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Infecções Respiratórias Virais

Última revisão: 28/11/2017

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    Artigo original: Ison, GM. MD, MSc. Respiratory Viral Infections. SAM.    

            [The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES INC. Hamilton, Ontario, Canada. Copyright © 2015 Decker Intellectual Properties Inc. All Rights Reserved.]

Tradução: Paulo Henrique Machado.

              Revisão técnica: Dr. Lucas Santos Zambon.

 

 Resumo

 

O trato respiratório pode ser infectado por diversos grupos de vírus que produzem síndromes com vários graus de gravidade, desde resfriados leves a pneumonias fulminantes. As infecções respiratórias virais são as causas principais de morbidade, hospitalização e mortalidade em todo o mundo; durante o século XX, influenza e pneumonia foram as causas infecciosas de morte mais prevalentes nos EUA. As infecções respiratórias virais são também causas comuns de enfermidades agudas e de visitas aos consultórios médicos nos EUA. Este artigo apresenta algumas informações sobre a etiologia, a fisiopatologia e a abordagem ao diagnóstico de infecções respiratórias virais, assim como informações sobre síndromes comuns, incluindo resfriados, faringite e laringite, bronquite aguda, síndrome de influenza, crupe, bronquiolite, exacerbação de doença reativa nas vias respiratórias e pneumonia. São descritas também infecções produzidas por agentes específicos, tais como adenovírus; coronavírus humanos (HCoVs) e zoonóticos, incluindo o MERS-CoV, que surgiu como um novo patógeno reconhecido recentemente que causa infecções respiratórias virais bastante graves; metapneumovírus humano (hMPV); vírus da influenza; vírus da parainfluenza (VPI); vírus sincicial respiratório (RSV); e rinovírus. As discussões sobre essas infecções incluem classificação e patogênese, epidemiologia e transmissão, diagnósticos, complicações, tratamento e prevenção. Cabe ressaltar que o surgimento, em 2009, do vírus pandêmico da influenza A/H1N1 melhorou os conhecimentos da patogênese e do gerenciamento da influenza. Este artigo apresenta diversos antivirais novos, incluindo o DAS181, o CMX001 (brinciclovir) e o ALN-RSV01, que são promissores como terapias futuras contra os vírus respiratórios comuns. Os quadros apresentam descrições das características epidemiológicas dos principais vírus respiratórios humanos, dos métodos laboratoriais para o diagnóstico das infecções respiratórias virais e dos agentes usados para prevenir e tratar a influenza. Um quadro apresenta uma lista de recursos na Internet para obtenção de informações sobre as infecções respiratórias virais. Além disso, este artigo apresenta um gráfico, várias ilustrações dos vírus discutidos e a radiografia torácica de um paciente com influenza.

 

Infeccões Respiratórias Virais

 

Michael G. Ison, MD, MSc*

O trato respiratório pode ser infectado por diversos grupos de vírus que produzem síndromes com vários graus de gravidade, desde resfriados leves a pneumonias fulminantes. As infecções respiratórias virais são as causas principais de morbidade, hospitalização e mortalidade em todo o mundo; durante o século XX, influenza e pneumonia foram as causas infecciosas de morte mais prevalentes nos EUA. As infecções respiratórias virais são também causas comuns de enfermidades agudas e de visitas aos consultórios médicos nos EUA.1

 

Epidemiologia

 

A alta prevalência de infecções respiratórias virais é o resultado de um grande número de agentes infecciosos e de sorotipos e de sua eficiência na transmissão entre as pessoas; de imunidade incompleta, com reinfecções frequentes por alguns vírus respiratórios; e, na ausência do vírus da influenza, de alterações frequentes na antigenicidade viral. A frequência das enfermidades respiratórias virais é mais alta em crianças com até 4 anos de idade, declinando gradualmente em adolescentes, elevando novamente em pais que se expõem às crianças e sendo, em geral, mais baixa em idosos.2

Nas famílias, os adultos médios contraem, anualmente, entre duas a quatro enfermidades respiratórias, sendo que um quarto delas leva ao contato físico. Esse padrão relacionado à idade reflete a aquisição gradual de imunidade a alguns agentes e o papel importante que as crianças desempenham no processo de transmissão de infecções. Os reservatórios principais da maioria dos vírus respiratórios são as crianças em idade escolar, que adquirem infecções nos cuidados diários ou nas salas de aula e as introduzem em seus lares.

De um modo geral, as infecções respiratórias virais apresentam padrões sazonais distintos nos climas temperados, embora possam ocorrer casos esporádicos ou surtos nosocomiais ao longo do ano. A presença ou ausência de envoltórios contendo lipídios afeta a sobrevivência viral no ambiente.

Nas regiões de clima temperado, os vírus contidos em envoltórios, como, por exemplo, o influenza, o vírus sincicial respiratório (em inglês, respiratory syncytial vírus [RSV]) e o Cov são tipicamente prevalentes nos períodos de inverno, enquanto que os vírus não contidos em envoltórios, como o rinovírus, são encontrados com mais frequência no período entre a primavera e outono.

Embora os vírus respiratórios se disseminem entre as pessoas, a importância relativa das diferentes vias depende do vírus. A disseminação de grandes gotículas em curtas distâncias (<1m) é comum em muitos tipos de vírus. Vírus como o da influenza e o adenovírus se disseminam com eficiência em aerossóis de partículas pequenas. Outros tipos, incluindo o rinovírus e o RSV, podem se espalhar por meio do contato das mãos com a pele e fômites, com a subsequente inoculação na mucosa nasal e na conjuntiva.

Inúmeros vírus respiratórios, sobretudo o RSV, o vírus da influenza e os vírus da parainfluenza (VPIs), produzem surtos infecciosos nas populações que vivem em ambientes fechados, incluindo hospitais, centros de cuidados diurnos e lares de idosos. Esses surtos estão associados a taxas elevadas de mortalidade em idosos frágeis ou em hospedeiros imunocomprometidos.

 

Fisiopatologia

 

Os vírus que infectam o trato respiratório se dividem em patógenos respiratórios primários, cuja transmissão e replicação geralmente se restringem ao trato respiratório humano, e em patógenos que afetam o trato respiratório como parte de alguma infecção sistêmica ou, às vezes, da reativação de uma infecção local.

O último grupo inclui três tipos de vírus:

               Vírus que ocasionalmente produzem pneumonia em pessoas saudáveis, sendo mais frequente em pessoas imunocomprometidas ou em mulheres grávidas com vírus do sarampo e com o vírus da varicela-zóster (VZV);

               Vírus que afetam sobretudo hospedeiros imunocomprometidos, como, por exemplo, o citomegalovírus (CMV); herpes-vírus simples (em inglês, herpes simplex vírus [HSV]) e, menos frequentemente, o herpes-vírus humano tipo 6;

               Vários tipos de vírus que causam infecções zoonóticas incomuns, porém graves, como a síndrome respiratória do Oriente Médio-coronavírus (em inglês, Middle East respiratory syndrome-coronavírus [MERS-CoV]), vírus da gripe aviária, hantavírus e paramixovírus zoonóticos (por exemplo, vírus Hendra e vírus Nipah).

Os principais vírus respiratórios humanos (adenovírus, CoV, vírus da influenza, VPI, metapneumovírus humano [em inglês, human metapneumovirus ? hMPV], RSV e rinovírus) compartilham uma distribuição global, sítios mucosos de infecção e transmissão entre pessoas, porém diferem em muitas características importantes, incluindo composição viral, sazonalidade, patogênese da doença e disponibilidade de vacinas e de agentes antivirais específicos.

 

Patogênese

 

Embora, para a maior parte dos vírus respiratórios, a extensão da replicação viral tenha uma boa correlação com a gravidade da doença, a patogênese da infecção é diferente para os vários grupos. As infecções produzidas pelos vírus rinovírus e CoV se limitam ao trato respiratório superior, ao passo que o vírus da influenza, RSV, VPI e adenovírus, geralmente também infectam as vias respiratórias inferiores.

Sejam quais forem os vírus respiratórios, a progressão para doença mais grave no trato respiratório inferior é mais comum em pacientes com problemas nos sistemas imunes. Os vírus respiratórios produzem também exsudato inflamatório intra-alveolar com hemorragia, formação de membrana hialina e quantidades diferentes de danos epiteliais.

Condições como traqueobonquite e danos no epitélio respiratório são típicas do vírus da influenza. As infecções causadas pelo RSV em lactentes estão associadas a danos e descamações epiteliais, edema brônquico com células inflamatórias e tamponamento nas vias respiratórias menores. Por outro lado, os danos na mucosa nasal são modestos nos resfriados causados por rinovírus ou CoV.

As manifestações da doença estão associadas a problemas no trato respiratório, que são causados pelo vírus, e a respostas do hospedeiro à infecção, incluindo respostas imunológicas específicas, liberação de mediadores inflamatórios de hospedeiro e reflexos neurogênicos.

A Figura 1 mostra o número e o percentual de espécimes respiratórios positivos para influenza nos EUA.

 

 

Figura 1 - Número e percentual de espécimes respiratórios positivos para influenza nos EUA reportados pela Organização Mundial da Saúde e pelos laboratórios do National Respiratory and Enteric Virus Surveillance System no período de 30.09.2012 a 18.05.2013, ao Centers for Disease Control and Prevention por tipo, monitoramento, semana e ano. Nesse período, esses laboratórios fizeram testes em 311.333 espécimes para o vírus da influenza, sendo que 73.130 (23%) eram positivos. Adaptação do Centers for Disease Control and Prevention. Atividade da influenza - EUA, estação de 2012?13 e composição da vacina contra influenza de 2013?14. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2012;62:473-9. Disponível no site: http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm6223a5.htm?s_cid=mm6223a5_w#fig1 (acessado em 12.02.2014).

 

Por exemplo, a elevação nos níveis de histamina, leucotrieno C4, proteína catiônica eosinofílica e imunoglobulina E (IgE) específica do vírus ocorre nas secreções respiratórias de crianças com bronquiolite causada pelo RSV. A influenza está associada às elevações nos níveis de interleucina 6 (IL-6), interferon ? e fator a de necrose tumoral (em inglês, tumor necrosis factor alpha [TNF-a]) na mucosa nasal e no sangue; existem algumas correlações entre replicação viral, expressão do sintoma e produção de IL-6.3

O Quadro 1 apresenta as características epidemiológicas dos principais vírus respiratórios humanos.

 

Quadro 1

 

CARACTERÍSTICAS EPIDEMIOLÓGICAS DOS PRINCIPAIS VÍRUS RESPIRATÓRIOS HUMANOS

 

Vírus

Período de incubação (dias)

Modo principal de disseminação*

Estação de Pico

Patógeno nosocomial

Adenovírus

4?7

Aerossol, direta

Verão

Sim

 

Coronavírus (não SARS-CoV, MERS-CoV)

 

2?5

Gotículas

Inverno

Menor

hMPV

Provavelmente, 2?7

Provavelmente, as mãos, gotículas.

Início do outono até a primavera

 

Sim

Vírus influenza A e B

1?4

Aerossol, gotículas

Final do outono até o inverno

 

Maior

Vírus da influenza aviária A

2?10

Aerossol, gotículas

Meses mais frios

Sim

 

 

VPI

3?6

Gotículas

Tipos 1 e 2, outono; tipo 3, primavera e verão

 

Sim

RSV

2?8

Mãos, gotículas

Fim do outono até a primavera

 

Maio

Rinovírus

1?5

Mãos, gotículas

Início do outono, fim da primavera.

 

Sim

hMPV: metapneumovírus humano; MERS-CoV: síndrome respiratória do Oriente Médio-coronavírus; RSV: vírus sincicial respiratório; SARS-CoV: coronavírus associado à SARS; VPI: vírus da parainfluenza.

*Múltiplas vias de transmissão (i.e., direta, fômites, grandes gotículas e aerossóis com partículas pequenas) são possíveis para a maior parte dos vírus respiratórios.

 

As infecções graves causadas pela gripe aviária em seres humanos foram associadas a níveis elevados de sangue e, em especial, de lavado broncoalveolar (LBA) de diversas citocinas e quimiocinas. Em pessoas com resfriados produzidos por rinovírus, as secreções nasais têm concentrações mais elevadas de bradiquinina, IL-1, IL-6 e IL-8.

Além disso, as infecções respiratórias virais podem alterar os padrões de colonização bacteriana, aumentar a aderência bacteriana no epitélio respiratório, diminuir a eliminação mucociliar e alterar a fagocitose bacteriana pelas células hospedeiras. O comprometimento das defesas dos hospedeiros pode promover infecções bacterianas em áreas normalmente estéreis, como os seios paranasais, o ouvido médio e o trato respiratório inferior.

Para muitos vírus respiratórios, a presença de anticorpos neutralizantes no soro e nas secreções respiratórias se correlaciona com a proteção contra infecções. De um modo geral, a imunidade deixa de ser duradoura e a reinfecção é menos comum nos grupos de vírus com muitos sorotipos (por exemplo, rinovírus e adenovírus) em comparação com grupos com apenas alguns sorotipos. Embora a reinfecção seja frequente com o VPI e com o RSV, o nível de gravidade da doença geralmente diminui depois de cada episódio.

Além das respostas humorais, aparentemente, a imunidade mediada por células é importante para a recuperação de infecções causadas por determinados vírus respiratórios. Em pacientes que tenham se submetido a transplantes de medula óssea ou de órgãos sólidos e em outros hospedeiros altamente imunocomprometidos (por exemplo, pacientes com leucemia aguda ou síndrome da imunodeficiência adquirida [Aids]), muitos vírus respiratórios poderão causar infecções prolongadas e doenças pulmonares graves, disfunção de enxertos e elevação no índice de mortalidade.4,5

 

Diagnóstico

Manifestações Clínicas

 

De um modo geral, os vírus respiratórios produzem enfermidades agudas com resolução espontânea, embora o envolvimento das vias respiratórias inferiores e determinados tipos de complicação (como otite média, sinusite e exacerbações de asma ou DPOC) sejam muito comuns.

O diagnóstico é difícil porque há inúmeros vírus que podem causar uma grande variedade de síndromes clínicas sobrepostas. Consequentemente, a precisão do diagnóstico clínico depende de determinadas circunstâncias, como, por exemplo, durante uma epidemia de influenza ou de surtos de bronquite causada pelo RSV.

A baixa correlação entre vírus e síndrome enfatiza a importância de técnicas virológicas rápidas para fazer diagnósticos etiológicos específicos, particularmente em pacientes hospitalizados ou gravemente afetados. Para melhorar a exatidão do diagnóstico clínico, é imprescindível analisar os dados de programas de pesquisas com base na comunidade, como aqueles que rastreiam quais patógenos respiratórios virais estão em circulação.

 

Exames Laboratoriais

 

A maior parte dos vírus respiratórios pode ser isolada no nariz ou em esfregaços na garganta, lavagens ou aspirados nasais, esputo e outros espécimes coletados no trato respiratório inferior. As amostras coletadas na via respiratória superior logo no início do curso do CoV zoonótico, na fase inicial de infecções causadas pela influenza ou em pacientes com pneumonia viral, poderão ser falsamente negativas.

Além disso, alguns vírus respiratórios têm crescimento lento ou não são cultiváveis, sendo que a maioria está presente em titulações mais baixas em adultos do que em crianças, de modo que as amostras coletadas em adultos possivelmente exijam períodos mais longos de isolamento ou tenham rendimentos mais baixos nos testes diagnósticos rápidos.

Levando-se em consideração que as oscilações de temperatura e o congelamento podem causar perda de infectividade, as amostras devem ser transportadas em temperaturas de refrigeradores (4ºC) ou em gelo úmido. A inoculação de culturas celulares (frascos), seguida pela detecção de antígenos, tem uma sensibilidade igual ou superior a 80% ou mais de 1 a 2 dias para o adenovírus, vírus da influenza, VPI e RSV.6

O teste de imunofluorescência de células respiratórias esfoliadas e o imunoensaio enzimático (em inglês, enzyme immunoassay [EIA]) para antígenos virais são técnicas razoavelmente sensíveis, específicas e rápidas para detectar alguns tipos de vírus respiratórios, principalmente o RSV e o vírus da influenza.6 Aparentemente, as técnicas de ampliação com ácido nucleico são os métodos mais sensíveis para detecção direta da maior parte dos vírus, incluindo o CoV zoonótico ou as infecções causadas pela influenza.

Entretanto, existe a possibilidade de resultados falsos negativos, em especial nos casos de espécimes coletados no trato respiratório superior de pacientes com pneumonia ou nas situações em que os iniciadores não forem ideais para a PCR, sendo que a confirmação dos resultados positivos assegura a precisão do teste.

A reação em cadeia da polimerase com transcriptase reversa (em inglês, reverse transcriptase polymerase chain reaction [RT-PCR]) multiplex, em geral, tem excelente sensibilidade para a detecção simultânea dos vírus respiratórios humanos (vírus da influenza tipos A e B; RSV; e VPIs tipos 1, 2 e 3), sendo que diversos ensaios comerciais estão disponíveis no mercado.7

Os testes RT-PCR quantitativos em tempo real oferecem meios sensíveis de detecção de muitos vírus respiratórios e têm o potencial de monitorar as respostas aos tratamentos. Infelizmente, as avaliações quantitativas autênticas das cargas virais não estão amplamente disponíveis no mercado e, até o presente momento, ainda não foram estabelecidos padrões cujos resultados possam servir de modelo.

Na maior parte dos casos, os diagnósticos sorológicos requerem espécimes séricos pareados e, além disso, são intrinsecamente mais lentos em comparação com os métodos diretos. Há uma grande variedade de técnicas sorológicas que permitem medir os anticorpos, incluindo neutralização, inibição da hemoaglutinação, fixação de complementos e enzimaimunoensaio (em inglês, enzyme-linked immunosorbent assay [Elisa]).

De um modo geral, a medição dos anticorpos de fixação de complementos é menos sensível que os demais métodos e não possibilita fazer diagnósticos específicos de sorotipos. Com frequência, os hospedeiros imunocomprometidos não conseguem desenvolver aumentos nas titulações de anticorpos. O uso combinado de culturas, detecção de antígenos, detecção de ácido nucleico e sorologia é a abordagem mais abrangente para identificar patógenos virais respiratórios importantes em adultos hospitalizados.

 

Síndromes Clínicas

Resfriados Comuns

            Diagnóstico

 

Tipicamente, o resfriado comum é uma enfermidade leve no trato respiratório superior que afeta principalmente a nasofaringe e os seios paranasais. Os rinovírus produzem, aproximadamente, 50% dos resfriados e os CoVs causam em torno de 10 a 20%, embora todos os vírus possam causar esse tipo de síndrome.

O Quadro 2 mostra os métodos laboratoriais para o diagnóstico de infecções respiratórias virais.

 

Quadro 2

 

MÉTODOS LABORATORIAIS PARA O DIAGNÓSTICO DE infecções respiratórias virais

Vírus

Fonte do espécime

Tempo para isolar em cultura celular (dias)

Métodos de detecção rápida e técnicas moleculares

Ensaios sorológicos comuns

Adenovírus

Trato respiratório, garganta, conjuntiva, urina, fezes, sangue.

 

2?10

EIA, IF, RT-PCR, IC.

FC, IF, NT.

CoV

Nasofaringe.

Não é rotineiro

RT-PCR, IF.

Não são rotineiros (Elisa).

 

MERS-CoV, SARS-CoV

Trato respiratório inferior > nasofaringe, sangue, fezes.

Não é rotineiro

RT-PCR.

Não são rotineiros (PM, NT).

 

Vírus da influenza A e B

Nasofaringe, garganta, trato respiratório inferior.

 

2?5

EIA, IF, RT-PCR.

FC, HAI, Elisa.

VPI

Nasofaringe e trato respiratório inferior.

 

3?14

IF, RT-PCR.

FC, HAI, Elisa.

RSV

Nasofaringe e trato respiratório inferior.

 

3?14

EIA, IF, RT-PCR.

FC, Elisa, NT.

Rinovírus

Nasofaringe.

2?7

RT-PCR.

Não são rotineiros (NT).

 

hMPV

Nasofaringe e trato respiratório inferior.

 

Não é rotineiro

IF, RT-PCR.

Não são rotineiros (Elisa).

CoV: coronavírus; EIA: imunoensaio enzimático; Elisa: enzimaimunoensaio; FC: fixação de complementos; HAI: inibição da hemaglutinação; hMPV: metapneumovírus humano; IC: imunocromatografia; IF: imunofluorescência; MERS-CoV: síndrome respiratória do Oriente Médio-coronavírus; NT: neutralização; PM: microagrupamento proteico; RSV: vírus sincicial respiratório; RT-PCR: reação em cadeia da polimerase com transcriptase reversa; SARS-CoV: coronavírus associado à síndrome respiratória aguda grave; VPI: vírus da parainfluenza.

 

De um modo geral, os adultos com resfriados causados pelo rinovírus se apresentam com sintomas significativos no trato respiratório superior (isto é, espirros, secreção nasal, obstrução nasal, dor ou irritação na garganta e tosse) e, com frequência, têm cefaleia, embora poucos pacientes tenham febre ou apresentem queixas sistêmicas, além de fadiga e indisposição.

As descobertas físicas são inespecíficas, incluindo secreção nasal, inchaço na mucosa e eritema. Em pessoas idosas, as manifestações no trato respiratório superior (por exemplo, esputo, respiração ofegante e, às vezes, falta de ar) ocorrem em cerca de 60% de casos. Os resfriados são deflagradores importantes de asma e de exacerbações de DPOC. Enfermidades no trato respiratório inferior e febre são muito comuns em crianças infectadas pelo rinovírus.

O diagnóstico diferencial do resfriado comum inclui rinite alérgica, nasofaringite bacteriana em lactentes e, em circunstâncias raras, difteria nasal ou infecção nasal bacteriana em adultos. Levando-se em consideração que o tempo de duração de, aproximadamente, 50% dos resfriados é de 1 semana e de 25% é de até 2 semanas, em geral não está suficientemente claro se há alguma complicação de sinusite bacteriana.

Mais de 80% dos pacientes com resfriados sem complicações apresentam anormalidades sinusais reversíveis demonstráveis nas tomografias computadorizadas (TCs), sendo que a sinusite é parte inerente dos resfriados causados pelo rinovírus.

Fatores como febre, drenagem nasal purulenta, tosse produtiva ou esputo purulento, intensificação dos sintomas ou indisposição depois de 1 semana, dor facial localizada ou dor de dente maxilar, sugerem a presença de sinusite bacteriana. A otite média complica, aproximadamente, 2% dos resfriados em adultos e 5% dos resfriados em crianças.

 

Tratamento

O foco do tratamento do resfriado comum são os sintomas específicos. A aplicação de gotas salinas no nariz alivia a obstrução causada por secreções, principalmente em crianças mais jovens, e os gargarejos com solução salina morna aliviam a dor de garganta. Embora aliviem de imediato a obstrução nasal, agentes descongestionantes tópicos como a fenilefrina e a oximetazolina de ação prolongada estão associados à congestão de rebote e, possivelmente, à irritação na garganta.

A pseudoefedrina oral também alivia parcialmente a obstrução nasal, porém provoca ansiedade e insônia em alguns pacientes. A primeira geração de anti-histamínicos orais, como a clorfeniramina e a clemastina, diminui os espirros e, até certo ponto, a rinorreia, embora, com frequência, esteja associada ao excesso de sedação.

Os anti-histamínicos orais que não provocam sedação, como a loratadina e o astemizol, não são eficazes no tratamento de resfriados em pessoas não alérgicas. Aparentemente, o ipratrópio intranasal é um medicamento que melhora a rinorreia com bastante eficácia, porém não tem nenhum efeito contra a congestão nasal.8

Os agentes supressores da tosse com codeína ou dextrometorfano são opções nos casos de tosse grave ou de transtornos do sono, porém devem ser usados com muita cautela em pacientes com doença obstrutiva crônica subjacente. Embora seja possível administrar tratamentos específicos para os sintomas, as evidências mais recentes sugerem que as combinações de anti-histamínicos, analgésicos e descongestionantes podem ter algum benefício em adultos e crianças mais velhas.9

As terapias antivirais específicas não estão atualmente disponíveis. Embora seja eficaz no tratamento de resfriados rinovirais, o pleconarila não foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) devido às preocupações com segurança e interações medicamentosas.10,11 A eficácia de outros medicamentos (por exemplo, preparações de Echinacea) ainda não chegou a ser comprovada ou é duvidosa.12

A administração oral de zinco pode diminuir o tempo de duração ou a gravidade dos resfriados em pessoas saudáveis, porém os resultados de alguns estudos foram inconsistentes, e não há recomendações consistentes sobre o uso de dose, formulação e duração. Recomenda-se evitar o uso de zinco por via oral por causa da anemia irreversível.13

 

Faringite e Laringite

 

Normalmente, a faringite está associada aos mesmos vírus que produzem os resfriados comuns e ocorre simultaneamente a eles, porém a dor de garganta pode ser uma queixa significativa de pessoas com infecções por adenovírus ou pelo vírus da influenza. Os enterovírus também são causas importantes de febre e de faringite nos meses de verão e no início do outono.

 

Diagnóstico

 

A faringite possivelmente esteja associada a descobertas clínicas típicas tais como vesículas palatais e úlceras causadas por herpangina induzida pelo vírus coxsackie, estomatite ulcerativa aguda e faringite causada pelo HSV, ou a faringite exsudativa relacionada à mononucleose provocada pelo vírus de Epstein-Barr.

A faringite ocorre com as infecções primárias causadas pelo vírus da imunodeficiência adquirida (HIV) e possivelmente esteja associada a erosões na mucosa e linfadenopatia. A faringite causada por estreptococos do grupo A e outros tipos de bactéria (anaeróbias, Corynebacterium diphtheriae, Chlamydophila pneumoniae e Mycoplasma pneumoniae) geralmente não está associada à rinorreia aguda.

 

Tratamento

O tratamento da maior parte dos casos de faringite viral é sintomático. Entretanto, os casos de estomatite causada pelo HSV, em especial em pacientes imunocomprometidos, devem ser tratados com terapia antiviral específica (por exemplo, aciclovir, fanciclovir ou valaciclovir).

A rouquidão ocasionada por faringite, em geral, ocorre nas infecções virais agudas, sendo mais comum nas causadas por vírus que invadem as vias respiratórias inferiores. O tratamento se baseia sobretudo no repouso da voz.

 

Bronquite Aguda

Diagnóstico

 

A bronquite aguda se manifesta como tosse grave ou prolongada que normalmente não é produtiva ou produz esputo mucoide escasso. A bronquite poderá ocorrer após a infecção por qualquer um dos vírus respiratórios e é a marca registrada da influenza.

De um modo geral, as infecções virais exacerbam a doença pré-existente nas vias respiratórias, incluindo bronquite crônica, enfisema, asma e fibrose cística. Os rinovírus são os patógenos envolvidos com mais frequência.14 O HSV pode produzir broncoespasmo e, eventualmente, traqueobronquite ulcerativa em indivíduos imunocomprometidos e, com menos frequência, em imunocompetentes.

A produção de tosse nos casos de bronquite aguda é o resultado de fatores como danos diretos na mucosa respiratória, liberação de mediadores inflamatórios, estimulação de receptores irritantes nas vias respiratórias e aumento na produção e redução na eliminação das secreções respiratórias. A infecção pode também aumentar a hiperatividade das vias respiratórias, que se caracteriza pelo aumento na sensibilidade ao ar frio e a poluentes como a fumaça.

O diagnóstico diferencial de bronquite viral aguda inclui infecções bacterianas, micoplasmáticas, clamídias e coqueluche, assim como entidades não infecciosas como a asma.

 

Tratamento

 

O tratamento de bronquite aguda em pessoas saudáveis tem como foco a supressão da tosse com codeína ou dextrometorfano. Entretanto, esses agentes devem ser usados com muita cautela em pacientes portadores de doença obstrutiva crônica subjacente. Nos casos de bronquite prolongada, alguns pacientes têm algum benefício com o uso de broncodilatadores inalatórios no tratamento de vias respiratórias reativas. De um modo geral, não se recomenda o uso de antibióticos.15

 

Síndrome De Influenza

Diagnóstico

 

A síndrome de influenza se caracteriza pelo início rápido dos sintomas constitucionais e no trato respiratório. Sintomas constitucionais, tais como febre, arrepios, prostração, dores musculares e cefaleia, tendem a predominar nos primeiros dias da enfermidade. As queixas respiratórias são dor de garganta, coriza, rouquidão e, em especial, a tosse. Fatores como tosse não produtiva persistente, fadigabilidade e astenia são comuns na segunda semana da enfermidade.

Os vírus da influenza epidêmica A e B são as causas principais da síndrome de influenza, embora outros vírus respiratórios, tais como VPI, RSV, adenovírus e, às vezes, rinovírus, e patógenos bacterianos (por exemplo, estreptococos do grupo A, Mycoplasma pneumoniae), podem causar enfermidades que se assemelham à influenza.

 

Tratamento

O tratamento da síndrome de influenza geralmente é sintomático e inclui repouso, hidratação oral, antipiréticos e antitussivos. A terapia antiviral específica para tratamento de infecção causada pelo vírus da influenza é bastante eficaz.16

De maneira geral, recomenda-se iniciar o uso de inibidores da neuramidase (INAs) em pacientes ambulatoriais que se apresentarem dentro de um período de 48 horas após o início dos sintomas semelhantes aos da influenza, sobretudo se tiverem fatores de risco para influenza grave, e em todos os pacientes hospitalizados com possibilidade de influenza ou suas complicações durante surtos na comunidade, independentemente do tempo decorrido desde o início dos sintomas, até que seja feito um diagnóstico alternativo.

É extremamente importante tratar a febre em pacientes nos quais ela poderia contribuir para a doença, como, por exemplo, crianças que tenham tido convulsões febris, pacientes com doença cardíaca pré-existente e mulheres grávidas. Deve-se evitar o uso de ácido acetilsalicílico em pacientes pediátricos por causa de sua associação com a síndrome de Reye.

 

Crupe

Diagnóstico

 

O crupe, também conhecido como laringotraqueobronquite, é uma síndrome pediátrica clássica que se caracteriza pela presença de tosse forte, estridor inspiratório, dispneia e rouquidão. Com frequência, os sintomas são precedidos por vários dias de enfermidade no trato respiratório superior e, tipicamente, se agravam durante a noite.

O crupe acomete sobretudo as crianças com idade inferior a 5 anos e está mais intimamente associado a infecções causadas pelo VPI e, com menos frequência, ao CoVs, ao RSV, ao hMPV, ao vírus da influenza, ao adenovírus e ao rinovírus. O vírus do sarampo é uma causa importante de crupe grave.

O crupe espasmódico agudo se caracteriza por ataques recorrentes precipitados por infecções virais, alergias e, possivelmente, outros fatores. O diagnóstico diferencial de crupe inclui aspiração de corpos estranhos ou trauma, epiglote bacteriana ou traqueíte, abscesso localizado e angioedema.

Inflamações na laringe e na traqueia com estreitamento subglótico provocam obstruções localizadas; esse tipo de obstrução é agravado pela inspiração por causa de sua localização extratorácica e da complacência das paredes da via respiratória em crianças. Além disso, as alterações inflamatórias ocorrem em todo o trato respiratório inferior. Normalmente, os sintomas desaparecem dentro de 3 a 4 dias.

 

Tratamento

 

A maioria dos casos de crupe pode ser gerenciada em casa com aplicação de ar úmido. A correção da hipoxemia é essencial em pacientes hospitalizados. A epinefrina racêmica aerossolizada oferece benefícios transitórios para os pacientes com estridor persistente. Aparentemente, os glicocorticoides sistêmicos são eficazes para moderar a gravidade da enfermidade e diminuir o tempo de hospitalização; os esteroides inalatórios são benéficos nos casos menos graves.17

 

Bronquiolite

Diagnóstico

 

A bronquiolite é um distúrbio inflamatório agudo nas vias respiratórias pequenas das crianças e se caracteriza por sua obstrução com respiração ofegante, hiperinflação e atelectasia. A bronquiolite está associada mais proximamente a infecções pelo RSV, e pode ser detectada em até 75% de lactentes hospitalizados com a doença, e com menos frequência, a infecções pelo rinovírus e por outros vírus respiratórios.

O pico de incidência ocorre em lactentes com 2 a 6 meses de idade, sendo que cerca de 80% dos casos ocorrem durante o primeiro ano de vida. Lactentes prematuros e crianças mais jovens com condições cardiopulmonares subjacentes correm mais risco de bronquiolite ou de pneumonia produzida pelo RSV.

Depois de vários dias com coriza e febre, os pacientes apresentam desconforto respiratório agudo com condições como respiração ofegante, tosse e, com frequência, estertores; a apneia é uma provável ocorrência em bebês. As características radiológicas típicas são atelectasia e sinais de hiperinflação.

Nos casos leves, os sintomas de bronquiolite desaparecem em alguns dias, embora a doença prolongada ou grave possa acometer lactentes prematuros com distúrbios cardiopulmonares ou imunodeficiência subjacentes. A asma é o principal diagnóstico diferencial, embora não seja comum em crianças com idade inferior a 2 anos.

A síndrome de bronquiolite é o resultado da destruição viral do epitélio respiratório e está associada a inflamações mononucleares peribronquiolares que, pelo menos em parte, talvez sejam mediadas por meios imunológicos. Nos lactentes, por causa das vias respiratórias desproporcionalmente estreitas, a obstrução bronquiolar provoca colapso distal ou aprisionamento de ar e trocas de gases anormais.

 

Tratamento

 

A correção da hipoxemia é o aspecto mais importante do gerenciamento da bronquiolite. Ainda não chegou a ser comprovado o valor de medicamentos como broncodilatadores, glicocorticoides e antibióticos rotineiros.

A terapia à base de ribavirina aerossolizada está disponível no mercado para uso em lactentes selecionados que tenham sido hospitalizados com bronquiolite ou pneumonia causada pelo RSV; no entanto, trata-se de uma intervenção de custo elevado e de valor incerto.18 O palivizumabe, um anticorpo monoclonal da proteína anti-F, é bastante eficaz para evitar hospitalizações por RSV em lactentes de alto risco, embora não tenha nenhuma eficácia no tratamento de bronquiolite.19

 

Exacerbação de Doença Reativa nas Vias Respiratórias

 

As infecções causadas por vírus respiratórios, sendo o rinovírus o mais comum, podem precipitar exacerbações de enfermidades respiratórias crônicas.14 As infecções virais respiratórias, embora possam agravar a asma em pacientes de todas as idades, estão associadas a até 85% das exacerbações de asma em crianças na idade escolar e em 50% ou mais em adultos. Na maior parte dos casos, as crianças mais jovens hospitalizadas com alguma enfermidade e respiração ofegante estão infectadas por rinovírus, RSV, hMPV ou VPI.

Com frequência, as exacerbações de DPOC e de fibrose cística resultam de infecções virais respiratórias. Aproximadamente, 25% das hospitalizações para tratamento de exacerbações de DPOC foram associadas a alguma infecção viral documentada no trato respiratório; esse percentual aumenta para 45% de pacientes com DPOC admitidos nos meses de inverno.

 

Pneumonia

 

As infecções virais respiratórias foram encontradas em 15 a 56% de casos de pneumonia adquirida na comunidade em adultos hospitalizados e em 43 a 67% de casos em crianças hospitalizadas.20 A importância relativa de diferentes vírus depende muito da localização geográfica do surto, da estação do ano e da idade dos pacientes, do estado imune e das modalidades diagnósticas utilizadas.

O vírus da influenza A e, com menos frequência, o da influenza B e o RSV são as causas mais comuns de pneumonia viral adquirida na comunidade em adultos e em pessoas idosas. Em crianças com idade inferior a 3 anos, o RSV é responsável por cerca de 50% de todas as hospitalizações para tratamento de pneumonia; o VPI tipo 3 também é proeminente. As infecções produzidas pelo VPI, hMPV, adenovírus, rinovírus e CoV foram consideradas causas de pneumonia em crianças e adultos.

Os vírus respiratórios atingem os pulmões por meio da disseminação contígua a partir do trato respiratório superior ou pela inalação de pequenas partículas de aerossóis. Dependendo do agente, os vírus não respiratórios infectam o parênquima pulmonar através da disseminação hematógena (por exemplo, CMV, VZV, HSV e sarampo) ou, com menos frequência, pela disseminação contígua a partir da árvore traqueobrônquica (HSV).

Os vírus zoonóticos, como o vírus da gripe aviária, a síndrome respiratória aguda grave (SARS) e o MERS-Cov, provavelmente, sejam adquiridos por meio da inalação de aerossóis infecciosos e, talvez mais raramente, através da ingestão de vírus.

 

Diagnóstico

 

As características clínicas e radiográficas da maioria das pneumonias virais não são distintivas. A não ser a presença de algum exantema típico de sarampo ou varicela, a identificação de um patógeno específico requer históricos epidemiológicos cuidadosos e estudos virológicos apropriados. Na maior parte dos casos, é impossível distinguir a aparência clínica e radiológica de pneumonias virais da aparência das infecções bacterianas, sendo que as infecções mistas também são muito comuns.

Normalmente, não é possível fazer a diferenciação clínica entre pneumonias virais puras/pneumonias bacterianas e infecções virais da árvore traqueobrônquica de pneumonia bacteriana com complicações. Em adultos hospitalizados com enfermidade respiratória aguda vírus positiva, aproximadamente 40% apresentam evidências de infecção bacteriana concomitante, com base em ensaios bacterianos ou no nível elevado de procalcitonina.21

Durante a obtenção do histórico, o médico deverá fazer perguntas ao paciente sobre os fatores de risco para exposições, incluindo enfermidade em contatos, residência institucional durante surtos da doença, histórico de viagens e contato com animais associados à transmissão zoonótica. Fatores como conhecimento dos padrões locais de circulação viral (por exemplo, influenza epidêmica) e o estado imune dos pacientes também são muito importantes para o diagnóstico.

Por exemplo, a suspeita de MERS-CoV ou gripe aviária deve envolver qualquer paciente com pneumonia com um ou mais fatores de risco para infecções. Os padrões de anormalidades laboratoriais podem sugerir etiologia viral (linfocitopenia, leucopenia, trombocitopenia, nível elevado de creatina quinase e de transaminases) e, às vezes, patógenos específicos (como combinação de hemoconcentração, leucocitose, linfócitos atípicos e trombocitopenia na síndrome cardiopulmonar causada pelo hantavírus ? em inglês, hantavírus cardiopulmonar syndrome [HCPS]).

 

Tratamento

 

O gerenciamento de pneumonia viral é basicamente de suporte e direcionado para a correção da hipoxemia. O suporte ventilatório mecânico de proteção ao pulmão e a oxigenação por membrana extracorpórea (em inglês, extracorporeal membrane oxygenation [ECMO]) melhoraram o prognóstico de pacientes com pneumonia extensiva associada à SDRA.22

A administração precoce de terapia empírica antibiótica e antiviral para tratamento de influenza é apropriada para o gerenciamento inicial de pneumonia grave adquirida na comunidade, embora isso ainda dependa dos resultados de estudos microbiológicos detalhados.16

A ribavirina inalatória está disponível no mercado para tratamento de infecções por RSV e de outras infecções virais, como VPI e sarampo, embora seu valor terapêutico seja incerto; esse medicamento tem sido administrado por via intravenosa no tratamento de infecções produzidas por adenovírus, hantavírus, sarampo, VPI e vírus da influenza. A administração intravenosa de aciclovir é bastante eficaz nos casos de pneumonia causada pelo HSV ou VZV.

 

Pneumonia em Hospedeiros Imunocomprometidos

 

Os hospedeiros imunocomprometidos, em especial os pacientes que tenham feito transplante de órgãos, os que tenham feito imunossupressão e tratamento de neutropenia induzida por quimioterapia, ou pacientes com imunossupressão relacionada ao HIV, correm grande risco de reativação de vírus latentes (por exemplo, HSV, CMV ou adenovírus) ou de aquisição de vírus respiratórios na comunidade.

O LBA produz vírus em até 50% de pacientes imunocomprometidos e com pneumonia aguda.6 O CMV é o vírus recuperado com mais frequência, sendo responsável por mais de 80% dos isolados; menos de 10% dos isolados são HSV ou diversos vírus respiratórios. Em pacientes imunocomprometidos, o vírus da influenza, o VPI, o RSV, o hMPV, o rinovírus e o adenovírus podem causar pneumonia grave, que, normalmente, está associada a alguma enfermidade precedente no trato respiratório superior.23

A aquisição nosocomial de infecção respiratória viral durante os períodos de hospitalização é comum em pacientes imunocomprometidos. Talvez seja prudente adiar a quimioterapia ou os transplantes na presença de alguma enfermidade no trato respiratório superior.

Recomenda-se a administração intravenosa de aciclovir em pacientes com pneumonia causada pelo HSV ou VZV. Aparentemente, a terapia à base de ganciclovir com imunoglobulina é eficaz na redução da mortalidade associada à pneumonia causada pelo CMV em receptores de transplante de medula óssea e, além disso, tem sido utilizada como monoterapia em outros grupos de pacientes.24

Caso sejam administrados logo no início, medicamentos como ribavirina aerossolizada e talvez a imunoglobulina intravenosa (IgIV) ou anticorpos específicos para RSV (palivizumabe) parecem ser eficazes para evitar a progressão de pneumonia por RSV ou para tratar a doença estabelecida nessa população de pacientes.

A ribavirina aerossolizada e intravenosa é uma opção para combater o adenovírus ou para o tratamento de casos graves de sarampo. A administração intravenosa de cidofovir é eficaz no gerenciamento de infecções graves causadas pelo adenovírus em pacientes imunocomprometidos, embora possa produzir nefrotoxicidade.25

O CMX001 investigacional encontra-se, atualmente, em fase de estudo para prevenção e tratamento de adenovírus em imunocomprometidos; esse tipo de medicamento está associado à redução na toxicidade e na melhora da biodisponibilidade oral. A construção da sialidase DAS181 investigacional foi feita em infecções graves provocadas pelo VPI em imunocomprometidos.26

 

Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo

 

A SDRA é um tipo distinto de insuficiência respiratória hipoxêmica. A SDRA pode ser induzida por vírus respiratórios, herpes-vírus e uma gama de outros patógenos e processos. Esse tipo de doença se manifesta pelo início agudo de hipoxemia (proporção da pressão parcial de oxigênio arterial em relação à fração do oxigênio inspirado [PAO2/FIO2] =200mgHg) com infiltrados bilaterais nas radiografias torácicas, sem evidências de hipertensão atrial esquerda.

O grau de hipoxemia se correlaciona com o prognóstico.27 Os vírus pandêmicos e zoonóticos da influenza, incluindo recentemente o H5N1, H7N9 e H1N1 2009, e os novos CoVs são causas importantes de SDRA grave, embora outros tipos de vírus também possam produzir essa síndrome.28 A restrição de exercícios, as sequelas físicas e psicológicas, a redução na qualidade de vida, os custos elevados e o uso de serviços médicos são legados importantes das lesões pulmonares graves.29

 

Tratamento

 

Além dos medicamentos antivirais específicos (como oseltamivir enteral, zanamivir intravenoso ou peramivir para influenza), o gerenciamento de SDRA causada por vírus respiratórios não difere do gerenciamento de SDRA produzida por outras doenças. Embora não tenha sido avaliado para essa indicação, o aciclovir é uma opção terapêutica para aplicação em pacientes com SDRA associada ao HSV ou ao VZV.

A pneumonia por CMV também poderá ocorrer em pacientes com ventilação mecânica, embora o diagnóstico seja muito difícil porque a recuperação do vírus não significa necessariamente a presença de doença viral. O ganciclovir é uma opção para o tratamento de pacientes com SDRA e pneumonia por CMV comprovada por meios histológicos ou citológicos.24,28

O possível papel do tratamento à base de corticosteroides ou de outros imunomoduladores nos casos de pneumonia viral grave e de SDRA ainda não foi definido completamente. Estudos retrospectivos de grande porte em pacientes que haviam sido infectados pelo vírus da influenza pandêmica A 2009/H1N1, com pneumonia ou SDRA, não obtiveram nenhum benefício ou não apresentaram evidências de aumento no risco de infecções nosocomiais, pneumonias secundárias e de mortalidade com uso de corticosteroides sistêmicos.30,31

Períodos curtos de uso de corticosteroides poderão produzir alguns benefícios nos casos de pneumonia por VZV em combinação com a administração intravenosa de aciclovir e em casos de HCPS.

 

Infecções Causadas por Agentes Específicos

Adenovírus

 

Os adenovírus produzem uma grande variedade de síndromes no trato respiratório, variando de febre faringoconjuntival (em geral, contraída ao nadar em águas contaminadas) a pneumonia grave em lactentes, pacientes imunocomprometidos e, menos frequentemente, em adultos saudáveis. As epidemias de doenças respiratórias agudas e pneumonias provocadas pelo adenovírus foram reconhecidas durante décadas em recrutas militares norte-americanos, sendo que o programa de vacina contra o adenovírus foi retomado em outubro de 2011.32

 

Classificação e patogênese

 

Os adenovírus são vírus com DNA de filamento duplo de tamanho médio (65 a 80nm) e sem envoltórios, dos quais 57 tipos antigênicos (divididos em sete subgrupos) estão associados às infecções humanas. O revestimento proteico do vírus se compõe de subunidades hexagonais e pentagonais (capsômeros), com fibras longas em cada vértice, que são os sítios de fixação da célula hospedeira.

Tipos específicos de antígenos, que dão origem ao anticorpo neutralizador, se encontram nos hexons e nas fibras do capsídeo. Os hexons contêm também um antígeno específico do grupo com reatividade cruzada entre a maioria dos adenovírus. Apenas a metade dos sorotipos pode causar doenças. A imunidade se correlaciona com a presença do tipo específico de anticorpo neutralizador.

 

Epidemiologia e transmissão

As infecções causadas pelos adenovírus podem ser endêmicas ou epidêmicas. Os sorotipos com numeração mais baixa infectam rotineiramente os lactentes e as crianças mais jovens, embora os tipos 3, 4 e 7 também possam ser adquiridos posteriormente e estão tipicamente associados às doenças respiratórias epidêmicas.

A transmissão fecal e oral também é muito comum, além da transmissão pelo contato direto com secreções respiratórias ou com aeressois infecciosos. Em geral, as infecções são adquiridas através da inoculação faríngea ou conjuntiva de água contaminada. As infecções por adenovírus ocorrem durante todo o ano, embora, com frequência, seja reconhecida no verão em associação com surtos de faringite ou de bronquite.

É provável que o adenovírus seja responsável por 5% de todas as infecções respiratórias agudas em adultos civis. Existe uma farta documentação sobre transmissão nosocomial, incluindo clusters de pneumonia em instituições de cuidados de longo prazo e grandes surtos de ceratoconjuntivite epidêmica.33 As infecções persistentes ocorrem nas amígdalas e no trato gastrintestinal, sendo que a descamação viral prolongada é comum em hospedeiros imunocomprometidos e no trato gastrintestinal de crianças.

 

A Figura 2 ilustra o adenovírus.

 

 

Figura 2 - Adenovírus.

 

Diagnóstico

 

Características clínicas. O período de incubação das infecções por adenovírus no trato respiratório costuma variar de 4 a 7 dias. Tipicamente, as infecções respiratórias por adenovírus causam faringite, variando de moderada a grave, sendo, às vezes, exsudativa, e traqueobronquite. Com frequência, a febre e os sintomas sistêmicos são proeminentes, e condições como rinite, adenite cervical e conjuntivite folicular são bastante comuns.

Comumente, a febre faringoconjuntival associada aos sorotipos 3, 4 e 7 não é acompanhada de sintomas no trato respiratório inferior. Em lactentes e em crianças mais jovens, as infecções poderão produzir um tipo de síndrome que se assemelha à tosse convulsiva, ao crupe e à bronquiolite.33

A pneumonia por adenovírus se assemelha às outras pneumonias virais; normalmente, esse tipo de pneumonia inicia com faringite, rinite, febre e adenopatia cervical - a conjuntivite pode ou não estar presente - e, a seguir, se dissemina envolvendo as vias respiratórias inferiores e os pulmões. É muito comum a presença de infiltrados bilaterais intersticiais ou alveolares, embora também ocorra consolidação ou efusão focal.

 

Descobertas laboratoriais. A presença de células com grandes inclusões intranucleares basofílicas (células-fantasma) nos espécimes de biópsias no trato respiratório inferior possibilita fazer diagnósticos histopatológicos precoces. Uma grande variedade de sorotipos foi recuperada em espécimes de fezes, da urina e do trato respiratório inferior de pacientes imunocomprometidos.33,34

Os métodos rápidos para detecção do vírus incluem EIA, imunofluorescência, imunocromatografia antigênica e reação em cadeia da polimerase (em inglês, polymerase chain reaction [PCR]).6 A PCR quantitativa para medir os níveis de DNA adenoviral do sangue poderá se confirmar como um marcador útil para prever o risco de progressão da doença e monitorar as respostas à terapia antiviral em pacientes imunocomprometidos. As amostras respiratórias podem ser negativas para adenovírus em pacientes imunocomprometidos com infecções disseminadas.

 

Complicações

As complicações agudas, que ocorrem principalmente em crianças e em hospedeiros imunocomprometidos, são rabdomiólise, coagulação intravascular disseminada, insuficiência renal e infecção bacteriana. Os pacientes com adenovírus, com frequência, se apresentam com leucopenia, linfocitopenia e trombocitopenia.

Os sobreviventes poderão adquirir doença pulmonar restritiva ou bronquiectasia; especialmente as crianças correm o risco de adquirir doenças como a bronquiolite obliterante. O índice de mortalidade em receptores de transplante de medula óssea com pneumonia por adenovírus chega a atingir 60%.4

Os adenovírus também estão associados a infecções extrarrespiratórias, incluindo ceratoconjuntivite epidêmica, hepatite e infecções geniturinárias em hospedeiros imunocomprometidos; miocardite; artrite; meningoencefalite; e, especialmente em crianças, estão associados a cistite hemorrágica, adenite mesentérica, intussuscepção e gastrenterite.

De um modo geral, o adenovírus complica o transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTHs), principalmente em crianças e, com frequência, está associado a doenças invasivas que, por sua vez, estão relacionadas a uma sobrevida reduzida.33,34

 

            Tratamento

 

Embora não exista nenhuma terapia antiviral disponível de valor comprovado, medicamentos como ribavirina, ganciclovir, cidofovir e imunoglobulina vêm sendo usados no tratamento de infecções antivirais graves. Possivelmente, a ribavirina seja ativa somente contra algumas cepas de adenovírus, tendo sido associada a taxas mais baixas de respostas virológicas em experiências clínicas.35

Embora ainda sejam necessários estudos adicionais, nas infecções adenovirais invasivas, incluindo pneumonia, a mortalidade aparenta ser mais baixa em pacientes que tenham recebido cidofovir, em comparação com os que receberam ribavirina intravenosa.34 O medicamento antiviral experimental CMX001 é um éster lipídico de cidofovir que, aparentemente, é biodisponível na administração por via oral, é menos nefrotóxico e mais ativo in vitro contra cepas de adenovírus em comparação com o cidofovir.36

Embora seja investigacional, o CMX001 pode ser disponibilizado como parte de estudos clínicos ou através de mecanismos de uso compassivo. O tratamento de infecções adenovirais invasivas é de suporte.

 

Prevenção

 

Embora estejam disponíveis para uso militar, as vacinas atenuadas vivas contra os adenovírus tipos 4 e 7 ainda não foram licenciadas para uso na população civil.32 Outras medidas de controle são efetuar tratamento da água de piscinas com cloro, lavar as mãos com muito cuidado e, nos casos de ceratoconjuntivite nosocomial, usar luvas e esterilizar adequadamente os equipamentos médicos.

 

Coronavírus (Humano e Zoonótico)

Classificação

 

Os CoVs são vírus de RNA de filamento único com invólucro e dimensões moderadas (100 a 150nm) cuja denominação deriva de suas projeções superficiais em forma de pétalas que se assemelham a uma coroa. Três grupos principais de CoVs respiratórios humanos (grupo 1 [229E e NL63 ou NH], grupo 2 [OC43 e HKU1] e grupo 3 [coronavírus da SARS [SARS-CoV]) causam doenças nos seres humanos.

Em 2012, uma nova linhagem de ß-coronavírus 2C, denominada MERS-CoV (anteriormente, conhecida por coronavírus humano sequenciado no Erasmus Medical Center [HCoV-EMC]), foi isolada em um paciente com pneumonia e insuficiência renal.37

Os progenitores mais prováveis do SARS-CoV e do MERS-CoV são os CoVs em morcegos. As datas do relógio molecular estimaram a divergência entre o MERS-CoV e um ancestral comum em meados de 2011. O surgimento do MERS-CoV representa outra interespécie que se transfere de animais para os seres humanos, a exemplo do SARS-CoV que migrou de morcegos para civetas e, a seguir, das civetas para os seres humanos com mutações adaptativas em cada etapa.38

Embora os hospedeiros intermediários para o MERS-CoV ainda não tenham sido determinados, alguns estudos recentes encontraram altas prevalências de soropositividade e, às vezes, de detecção viral no trato respiratório de camelos dromedários.39,40 Cabe ressaltar que o MERS-CoV difere do SARS-CoV na preferência do receptor e na capacidade de infectar as células de múltiplas espécies, incluindo seres humanos, porcos e morcegos.41

 

Epidemiologia e transmissão

 

Os CoVs humanos (HCoVs) são a segunda causa de resfriados comuns documentada com mais frequência. Os HCoVs são responsáveis pela incidência anual de 4 a 15% de casos de doença respiratória aguda, sendo que esse percentual chega a atingir 35% nos períodos de pico.

A maior parte das infecções causadas pelo HCoV ocorre nos meses de inverno e no início da primavera, embora a ocorrência desse tipo de infeção tenha sido detectada ao longo de todo o ano. A imunidade a infecções é incompleta, e os casos de reinfecção são muito comuns. Os novos SARS-CoV e MERS-CoV têm epidemiologia única e compartilham algumas características clínicas.42,43

 

 

A Figura 3 ilustra o adenovírus.

Figura 3 - Adenovírus.

 

A SARS foi reconhecida pela primeira vez em novembro de 2002 como uma pneumonia atípica incomum na Província de Guangdong, na China, sendo que o vírus SARS-CoV se espalhou nos 6 meses seguintes para diversos países e causou 8 mil enfermidades com cerca de 10% de fatalidades.44 China, Hong Kong, Singapura, Taiwan e Canadá (cidade de Toronto) foram as regiões mais afetadas.

O SARS-CoV se dissemina com eficiência entre seres humanos. Aparentemente, o modo principal de transmissão é através do contato pessoal e da disseminação de gotículas, embora haja relatos de transmissões por meio de pequenas partículas aerossólicas. Os surtos eram comuns nos ambientes hospitalares e assistenciais, embora tenham ocorrido transmissões em residências e hotéis, nos locais de trabalho, em aviões e em táxis. Além disso, ocorreram também transmissões laboratoriais do vírus SARS-CoV e a aquisição provável de animais.43

Desde abril de 2012, foram relatados, aproximadamente, 180 casos de infecções laboratoriais confirmadas e de infecções humanas prováveis causadas pelo MERS-CoV. A maior parte dos casos ocorreu em países do Oriente Médio, incluindo Jordânia, Emirados Árabes Unidos, Qatar e, principalmente, Arábia Saudita. A transmissão limitada entre seres humanos nos países europeus e do Norte da África ocorreu através do contato com viajantes contaminados provenientes do Oriente Médio.

Até o presente momento, todas as infecções iniciais ocorreram no Oriente Médio, mas as vias de transmissão não são muito claras. Embora alguns casos tenham envolvido contato com camelos ou com outros animais, a maior parte deles não foi identificada como exposições a animais. Diversos focos do vírus foram documentados em residências e em clínicas de assistência médica.

 

Diagnósticos

Características clínicas. O período de incubação de resfriados por HCoV varia entre 2 e 5 dias, ou seja, é mais longo que o período de incubação de resfriados causados pelo rinovírus. As infecções produzem uma enfermidade típica com coriza impossível de ser distinguida de resfriados causados por outros tipos de vírus.

As manifestações no trato respiratório inferior incluem pneumonia em crianças, em recrutas militares e, possivelmente, em hospedeiros imunocomprometidos; exacerbação de asma em crianças; e exacerbação de doenças crônicas nas vias respiratórias de adultos. Um dos estudos documentou a existência de uma forte associação entre infecção pelo HCoV-NL63 e crupe.45

Há muita controvérsia em torno das associações documentadas com doença gastrintestinal, como, por exemplo, a enterocolite necrosante em lactentes. Ainda não se chegou a uma conclusão sobre a possível associação entre o NL63 e a doença de Kawasaki.

Os períodos de incubação dos vírus SARS e MERS-CoV variam de 2 a 10 dias, podendo se estender a até 14 dias.38,46,47 Os pacientes se apresentam com sintomas sistêmicos (febre, mialgia, indisposição e arrepios), tosse não produtiva e, com frequência, dispneia. A ausência de sintomas respiratórios superiores (coriza, dor de garganta) é comum ou os sintomas são leves.

Na fase inicial da doença, a ausência de febre é comum, principalmente em pessoas idosas. Condições como diarreia, náusea e desconforto abdominal podem ocorrer, sendo que os pacientes se apresentam inicialmente com sintomas gastrintestinais (por exemplo, diarreia), acompanhados por sintomas respiratórios em até 4 dias mais tarde.

Aparentemente, a doença causada pelo vírus MERS-CoV progride mais rapidamente que as doenças causadas pelo vírus da SARS, sendo que uma grande proporção dos casos documentados desenvolveu pneumonia viral grave, que acabou resultando na SDRA e na falência de múltiplos órgãos.

A incidência das enfermidades mais graves causadas pelo vírus MERS-CoV ocorreu em adultos mais velhos com comorbidades, nos quais se estima que a mortalidade entre os indivíduos que haviam sido hospitalizados tenha atingido, aproximadamente, 60%, embora também tenham ocorrido fatalidades em provedores de assistência médica.46 Tanto as infecções no trato respiratório superior como as infecções sintomáticas são ocorrências comuns.

Descobertas laboratoriais. A linfocitopenia é um tipo comum de doença decorrente de infecções causadas pelos vírus SARS-CoV e MERS-CoV, assim como as elevações nos níveis do dímero-D e no tempo de tromboplastina parcial ativada. As radiografias torácicas mostram evidências de pneumonia em 60 a 100% de pacientes.

As descobertas radiográficas distintivas nos casos de SARS incluem envolvimento predominante da periferia dos pulmões; opacidade ar-espaço focal unilateral inicial (tipicamente, no pulmão direito); e ausência de cavitação, linfadenopatia e efusão pleural. As varreduras por TC de alta resolução são anormais em até 67% de pacientes com radiografias torácicas normais.44

Diagnóstico laboratorial. O isolamento do vírus é insensível; as infecções causadas pelo HCoV, geralmente, são identificadas por meio da detecção do RNA viral ou pela sorologia. Os vírus SARS-CoV e MERS-CoV são detectados nas secreções respiratórias e, às vezes, nas fezes, no soro e no plasma através do teste com ácido nucleico.

De um modo geral, o rendimento é mais alto nas amostras colhidas no trato respiratório inferior (LBA, aspirado traqueal, esputo) em comparação com as amostras do trato respiratório superior (nasofaringe, garganta, nariz), sendo que, em casos suspeitos, o teste deverá ser feito em diversos sítios.

O RNA do MERS-CoV foi detectado em amostras colhidas no trato respiratório em até 8 dias nos casos leves e em até 40 dias nos casos graves. O vírus foi cultivado a partir do trato respiratório, embora ainda seja necessário determinar o possível potencial infeccioso em outros líquidos corporais e nos excrementos. O SARS-CoV infeccioso foi documentado nas fezes.

A medição de anticorpos específicos depois de 21 dias ou mais após o início da doença, usando a imunofluorescência do vírus inteiro ou o teste Elisa, possibilita fazer a confirmação retrospectiva da infecção pelo SARS-CoV, levando-se em consideração que o ensaio negativo do RNA não exclui a hipótese de infecção.

Encontram-se, atualmente, em fase desenvolvimento ensaios sorológicos validados para o vírus MERS-CoV. No presente momento, a Organização Mundial da Saúde (OMS) recomenda o uso de uma combinação de ensaios sorológicos, incluindo um ensaio para o rastreamento da proteína do tipo espiga e de um ensaio confirmatório envolvendo a neutralização viral.

 

Tratamento

 

Não há, atualmente, no mercado agente antiviral ou vacinas de eficácia comprovada para os HCoVs, embora o interferon a intranasal ofereça alguma proteção contra os resfriados experimentais causados pelo HCoV. O tratamento é sintomático.

O tratamento inicial em pacientes com suspeita de MERS-CoV ou SARS-CoV é feito com agentes antimicrobianos empíricos direcionados contra patógenos típicos nos casos de pneumonia adquirida na comunidade. Não existe, hoje em dia, nenhum agente anti-CoV específico aprovado para terapia ou profilaxia, embora a ribavirina e os inibidores da protease do HIV sejam utilizados nos casos de SARS (SARS).48,49

Ambos os vírus são inibidos por interferons em ensaios pré-clínicos, sendo que um estudo observacional de tratamento com interferon acon-1 (um tipo sintético de interferon) em combinação com corticosteroides sugeriu que há possíveis benefícios nos casos de SARS.48 A terapia à base de um anticorpo neutralizante na forma de plasma convalescente ou, possivelmente, anticorpos monoclonais humanos, pode ser uma intervenção promissora para essas infecções.50

Aparentemente, os soros imunes convalescentes foram eficazes no tratamento de pacientes com SARS, sendo que foram desenvolvidos anticorpos monoclonais humanos neutralizantes para os dois tipos de vírus. O papel dos imunomoduladores para reduzir inflamações excessivas ainda permanece sem solução; o uso de corticosteroides sistêmicos em pacientes com SARS foi associado a efeitos adversos no curto e no longo prazos, incluindo necrose nos quadris.

Prevenção

 

Todos os pacientes com suspeita de MERS-CoV ou SARS devem ser isolados de patógenos em suspensão no ar durante, pelo menos, 10 dias; em pacientes com infecção documentada, o isolamento deverá continuar durante, pelo menos, 10 dias após a defervescência. No que diz respeito às clínicas de atendimento médico, recomenda-se reforçar as precauções contra a transmissão através de gotículas respiratórias em suspensão no ar e através do contato, tomando-se precauções especiais durante os procedimentos que geram aerossóis.

Medidas como uso de máscaras, higiene das mãos e precauções padrão são bastante eficazes para proteger as pessoas que trabalham na área de assistência médica. As recomendações em vigor sobre as práticas apropriadas de controle de infecções podem ser encontradas nos sites do órgão US Centers for Disease Control and Prevention e da OMS. A profilaxia com interferon ou com globulina hiperimune ainda não chegou a ser estudada, a não ser uma consideração sobre exposição desprotegida aos pacientes infectados com CoVs zoonóticos.

 

Metapneumovírus Humano

O hMPV é um patógeno respiratório que produz infecções variando de resfriados a bronquiolite grave e pneumonia. O primeiro metapneumovírus associado à infecção humana, o hMPV, foi descoberto em 2001 quando os vírus que haviam sido isolados de crianças que se apresentaram com uma enfermidade semelhante ao RSV não foram identificados por meio das técnicas padrões.

A metodologia randômica RT-PCR identificou um novo metapneumovírus relacionado ao vírus da traqueíte dos perus em espécimes clínicos. Alguns estudos sorológicos demonstraram que, aos 5 anos de idade, todas as crianças eram soropositivas e que os soros que haviam sido coletados em 1958 também eram positivos para anticorpos do hMPV.51 Dois agrupamentos genéticos do hMPV que correspondem a dois sorotipos diferentes de hMPV foram reconhecidos em todos os continentes.51

 

             Epidemiologia

 

As infecções causadas pelo hMPV ocorrem em todo o mundo durante o ano todo, com predominância nos meses de inverno. No hemisfério norte, o pico sazonal ocorre entre os meses de dezembro e fevereiro, sendo que a temporada é mais longa nas regiões de clima temperado. O hMPV pode ser isolado de 5,5 a 6,5% das crianças hospitalizadas com sintomas respiratórios.

O pico de incidência ocorre entre 4 e 6 meses de idade, sendo que a maior parte das crianças tem idade inferior a 5 anos. A coinfecção com hMPV e RSV foi documentada com bastante frequência, e também foram documentados diversos casos de infecção concomitante por hMPV e SARS-CoV.51

Aparentemente, as enfermidades assintomáticas são muito mais comuns com hMPV. O vírus hMPV foi detectado em 20% de crianças ambulatoriais mais jovens que se apresentaram com enfermidade respiratória, nas quais não se encontrou nenhuma outra causa. A maior parte dos casos ocorreu entre os meses de dezembro e abril. A incidência é de 6,5% em pacientes idosos enfermos.

A incidência de hMPV é de apenas 2% em pessoas na comunidade em geral que se apresentam com alguma enfermidade semelhante à influenza, ao passo que o hMPV pode ser isolado em 3 a 6,6% de indivíduos da comunidade em geral com enfermidades respiratórias agudas.51

 

A Figura 4 ilustra o metapneumovírus.

 

 

 

Figura 4 - Metapneumovírus.

 

Diagnóstico

 

Características clínicas. O vírus hMPV produz síndromes clínicas indistinguíveis do RSV, incluindo bronquiolite, crupe, exacerbação de asma e pneumonia. Alguns estudos que tentaram diferenciar o hMPV de outros vírus respiratórios descobriram que a infecção por hMPV aparentemente ocorre em idades um pouco mais avançadas e produzem sintomas ligeiramente mais leves que o RSV.

Em adultos, as infecções se manifestam como resfriados, enfermidades semelhantes à influenza, bronquite, exacerbações de doenças subjacentes nas vias respiratórias ou, menos frequentemente, pneumonia.52?56 As infecções pelo hMPV em pacientes imunocomprometidos podem ser graves e até fatais.

 

Testes laboratoriais. O teste RT-PCR se tornou o método padrão para detectar o hMPV em amostras respiratórias. Os métodos que utilizam iniciadores com foco nos genes da polimerase (L) e da proteína de fusão (F) apresentaram sensibilidades adequadas. O teste direto de anticorpos fluorescentes também é uma opção para detectar o hMPV em secreções respiratórias.

A presença de anticorpos por si só não é diagnóstica, embora a soroconversão ou uma elevação mais de quatro vezes na titulação indica a presença de alguma infecção recente. O vírus pode se desenvolver em culturas de células, embora o efeito citopático talvez não seja observado em menos de 14 dias.

 

Tratamento

 

Os dados in vitro sugerem que a ribavirina tem uma atividade contra o hMPV que se assemelha à atividade contra o RSV. Da mesma forma, as titulações do anticorpo neutralizante contra o hMPV são semelhantes às do RSV.

 

Vírus da Influenza

Classificação e Patogênese

 

Os vírus da influenza pertencem à família Orthomyxovirus e consistem nos tipos A, B e C. Esses vírus com RNA de filamento simples, com invólucro e de tamanho médio (80 a 120nm), contêm oito segmentos de genes (sete para a influenza C). A natureza segmentada do genoma permite reclassificar os segmentos do DNA entre dois vírus da influenza nas infecções duplas e facilita a variação antigênica. A glicoproteína superficial possui atividade da hemaglutinina e da neuraminidase.

A hemaglutinina faz a mediação entre a inserção celular e a fusão do vírus e as membranas celulares. Por meio da clivagem dos resíduos de ácido siálico e da destruição dos receptores reconhecidos pela hemaglutinina, a neuraminidase libera o vírus das células infectadas e sua disseminação no interior do trato respiratório.

A Figura 5 ilustra o vírus genérico da influenza tipo A.

 

 

Figura 5  - Vírus genérico da influenza tipo A.

 

Os vírus da influenza tipo A são ainda classificados em subtipos com base nas respectivas proteínas superficiais (16 hemaglutininas e nove neuraminidases são reconhecidas nos vírus da gripe aviária). Três subtipos da hemaglutinina A (H1, H2 e H3) e duas neuraminidases (N1, N2) causaram infecções humanas extensivas.

Os vírus da influenza tipo C têm sete segmentos de genes e não possuem neuraminidase. Os vírus da influenza são denominados de acordo com o tipo; o local do isolamento; o número do isolado; o ano da recuperação; e, para os vírus da influenza tipo A, o subtipo (por exemplo, A/Texas/36/91[H12N1]).

As glicoproteínas superficiais induzem respostas imunes humorais e celulares nos hospedeiros e são responsáveis por mudanças de antigenicidade nos vírus da influenza. Dois tipos principais de mudança antigênica podem ocorrer: desvio antigênico e deslocamento antigênico. O desvio antigênico se refere a alterações relativamente menores na hemaglutinina e, menos comum, na antigenicidade da neuraminidase que ocorre com frequência (normalmente, em alguns anos) e, sequencialmente, no contexto de pressão imunológica seletiva na população.

O desvio é o resultado de mutações pontuais no segmento do RNA correspondente. O deslocamento antigênico ocorre somente nos vírus da influenza tipo A e resulta da aquisição de um novo segmento genético para a hemaglutinina, com ou sem um segmento para a neuraminidase.

Esse fato poderá ocorrer através do reagrupamento genético nas infecções duplas causadas pelos vírus humano e animal da influenza tipo A; pela reintrodução de um vírus que não tenha circulado recentemente na população humana; ou pela transmissão direta dos vírus da influenza para os seres humanos, suficientemente eficientes para promover a transmissão entre a população humana.

As aves aquáticas são os principais reservatórios do vírus da influenza tipo A, embora alguns subtipos também infectem outras espécies, incluindo porcos, cavalos, cães e mamíferos marinhos. Os suínos são suscetíveis às infecções causadas por vírus de outros tipos de aves e de seres humanos e podem agir como vasos misturadores, estimulando o surgimento de uma geração de novos vírus patogênicos.

 

Epidemiologia e Transmissão

 

Os vírus da influenza tipos A e B produzem surtos anuais de enfermidades que afetam, aproximadamente, 5 a 10% da população adulta, sendo que as taxas mais elevadas de incidência ocorrem em crianças.

Nos EUA, a média anual de enfermidades é de cerca de 5 milhões de casos, sendo 2,4 milhões de visitas ambulatoriais, 32 mil hospitalizações e 680 mortes por influenza entre adultos na faixa etária de 18 a 49 anos que não apresentavam nenhuma condição médica que elevasse o risco de complicações decorrentes da influenza ? e, substancialmente, mais se forem incluídas as crianças e pessoas com condições médicas subjacentes.57

O surgimento de novas cepas contra as quais a maior parte da população não tenha imunidade poderá resultar em surtos em nível mundial ou em pandemias. As cepas pandêmicas estão associadas à disseminação global durante vários meses e a altas taxas de ataque.

As pandemias ocorreram durante o século XX; a mais grave foi a gripe espanhola pandêmica em 1918 e 1919, que causou entre 20 a 40 milhões de mortes em todo o mundo e cerca de 500 mil mortes nos EUA. Estima-se, em termos globais, que a pandemia de influenza A H1N1, que ocorreu no período de 2009?2010, foi a causa de 201.200 mortes respiratórias com um adicional de 83.300 mortes cardiovasculares.58

A influenza epidêmica ocorre todos os anos em regiões temperadas, tipicamente entre os meses de dezembro e março no Hemisfério Norte, e acompanha a reintrodução do vírus a cada ano. De um modo geral, a atividade da influenza ocorre no período de maio a agosto no Hemisfério Sul, podendo ocorrer durante todo o ano nas regiões tropicais.

Os surtos regionais produzidos por determinado tipo de cepa geralmente são curtos (6 a 8 semanas), embora possivelmente ocorram ondas sucessivas de infecção por diferentes vírus da influenza. A atividade da influenza nas comunidades é marcada por fatos como aumento na procura de médicos para tratamento de enfermidades respiratórias, aumento no absenteísmo nas escolas e no trabalho, aumento subsequente no número de hospitalizações para tratamento de pneumonia e de outros distúrbios cardiopulmonares e aumento na mortalidade.

A transmissão dos vírus da influenza é feita principalmente por meio de grandes e pequenas partículas aerossolizadas. Há uma farta documentação envolvendo a transmissão direta dos vírus da influenza tipo A de animais para os seres humanos. Embora, tipicamente, a transmissão de animais para os seres humanos ocorra através dos suínos, a transmissão direta de aves resultou em infecções humanas pelos vírus aviários H5, H6, H7, H9 e, mais recentemente, pelos vírus H10.

Um surto epizoótico sem precedentes do subtipo H5N1 do vírus da influenza aviária tipo A (A/H5N1) foi responsável pela mortalidade em algumas aves aquáticas migratórias e de vários milhões de aves na Ásia, que se expandiu para o Oriente Médio, os Balcãs, a África sub-Sahariana e a Europa.

Inicialmente reconhecida em Hong Kong, onde as aves morriam e seis entre 18 seres humanos afetados morreram em 1997, o vírus foi recuperado de aves migratórias saudáveis que, presumidamente, tinham sido os veículos para a disseminação geográfica e a infecção de aves domésticas.

Além disso, diversas sublinhagens dos vírus A/H5N1 se instalaram em aves no Sudeste Asiático.59 Casos esporádicos recentes ocorreram na China, na Tailândia, no Vietnã, no Camboja, em Bangladesh, na Indonésia e no Egito. O primeiro caso na América do Norte ocorreu em um viajante que retornou de uma viagem à China em 2014. O contato direto com aves domésticas infectadas é a via principal de infecção humana, embora a exposição a fontes ambientais contaminadas também seja responsável por alguns casos.

Os casos mais reconhecidos de gripe aviária se manifestaram como pneumonia viral grave e, às vezes, como disfunção em múltiplos órgãos ou encefalite. A fatalidade média em pacientes com infecção confirmada causada pelo vírus A/H5N1 é de, aproximadamente, 50% (variando de 30 a 80%), sendo que muitas dessas fatalidades ocorreram em indivíduos jovens e saudáveis.59

Em 23.04.2009, houve diversos relatos de casos de enfermidade respiratória grave, confirmados por ensaios laboratoriais, como a gripe suína causada por infecção pelo vírus H1N1 (S-OIV); a análise sequencial revelou que os pacientes haviam sido infectados pela cepa S-OIV detectada em duas crianças que residiam na Califórnia.60

O vírus pandêmico H1N1 da influenza (pH1N1) continha uma combinação de segmentos genéticos que não haviam sido documentados antes em animais ou em seres humanos. O gene da hemaglutinação (HA) do vírus pH1N1, que codifica um antígeno superficial viral importante, foi mais proximamente relacionado ao HA encontrado nos vírus contemporâneos da influenza que circulam entre os suínos norte-americanos.

O vírus pH1N1 HA evoluiu a partir do vírus H1N1 da gripe aviária pandêmica de 1918, e acredita-se que tenha penetrado nas populações humana e suína mais ou menos na mesma época, embora tenha evoluído em duas linhagens distintas em porcos e nos seres humanos.

Os dados sorológicos iniciais sugerem, em consistência com a origem evolutiva do HA, que muitos adultos mais velhos apresentaram alguma imunidade reativa cruzada em relação ao pH1N1 HA devido a infecções prévias por cepas com relação antigênica. Entretanto, as crianças e a maior parte dos adultos jovens eram pacientes que nunca haviam recebido tratamento imunológico.61

O vírus pandêmico de 2009 se disseminou rapidamente por todo o mundo e, em junho daquele ano, a OMS anunciou a primeira pandemia de influenza desde o período de 1968?1969. Em abril de 2010, infecções confirmadas por laboratório causadas pelo vírus da influenza pH1N1 foram identificadas em 212 países e em territórios estrangeiros, sendo que mais de 15 mil que haviam sido confirmadas por exames laboratoriais foram relatadas para a OMS em todo o mundo.61

Em 31.03.2013, as autoridades chinesas anunciaram os primeiros casos reconhecidos de uma nova gripe aviária recombinante. Um vírus (H7N9) foi recuperado de três casos fatais de doença respiratória grave que ocorreram na China oriental. O surto inicial com cerca de 130 casos foi relacionado a exposições a aves domésticas em mercados de aves vivas, sendo que o impacto maior ocorreu em adultos mais velhos com comorbidades que residiam em áreas urbanas.

Embora o surto tenha diminuído rapidamente após o fechamento dos mercados, e em condições de temperaturas mais aquecidas, casos esporádicos ainda continuaram a ocorrer, de modo que um segundo surto a partir de janeiro de 2014 produziu em torno de 220 casos adicionais até o mês de fevereiro do mesmo ano. Até o presente momento, não foi identificado nenhum caso sustentado de transmissão entre seres humanos.

O vírus foi detectado em patos, em pombos e em galinhas e em seus ambientes, porém, ao contrário do vírus A/H5N1, não chegou a provocar enfermidades nas aves infectadas. A maioria dos casos humanos se apresentou com uma enfermidade semelhante à influenza, cujo período de incubação foi estimado entre 3 a 6 dias (atingindo até 10 dias).

A maior parte das pessoas afetadas teve que ser hospitalizada por causa da pneumonia viral progressiva com SDRA e, com frequência, choque e disfunção em múltiplos órgãos, embora tenham sido detectados alguns casos leves, sobretudo em crianças. A proporção entre caso e fatalidade em pacientes hospitalizados foi superior a 30%.62

 

Diagnóstico

 

Características clínicas. O período de incubação do vírus da influenza é curto, com uma média de 2 dias (variando de 1 a 4 dias), embora possivelmente seja mais longo nas infecções zoonóticas.3 A influenza clássica se distingue pelo início abrupto de sintomas sistêmicos proeminentes, incluindo febre, calafrios, cefaleia, mialgia, indisposição e anorexia.

Normalmente, a febre dura uma média de 3 dias em pacientes adultos. Condições como dor de garganta, tosse seca, fotofobia e dor com o movimento dos olhos ocorrem com frequência na fase inicial da enfermidade. Conjuntivite leve, secreção nasal, injeção faríngea e linfonodos cervicais pequenos e sensíveis também são ocorrências comuns. Na medida em que a enfermidade sistêmica diminui, os sintomas respiratórios se tornam mais aparentes.

O sintoma respiratório mais preocupante é a tosse prolongada, que é um resultado da traqueobronquite viral. A hiperatividade das vias respiratórias e as anormalidades na função pulmonar podem durar entre algumas semanas e vários meses em pessoas anteriormente saudáveis. As exacerbações de asma e de outros tipos doença respiratória pré-existente geralmente são graves.

As infecções são subclínicas ou produzem alguma enfermidade mais leve, incluindo os resfriados.3 Em comparação com a influenza humana típica, os pacientes com infecções por A/H5N1 têm diarreia com mais frequência (talvez relacionada a infecções gastrintestinais diretas em alguns pacientes) e uma frequência mais baixa de queixas respiratórias superiores na fase inicial da enfermidade.59

A maior parte dos pacientes desenvolve tosse e dispneia ao final da primeira semana da enfermidade e se apresenta com pneumonia documentada por meios radiográficos. As apresentações menos comuns incluem diarreia febril e enfermidade encefalopática.3

Tipicamente, os pacientes com A/H7N9 se apresentam com febre e tosse, sendo que condições como diarreia ou vômito são comuns em uma pequena minoria de pacientes (13,5%). A maior parte dos pacientes se apresenta com descobertas consistentes com pneumonia nas radiografias torácicas, geralmente com opacidades bilaterais foscas.62

A pneumonia primária produzida pelo vírus da influenza é uma condição heterogênea, variando de doença leve com infiltrados desiguais a infecção rapidamente fatal. De um modo geral, a pneumonia grave é responsável por 2% dos casos de pneumonia associada à influenza, embora nas pandemias seja responsável por até 20% dos casos; a pneumonia grave é a apresentação usual das infecções causadas pelo vírus aviário A/H5N1 e pelo vírus A/H7N9.

Os vírus da influenza humana tipo A representam mais de 90% dos casos.3 Até 40% dos pacientes com pneumonia produzida pela influenza não têm nenhuma doença prévia subjacente. De um modo geral, a pneumonia inicia com a influenza típica, acompanhada dentro de 1 a 3 dias por dispneia com progressão rápida, cianose, estertores difusos e respiração ofegante. Dor torácica pleurítica e esputo com manchas de sangue ou hemoptise manifesta também são ocorrências comuns. A mortalidade em pacientes com pneumonia causada pelo vírus da influenza é elevada.

 

A Figura 6 mostra uma radiografia torácica portátil de um paciente intubado com documentação do vírus A/H1N1 de influenza.

 

 

Figura 6 - Radiografia torácica portátil de um paciente intubado com documentação do vírus A/H1N1 de influenza.

 

Testes laboratoriais. Diversos ensaios rápidos para detectar os antígenos da influenza A e B ou a atividade da neuraminidase são comercializados nos EUA; alguns desses ensaios fazem a distinção entre influenza A e B, sendo que vários deles podem ser feitos pela equipe clínica nos pontos de atendimento.

Embora a especificidade desses ensaios varie de boa a excelente, a sensibilidade varia entre 10 e 70%, dependendo do tipo de amostra, da idade do paciente e do tempo de duração da enfermidade.63 Na pandemia de H1N1, o teste diagnóstico rápido de influenza (TDRI) conseguiu detectar o vírus H1N1 em espécimes respiratórios contendo níveis elevados do vírus, porém a sensibilidade total foi baixa (40 a 69%) entre todos os espécimes que foram testados e declinou substancialmente na medida em que caíram os níveis virais.

Embora os resultados positivos do TDRI sugiram fortemente a presença de infecção, os resultados negativos exigem a realização de testes adicionais com ensaios mais sensíveis (isto é, PCR ou cultura) para excluir a hipótese de infecção.64 Pode-se também fazer o diagnóstico por meio de culturas virais ou por RT-PCR; as culturas de vírus devem ser feitas somente em laboratórios com alto nível de confinamento.

Os ensaios antigênicos rápidos são menos sensíveis, sobretudo para cepas novas incluindo A/H5N1 e A/H7N9, em comparação com os ensaios RT-PCR. Os ensaios de amplificação do ácido nucleico conseguem detectar o RNA viral no trato respiratório, no sangue e em amostras de fezes; aparentemente, a amostragem faríngea tem rendimento maior que as amostras colhidas no nariz.6 O ensaio Influenza A/H5 (Asian Lineage) Virus Real-Time RT-PCR Primer and Probe Set consegue detectar a presença da cepa H5 em amostras com suspeita de influenza dentro de 4 horas. Testes adicionais poderão identificar o subtipo H5 específico.

Nos casos de pneumonia viral, a coloração Gram do esputo mostra alguns leucócitos polimorfonucleares, embora raramente mostre bactérias. As radiografias torácicas mostram a presença de infiltrados bilaterais que poderão se apresentar na forma de infiltrados intersticiais difusos, de edemas pulmonares peri-hilares ou de opacificações densas. Nos hemogramas, a presença de leucocitose com desvio esquerdo é variável, com a possível ocorrência de linfocitopenia.

O diagnóstico definitivo de influenza poderá ter um impacto significativo sobre o gerenciamento médico. Na população pediátrica, a detecção do antígeno da influenza A resultou em redução no uso de antibióticos, em redução no tempo de duração do uso de antibióticos em pacientes hospitalizados e no aumento no uso de antivirais.48

 

Complicações

 

Deve-se suspeitar de pneumonia bacteriana secundária nas situações em que ocorrer o desenvolvimento de condições como febre, tosse crescente, produção de esputo e/ou dor torácica depois de vários dias de melhora do paciente.65 O organismo Streptococcus pneumoniae é o patógeno bacteriano mais comum, embora o Staphylococcus aureus, incluindo as cepas resistentes à meticilina adquiridas na comunidade, seja responsável por até 25% de casos, além de estar associado a altas taxas de mortalidade.

Os organismos Haemophilus influenzae e Streptococcus pyogenes também são reconhecidos como causas de complicações bacterianas. As infecções bacterianas nos seios e nos ouvidos são ocorrências frequentes. Às vezes, condições como a síndrome tóxica e de choque e doenças meningocócicas invasivas também complicam os casos de influenza. As pneumonias fúngicas podem complicar os casos de influenza aguda em pacientes imunocomprometidos e naqueles que usam corticosteroides como um dos componentes do tratamento.

Condições tais como miosite com rabdomiólise, insuficiência renal, coagulopatia intravascular disseminada, miocardite, pericardite, mielite, síndrome de Guillain-Barré e síndrome de Reye são complicações pouco comuns.3 Complicações neurológicas tais como encefalopatia ou encefalite são incomuns e ocorrem principalmente em crianças.66

 

Tratamento

 

Quatro agentes antivirais contra influenza licenciados são, atualmente, comercializados nos EUA: amantadina, rimantadina, zanamivir e oseltamivir. Os INAs zanamivir inalatório e oseltamivir oral são ativos contra os vírus da influenza A e B. Esses agentes diferem quanto à farmacocinética, aos perfis de segurança, às vias de administração, aos grupos etários aprovados e às dosagens recomendadas.16

Recomenda-se o tratamento antiviral para qualquer paciente com suspeita de influenza ou com influenza comprovada que sejam portadores de alguma enfermidade grave ou progressiva ou que precisem ser hospitalizados, assim como para os ambulatoriais com condições subjacentes que aumentem o risco de complicações.

Entre os adultos ambulatoriais saudáveis e as crianças, o oseltamivir e o zanamivir estão associados a fatores como melhorias mais rápidas nos sintomas clínicos, períodos mais curtos de descamação viral e riscos reduzidos de complicações, levando ao uso de antibióticos. Embora ambos os medicamentos sejam classificados pela FDA como agentes de categoria C nos casos de gravidez, os dados sugerem que o uso em mulheres grávidas infectadas pela influenza está associado à melhora dos resultados, tanto na mãe como no filho.

Entre indivíduos suficientemente enfermos que exijam hospitalização e em pacientes imunossuprimidos, a terapia antiviral está associada a índices mais baixos de mortalidade nas situações em que for iniciada em até 96 horas, ou mesmo depois, após o início dos sintomas.

Considerando que a terapia precoce está associada a melhorias nos resultados em todas as populações de pacientes, o uso dos agentes antivirais deve ser iniciado sempre que houver suspeita de influenza. A terapia deverá aguardar a confirmação laboratorial de infecção pelo vírus da influenza, considerando que poderá ocorrer um atraso significativo para o início do procedimento terapêutico.67

A amantadina e a rimantadina estão relacionadas a medicamentos antivirais que pertencem a uma classe conhecida por adamantanos. Essas medicações são ativas contra os vírus da influenza tipo A, porém não têm nenhum efeito contra os vírus da influenza tipo B. Em anos recentes, a resistência generalizada aos adamantanos entre as cepas do vírus da influenza tipo A (H3N2) em circulação e do vírus pandêmico 2009 A (H1N1) tornou essa classe de medicamentos bastante ineficaz.

Portanto, os medicamentos amantadina e rimantadina não são recomendados para o tratamento antiviral ou para a quimioprofilaxia das cepas do vírus da influenza tipo A atualmente em circulação.16

O Quadro 3 apresenta os agentes usados para prevenir e tratar a influenza.21

 

Quadro 3

 

AGENTES USADOS PARA PREVENIR* E TRATAR? A INFLUENZA

Medicamentos

Tratamento, influenzas A e B

Quimioprofilaxia, influenzas A e B

 

Zanamivir (Relenza [pó inalatório])

                    Idade: 1?6 anos - não aprovado.

                    Idade 7+: 10mg (2 inalações), b.i.d.

 

                    Idade: 1-4 anos - não aprovado.

                    Idade 5+: 10mg (2 inalações), q, d.

 

Oseltamivir?

                    =1 ano, =15kg: 30mg, b.i.d.

                    >15?23kg: 45mg, b.i.d.

                    >23?40kg: 60mg, b.i.d.

                    >40kg: 75mg, b.i.d.

                    =1 ano, =15kg: 30mg, q.d.

                    >15?23kg: 45mg, q.d.

                    >23?40kg: 60mg, q.d.

                    >40kg: 75mg, q.d.

*Tempo de duração do tratamento de 5 dias; considerar um tempo maior de duração se o paciente continuar gravemente enfermo depois de 5 dias.

-Geralmente, por 10 dias após a exposição doméstica; 7 dias após a exposição em outras situações.

-Recomenda-se usar doses reduzidas de oseltamivir para pessoas com eliminação de creatinina <30mL/min.

 

Embora possivelmente não se desenvolva resistência antiviral durante o tratamento de influenza, às vezes há uma transmissão ampla para substituir cepas suscetíveis na ausência de pressão dos medicamentos. Esse tipo de transmissão é exemplificado pela disseminação global dos vírus A resistentes aos adamantanos (H3N2) desde 2003, dos vírus A sazonais resistentes ao oseltamivir (H1N1) no período de 2007 a 2009 e dos vírus A pandêmicos resistentes aos adamantanos (H1N1) desde 2009.68

O surgimento da resistência aos INAs é um problema específico no gerenciamento de hospedeiros imunocomprometidos e, como consequência, foi reconhecida uma grande variedade de mutações conferindo resistência ao oseltamivir e, às vezes, resistência mais ampla aos INAs.69

 

Pneumonia causada pela influenza. O tratamento do vírus da pneumonia é basicamente de suporte. O aprimoramento nas técnicas de ventilação assistida elevou os índices de sobrevida para mais de 50%, embora ocorra o desenvolvimento de fibrose pulmonar em alguns pacientes. A terapia precoce com INAs está associada a uma redução nas admissões em unidades de cuidados intensivos e à melhoria na sobrevida.

As terapias de combinação (por exemplo, um inibidor M2 mais um INA para influenza tipo A) intensificam a atividade em modelos animais e mostrou o mesmo resultado em um estudo envolvendo seres humanos na época em que a maior parte das cepas era suscetível aos adamantanos. Um regime à base de três medicamentos (amantadina, oseltamivir e ribavirina) apresentou resultados promissores em estudos pré-clínicos, incluindo os casos de variantes resistentes, e em testes observacionais; estudos adicionais encontram-se em andamento.70

O uso de INAs, tipicamente o oseltamivir, deve ser iniciado em todos os pacientes com pneumonia nas situações em que houver suspeita de influenza na comunidade. Considerando que até 20% dos pacientes com influenza apresentarão resultados negativos nos testes feitos nas vias respiratórias superiores, a terapia deverá continuar até a exclusão da hipótese de pneumonia causada pela influenza.

Períodos mais longos de terapia poderão ser necessários em pacientes com alguma enfermidade grave. Nos casos em que os pacientes não conseguirem absorver as medicações orais, uma das opções é a administração intravenosa de zanamivir ou peramivir como parte de estudos clínicos através do uso compassivo. O zanamivir inalatório com a formulação contendo lactose não poderá ser usado em pacientes que precisam de ventilação mecânica por causa do risco de funcionamento inadequado do ventilador.

 

Prevenção

 

Quimioprofilaxia. No passado, a quimioprofilaxia antiviral com amantadina ou rimantadina tinha uma eficácia de 70 a 90% na prevenção de enfermidades causadas pelo vírus da influenza A. Entretanto, o surgimento da resistência aos inibidores M2, na maior parte dos vírus da influenza A em circulação, é uma indicação de que a amantadina e a rimantadina não devem ser usadas, atualmente, para a profilaxia.16,68

Os INAs são eficazes para a profilaxia das infecções causadas pela influenza A e B. A quimioprofilaxia garante proteção por várias semanas em pacientes imunizados após o início da atividade da influenza A. Ela pode ser administrada durante toda a estação da influenza em pessoas que não podem receber a vacina (por exemplo, indivíduos com alergia a ovos) ou que provavelmente não respondam à vacina.4

A quimioprofilaxia pode também ser usada nas situações em que a cepa epidêmica divergir significativamente dos antígenos da vacina. Tanto o zanamivir inalatório como o oseltamivir oral previnem contra a influenza quando usados em profilaxias sazonais ou depois de exposições (por exemplo, em contatos familiares ou em lares de idosos), sendo que ambos os medicamentos foram aprovados pela FDA para essa indicação.16

Constatou-se que o oseltamivir é um medicamento seguro para o tratamento de crianças tão jovens quanto recém-nascidos, assim como para a profilaxia em pacientes com 1 ano de idade; o zanamivir inalatório também é um medicamento seguro para uso em crianças de até 5 anos de idade.16,71 Cabe observar que tanto o M2 quanto os INAs podem diminuir a eficácia da vacina atenuada viva contra influenza nas situações em que a vacina e o agente antiviral forem administrados concomitantemente.

 

Imunização. As vacinas contra influenza têm três formas básicas: (1) preparações intramusculares de vírus dissociado e desativado, antígenos superficiais purificados ou hemaglutinina produzida a partir de DNA recombinante; (2) spray intranasal contendo vírus atenuados vivos; e (3) preparação intradérmica para injeção na pele.72

Todas essas vacinas são produzidas a partir de vírus cultivados em ovos, exceto a vacina HA recombinante, que é produzida em células de insetos e, portanto, poderá ser aplicada em pessoas altamente alérgicas a ovos, sendo que uma vacina cultivada em células MDCK também foi aprovada para uso nos EUA; outras vacinas cultivadas em células foram aprovadas para uso em outros países.

Em alguns países, os adjuvantes em óleo e água também foram aprovados para uso em algumas preparações de vacinas; esses adjuvantes podem ser essenciais para obtenção de respostas imunes e para preservar antígenos para vírus de novas vacinas contra influenza.73

A composição das vacinas é revista anualmente e ajustada para refletir as alterações na antigenicidade e a circulação prevista de cepas virais. As vacinas atuais são misturas trivalentes ou progressivamente quadrivalentes e contêm antígenos ou cepas de vírus A (H1N1), A (H3N2) e um ou dois vírus B (linhagem Yamagata ou Victória).72

A eficácia dessas vacinas varia entre 60 e 70% em adultos jovens, sobretudo nos casos em que houver uma compatibilidade perfeita entre o antígeno da vacina e a cepa em circulação, embora geralmente seja mais baixa em idosos.74 Em doses elevadas, a vacina desativada com um conteúdo quatros vezes maior de HA por antígeno é mais imunogênica e dá mais proteção contra a influenza em indivíduos com idade igual ou superior a 65 anos.63

A imunização em adultos saudáveis que trabalham está associada a menos enfermidades no trato respiratório superior e a uma quantidade menor de visitas aos consultórios médicos. Atualmente, a vacina intranasal foi aprovada para aplicação apenas em pessoas saudáveis com idade variando entre 2 a 49 anos; embora, aparentemente, ela seja menos eficaz em adultos, esse tipo de vacina é superior em crianças mais jovens em comparação com a desativada.

A imunização com vacina desativada diminui o número de hospitalizações relacionadas à influenza, incluindo eventos cardiovasculares agudos e exacerbações de DPOC, e reduz em 40 a 60% a mortalidade em pacientes idosos ambulatoriais.72,75 A imunização em larga escala de crianças em idade escolar provavelmente diminua o índice de mortalidade relacionada à influenza em adultos mais velhos.72 Embora seja menos eficaz em idosos enfermos, a vacina desativada oferece proteção parcial contra pneumonia e morte.

Recomenda-se a vacinação para todas as pessoas com idade igual ou superior a 6 meses; as crianças com idade entre 6 meses a 8 anos devem receber duas vacinações com intervalo de 6 semanas após a primeira vacinação. A aplicação da vacina desativada está associada a dor muscular no sítio da injeção em até um terço de pessoas, embora a ocorrência de febre e de reações sistêmicas não seja comum em adultos.

A vacinação contra influenza não chega a afetar adversamente a contagem de células T CD4+ ou a acelerar a progressão para Aids ou morte em pacientes infectados pelo HIV.72 A vacinação contra influenza não está associada ao aumento no risco de rejeição entre receptores de transplante de órgãos sólidos.76

A administração intranasal de vacina atenuada viva produz coriza transitória e dor de garganta. Os vírus da vacina poderão ser recuperados em amostras nasais em baixas titulações por até 1 semana em adultos e, geralmente, são estáveis.

Embora a transmissão viral seja rara entre as crianças, os receptores da vacina devem evitar o contato com hospedeiros altamente imunocomprometidos (por exemplo, receptores de transplante de células-tronco) durante 1 semana após a imunização.72 A preparação intradérmica foi aprovada para aplicação em pessoas na faixa etária de 18 a 64 anos, e seu perfil de segurança se assemelha ao da vacina intramuscular.72

Várias estratégias estão sendo avaliadas para o desenvolvimento de vacinas contra influenza de espectro amplo com alvo em epítopos conservados, incluindo o tronco HA.77 Aparentemente, a hemaglutinina aviária H5 e H7 é fracamente imunogênica em seres humanos, de modo que podem ser necessárias, pelo menos, 2 doses em combinação com um agente adjuvante.

 

Vírus da Parainfluenza

 

As infecções causadas pelos VPIs são as causas mais comuns de crupe, sendo responsáveis por até 75% de casos com etiologias virais documentadas, além de serem as causas principais de doenças no trato respiratório inferior que resultam na hospitalização de lactentes. As infecções com VPIs induzem imunidade parcial que modera a gravidade da doença; a reinfecção em crianças mais velhas e em adultos produz enfermidades respiratórias e resfriados.

 

Classificação e patogênese

 

Os VPIs humanos são vírus de tamanho médio (120 a 150nm) com envoltório de DNA pertencente à família de Paramyxovirididae e se classificam em quatro tipos com estabilidade antigênica (1, 2, 3 e 4); o tipo 4 é classificado nos subtipos A e B. O VPI replica nas células epiteliais dos tratos respiratórios superior e inferior, e os anticorpos para as duas superfícies principais que envolvem as glicoproteínas ? principalmente, a proteína hemaglutinina-neuraminidase e a proteína de fusão ? protegem contra infecções.

Essas proteínas são necessárias para a fixação do vírus nos receptores da célula hospedeira e para a atividade de fusão de membranas. É provável que os tipos de VPI 1 e 2, que produzem crupe e laringite, repliquem sobretudo nas vias respiratórias mais importantes, enquanto que o VPI-3 provoca infecções no trato respiratório inferior. A Figura 7 apresenta uma ilustração do VPI.

 

 

VPI: vírus da parainfluenza.

Figura 7 - Ilustração do VPI.

 

Epidemiologia e Transmissão

 

As infecções produzidas pelo VPI ocorrem inicialmente na infância; as infecções causadas pelo VPI-3 se manifestam, em geral, na infância e são causas importantes de enfermidades em lactentes com idade inferior a 6 meses, assim como em adultos imunocomprometidos e crianças. A incidência de crupe e de doença respiratória produzida pelas infeções por VPI-1 ou VPI-2 é mais elevada entre as idades de 6 meses e 5 anos.

Tipicamente, o VPI-1 provoca epidemias que duram vários meses, com picos de incidência no mês de outubro ou novembro em anos alternados, ao passo que a atividade do VPI-2 é mais esporádica. O VPI-3 produz infecções durante o ano todo, com surtos na primavera e no verão.

Os VPIs são transmitidos entre pessoas por meio do contato direto com secreções respiratórias ou por grandes gotículas aerossólicas. A transmissão ocorre nas famílias, sendo muito comum a ocorrência de reinfecções em crianças mais velhas e em adultos. Os surtos ocorrem em creches, centros de cuidados e hospitais, com taxas de ataque de 40% ou mais em pacientes suscetíveis.

 

Diagnóstico

 

Características clínicas. O período de incubação dos VPIs é de, aproximadamente, 3 a 6 dias. A replicação do vírus, em geral, se restringe ao trato respiratório, embora, mesmo que raramente, tenham sido documentados casos de viremia e de infecções no sistema nervoso central. As infecções iniciais produzem condições como febre, rinite, faringite, laringite, crupe e bronquite em crianças.

Testes laboratoriais. O teste de imunofluorescência nas secreções respiratórias e o RT-PCR têm sido usados para a detecção rápida de VPIs. De maneira geral, a cultura é lenta e leva alguns dias ou várias semanas. Os ensaios sorológicos, incluindo fixação de complementos, o Elisa e os ensaios de hemaglutinação, são usados nos diagnósticos retrospectivos.

 

Tratamento

 

Nos casos de crianças com crupe, o uso de glicocorticoides e de epinefrina nebulizada foi associado à melhora nos resultados clínicos.78,79 Até o presente momento, ainda não foram definidas terapias antivirais específicas de valor comprovado. A redução na imunossupressão, particularmente com esteroides, nos casos em que for possível, é o grande pilar terapêutico em pacientes imunocomprometidos.80

O tratamento precoce com aerossol ou administração intravenosa de ribavirina poderá gerar benefícios em alguns pacientes imunocomprometidos com infecções sérias, sobretudo em receptores de transplante de TCTHs.81 O medicamento conhecido por DAS181 é um novo agente antiviral que faz a clivagem dos resíduos de ácido siálico terminal provenientes da superfície das células epiteliais respiratórias humanas, reduzindo, por conseguinte, a ligação e a infectividade dos VPIs.82

Esse tipo de medicamento foi usado com sucesso em um número limitado de pacientes imunocomprometidos com infecções graves causadas por VPIs e está sendo ativamente desenvolvido para o tratamento do VPI e de influenza;26,83?85 o DAS181 está sendo disponibilizado pelo fabricante (Ansun Biopharma, San Diego, CA) para uso compassivo.

 

            Prevenção

 

Embora ainda não exista no mercado uma vacina eficaz contra o VPI, foram desenvolvidas vacinas atenuadas vivas de VPI humano ou bovino que, aparentemente, são seguras e imunogênicas em crianças. As medidas de controle da infecção, com ênfase na exclusão de cuidadores enfermos e nos protocolos de isolamento, podem diminuir o risco de aquisição nosocomial em hospedeiros comprometidos.

 

Complicações

De um modo geral, as reinfecções são leves ou assintomáticas em adultos ou crianças mais velhas, embora possam produzir doenças sérias no trato respiratório inferior, incluindo exacerbações de doença crônica nas vias respiratórias e pneumonia. Durante os períodos de circulação, aproximadamente, 2 a 3% de casos de pneumonia adquirida na comunidade em adultos estão associados a infecções produzidas pelo VPI.

Os casos graves de pneumonia, às vezes na ausência de qualquer enfermidade no trato respiratório superior, ocorrem em adultos imunossuprimidos e em crianças, principalmente depois de transplantes de TCTHs. Logo após a infecção por VPI, sobretudo nos casos em que houver envolvimento das vias respiratórias inferiores, os pacientes de TCTH poderão desenvolver obstrução no fluxo de ar de início tardio, e os pacientes de transplante de pulmão, a síndrome de bronquiolite obliterante ou rejeição crônica.86,87

 

Vírus Sincicial Respiratório

Classificação e patogênese

 

O RSV é um paramixovírus com duas glicoproteínas superficiais importantes. A proteína F é responsável pela fusão do envoltório viral com as membranas das células do hospedeiro. O anticorpo contra essa proteína neutraliza a infectividade pelo RSV e bloqueia a formação de sincício. A proteína G é responsável pela fixação. Dois subgrupos importantes (A e B) podem ser distinguidos sobretudo por diferenças antigênicas na proteína G, sendo que diversas cepas são reconhecidas dentro de cada subgrupo.

 

Epidemiologia e Transmissão

 

O RSV, principal causa de doenças no trato respiratório inferior em lactentes e em crianças jovens, é responsável por 45 a 90% dos casos de bronquiolite e até 40% dos casos de pneumonia. Aproximadamente, 40% das infecções que ocorrem ao longo do primeiro ano de vida produzem enfermidades no trato respiratório inferior, sendo que 1 a 2% resultam em hospitalizações; cerca de 10% dos lactentes hospitalizados precisam de suporte ventilatório.

Em termos globais, estima-se que o RSV cause entre 66 mil a 199 mil mortes por ano em crianças com idade inferior a 5 anos; quase todas as mortes ocorrem nos países em desenvolvimento.88 O RSV é uma causa importante de doenças no trato respiratório inferior em adultos mais velhos e em pessoas imunocomprometidas. Entre a população adulta com mais de 65 anos de idade, estima-se que 177 mil hospitalizações e 14 mil mortes por ano tenham sido atribuídas a infecções pelo RSV.89

A mortalidade, em geral, é inferior a 1% em lactentes previamente saudáveis, embora seja muito mais elevada em pessoas com imunodeficiência primária, nas que se submeteram à quimioterapia contra o câncer e naquelas com doenças cardíaca e pulmonar pré-existentes. Estima-se que o número de mortes relacionadas ao RSV em idosos seja 10 vezes mais elevado do que em lactentes.

O RSV produz surtos anuais prolongados de infecção no período desde o final do outono até a primavera nos países de clima temperado.89 No Hemisfério Norte, a maior parte dos surtos atinge o pico máximo entre os meses de janeiro e março, embora possam ocorrer casos esporádicos durante todo o ano, e a época das estações de RSV varia de acordo com a região e com o ano.

Essencialmente, todas as crianças são infectadas em vários anos após o nascimento. A imunidade é incompleta, e as reinfecções em crianças e adultos são comuns. Titulações mais altas de anticorpos em circulação e nas mucosas ocorrem com infecções sucessivas e, aparentemente, estão associadas a enfermidades mais leves.

Tudo indica que o RSV se dissemina através de grandes partículas aerossólicas nos contatos pessoais muito próximos e pela contaminação das mãos com autoinoculação nos olhos ou no nariz. O RSV é o principal patógeno nosocomial, sendo que os surtos podem ocorrer em hospitais, unidades de transplante, centros de cuidados e lares geriátricos nas situações em que os procedimentos de controle de infecções forem inadequados.

De um modo geral, nas epidemias, as taxas de enfermidade variam de 20 a 50% entre as equipes médicas e os pacientes hospitalares. Nas residências, as infecções secundárias ocorrem em cerca de um terço da população adulta.

 

Diagnóstico

 

Características clínicas. O período médio de incubação do RSV é de 4 a 5 dias, podendo variar até 1 semana. Quase todas as infecções são sintomáticas em lactentes e em crianças jovens, sendo que 40% ou mais dessas infecções estão associadas a condições como bronquiolite ou pneumonia. É muito comum a ocorrência de enfermidades no trato respiratório superior e otite média.

As infecções mais recorrentes em adultos estão associadas a enfermidades no trato respiratório superior. Tipicamente, os adultos se apresentam com coriza, faringite e tosse, em geral com febre baixa. A ocorrência de condições como bronquite aguda, enfermidades que se assemelham à influenza, pneumonia e exacerbações de asma e de bronquite crônica é bastante comum.

Em idosos, as manifestações clínicas e os resultados das infecções pelo RSV são semelhantes aos da influenza.90 De um modo geral, os adultos hospitalizados com RSV têm comorbidades e se apresentam com dispneia, respiração ofegante, hipoxemia e produção de esputo. Condições como insuficiência respiratória que precisa de suporte ventilatório, condições secundárias à pneumonia bacteriana e eventos cardiovasculares complicam uma grande proporção de infecções por RSV em pacientes hospitalizados.

O RSV provoca doenças graves no trato respiratório inferior em pacientes imunossuprimidos, em especial os receptores de transplante de TCTHs e pacientes com leucemia aguda que fazem quimioterapia. Muitos casos são nosocomiais; a mortalidade é superior a 60% nos casos que desenvolverem pneumonia. Com frequência, as enfermidades no trato respiratório superior com rinite precedem o desenvolvimento de doenças no trato respiratório inferior em vários dias e poderão orientar o diagnóstico.

 

Testes laboratoriais. Os testes feitos em amostras de LBA para antígenos do RSV ou, preferencialmente, RNA por RT-PCR fornecem diagnósticos rápidos nos casos de pneumonia. Os ensaios antigênicos comercialmente disponíveis são bastante sensíveis para a detecção do RSV em crianças, embora não seja sensível em adultos que tenham titulações baixas do vírus no trato respiratório superior.

A PCR com transcriptase reversa (RT-PCR) de amostras nasofaríngeas é uma técnica razoavelmente sensível para detectar infecções causadas pelo RSV, ao passo que a cultura do vírus é lenta e bem menos sensível. O RNA do RSV no plasma, detectável em cerca de 30% de receptores de TCTH com enfermidade respiratória inferior produzida pelo RSV, está associado à gravidade da doença e ao índice de mortalidade.91

 

Tratamento

 

O valor da ribavirina aerossolizada no gerenciamento de doenças causadas pelo RSV em crianças hospitalizadas ainda está envolto em controvérsias, sendo que são conflitantes os resultados dos estudos que analisaram seu valor em lactentes com ventilação mecânicas.18

O uso de ribavirina aerossolizada é uma opção a ser considerada em lactentes hospitalizados com infecções por RSV que estiverem em alto risco de enfermidade grave ou complicada (por exemplo, lactentes com doença cardíaca congênita, displasia broncopulmonar, fibrose cística e imunodeficiência), em lactentes que já estiverem gravemente enfermos e em lactentes com idade inferior a 6 semanas.

O tratamento com anticorpos policlonais ou monoclonais para RSV não produz benefícios terapêuticos muito claros nos casos de lactentes e em crianças jovens infectadas pelo RSV.92 A ribavirina aerossolizada diminui a progressão da doença do trato respiratório superior para o trato respiratório inferior em hospedeiros altamente imunocomprometidos e diminui a incidência de mortalidade em receptores de TCTH com RSV.91,93,94

O tratamento precoce com ribavirina aerossolizada mais IVIg, imunoglobulina contra infecções por RSV ou com palivizumabe está associado a uma redução na progressão para infecção no trato respiratório inferior e no índice de mortalidade em pacientes imunossuprimidos infectados pelo RSV, incluindo receptores de transplante de pulmão.95

A administração de dosagens aerossólicas intermitentes é mais fácil e, aparentemente, mais eficaz que as dosagens contínuas.96 A ribavirina oral e intravenosa foi usada no tratamento de RSV no trato respiratório inferior em receptores de transplante de órgãos sólidos com benefícios aparentes, embora ainda permaneça incerta a eficácia em malignidades hematológicas ou em pacientes que fizeram transplante de TCTHs.97,98

Um pequeno RNA inalatório que interfere no gene N do RSV (ALN-RSV01) pode diminuir o risco de incidência da síndrome de bronquiolite obliterante em receptores de transplante de pulmão infectados pelo RSV. Outros agentes antivirais investigacionais contra o RSV encontram-se atualmente em fase de desenvolvimento.99,100 Períodos curtos de corticosteroides sistêmicos, caso sejam necessários em adultos hospitalizados com RSV, não chegam a afetar a replicação viral, porém poderão atenuar as respostas aos anticorpos.101

 

Prevenção

 

A imunoprofilaxia passiva através da administração mensal de um anticorpo monoclonal anti-F (palivizumabe) diminui o risco de doença causada pelo RSV no trato respiratório inferior e em lactentes e crianças hospitalizadas de alto risco e, além do mais, reduz a incidência de episódios subsequentes de respiração ofegante.102

O palivizumabe foi aprovado para uso na profilaxia em lactentes prematuros e em crianças com idade inferior a 2 anos com displasia broncopulmonar e em lactentes e crianças mais jovens com doença cardíaca congênita significativa sob o ponto de vista hemodinâmico.92

Aparentemente, o palivizumabe é um medicamento seguro e bem tolerado em receptores de transplante de TCTHs. Ainda não há, no mercado, nenhuma vacina disponível contra o RSV, embora estejam em andamento alguns estudos de subunidades de vacinas intranasais vivas atenuadas e injetadas.18

A interrupção na transmissão nosocomial poderá ser facilitada por ações como lavagem das mãos, descontaminação de fômites, identificação imediata e isolamento rápido de lactentes infectados e de outros casos potenciais de RSV, bem como separação de grupos de atendentes que têm contato com lactentes infectados. O uso regular de jalecos, luvas, óculos descartáveis e máscaras pelas equipes hospitalares diminui ainda mais o risco de disseminação nosocomial do RSV.

 

Rinovírus

Classificação e Patogênese

 

Os rinovírus são vírus pequenos (30nm) sem envoltório que pertencem à família Picornaviridae. Eles possuem um genoma de RNA de sentido positivo e com filamento único e um capsídeo composto de quatro proteínas estruturais. As proteínas do capsídeo induzem anticorpos neutralizadores e formam a base para a formação de sorotipos.

Foram reconhecidos três grupos filogênicos importantes (A, B, C) que englobam cerca de 160 genótipos e um grande número de sorotipos dentro dos grupos A e B (˜100). Aproximadamente, 90% dos sorotipos dos rinovírus utilizam uma molécula-1 de adesão intracelular como receptor celular comum, embora os grupos menores de sorotipos utilizem o receptor da lipoproteína de baixa densidade.

O grupo C de rinovírus não utiliza nenhum desses receptores, e sua propagação é muito difícil.103 Embora o consenso geral seja de que a replicação se restrinja ao trato respiratório superior, os rinovírus podem também replicar e causar doenças nas vias respiratórias inferiores.

A Figura 8 contém uma ilustração do rinovírus.

 

 

Figura 8 - Ilustração do rinovírus.

 

Epidemiologia e Transmissão

 

Os rinovírus produzem, aproximadamente, uma infecção por pessoa por ano em indivíduos adultos, sendo que as taxas de incidência são mais elevadas em crianças. Esse tipo de vírus causa cerca de 50% dos resfriados em adultos em cada ano e até 90% nos meses de outono. A imunidade aos rinovírus é específica de sorotipos e relativamente resistente depois das infecções, embora a reinfecção seja comum.

Os rinovírus produzem infecções durante o ano todo; entretanto, a prevalência é no início do outono e no final da primavera nas regiões de clima temperado. Em condições normais, a importância relativa da disseminação de fômites com a contaminação das mãos e autoinoculação nos olhos ou no nariz e por gotículas de aerossol na transmissão dos rinovírus ainda é incerta.

 

Diagnóstico

 

Características clínicas. O período médio de incubação dos rinovírus é de 2 dias, podendo variar de 1 a 5 dias. A gravidade dos resfriados produzidos pelos rinovírus varia de episódios leves, que se caracterizam por 1 a 2 dias de coriza ou de irritação na garganta, a enfermidade com rinorreia profusa, faringite e traqueobronquite. Geralmente, os sintomas atingem o pico máximo no segundo e no terceiro dias de enfermidade, sendo que a duração mediana é de 1 semana.

As infecções por rinovírus estão associadas a uma maior frequência de enfermidades no trato respiratório inferior em idosos e ao broncoespasmo e à tosse prolongada em pessoas com doença pré-existente nas vias respiratórias. O rinovírus é a causa infecciosa principal de exacerbação de asma em crianças e adultos.14

Os episódios de respiração ofegante na fase inicial da vida provocados pelo rinovírus são o maior fator de risco para o diagnóstico ulterior de asma. Além disso, as infecções por rinovírus estão associadas a sinusite aguda, otite média, exacerbações de bronquite crônica e fibrose cística, e doença no trato respiratório inferior em lactentes e em crianças mais jovens. Em receptores de transplante de TCTHs, a infecção por rinovírus foi associada à pneumonia e a maus prognósticos.

 

Testes laboratoriais. Não existe nenhum teste diagnóstico rápido rotineiramente disponível para detecção de infecções por rinovírus; a melhor forma de detecção é pelo ensaio RT-PCR.104

 

Tratamento

 

Embora não exista, atualmente, no mercado nenhuma terapia antiviral de valor clínico comprovado, diversas abordagens estão em fase de investigação.94 Um antiviral oral de ligação com capsídeos denominado vapendavir e o interferon a inalatório apresentaram resultados promissores no tratamento de resfriados em pacientes asmáticos.105,106

O brometo de ipratrópio intranasal é bastante eficaz para melhorar a rinorreia, embora não tenha nenhum efeito sobre a congestão nasal e, além disso, seu uso foi associado a efeitos colaterais.8 O valor de regimes não seletivos como altas doses de vitamina C, preparações de Echinacea e inalação de ar aquecido, é duvidoso. Altas doses de pastilhas de zinco podem diminuir os sintomas, porém também produzem efeitos colaterais; esse medicamento precisa ser estudado com maior profundidade.107

 

Prevenção

 

A diversidade dos rinovírus torna o desenvolvimento de vacinas um grande desafio, embora haja descrições de, pelo menos, um epítopo em capsídeos compartilhados.108 As medidas para controle de barreiras podem ser benéficas, embora, até o presente momento, o resultado de tecidos impregnados com virucidas e loções para as mãos contendo virucida tenha sido desapontador.

Medidas como lavar as mãos e evitar o contato dos dedos com o nariz e com os olhos diminuem o risco de infecções. Levando-se em consideração o risco de transmissão nosocomial das infecções pelo rinovírus, é extremamente importante seguir as precauções de controle de infecções nos casos de enfermidades no trato respiratório superior.

 

Bocavírus

 

O uso da biblioteca de rastreamento de vírus levou à descoberta recente de um novo parvovírus humano ? o bocavírus humano (HBoV). Um dos estudos detectou esse vírus em 3,1% de aspirados nasofaríngeos colhidos em crianças hospitalizadas com enfermidades respiratórias agudas. Cerca de 50% das crianças tinham histórico subjacente de asma. Todas apresentavam algum grau de desconforto respiratório.

Em um estudo mais recente, em crianças que apresentaram evidências de infeções no trato respiratório em aspirados nasofaríngeos positivos para o HBoV, pelo menos outro vírus foi detectado em 75% dos pacientes.109 É necessário desenvolver novos estudos para identificar totalmente a epidemiologia, a apresentação clínica e as opções preventivas e terapêuticas para esse novo tipo de vírus.

A Figura 9 apresenta uma ilustração do HBoV.

 

 

 

HBoV: bocavírus humano.

Figura 9 - Ilustração do HBoV.

 

Hantavírus

 

Uma entre as diversas cepas de hantavírus transmitidas no Novo Mundo produz a HCPS. Depois de um pródromo de 3 a 5 dias, condições como hipotensão e evidência progressiva de edema pulmonar e hipóxia, em geral com assistência de ventilação mecânica, e frequentemente acompanhadas de evidências laboratoriais de hemoconcentração, leucocitose com desvio esquerdo e linfócitos atípicos e trombocitopenia, são desenvolvidas durante a fase cardiopulmonar.

A maior parte dos casos de HCPS ocorre em adultos jovens e em adultos de meia-idade sem nenhuma doença subjacente. O maior número de casos ocorreu nos Estados do Novo México, Arizona e Califórnia, embora tenham sido identificados em todas as Américas, incluindo ocorrências esporádicas na região oriental dos EUA.

A HCPS é uma zoonose, embora o vírus identificado nos Andes, na América do Sul, se dissemine atipicamente entre seres humanos em condições de contato muito próximo. O camundongo dos cervos é o principal reservatório animal da cepa do principal hantavírus norte-americano, conhecido por vírus Sem Nome.

As infecções humanas ocorrem por meio da inalação de aerossóis de excrementos infecciosos e, possivelmente, pela autoinoculação ou por meio da ingestão de alimentos contaminados. O controle de roedores dentro de casa ou nas vizinhanças é a principal estratégia para prevenir as infecções produzidas pelo hantavírus.

A Figura 10 contém uma ilustração do hantavírus.

 

 

Figura 10 - Ilustração do hantavírus.

 

Recursos na Internet

 

O Quadro 4 contém uma lista de recursos na Internet com informações sobre infecções respiratórias virais.

 

Quadro 4

 

INTERNET RESOURCES FOR RESPIRATORY VIRAL INFECTIONS

Adenovírus

National Respiratory and Enteric Virus Surveillance System

http://www.cdc.gov/adenovirus

 

SARS

Centers for Disease Control and Prevention

www.cdc.gov/sars/index.htm1

World Health Organization

http://www.who.int/csr/sars/en

 

Vírus da influenza

World Health Organization

http://www.who.int/csr/disease/influenza/en

Centers for Disease Control and Prevention

www.cdc.gov/ncidods/diseases/flu/fluvirus.htm

National Foundation for Infectious Diseases

http://www.nfid.org/library/influenza

American Lung Association

http://www.lung.org/lung-disease/influenza

 

VPI

National Respiratory and Enteric Virus Surveillance System

http://www.cdc.gov/parainfluenza/index.htm1

 

RSV

National Respiratory and Enteric Virus Surveillance System

http://www.cdc.gov/rsv/index.htm1

American Lung Association

http://www.lung.org/lung-disease/respiratory-syncityal-virus/

 

Hantavírus

Centers for Disease Control and Prevention

http://www.cdc.gov/hantavirus

RSV: vírus sincicial respiratório; SARS: síndrome respiratória aguda grave; VPI: vírus da parainfluenza.

 

Michael G. Ison, MD, MS, recebeu apoio financeiro ou suporte para pesquisas, pago para a Northwestern University Feinberg School of Medicine, das empresas Anolinx, Cellex, Chimerix, Crucell, GlaxoSmithKlein, NexBio e ViroPharma. Além disso, é consultor remunerado da Genentech/Roche, Crucell, Alios e Abbott, e membro remunerado do Data and Safety Monitor Board da Biota e NexBio.

 

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