão ser diferenciados somente pela presença de hiperpigmentação e vitiligo nas doenças autoimunes. O curso clínico é agudo ou crônico. O crônico é o mesmo, excetuando-se o fato de que se alonga por períodos de tempo que poderão variar de semanas a meses.

O Quadro 1 apresenta as causas de insuficiência adrenal primária.

 

Quadro 1

 

CAUSAS DE insuficiência adrenal PRIMÁRIA

Autoimunidade (70% dos casos)

 

Síndrome da deficiência poliendócrina

 

Tuberculose (20% dos casos)

 

Outras causas (10% dos casos)

                    Infecções fúngicas

                    Hemorragia adrenal

                    Adrenomieloneuropatia

                    Adrenoleucodistrofia

                    Sarcoidose

                    Amiloidose

                    HSRC

                    Não responsividade congênita ao ACTH

                    Câncer metastático

                    AIDS

ACTH: hormônio adrenocorticotrófico; AIDS: síndrome da imunodeficiência adquirida; HSRC: hiperplasia adrenal congênita.

 

Lipsett e Pearson, em seus artigos, descrevem de forma bem precisa a síndrome clínica de insuficiência adrenal aguda:1,2

Nós retiramos a cortisona de pacientes adrenalectomizados na tentativa de evitar a administração der qualquer hormônio esteroide. Quase que imediatamente se tornou aparente que isso não era possível. O desenvolvimento de colapso clínico foi imediato a partir do momento em que interrompemos o uso de cortisona. Depois de 24 horas após a retirada da cortisona, o paciente passou a se queixar de indisposição, letargia, anorexia e fraqueza. Depois de 48 horas, o paciente observou que sentia tontura na posição ereta e uma fraqueza tão profunda que não tinha vontade de sair do leito. Depois de 72 horas, usualmente o paciente não conseguia se alimentar, com ocorrência frequente de náusea, vômito, diarreia e estupor. Embora tenha ocorrido queda na pressão arterial, a queda pressórica não chegou a atingir níveis de choque, desde que o paciente permanecesse na posição horizontal. O paciente desenvolveu condições como aparência esquelética e macilenta, pele fria e pálida, pulso fraco e, aparentemente, a morte era iminente. Nesse momento, a administração de cortisona produziu melhoras significativas dentro de 12 horas, de modo que o paciente passou a aceitar a alimentação, começou a deambular e se sentia muito bem.1

A síndrome crônica se caracteriza pela presença de anorexia, perda de peso, fadiga e hipotensão ortostática. Em portadores da doença primária, os sinais predominantes são perda de peso e hiperpigmentação da pele, principalmente nas áreas expostas ao sol e nas superfícies extensoras. Não é possível fazer a distinção clínica entre síndrome aguda e choque cardiogênico ou choque séptico, com débito cardíaco reduzido em um sistema vascular dilatado e não responsivo.

Os sintomas incluem prostração e todos os sinais e sintomas da síndrome de choque como febre, por exemplo, chegando a 39,4 a 40ºC (103 a 104ºF). De um modo geral, o choque resultante da insuficiência adrenal não responde à reposição volumétrica e à terapia de vasoconstrição. Tanto na síndrome crônica como na síndrome aguda, a suspeita diagnóstica deverá se fundamentar em bases clínicas, embora a confirmação laboratorial seja imprescindível.

A estimulação da cosintropina é o único teste comercialmente disponível para o diagnóstico de insuficiência adrenal. O hormônio adrenocorticotrófico sintético (cosintropina) deve ser administrado em um bolo intravenoso de 250µg, sendo que os níveis plasmáticos de cortisol deverão ser medidos 45 e 60 minutos mais tarde. A resposta normal a esse tipo de teste é uma concentração plasmática de cortisol entre 20 e 120µg/dL.

Consequentemente, valores acima de 20µg/dL excluem a hipótese de insuficiência adrenal como uma das causas das descobertas clínicas. Valores inferiores a 20µg/dL, em geral, indicam que o comprometimento adrenal é um fator contribuinte. Nesse contexto, o tratamento com glicocorticoides é obrigatório até que a situação clínica seja definida com mais precisão.

O Quadro 2 contém as causas de insuficiência adrenal secundária.

 

Quadro 2

 

CAUSAS DE insuficiência adrenal SECUNDÁRIA

Supressão iatrogênica do eixo hipotalâmico-hipofisário-adrenal (90% dos casos)

Outras causas (10% dos casos)

Hipofisectomia

 

Irradiação hipofisária

 

Traumatismo craniano

 

Hipofisite

 

Hemocromatose

 

Infecção

Actinomicose

Nocardiose

Tumor intracraniano

 

Tumor na hipófise

 

 

A medição dos níveis plasmáticos de cortisol é um teste bastante útil nos casos de insuficiência adrenal aguda. Não será necessário fazer o teste de estimulação da cosintropina nas situações em que a doença for suficientemente grave para internar o paciente em uma unidade de tratamento intensivo. Nesse caso, a gravidade da doença é uma fonte endógena de maximização da estimulação do hormônio adrenocorticotrófico.

Os níveis plasmáticos de cortisol em pacientes com estresse agudo são superiores a 20µg/dL. A única exceção ocorre em pacientes com baixa concentração plasmática de albumina, que abaixam a concentração total de cortisol.3 Infelizmente, não há dados publicados sobre a interpretação dos valores do cortisol no plasma em pacientes com baixas concentrações de albumina, de modo que a maior parte dos médicos segue o padrão de 20µg/dL.

O diagnóstico diferencial de insuficiência adrenal divide primeiramente os casos em causas primárias ou secundárias. O nível de ACTH plasmático em circulação é o teste mais apropriado para fazer esse tipo de medição. Níveis de ACTH acima da normalidade definem a doença primária. Os valores na faixa da normalidade, ou abaixo dela, definem a doença secundária.

Os pacientes portadores de doença adrenal primária devem se submeter a estudos de imagens das glândulas adrenais com tomografia computadorizada (TC) ou com imagens por ressonância magnética (IRMs). As causas infecciosas, malignas e vasculares de insuficiência adrenal resultam no aumento de volume das glândulas suprarrenais. Nos casos de insuficiência adrenal idiopática ou autoimune, as glândulas suprarrenais são normais ou pequenas.

Os portadores de doença adrenal secundária devem ser avaliados primeiramente para avaliar a possibilidade de usar glicocorticoides exógenos. Caso isso possa ser eliminado como causa, eles deverão se submeter a uma TC ou a IRMs do hipotálamo ou da hipófise para excluir a presença de lesões destrutivas nessa área.

 

Tratamento

insuficiência adrenal crônica

 

O objetivo principal do tratamento de insuficiência adrenal é repor a deficiência de hidrocortisona e aldosterona em quantidades calibradas de acordo com situação clínica de cada paciente. A reposição de hidrocortisona pode ser feita por via oral ou intravenosa. A reposição de aldosterona é feita com administração oral de fludrocortisona. A hidrocortisona e a fludrocortisona são equipotentes com a secreção endógena do hormônio.

Em pessoas que não estiverem sob estresse, a secreção de hidrocortisona ocorre a uma taxa diária de 6,5mg/m2. Em situações estressantes, como procedimentos cirúrgicos ou traumatismo sério, a secreção de hidrocortisona poderá se elevar em mais de 10 vezes. A taxa de secreção de aldosterona é de 100µg/dia em pessoas que consomem grandes quantidades de sódio (por exemplo, dieta americana típica).

A insuficiência adrenal crônica primária é tratada com a administração oral de 12 a 15mg/m2/dia de hidrocortisona, significando, aproximadamente, o dobro da secreção normal. A administração de quantidades adicionais compensa o metabolismo hepático de primeira passagem. A melhor forma de administrar a hidrocortisona é por meio de uma única dose diária com o desjejum.

A fludrocortisona é administrada com a uma dose diária de 0,1mg. Nas situações em que for possível prever a ocorrência de estresse moderado (por exemplo, procedimento de canal de raiz dentária), costuma-se duplicar temporariamente a dose de hidrocortisona, iniciando no dia anterior ao estresse e continuando até 2 dias após o estresse. Não é necessário alterar a dose de fludrocortisona.

Nos casos em que for possível prever a ocorrência de estresse grave (por exemplo, apendicectomia com anestesia geral), deve-se aumentar a dosagem de hidrocortisona para 100mg a cada 6 horas, a partir do dia anterior até 2 dias após o procedimento. Não é necessário aumentar a dosagem de hidrocortisona nos períodos de estresse psicológico ? depressão grave, psicose ou luto.

Esses regimes de reposição reproduzem os padrões de secreção de cortisol e de aldosterona em pessoas com função adrenal normal. Ainda não se definiu claramente a necessidade desses aumentos temporários na dosagem nos campos clínico e biológico. Entretanto, eles se tornaram a prática padrão e, provavelmente, nada será alterado. A insuficiência adrenal crônica secundária é tratada da mesma forma que a doença crônica primária, porém somente com hidrocortisona, ou seja, sem aldosterona.

 

insuficiência adrenal aguda

 

Todos os pacientes com a condição conhecida por síndrome do choque, e que sejam resistentes à reanimação com líquidos e pressores, devem ser tratados com administração intravenosa de 100mg de hidrocortisona, em intervalos de 6 horas, até a resolução da crise. Não é necessário preceder esse tipo de tratamento com o teste de estimulação da cosintropina.

Os resultados do teste de estimulação da cosintropina poderão ser interpretados incorretamente de várias formas, levando à interrupção no uso de hidrocortisona, quando, na realidade, a hidrocortisona continua sendo necessária. O padrão da prática atual é tratar com hidrocortisona todos os pacientes com síndrome do choque resistente ao volume e aos pressores, conforme descrito anteriormente.

Nos casos em que a situação clínica estiver mais estável, é extremamente importante confirmar ou excluir o diagnóstico de insuficiência adrenal nos pacientes que se recuperarem no ambiente de terapia à base de glicocorticoides.

 

insuficiência adrenal Relativa

 

A insuficiência adrenal relativa é uma situação hipotética na qual se acredita que a resposta adrenal ao estresse em um determinado paciente seja inadequada, mesmo que os níveis de cortisol em circulação sejam normais, assim como sua resposta à cosintropina. Não há evidências fisiopatológicas que deem suporte à existência dessa situação clínica.

 

Diagnóstico

 

A existência do diagnóstico laboratorial de insuficiência adrenal relativa se deve à má interpretação dos resultados do teste de estimulação da cosintropina. Tradicionalmente, esse teste tem sido feito por meio da administração intravenosa de uma dose de 250µg de cosintropina, seguida por medições dos níveis plasmáticos de cortisol em intervalos fixos de 30, 45 e 60 minutos.

Em indivíduos normais, geralmente se aceita 20µg/dL como o valor mínimo da faixa de valores relativos à estimulação da cosintropina. Um critério adicional de normalidade utilizado pelos médicos é o valor delta entre os níveis basal e estimulado pelo ACTH do cortisol no plasma. O delta normal se localiza entre 5 e 9µg/dL, dependendo da situação.

Níveis estimulados acima de 20µg/dL são uma indicação da capacidade de as glândulas suprarrenais responderem adequadamente aos estresses cirúrgicos. O método conhecido por critério delta não foi testado dessa forma. Além disso, ficou bastante claro que, pelo menos, um terço dos voluntários normais não atenderam ao critério delta e que o valor delta em qualquer teste está inversamente relacionado à concentração plasmática de cortisol na linha de base.3,4

Por essas razões, a maioria dos médicos não se sente confortável com respostas delta de 5 a 9µg/dL como preditoras de resposta normal ao estresse. Nos dias atuais, raramente se aplica o critério delta, e o valor basal do cortisol no plasma deixou de ser medido de forma rotineira.

 

Tratamento

 

Todos os pacientes que apresentarem respostas normais do cortisol plasmático à estimulação da cosintropina, e que tiverem delta anormal, costumam ser considerados prováveis candidatos à insuficiência adrenal relativa. Não há evidências indicando que o tratamento de pacientes com glicocorticoides tenha alguma utilidade. Todavia, a prática padrão é tratar aqueles que não respondem ao volume ou aos pressores com glicocorticoides exógenos. O teste de estimulação da cosintropina deixou de ser recomendado nessa situação.

 

Hiperplasia Adrenal Congênita

 

Há três etapas enzimáticas na rota biossintética do colesterol para o cortisol e a aldosterona. Deficiências em todas essas etapas enzimáticas reduzem a secreção de cortisol, que é compensada pelo aumento na estimulação do ACTH, resultando em hiperplasia adrenal. Cada uma dessas deficiências está associada a uma única síndrome clínica causada pela alteração no padrão secretor de esteroides adrenais.

A Figura 1 ilustra a hiperplasia adrenal congênita (HSRC) e sua possível origem.

 

HSRC: hiperplasia adrenal congênita.

 

 

 

Figura 1 - A HSRC pode ser o resultado de mutações que desativam qualquer uma das seis etapas enzimáticas na biossíntese do cortisol a partir do colesterol. As manifestações clínicas desse distúrbio variam de acordo com deficiência enzimática.

 

A síndrome da deficiência de 21-hidroxilase (95%) é a causa mais comum de HSRC. Existem três apresentações clínicas: a condição conhecida por perda de sal, não essencialmente associada a alguma atividade da 21-hidroxilase; a virilização simples, associada a uma redução modesta na atividade da 21-hidroxilase; a forma não clássica em que a atividade enzimática é quase normal.

Na forma de perda de sal, nem o cortisol nem a aldosterona podem ser sintetizados em quantidades adequadas, mesmo com glândulas suprarrenais hiperatrofiadas. A glândula adrenal segrega grandes quantidades de 17-hidroxiprogesterona (17-OH progesterona) na tentativa de atingir níveis plasmáticos normais de cortisol. Considerando que é uma precursora da testosterona, a 17-OH progesterona leva à virilização de lactentes do sexo feminino.

Na forma de virilização simples, o bloqueio enzimático permite a produção de quantidades normais aldosterona em microgramas, embora não permita a produção das quantidades necessárias de cortisol em miligramas. Para finalizar, o defeito na forma neoclássica possibilita a síntese normal de cortisol e de aldosterona, porém à custa de um aumento na secreção de 17-OH progesterona e dos respectivos efeitos colaterais masculinizantes.

A 11ß-hidroxilase é a segunda forma mais comum de HSRC, representando 5% dos casos em qualquer tempo. Na presença de níveis reduzidos de 11-hidroxilase, ocorre uma elevação nos níveis de ACTH, levando à hipertrofia adrenal.

Os subprodutos do bloco, corticosterona e deoxicorticosterona, são agonistas mineralocorticoides potentes. Caso sejam produzidos em excesso, esses subprodutos poderão produzir condições como síndrome de hipertensão, hipocaliemia e alcalose metabólica, que dominam o quadro clínico.

Os pacientes com defeitos na 3ß-hidroxiesteroide desidrogenase e na d4-5-isomerase produzem excessivamente andrógenos atenuados por d-5. Nesse contexto, as mulheres são masculinizadas e os homens possuem órgãos genitais ambíguos. A deficiência na 17-hidroxilase pode se manifestar com órgãos genitais ambíguos em homens, puberdade tardia em homens e mulheres e hipertensão arterial.

 

Diagnóstico

 

Todas as formas de HSRC são diagnosticadas por meio de medições dos níveis em circulação do precursor e do produto esteroidal ao redor da enzima afetada. Nas formas comuns, o 11-deoxicortisol e a 17-OH progesterona são adequados para fazer o diagnóstico na maior parte dos casos.

 

Tratamento

 

Todos os pacientes com deficiência de 21-hidroxilase podem apresentar algum grau de perda de sal. A administração de 0,2mg de fludrocortisona todas as manhãs deve ser a primeira terapia. A terapia à base de 12 a 15mg/m2 de hidrocortisona deverá ser iniciada alguns dias mais tarde. Após 2 semanas de terapia combinada, recomenda-se medir o nível da 17-OH progesterona pela manhã.

A dose de fludrocortisona poderá ser reduzida pela metade nas situações em que for atingido o nível alvo de 400 a 600ng/dL. Duas semanas mais tarde, deve-se medir novamente o nível da 17-OH progesterona; caso ainda estiver abaixo de 600ng/dL, a administração de 0,1mg de fludrocortisona é a dose de manutenção.

Nos casos em que o nível da 17-OH progesterona se elevar acima de 600ng/dL, a dose de fludrocortisona deverá retornar para a dose inicial de 0,2mg/dia, que, provavelmente, será a dose de manutenção. Não se recomenda reduzir os níveis de 17-OH progesterona para a faixa normal. Atingir esse nível exige a administração de doses de hidrocortisona que poderão produzir supressão adrenal e levar à síndrome de Cushing.

O tratamento ao longo de toda a vida é imprescindível nos pacientes com deficiência da 21-hidroxilase para evitar o surgimento de tumores suprarrenais restantes, nódulos de tecido adrenal ectópico que se tornam hipertróficos por causa da estimulação do ACTH em curso. De maneira geral, esses tumores são encontrados no ligamento amplo em mulheres e nos testículos em homens.

Ocasionalmente, nas mulheres, a hemorragia ou necrose dos tumores suprarrenais restantes precisa de cirurgia pélvica emergencial. Nos homens, esses tumores podem resultar em dor testicular, massas testiculares e infertilidade. A dor testicular poderá ser tão grave e intratável que a castração pode ser a única alternativa nesses casos.

 

Referências

 

1.         Lipsett MB, Pearson OH. Pathophysiology and treatment of adrenal crisis. N Engl J Med 1956;254:511–4.  

2.         Pearson OH, Whitmore WF Jr, West CD, Farrow JH. Clinical and metabolic studies of bilateral adrenalectomy for advanced cancer in man. Surgery 1953;34:543–56.  

3.         Loriaux L. Endocrine emergencies. New York: Humana Press; 2014. p. 1–14.  

4.         Loriaux L. Glucocorticoid therapy in the intensive care unit. N Engl J Med 2004;350:1601–2.

 

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