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Doenças Hepáticas Crônicas

Última revisão: 21/03/2018

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                      Artigo original: Ciesek S, MD. Manns M, MD. Chronic Liver Diseases, SAM.

           [The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES INC. Hamilton, Ontario, Canada. Copyright © 2015 Decker Intellectual Properties Inc. All Rights Reserved.]

                           Tradução: Paulo Henrique Machado.

           Revisão técnica: Dr. Lucas Santos Zambon.

   

Sandra Ciesek, MD

Departamento de Gastrenterologia, Hepatologia e Enterologia do The Hannover Medical School (Hannover, Germany)

 

Michael P. Manns, MD

Departamento de Gastrenterologia, Hepatologia e Enterologia do The Hannover Medical School (Hannover, Germany)

 

Resumo

 

O termo hepatite crônica engloba muitas doenças clínicas e patológicas distintas que afetam o fígado, sendo que as mais importantes são hepatite autoimune (HAI), hepatite B crônica com ou sem hepatite D e hepatite C crônica causada pelo vírus da hepatite C (VHC). A terapia imunossupressora apenas com prednisolona ou em combinação com azatioprina é o tratamento padrão de HAI. Embora os medicamentos micofenolato de mofetila ou ciclosporina possam ser usados em terapias nos casos de falha no tratamento, não existem testes clínicos controlados para esses medicamentos imunossupressores; consequentemente, eles não fazem parte dos guias práticos da American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) para tratamento de HAI. A hepatite B crônica é o principal problema de saúde em todo o mundo, tendo em vista que 5% da população mundial, ou aproximadamente 350 milhões de pessoas, são infectadas de forma crônica. Os medicamentos contra o vírus da hepatite B (VHB) são divididos em três classes: interferons a, análogos de nucleosídeos (lamivudina, entecavir, telbivudina) e análogos de nucleotídeos (adefovir dipivoxil, tenofovir dipivoxil). O interferon a tem inúmeros efeitos colaterais potenciais; o uso desse medicamento deve ser considerado com muita cautela. O tenofovir, que se enquadra na classe de análogos de nucleotídeos, foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) em 2008, sendo que testes clínicos demonstraram que tem atividade mais potente na supressão dos níveis séricos de VHB-DNA em comparação com o adefovir. A hepatite C crônica é mais prevalente que a hepatite B crônica por causa da alta taxa de cronicidade da infecção pelo VHC (aproximadamente, 160 milhões de pessoas são infectadas de forma crônica pelo VHC em todo o mundo). Até 2011, a terapia de combinação de interferon a peguilado e ribavirina (RBV) era o único tratamento para hepatite C crônica; entretanto, os tratamentos mais recentes para hepatite C crônica incluem os antivirais de ação direta (AADs) sofosbuvir e simeprevir, embora estejam em fase de desenvolvimento alguns agentes com alvo em hospedeiros. É extremamente importante considerar os efeitos colaterais da terapia à base de interferon peguilado/RBV e AADs, dos quais apenas o sofosbuvir não produz efeitos colaterais específicos de acordo com estudos realizados até o momento.

  

Definição

 

Hepatite crônica é um termo que engloba grupos etiologicamente diversos de doenças clínicas e patológicas. A hepatite crônica se caracteriza pela presença de inflamações hepáticas nas biópsias do fígado e pela elevação nos níveis séricos das enzimas hepáticas, em especial as transaminases, também conhecidas por aminotransferases.1

De um modo geral, define-se hepatite crônica como doenças com 6 meses ou mais de duração; em muitos casos, o diagnóstico poderá ser estabelecido mais precocemente. Entretanto, a hepatite aguda autolimitante poderá durar mais de 6 meses e, com frequência, o início da hepatite crônica é agudo.

 

Etiologia

 

As doenças mais importantes que causam hepatite crônica são as seguintes:

     hepatite autoimune (HAI);

     hepatite B crônica, com ou sem hepatite D, causada por infecções do vírus da hepatite B (VHB) e pelo vírus da hepatite D (VHD);

     hepatite C crônica causada, pelo vírus da hepatite C (VHV).

O consumo crônico excessivo de álcool poderá produzir inflamação por hepatite crônica (doença hepática induzida pelo álcool ou hepatite alcoólica). Sob o ponto de vista histológico, a esteato-hepatite não alcoólica (EHNA) se assemelha à doença hepática induzida pelo álcool.

A ocorrência de hepatite crônica criptogênica ou causada por medicamentos é menos comum. Em pacientes imunocomprometidos (por exemplo, depois de transplantes de órgãos sólidos) observa-se a presença de infecção produzida pelo vírus da hepatite E (VHE).2

Condições como doença de Wilson, hemocromatose, deficiência de antitripsina a-1, cirrose biliar primária (CBP) e colangite esclerosante primária (CEP) também são doenças hepáticas que se caracterizam por inflamação no ducto hepatobiliar ou no ducto biliar, embora geralmente o termo hepatite crônica não seja utilizado para descrever esses tipos de doença.

Na última década, alguns grupos internacionais de trabalho modificaram substancialmente a terminologia de hepatite crônica com a finalidade dei refletir a base etiológica ao invés da base patológica.1 Como resultado, não se utilizam mais os termos que eram usados anteriormente, tais como hepatite crônica ativa e hepatite crônica persistente.

*Os autores e editores agradecem as contribuições do autor precedente, Peter F. Malet, MD, FACP, para o desenvolvimento e a redação desta revisão.

 

O Quadro 1 contém os tipos principais de hepatite crônica autoimune e viral.

 

Quadro 1

 

TIPOS PRINCIPAIS DE HEPATITE CRÔNICA AUTOIMUNE E VIRAL

Tipo/Subtipo

Diagnóstico

Autoimune

 

Tipo 1 (clássico)

(+) AAN; ASMA

Tipo 2

(+) Anti-LKM; (+) Anti-LC1

 

Hepatite B crônica

(+) HBsAg; (+) Anti-HBs; VHB DNA > 20.000 IU/mL

(+) antígeno e

(+) HBeAg; (+) Ani-HBe

(-) antígeno e

(-) HBeAg; (-) Ani-HBe

 

Hepatite C crônica

(+) Anti-VHC; (+) VHC DNA

AAN: anticorpo antinuclear; anti-HBc: anticorpo principal da hepatite B; anti-HBe: anticorpo e da hepatite E; anti-HBs: anticorpo superficial; ASMA: anticorpo anti-músculo liso; HBc: antígeno principal da hepatite C; HBeAg: antígeno e da hepatite B; HBsAg: antígeno superficial da hepatite B; LC1: citossol anti-hepático tipo 1; LKM: microssomo fígado-rim; VHB: vírus da hepatite B; VHC: vírus da hepatite C.

 

Abordagem à Hepatite Crônica

Manifestações Clínicas

 

Há diversos tipos de manifestações clínicas de hepatite crônica variando desde doença assintomática caracterizada por níveis ligeiramente elevados de aminotransferase a enfermidade grave com progressão rápida e a descompressão com progressão rápida. Os sintomas mais comuns de hepatite crônica são fadiga e desconforto abdominal leve.

Os pacientes com hepatite crônica leve geralmente são sintomáticos ou apresentam sintomas mínimos sem os estigmas de doença hepática crônica no exame físico. Nos casos mais avançados, nos quais a função hepática sintética começa a diminuir (condição conhecida por descompressão hepática), os sintomas e sinais incluem anorexia, icterícia, angiomas aracneiformes, eritema palmar, asceíte, edema e encefalopatia.

Embora não seja comum, a ocorrência de prurido é provável; o prurido é mais típico de CBP ou de CEP.3 Uma pequena proporção de pacientes com HAI tem curso agudo fulminante e se torna gravemente enferma por ocasião da apresentação inicial da doença. Algumas manifestações extra-hepáticas de hepatite crônica incluem artralgias, artrite, glomerulonefrite e erupções cutâneas.4,5

 

Testes Laboratoriais Convencionais

 

Os níveis de alanino-aminotransferase (em inglês, alanine aminotransaminase [ALT]) e de aspartato aminotransferase (em inglês, aspartate aminotransferase [AST]) geralmente são elevados em pacientes com hepatite crônica; no entanto, uma pequena minoria de pacientes, em especial aqueles com hepatite crônica B ou C, poderá apresentar níveis persistentemente ou transitoriamente normais de aminotransferase.

Portanto, mesmo elevações leves nos níveis de aminotransferase (5 a 10IU/L acima do limite superior da normalidade) levam os médicos a considerar a possível presença de hepatite crônica.6 Elevações superiores a 400 IU/L são comuns em casos de HAI e, ocasionalmente, poderão ser observadas nos casos de hepatite crônica tipo B.

Níveis de aminotransferase duas ou três vezes mais elevados que o limite superior da normalidade são comuns nos casos de hepatite crônica tipo C. Comumente, o nível sérico de bilirrubina é normal na hepatite crônica viral, a não ser nos casos de descompensação hepática. O nível sérico de bilirrubina poderá ser superior a 3mg/dL em pacientes com HAI moderadamente grave.

Elevações nos níveis de ?-globulina (>1,6g/dL) ou de IgG são típicas da HAI.7 Nas formas mais graves de hepatite crônica, ocorrem danos na função hepática sintética; essa situação se manifesta por uma queda no nível sérico de albumina e no tempo prolongado de protrombina.

Os estudos de imagens (isto é, ultrassonografia [USG] e tomografia computadorizada) do abdome possivelmente sejam normais na fase inicial da hepatite crônica ou poderão apresentar graus variáveis de hepatomegalia, com ou sem esplenomegalia.8 Na presença de fibrose hepática em estado mais avançado, observa-se uma irregularidade na textura e no contorno do fígado. Observam-se também evidências de hipertensão portal nos vasos portais colaterais ou asceíte nas doenças em estado avançado.

 

Biópsia do Figado

 

De um modo geral, é possível determinar a etiologia específica da hepatite crônica por meio de avaliação clínica em combinação com testes sorológicos. A biópsia do fígado ajuda a confirmar ou a excluir determinados diagnósticos, além de estabelecer o grau da atividade inflamatória e o estágio da fibrose e da cirrose.

O grau e o estágio da hepatite crônica podem ser avaliados por vários sistemas semiquantitativos de pontuação.1,2 No índice de atividade histológica (IAH) - também conhecido por pontuação de Knodell -, os graus de inflamação variam de 0 a 18 e os estágios de fibrose variam de 0 a 4. Embora não seja mais usado na prática clínica, em algumas circunstâncias, o IAH é utilizado em estudos de pesquisas clínicas.9

O sistema Metavir é o método de pontuação mais popular para hepatite crônica.10 Esse sistema gera duas pontuações de 0 a 4: uma para o grau de inflamação e outra para o grau de fibrose. Existem outros sistemas de pontuação que não são utilizados na prática clínica.

Além da tipificação do grau de inflamação e de fibrose, a avaliação dos espécimes de biópsias do fígado de pacientes com hepatite crônica inclui uma descrição de todas as descobertas (por exemplo, esteatose, alterações no ducto biliar, granulomas, tipos de células inflamatórias, presença de ferro e hialino de Mallory) ou a anotação de sua ausência.

 

Diagnóstico Diferencial

Cirrose Biliar Primária

 

A CBP é uma das doenças hepáticas colestáticas crônicas mais comuns que acomete principalmente mulheres na meia idade.11 Fadiga e prurido são os sintomas clínicos mais comuns. Nas biópsias do fígado, a CBP apresenta características semelhantes às da HAI, incluindo hepatite com interface leve, mas é diferenciada pela presença de inflamação no ducto biliar com formação de granuloma ou ductopenia.

Fatores como elevação acentuada no nível sérico da fosfatase alcalina, IgM elevada e titulações altas de anticorpos antinucleares (AANs) - >1:160, mais de 90% de todos os pacientes - são extremamente úteis para fazer o diagnóstico de CBP.

O Quadro 2 apresenta o sistema de pontuação Metavir para graduar a gravidade da hepatite crônica.

 

Quadro 2

 

SISTEMA DE PONTUAÇÃO METAVIR PARA GRADUAR A GRAVIDADE DA HEPATITE CRÔNICA

Grau/Estágio

Grau de inflamação

Estágio da fibrose

1

Mínimo

Portal

 

2

Leve

Pré-portal, a formação de ponte é rara

 

3

Moderado

Formação de ponte

 

4

Suave

Cirrose

 

 

Colangite Esclerosante Primária

 

A CEP é diagnosticada com mais frequência em pacientes do sexo masculino e em pacientes com doença intestinal inflamatória.12 Às vezes, a CEP pode imitar hepatite crônica. Na maior parte dos casos, elevações significativas no nível sérico da fosfatase alcalina, em combinação com doença intestinal inflamatória, permitem fazer a distinção de outros tipos de hepatite crônica.

O diagnóstico definitivo é feito através de colangiografia por ressonância nuclear magnética (RNM) ou por USG (endoscópica). Nesse contexto, é possível estreitar e dilatar o ducto biliar. A colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE) é uma opção nos casos em que a colangiopancreatografia por RNM (CPRM) for incerta ou em pacientes com doença intestinal inflamatória e CPRM normal, porém com alta suspeição de CEP, como mostra a Figura 1.

 

 

CEP: colangite esclerosante primária

Figura 1 - Colangiograma de um paciente com CEP (estreitamentos intra-hepáticos dos ductos biliares).

 

Doença Hepática Alcoólica

 

Elevações nas enzimas hepáticas causadas pelo consumo excessivo de álcool, com uma razão AST/ALT acima de 1, são encontradas com bastante frequência na prática clínica. O diagnóstico é direto nas situações em que o paciente admite consumo abusivo de álcool.

Entretanto, para fazer uma avaliação precisa do hábito do paciente de consumir bebidas alcoólicas, é necessário questionar, cuidadosamente e por repetidas vezes, o paciente e os membros da família. A transferrina deficiente em carboidratos (TDC) ou o volume corpuscular médio podem ter alguma utilidade, embora ambos tenham especificidade limitada nos casos de doença hepática crônica.13

 

Doença Hepática Gordurosa não Alcoólica e Esteato-Hepatite não Alcoólica

 

Doença hepática gordurosa não alcoólica e esteato-hepatite não alcoólica (EHNA) são doenças hepáticas cada vez mais comuns que usualmente, mas nem sempre, estão associadas à obesidade visceral ou ao excesso de peso (síndrome metabólica).14 De um modo geral, os pacientes são assintomáticos.

A ocorrência de hepatomegalia é muito comum. O fígado gorduroso se caracteriza pela presença de esteatose macrovesicular e, eventualmente, de esteatose microvesicular sem inflamação; às vezes, diversas vezes ou mais, os níveis séricos da aminotransferase transaminase são normais ou elevados. A EHNA se caracteriza pela presença de inflamação hepatocelular, esteatose e, comumente, níveis séricos elevados da aminotransferase transaminase.

A EHNA poderá resultar em fibrose ou cirrose. Embora os estudos radiológicos sejam úteis na avaliação de suspeitas de fígado gorduroso e de EHNA, o diagnóstico definitivo somente poderá ser feito com biópsias hepáticas. Na ausência de consumo de bebidas alcoólicas, as descobertas histológicas se assemelham às da doença hepática alcoólica.

 

Hepatite Crônica Induzida por Medicamentos

 

A hepatite crônica induzida por medicamentos constitui uma pequena, porém importante, categoria de hepatite crônica.15 Medicamentos como a metildopa, nitrofurantoína, ácido amoxilínico/clavulânico e ionazida são causas que foram bem identificadas. Além disso, há relatos de casos ocasionais após a terapia com sulfonamidas, propiltiouracil, diclofenaco, terbinafina e dantroleno; uma grande quantidade de outros medicamentos também foi implicada nesse processo.

Consequentemente, na medida do possível, parece razoável descontinuar o uso de muitas medicações nos casos em que hepatite crônica for o primeiro diagnóstico. De um modo geral, as anormalidades na função hepática e o curso clínico da doença melhoram após a retirada do agente causativo nas situações em que a hepatite de um paciente estiver relacionada ao uso de medicamentos, embora essa melhora possa ocorrer dentro de um período de tempo que pode variar de algumas semanas a alguns meses.

 

Doença de Wilson

 

Doença de Wilson é um distúrbio autossômico recessivo do metabolismo do cobre.16 O cobre é depositado no fígado, no cérebro e em outros tecidos.17 A doença de Wilson se apresenta como hepatite crônica. O diagnóstico da doença é muito importante, tendo em vista a disponibilidade de tratamentos específicos com penicilina, trientina ou zinco.18

O nível sérico de ceruloplasmina é baixo (<0,2g/L) e os níveis urinários de cobre são elevados nos casos de doença de Wilson. O exame com lâmpada de fenda para localizar anéis de Kayser-Fleischer também é muito útil nesse processo. A medição do teor de cobre hepático em espécimes de biópsia coletados por agulhas é diagnóstica (>4µmol/24 horas). As descobertas histológicas se assemelham às da HAI.

A Figura 2 ilustra a doença de Wilson.

 

 

Figura 2 - Imagem por ultrassom de um paciente com doença de Wilson. Padrão de eco parenquimatoso com ecogenicidade elevada e inúmeros focos de ecogenicidade reduzida, assemelhando-se à doença hepática metastática.

 

Hematocromatose

 

A hematocromatose é um distúrbio genético que acelera o metabolismo e a absorção do ferro no intestino.19 A grande maioria dos pacientes com hematocromatose tem uma mutação no gene HFE no cromossomo 6. O ferro se acumula em sítios como fígado, coração, pâncreas, pele e outros tecidos.

Com frequência, os sintomas clínicos ocorrem no período entre a terceira e quinta décadas de vida; geralmente a primeira manifestação é mais tardia em mulheres (na pós-menopausa). A hematocromatose poderá se apresentar como hepatite crônica e cirrose hepática em combinação com diabetes melito, cardiomiopatia, hiperpigmentação ou hipopituarismo, como mostra a Figura 3. Os níveis de ferritina sérica e de saturação da transferrina (>45%) são elevados.

 

 

Figura 3 - Imagem por ultrassom de um paciente com hematocromatose mostrando um parênquima hepático com ecogenicidade elevada e ecotextura rústica.

 

A detecção da homozigosidade C282Y no gene HFE e a medição do teor de ferro hepático em espécimes de biópsia coletados por agulhas são diagnósticas.20 Recomendam-se flebotomias terapêuticas (400 a 500mL de sangue por semana) até o nível sérico de ferritina atingir 50 a 100µg/L. Quelantes de ferro como o deferasirox ou deferoxamina são opções nos casos em que houver contraindicação para a flebotomia.

Deficiência de antitripsina-a1

A deficiência de antitripsina-a1, que geralmente está relacionada com a presença de alelos ZZ homozigotos, está associada à doença hepática progressiva que evolui para cirrose.21 Doença hepática associada à deficiência de antitripsina-a1 pode ser distinguida de hepatite crônica por níveis séricos reduzidos de antitripsina-a1 e por inclusões positivas no parênquima hepático na coloração periódica de Schiff com ácido.

Hepatite Autoimune

 

A HAI é uma doença hepática inflamatória progressiva que se caracteriza por hepatite de interface na histologia, soropositividade de autoanticorpos e hipergamaglobulinemia.22 O reconhecimento imediato da HAI é extremamente importante, tendo em vista que ela responde satisfatoriamente ao tratamento imunossupressor; caso não seja tratada, a doença poderá progredir para cirrose e, ocasionalmente, para insuficiência hepática e morte.

 

Diagnóstico

O diagnóstico de HAI se fundamenta na presença de descobertas típicas em combinação com a exclusão de outras causas de doença hepática crônica. A apresentação pode ser aguda ou subaguda, embora a forma crônica seja mais comum. A presença de outras doenças autoimunes concomitantes é muito comum.

Níveis séricos elevados de aminotransferase transaminase e de ?-globulina são típicos da HAI.22 Os níveis da aminotransferase podem ser ligeiramente elevados ou mais de 10 vezes acima do nível normal. A presença de AANs ou de um dos outros autoanticorpos é comum, embora sem sempre ocorra invariavelmente.

As biópsias do fígado sempre são úteis para definir a graduação e os estágios histológicos; as biópsias são essenciais nos casos em que os dados clínicos e laboratoriais não são suficientemente claros para fazer o diagnóstico.23

A hepatite de interface (infiltrado de células linfoplasmáticas dos tratos portais, anteriormente denominado necrose gradual) é a marca histológica de HAI; no entanto, essa descoberta não é específica para HAI. O componente inflamatório de HAI consiste basicamente de células mononucleares; de um modo geral, as células plasmacíticas estão presentes, porém, ocasionalmente, talvez não sejam uma característica proeminente - veja a Figura 4.

 

 

HAI: hepatite autoimune.

Figura 4 - Hepatite de interface e infiltrado plasmacítico em um paciente com HAI (coloração com hematoxilina-eosina; amplificação de 100 vezes em relação ao original).

 

As biópsias do fígado são ferramentas prognósticas importantes, além do uso para fins diagnósticos.23 Os pacientes com hepatite portal ou hepatite periportal leve (isto é, hepatite que se estende para além da placa divisora do trato portal) geralmente respondem satisfatoriamente à terapia, ao passo que os com necrose de ponte (hepatite que se estende aos tratos portais ou faz ponte entre eles), necrose multitubular ou cirrose respondem menos intensamente à terapia e correm maior risco de doença hepática progressiva.

O International Autoimmune Hepatitis Group (IAIHG) publicou um sistema de pontuação diagnóstica para casos atípicos de HAI aplicável em adultos nas situações em que houver dúvidas sobre o diagnóstico.24 A pontuação antes do tratamento se fundamenta em 12 características, e a pontuação pós-tratamento inclui a resposta à terapia.

Pontuações pré-tratamento de 10 a 15 significam a provável presença de HAI, enquanto que pontuações acima de 15 indicam a presença definitiva de HAI. Pontuações pós-tratamento de 12 a 17 significam a provável presença de HAI, enquanto que pontuações pós-tratamento acima de 17 indicam a presença definitiva de HAI. A pontuação simplificada do IAIHG inclui apenas titulações de anticorpos, níveis de IgG, histologia hepática e ausência de hepatite viral. Portanto, 7 pontos asseguram o diagnóstico de HAI.23

 

Tipos De Doença

 

Todo o espectro das manifestações clínicas e sorológicas de HAI levou os investigadores a propor vários tipos de HAI.5,7 A distinção entre os tipos se fundamenta nas descobertas sobre autoanticorpos; entretanto, cabe observar que alguns casos de HAI não apresentam marcadores sorológicos (HAI com marcador negativo). A resposta da HAI tipo 2 à terapia imunossupressora é mais fraca em comparação com a HAI tipo 1.25

A HAI tipo 1, ou HAI clássica, é a forma mais comum da doença (80%). Ela se caracteriza por hipergamaglobulinemia e pela presença de AANs e de anticorpos antimúsculo liso (AMLs), ou pela presença de ambos. A HAI tipo 2 se caracteriza pela ausência de AANs e de AMLs e pela presença do microssomo fígado-rim (LKM1 e/ou LKM3) e de anticorpos do anti-fígado-citossol tipo 1 (LC1); é muito menos comum que a HAI tipo 1 e foi observada pincipalmente na Europa e em crianças.

Apresentou-se a proposta de que a HAI tipo 3 seja positiva para anti-antígenos hepáticos solúveis (em inglês, anti-soluble liver antigen [SLA]) e negativa para outros autoanticorpos, embora tenha sido comprovado que os anticorpos contra SLA também estão presentes em pacientes com HAI tipos 1 e 2. Consequentemente, a HAI tipo 3 foi abandonada.25

 

Síndromes de Sobreposição

 

Embora não sejam comuns, as síndromes de sobreposição entre HAI e CBP e CEP também foram reconhecidas.26,27 O termo colangite autoimune foi proposto para tipificar os pacientes com colestase bioquímica ou histológica que se assemelha à CBP.

Os resultados dos testes desses pacientes são negativos para AAN e apresentam níveis normais de IgG; entretanto, esses pacientes apresentam titulações elevadas de AAN e níveis elevados de IgG. Os resultados da colangiografia são normais. Até 30 a 40% de pacientes com HAI apresentam outras doenças autoimunes, tais como doença tireóidea autoimune, doença celíaca e colite ulcerativa.

 

Tratamento

 

O tratamento padrão de HAI é a terapia imunossupressora apenas com prednisolona ou com prednisolona em combinação com azatioprina.23 Três testes randomizados controlados de grande porte avaliaram o tratamento imunossupressor em pacientes com HAI grave;28?30 entretanto, os dados sobre o tratamento em pacientes com HAI variando de leve a moderada são mais limitados.

O benefício potencial da terapia imunossupressora terá de ser contrabalançado contra os riscos, particularmente nos casos de HAI leve. As indicações absolutas para tratamento são níveis séricos 10 vezes mais elevados de AST ou ALT ou níveis 5 vezes mais elevados de AST ou ALT em combinação com nível sérico duas vezes mais elevado de ?-globulina ou descobertas histológicas de necrose de ponte e/ou necrose multilobular.

Esse tipo de tratamento possivelmente não seja apropriado para aplicação em pacientes com cirrose em estado avançado e com anormalidades relativamente leves nos níveis séricos de aminotransferase (menos de duas vezes o limite superior da normalidade).31

O objetivo do tratamento é aliviar os sintomas, diminuir a inflamação hepática e impedir a progressão da fibrose hepática. Às vezes, a decisão de iniciar o tratamento é problemática, em especial nos casos atípicos (isto é, quando os resultados dos testes forem negativos para todos os autoanticorpos). Nesses casos, o sistema de pontuação do IAIHG pode ser bastante útil nos processos de tomada de decisão.23

 

Regimes com Prednisona e Azatioprina

 

O regime de escolha para a maior parte dos pacientes com HAI consiste de uma combinação de prednisona e azatioprina.23 Normalmente, as doses diárias iniciais são de 30mg de prednisona e 50mg de azatioprina (ou 1 a 2mg/kg de peso corporal). A dose diária de manutenção (até atingir a remissão) é de 10mg de prednisona e 50 a 100mg de azatioprina. A prednisona poderá ser usada isoladamente com a mesma eficiência; a dose inicial é de 40 a 60mg/dia, a qual deverá ser reduzida gradativamente para uma dose de manutenção de 20mg/dia.

Possivelmente, o uso de azatioprina não seja apropriado em pacientes com citopenia grave (por causa do efeito supressivo do medicamento na medula óssea) ou com alguma malignidade aguda (por causa do potencial para interferir nos regimes standard de tratamento de câncer). O uso isolado de azatioprina não induz remissão, embora a terapia de longo prazo com esse medicamento seja eficaz para manter a remissão.32

 

Resposta Terapêutica

 

A remissão clínica, bioquímica e histológica ocorre em 65% de pacientes dentro de um período de 18 meses e em 80% de pacientes dentro de 3 anos após o tratamento inicial. As metas finais do tratamento são níveis séricos normais de AST e/ou ALT, níveis séricos normais de IgG ou ?-globulina e histologia hepática normal.

De maneira geral, os sintomas desaparecem (isto é, remissão clínica) no período de 3 meses, os níveis séricos da aminotransferase transamisase se normalizam ou são duas vezes o nível normal (isto é , remissão bioquímica) em 3 a 6 meses e a melhora histológica (isto é , remissão histológica) ocorre em 18 meses a 3 anos.

A presença de marcadores séricos autoimunes, como os anticorpos antinucleares, não exerce nenhuma influência na resposta terapêutica inicial. Se a remissão não for atingida significa que a resposta terapêutica foi incompleta ou o tratamento não foi bem-sucedido. Se a terapia administrada for adequada, os pacientes com resposta terapêutica incompleta poderão apresentar alguma melhora nas características clínicas, laboratoriais e histológicas.

Nos casos de falha no tratamento, a doença se agravará a despeito das doses adequadas e da adesão do paciente à terapia. Possivelmente, as toxicidades medicamentosas que exigirem redução nas doses da medicação contribuam para a inviabilidade da remissão.

 

Descontinuação da Terapia

 

A redução gradativa nas doses dos medicamentos imunossupressores poderá ser iniciada após a remissão clínica e bioquímica. As biópsias do fígado ajudam a confirmar a remissão histológica. Nos casos em que for utilizada a combinação de prednisona e azatioprina, reduz-se primeiramente a dose de prednisona, enquanto que a dose de azatioprina permanece constante entre 50 e 150mg/dia.

A redução gradual deve ocorrer durante vários meses; no entanto, não há nenhum consenso sobre a rapidez do processo de redução gradual. A descontinuação no uso da azatioprina inicia logo após a descontinuação total da prednisona.

 

Gerenciamento de Recidivas

 

A despeito de todas as precauções, as recidivas ocorrem dentro de um período de 3 a 6 meses em até 80% de pacientes.23 Define-se recidiva como uma elevação nos níveis séricos da ALT de mais de três vezes e/ou uma elevação nos níveis da ?-globulina acima de 2g/dL. A ocorrência de recidiva é menos provável nas situações em que as descobertas histológicas mostrarem, antes da redução gradual, que a atividade inflamatória hepática tenha sido totalmente solucionada.

Nos casos de recidiva, deve-se reiniciar a terapia imunossupressora com prednisona e azatioprina. Sempre que a prednisona for reduzida gradualmente, deve-se aumentar a dose de azatioprina (2mg/kg em relação ao peso corporal) na tentativa de induzir a remissão. O tratamento deve prosseguir durante, ao menos, 24 meses. Entretanto, a partir do momento em que um paciente tenha uma recidiva, o risco de futuras recidivas é bastante significativo.

Nas situações em que um paciente tiver duas recidivas ou mais significa que é imprescindível mudar a abordagem ao tratamento;23 com as alterações nas medicações, a remissão poderá ser induzida com doses mais baixas. Após a ocorrência de recidivas, a meta terapêutica é manter a atividade da doença a mais quiescente possível. A redução no nível sérico da aminotransferase transaminase para duas vezes o valor normal ou menos é um desfecho terapêutico aceitável.

Essa meta deverá ser atingida com prednisona isoladamente ou em combinação com azatioprina. Entre 80 e 90% de pacientes poderão permanecer na dosagem diária de 10mg ou menos de prednisona. Nas situações em que forem usados ambos os medicamentos, a dose de prednisona poderá ser reduzida gradualmente, ao passo que a dose de azatioprina deverá permanecer constante ao nível de, aproximadamente, 2mg/kg/dia; esse regime de combinação tem um excelente índice de sucesso para manter a quiescência da doença, comparando-se ao sucesso da prednisona usada isoladamente.

 

Terapias Farmacológicas Alternativas

 

Nos casos em que o tratamento não for bem-sucedido, a nova terapia deverá consistir de prednisona e azatioprina ou de prednisona isoladamente. O micofenolato de mofetila ou a ciclosporina são opções que poderão ser usadas nos casos em que o tratamento não for bem-sucedido. Entretanto, não há testes clínicos controlados; portanto, esses medicamentos imunossupressores não fazem parte das orientações práticas para HAI da American Association for the Study of Liver Disease (AASLD).23

O Quadro 3 contém os regimes típicos para tratamento da HAI.

 

Quadro 3

 

REGIMES TÍPICOS PARA TRATAMENTO DE HEPATITE AUTOIMUNE

 

Programa

Dose

Monoterapia

Dose inicial

Prednisona: 60mg, p.o., q.d.

 

Segunda semana

Prednisona: 40mg, p.o., q.d.

 

Terceira e quarta semanas

Prednisona: 30mg, p.o., q.d.

 

A partir de então até se atingir o resultado final

Prednisona: 20mg, p.o., q.d.

 

Terapia de combinação

Dose inicial

Prednisona: 30mg, p.o., q.d.; azatioprina: 50mg, p.o., q.d.

 

Segunda semana

Prednisona: 20mg, p.o., q.d.; azatioprina: 50mg, p.o., q.d.

 

Terceira e quarta semanas

Prednisona: 15mg, p.o., q.d.; azatioprina: 50mg, p.o., q.d.

 

A partir de então até se atingir o resultado final

Prednisona: 10mg, p.o., q.d.; azatioprina: 50?100mg, p.o., q.d.

 

Hepatite B crônica

Epidemiologia

 

A hepatite B crônica é um grande problema mundial de saúde: 5% da população mundial, ou aproximadamente 350 milhões de pessoas, são infectadas de forma crônica.33,34 Nos EUA, estima-se que 1,25 milhões de pessoas são infectadas de forma crônica.33

Aproximadamente, 0,2 a 0,5% da população norte-americana é positiva para o antígeno superficial da hepatite B (HBsAg); entretanto, taxas de incidência de infecção pelo VHB de cinco a dez vezes mais elevadas foram identificadas em determinados grupos, incluindo asiáticos americanos, imigrantes de áreas endêmicas, pessoas que receberam diversas transfusões de sangue ou hemodiálise, usuários de drogas intravenosas, homens que têm relações sexuais com homens e indivíduos com infecção pelo vírus da imunodeficiência adquirida (HIV).33

A idade no momento da infecção inicial pelo VHB é o principal determinante da cronicidade. Até 90% de neonatos infectados desenvolvem infecção crônica; no entanto, apenas 3 a 5% de adultos com infecção recente desenvolvem infecção crônica. A presença de imunossupressão intrínseca ou iatrogênica é outro fator de risco importante para a cronicidade da doença.34

O gênero também é um determinante bem definido de cronicidade, embora não seja muito compreendido; as mulheres têm maior probabilidade de eliminar o HBsAg em comparação com os homens. Como resultado, os homens predominam em todas as populações com infecção pelo VHB.

A infecção por VHB em curso é um fator de risco importante para o desenvolvimento de carcinoma hepatocelular (CHC). O risco relativo de CHC possivelmente seja 200 vezes mais elevado em pacientes com infecção crônica pelo VHB em comparação com a população em geral. O maior risco é em pacientes com fibrose e cirrose em estado avançado. As evidências sugerem que os testes de rastreamento, incluindo USG e nível sérico de a-fetoproteína, podem ser muito úteis no diagnóstico precoce de CHC.33

A Figura 5 mostra uma biópsia hepática de um paciente com hepatite B crônica.

 

 

Figura 5 - Biópsia hepática de um paciente com hepatite B crônica. Hepatócitos típicos com citoplasma do tipo “vidro fosco” (coloração com hematoxilina-eosina; amplificação de 100 vezes em relação ao original).

 

Diagnóstico

 

Os testes sorológicos permitem diagnosticar imediatamente as infecções crônicas pelo VHB. O diagnóstico de infecção crônica pelo VHB poderá ser feito nas situações em que o nível de HBsAg permanecer detectável por mais de 6 meses. Em um percentual pequeno de pacientes com infecção crônica pelo VHB, principalmente em indivíduos portadores inativos do antígeno superficial da hepatite B (isto é, 1 a 2% de pacientes por ano), a eliminação do HBsAg é espontânea.34

Categorias de infecção por hepatite

Existem duas categorias amplas de infecção crônica pelo VHB. Embora haja uma grande variedade de termos para descrever esses estados, as orientações práticas da AASLD consideram essas categorias como se fossem estados portadores inativos de hepatite B crônica. As pessoas positivas para HBsAg que apresentarem níveis normais de aminotransferase por ao menos 1 ano, e tiverem pouca ou nenhuma atividade hepática necroinflamatória, são portadoras inativas de antígeno superficial da hepatite B.

Em portadores ativos de HBsAg, o DNA sérico do VHB em geral é relativamente baixo (<2.000IU/mL). Entretanto, em alguns portadores inativos, o DNA sérico do VHB pode ser muito mais elevado (em geral, na faixa de 106 a 1010IU/dL); essa condição foi denominada de estado imunotolerante. O estado imunotolerante é típico em pacientes que foram infectados no período perinatal, sobretudo na população do Sudeste Asiático. Os portadores inativos de VHB apresentam risco baixo de cirrose ou de CHC.

Outra categoria ampla da doença definida pelas orientações da AASLD é a hepatite B crônica.35 As pessoas que permanecerem positivas para o HBsAg por mais de 6 meses, apresentarem níveis elevados de aminotransferase e tiverem atividade hepática necroinflamatória significativa são classificadas como indivíduos com hepatite B crônica.

Em pacientes com hepatite B crônica, o nível sérico do DNA do VHB em geral é relativamente elevado (>105IU/mL, com frequência >106 a 108IU/mL). A hepatite B crônica se subdivide em antígeno “e” positivo da hepatite B (HBeAg) e doença negativa para o HBeAg. Tipicamente, os níveis de DNA do VHB são um pouco mais baixos na doença negativa para o HBeAg, sendo que não é recomendável usar a soroconversão de HBeAg para anticorpo “e” anti-hepatite B (anti-HBe) como desfecho terapêutico final nessa população de pacientes.34

 

Tratamento

 

A meta final do tratamento de hepatite B crônica é controlar a infecção pelo VHB (supressão sustentada do VHB-DNA, perda de HBeAg) e impedir o desenvolvimento de cirrose ou de CHC. Os medicamentos anti-VHB se dividem em três classes: interferons a, análogos de nucleosídeos (lamivudina, entecavir, telbivudina) e análogos de nucleotídeos (adefovir dipivoxil, tenofovir dipivoxil).36

Todos esses medicamentos podem suprimir a replicação do VHB e melhorar as características clínicas, bioquímicas e histológicas da hepatite B crônica.35 Os agentes orais são bem tolerados. O interferon a tem uma grande quantidade de efeitos colaterais potenciais e, portanto, o uso desse medicamento deve ser considerado com muita cautela.

Todos os pacientes com hepatite B crônica são candidatos ao tratamento.17 Na maior parte dos pacientes que não sejam candidatos adequados para terapia, a gravidade da doença é considerada excessivamente leve para justificar o tratamento. Os pacientes cirróticos mais descompensados devem ser tratados com algum agente oral por causa da tolerabilidade extremamente satisfatória.

No passado, o uso de lamivudina era muito comum nesses pacientes, porém, nos dias atuais, é usada com frequência cada vez menor por causa do índice elevado de desenvolvimento de resistência. A decisão de usar interferon a ou terapia oral em pacientes sem cirrose gravemente descompensada se fundamenta em uma grande variedade de fatores (cirrose hepática, replicação viral).

Em termos práticos, os agentes orais são utilizados com muito mais frequência que o interferon a. Embora seja muito mais bem tolerada, tipicamente a terapia oral exige vários anos de tratamento para atingir uma taxa de soroconversão comparável com taxa de soroconversão conseguida por meio da terapia com interferon a em um período de 6 a 9 meses.

Por outro lado, a terapia com interferon a tem muitos mais efeitos colaterais potenciais, além de ser consideravelmente mais cara. De um modo geral, o tratamento com interferon a é uma opção a ser considerada nos casos em que os pacientes forem infectados com o genótipo A do VHB, VHB-DNA inferior a 108IU/mL e ALT aumentada mais de duas a cinco vezes.

Entretanto, o interferon a é um medicamento apropriado para uso em pacientes que conseguem tolerar seus efeitos colaterais potencias. Nos casos em que a terapia com interferon a não for bem-sucedida, uma das opções é o uso subsequente de terapia oral.35

O Quadro 4 apresenta as descobertas sorológicas típicas na infecção por hepatite B e o Quadro 5, o tratamento da hepatite B crônica.

 

Quadro 4

 

DESCOBERTAS SOROLÓGICAS TÍPICAS NA INFECÇÃO POR HEPATITE B

 

Estado de portador inativo (replicação viral baixa)

Hepatite B crônica (replicação viral elevada)

(+) HBsAg

(+) HBsAg

 

(+) Anti-HBc

(+) Anti-HBc

 

(-) Anti-HBs

(-) Anti-HBs

 

(-) HBeAg

(+) HBeAg ou (-) HBeAg

 

(+) Anti-HBe

(+) HBeAg ou (-) anti-HBe

 

VHB-DNA <20.000IU/mL

VHB-DNA >20.000IU/mL, tipicamente na faixa de 1?10 mihões IU/mL ou mais (geralmente, os valores são mais baixos em pacientes HBeAg negativos)

 

ALT e AST normais

Níveis elevados de ALT e AST

 

ALT: alanino-aminotransferase; anti-HBc: anticorpo principal da hepatite C; anti-HBe: anticorpo e da hepatite B; anti-HBs: anticorpo superficial da hepatite B; AST: aspartato aminotransferase; HBeAg: antígeno e da hepatite B; HBsAg: antígeno superficial da hepatite B; VHB: vírus da hepatite B.

 

Quadro 5

 

TRATAMENTO DE HEPATITE B CRÔNICA

Medicamento

Dose

 

Lamivudina

100mg, p.o, q.d.

 

Adefovir dipivoxil

10mg, p.o, q.d.

 

Entecavir

0.5mg, p.o, q.d. para tratamento prévio; 1,0mg, q.d., para tratamento resistente à lamivudina.

 

Telbivudina

600mg, p.o, q.d.

 

Tenefovir

245mg, p.o, q.d.

 

Interferon a-2a ou a-2b

5 milhões de unidades SC diariamente ou 10 milhões de unidades SC, 3x/semana.

 

Interferon a-2a peguilado

180µg/semana, SC.

 

Interferon a-2b peguilado

1,5µg/kg/semana, SC.

 

SC: subcutâneo.

 

Terminologia Usada para Descrever Respostas ao Tratamento

 

Nos casos de hepatite B crônica positiva para o HBeAg, o termo soroconversão indica perda de HBeAg e surgimento de anti-HBe. Possivelmente, também ocorra a soroconversão de HBsAg para anticorpo superficial de hepatite B (anti-HBs), espontaneamente ou após o tratamento com interferon. A resposta ao tratamento pode ser:

     bioquímica, evidenciada pela normalização nos níveis de ALT;

     virológica, evidenciada por uma queda acentuada nos níveis de VHB-DNA (<2 x 104IU/mL); ou

     histológica, evidenciada pela melhora ou pela resolução da atividade hepática necroinflamatória.

Essas respostas poderão ocorrer durante ou após a terapia. A resposta ao tratamento é considerada uma resposta sustentada nos casos em que a remissão for mantida durante, pelo menos, 6 meses após o tratamento.

 

Terapia com Interferon

 

A terapia à base de interferon standard é a modalidade que foi estudada mais extensivamente; entretanto, o interferon peguilado (interferon a-2a e a-2b) vem sendo utilizado cada vez mais na prática clínica por causa da administração uma vez por semana e dos índices de soroconversão; esse regime é tão bom ou mesmo melhor que os regimes com interferon standard. Portanto, nos casos de hepatite B crônica, os agentes orais são utilizados com mais frequência na prática clínica.

Um grande número de testes demonstrou a eficácia do interferon a no tratamento de hepatite B crônica positiva para o HBeAg.35 As doses de interferon a devem permanecer na faixa de 5 milhões de unidades por dia a 10 milhões de unidades, três vezes por semana. O tratamento por 16 a 24 semanas resulta em: soroconversão de HBeAg para anti-HBe, baixo estado replicador do VHB-DNA em, aproximadamente, 35% de pacientes, perda de HBsAg e surgimento de anti-HBs em 8% de pacientes.37

Os preditores de respostas à terapia com interferon incluem níveis mais baixos de VHB-DNA antes do tratamento, níveis mais elevados de ALT (o nível ideal é acima de cinco vezes o limite superior da normalidade) e curta duração da infecção; os pacientes com essas características são candidatos ideais para o tratamento com interferon.

A recidiva e o ressurgimento do HBeAg ocorrem em, aproximadamente, 20% de pacientes. Os pacientes que não conseguirem fazer soroconversão na terapia com interferon deverão ser tratados com agentes orais. Cabe observar que a terapia com interferon não é tão eficaz em pacientes asiáticos, em especial naqueles com níveis apenas minimamente elevados de alanina aminotransferase.

Os pacientes cirróticos com descompensação leve poderão ser tratados com doses baixas e tituladas de interferon, embora a segurança e a tolerabilidade dos agentes orais disponíveis no mercado façam com que se tornem os medicamentos de escolha para o tratamento.

Um terço desses pacientes responde à terapia e a níveis baixos de VHB-DNA e de HBeAg (nos casos em que o HBeAg for incialmente positivo), fato que poderá estar associado à resolução dos sintomas cirróticos. Entretanto, esses pacientes precisam ser monitorados rigorosamente, levando-se em consideração que as infecções bacterianas e a exacerbação da hepatite são complicações potencialmente sérias.

O tratamento com interferon nos casos de hepatite B crônica negativa para o HBeAG foi menos estudado pelos investigadores. Respostas sustentadas (normalização nos níveis da ALT e níveis baixos de VHB-DNA) poderão ser atingidas em 15 a 30% de pacientes37,38 depois de 12 meses de tratamento.

A dosagem recomendada de interferon a peguilado tanto para o tratamento de hepatite B crônica negativa para HBeAg como para hepatite B crônica positiva para HBeAg é de 180µg, uma vez por semana, para interferon a peguilado a-2a e 1,5µg/kg do peso corporal para interferon a peguilado a-2b durante 48 semanas.

A combinação de interferon peguilado e telbivudina não deve ser usada no tratamento de neuropatia periférica grave. A combinação com outros agentes orais ainda se encontra em fase de estudos, embora os dados sugiram que essa terapia de combinação não oferece nenhuma vantagem sobre a monoterapia.39

Efeitos colaterais da terapia com interferon. O interferon produz efeitos colaterais geralmente passíveis de gerenciamento. Entre esses efeitos, estão os sintomas semelhantes à influenza (isto é, febre, mialgia, artralgia e cefaleia), toxicidade hematológica (isto é, granulocitopenia, leucopenia e trombocitopenia), sintomas sistêmicos (isto é, fadiga e enfraquecimento dos cabelos), sinais neurológicos (isto é, problemas de concentração, depressão e irritabilidade) e disfunção da tireoide.

Contraindicações para o interferon a. Pacientes com histórico de hipersensibilidade ao interferon, cirrose descompensada, imunossupressão associada ao transplante de órgãos, doença autoimune ativa ou doença psiquiátrica grave, assim como pacientes idosos e frágeis, não são bons candidatos a esse tipo de tratamento.

 

Terapia com Lamivudina

 

A lamivudina é um análogo de nucleosídeos que inibe a síntese do VHB-DNA. Doses de 100mg, uma vez ao dia, atingem a supressão máxima do VHB-DNA. A monoterapia com lamivudina durante 1 ano leva à soroconversão do HBeAg nos tratamentos de 16 semanas com o interferon a standard.

A eliminação da lamivudina é feita sobretudo na urina; consequentemente, os ajustes na dose se aplicam aos pacientes com problemas na função renal, e isso se aplica também aos outros agentes orais. Os efeitos colaterais são inexpressivos.35 No entanto, a lamivudina tem sido usada com menos frequência por causa da alta taxa de desenvolvimento de resistência e da disponibilidade de agentes mais potentes como o entecavir.

Nos dias atuais, o tratamento com lamivudina deverá ser iniciado somente nas situações em que outros agentes com barreira genética mais elevada não estiverem disponíveis ou forem contraindicados.40

Resistência viral à terapia com lamivudina. As cepas resistentes ao VHB possivelmente surjam no decorrer do primeiro ano de terapia com lamivudina. A ocorrência frequente de resistência e a disponibilidade de agentes orais mais potentes, como o entecavir e o tenofovir, são as razões que levaram à redução no uso da lamivudina. A mutação mais comum geradora de resistência se localiza nas proximidades da YMDD (sequência de aminoácidos tirosina-metionina-aspartato-aspartato), que é a origem da polimerase do VHB-DNA.

A resistência à terapia com lamivudina ocorre em 14 a 32% de pacientes depois de 1 ano de terapia, 38% depois de 2 anos, 49% depois de 3 anos, 66% depois de 6 anos e 69% depois de 5 anos.41 O surgimento de resistência à lamivudina se manifesta por meio da elevação no nível do VHB-DNA e nos níveis séricos da aminotransferase transaminase.

Há no mercado um teste sorológico para detectar as mutações no VHB-DNA que geram a resistência à lamivudina. De um modo geral, os pacientes resistentes à lamivudina poderão mudar para outro agente oral com barreira genética alta, como, por exemplo, o entecavir ou tenofovir.40

Lamivudina e doença hepática em estágio terminal. A lamivudina teve papel importante em pacientes com hepatite B crônica que eram portadores de doença hepática em estágio terminal. A estabilização, e mesmo a melhora nas características bioquímicas e clínicas da cirrose, foi observada na grande maioria de pacientes.

Ocasionalmente, a melhora na função renal é o resultado do adiamento do transplante de fígado.42,43 Entretanto, atualmente, a terapia com entecavir ou tenofovir é mais potente e tem risco menor de resistência viral. Portanto, a lamivudina não deverá ser usada nessa população de pacientes.40

 

Terapia com Adefovir Dipivoxil

 

O adefovir dipivoxil é um análogo de nucleotídeo oral biodisponível do monofosfato de adenosina. O adefovir inibe a VHB-DNA polimerase/transcriptase reversa. Esse medicamento é eficaz contra o VHB selvagem e o VHB resistente à lamivudina e contra a hepatite B crônica positiva para HBeAg e para hepatite B crônica negativa para HBeAg. Tipicamente, a terapia com 10mg/dia de adefovir resulta em uma queda de 3 a 4 log10 nos níveis séricos do VHB-DNA.

A terapia com adefovir em pacientes com hepatite B crônica negativa para HBeAg estava gerando resistência ao medicamento em, aproximadamente, 29% de pacientes depois de 5 anos. Portanto, o tratamento com adefovir deve iniciar apenas nas situações em que outros agentes antivirais com barreira genética mais elevada não estiverem disponíveis ou forem contraindicados.40

 

Terapia com Entecavir

 

O entecavir foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) no início de 2005 para uso no tratamento de hepatite B crônica. O entecavir inibe as infecções pelo VHB em diversas etapas: preparação da VHB-DNA polimerase, transcrição reversa e síntese da cadeia positiva de VHB-DNA. A eficácia do entecavir (dose diária de 0,5mg, por via oral) é superior à da lamivudina e do adefovir em pacientes positivos e negativos para HBeAg que não haviam sido previamente tratados.

Depois de 1 ano de tratamento, 67% dos pacientes positivos para o HBeAg e 90% dos pacientes negativos para o HBeAg não tinham VHB-DNA passível de detecção. O entecavir também é eficaz na dose de 1mg/dia, por via oral, em pacientes que desenvolvem resistência à lamivudina ou à cirrose hepática. A resistência ao entecavir ocorre em 1% de casos depois de 3 a 4 anos de terapia em pacientes que não eram resistentes à lamivudina.

A resistência à terapia subsequente com entecavir desenvolve em, aproximadamente, 39% de pacientes resistentes à lamivudina depois de 4 anos. O perfil de segurança se compara ao da lamivudina. O entecavir é uma das monoterapias de primeira linha contra VHB crônico nos casos em que não for indicada a terapia com interferon a.40

 

Terapia com Telbivudina

 

A telbivudina foi aprovada pela FDA no final de 2006 e é usada na dose de 600mg/dia. A telbivudina é mais potente que a lamivudina em pacientes HBeAg positivos e em pacientes HBeAg negativos, sendo que 60% dos pacientes HBeAg positivos e 88% dos pacientes HBeAg negativos não tinham VHB-DNA detectáveis depois de 1 ano de terapia.

A soroconversão do HBeAg ocorre em 22% de pacientes depois de 1 ano de terapia. A resistência ao medicamento ocorre em, aproximadamente, 20% de casos depois de 2 anos no motivo YMDD. O tratamento com telbivudina deve ser iniciado somente se outros medicamentos antivirais com barreira genética mais elevada forem contraindicados ou não estiverem disponíveis.

A telbivudina não deverá ser usada em combinação com interferon a devido aos efeitos colaterais neurológicos graves, além de ser contraindicada para uso em pacientes com resistência à lamivudina.40

 

Terapia com Tenofovir

 

O tenofovir foi aprovado pela FDA em 2008 para tratamento de infecção crônica pelo VHB. Esse medicamento é também eficaz para inibir o HIV e se assemelha estruturalmente ao adefovir. Alguns testes clínicos demonstraram que a atividade de 300 (245)mg de tenofovir, uma vez ao dia, é mais potente na supressão dos níveis séricos do VHB-DNA em comparação com o adefovir.

O tenofovir tem barreira mais alta para a resistência viral e, além disso, é considerado monoterapia de primeira linha para o tratamento de infecção crônica por VHB. O tenofovir é também eficiente em pacientes com resistência ao adefovir e lamivudina. Entretanto, as mutações com resistência ao adefovir estão produzindo respostas antivirais atenuadas.44

O tratamento de pacientes positivos para o HBeAg com tenofovir resultou na soroconversão anti-HBe em 21% de todos os pacientes que haviam sido tratados e os resultados foram comparáveis aos do entecavir e da telbivudina. O tratamento com tenofovir por 1 ano suprimiu os níveis de VHB-DNA abaixo de 60 a 80IU/mL em 93% de pacientes negativos para o HBeAg.40

 

Duração do Tratamento Antiviral

                                                         

De um modo geral, os pacientes positivos para o HBeAg devem ser tratados durante, pelo menos, 12 meses após a soroconversão; o tratamento com lamivudina poderá ser interrompido após a perda de HBeAg ou soroconversão em pacientes negativos para o HBeAg.40

 

Prevenção de VHB Recorrente Depois de Transplante de Fígado

 

Os pacientes positivos para o HBeAg que estiverem na fila de espera para transplante de fígado devem ser tratados com um inibidor potente de nucleosídeos ou de nucleotídeos com alta barreira para resistência. A meta do tratamento é atingir o nível mais baixo possível de VHB-DNA antes do transplante. Diversos estudos mostraram que a lamivudina e/ou adefovir em combinação com imunoglobulina para tratamento de hepatite B (HBIg) é capaz de reduzir o risco de reinfecção pelo VHB depois de transplantes de fígado.

Atualmente, vários estudos investigam a segurança de cursos mais curtos ou de doses mais baixas de HBIg ou de outros regimes antivirais. Recentemente, comprovou-se que a monoterapia com entecavir ou tenofovir impede a recorrência do VHB com segurança. Entretanto, encontram-se em fase de investigação algumas estratégias para o uso eficaz de profilaxias sem HBIg depois de transplantes de fígado.40

 

Gerenciamento da Reativação do VHB

 

Em alguns portadores de HBeAg inativo (raramente, apenas os pacientes que são positivos para o anticorpo principal da hepatite B [anti-HBc]) observaram-se apenas exacerbações bioquímicas, clínicas e histológicas; essas exacerbações se caracterizam pela presença de níveis séricos elevados de aminotransferase transaminase, pela presença de VHB-DNA e pela reversão de anti-HBe para HBeAg.

Essas exacerbações (conhecidas por reativações) surgem espontaneamente em cerca de 20% de portadores de HBeAg inativo. As repetições de reativações, que normalmente são assintomáticas, provavelmente ocorram e podem levar à fibrose progressiva. Portanto, mesmo os portadores de HBeAg inativo devem ser monitorados periodicamente (isto é, em intervalos de 6 a 12 meses) para verificar o provável ressurgimento da atividade da doença.

As reativações poderão ocorrer também em pacientes que estiverem fazendo terapia imunossupressora ou em indivíduos com alguma malignidade durante ou após a interrupção da quimioterapia, em especial quando os regimes quimioterápicos incluírem corticosteroides ou rituximabe.

É extremamente importante estar sempre atento sobre essa possibilidade por causa das reativações nessa população de pacientes que, embora geralmente sejam leves, às vezes poderão ser graves e até fatais. Recomenda-se verificar em todos os pacientes programados para quimioterapia ou terapia imunossupressora a presença de HBsAg ou anti-HBc antes do início do tratamento.

Chegou-se à conclusão de que a terapia preventiva com lamivudina em pacientes com algum tipo de malignidade diminui a incidência e a gravidade das reativações.36,37 No entanto, recomenda-se que os pacientes com níveis elevados de VHB-DNA façam terapia oral com agentes de barreira genética alta como o entecavir e o tenofovir. Os pacientes com hepatite B crônica que foram programados para fazer quimioterapia provavelmente já estarão usando algum agente oral; caso contrário, deverão iniciar esse tipo de tratamento antes do início da quimioterapia.40

 

Hepatite C Crônica

Epidemiologia

 

Aproximadamente, 160 milhões de pessoas são infectadas pelo VHC crônica em todo o mundo. Após a infecção aguda pelo HVC, cerca de 80% de pacientes desenvolvem infecção crônica.45 Nos EUA, 4 milhões de pessoas (1,8%) foram infectadas com VHC, sendo que 74% desses indivíduos (1,4% da população) são virêmicos. O índice elevado de cronicidade das infecções por VHC faz com que a hepatite C crônica seja uma doença muito mais prevalente que a hepatite B crônica (0,2 a 0,5% da população em geral).

 

Diagnóstico

 

De um modo geral, o diagnóstico de hepatite C crônica é feito por um enzimaimunoensaio anti-HVC positivo e por VHC-DNA detectável.45 Os níveis de aminotransferase transaminase geralmente são elevados, porém cerca de 20% de pacientes apresentam valores normais persistentes. A maioria dos pacientes infectados é assintomática. As biópsias do fígado mostram o espectro completo da gravidade da doença, que varia de inflamação leve no trato portal à ausência de fibrose a cirrose.

 

Histórico Natural

 

Após o início de infecções agudas por VHC, o problema se resolve em 15 a 30% de pacientes nos quais há uma perda espontânea de VHC-RNA, embora ainda seja possível detectar o anti-VHC. O histórico natural de hepatite C crônica geralmente se estende por várias décadas. De maneira geral, a doença hepática evolui de forma insidiosa e, possivelmente, a cirrose não se desenvolva em duas ou mais décadas.

O histórico natural poderá ser mais prolongado nas situações em que a infecção pelo VHC ocorrer mais cedo. Em um estudo realizado no Japão, o intervalo médio entre a transfusão de sangue e o desenvolvimento de hepatite crônica foi de 10 anos; 21 anos para o desenvolvimento de cirrose; e 29 anos para o desenvolvimento de hepatite C crônica (um risco tardio).46

Resultados semelhantes foram encontrados em uma população de pacientes que foi observada em um centro de encaminhamento de fígado nos EUA: o intervalo médio entre a transfusão de sangue e o desenvolvimento de cirrose foi de 21 anos e o de progressão para hepatite C crônica, de 28 anos.47

Em um estudo realizado na Europa com a finalidade de examinar a progressão natural para fibrose em pacientes com hepatite C crônica, o intervalo mediano do tempo previsto de infecção para cirrose, identificada por biópsia do fígado, foi de 30 anos.48

Não houve uma distribuição normal da taxa de progressão para fibrose e cirrose; as descobertas sugeriram ao menos três populações de pacientes com hepatite C crônica: pacientes com progressão rápida de fibrose (tempo mediano para cirrose >30 anos), pacientes com progressão intermediária e pacientes com progressão lenta ou sem progressão para fibrose.

Os fatores independentes associados ao aumento na taxa de progressão para cirrose são: idade acima de 40 anos no momento da infecção, consumo diário de álcool de 50 gramas ou mais e sexo masculino. A progressão da fibrose não está relacionada ao nível de VHC-RNA ou ao genótipo de VHC.

 

Tratamento

 

A meta terapêutica é erradicar o vírus e impedir a progressão da fibrose e o desenvolvimento de complicações cirróticas.49 A persistência de VHC-RNA não detectável por 6 meses ou mais após a interrupção da terapia é a definição de resposta virológica sustentada (RVS), que equivale à cura.

A decisão de tratar ou não pacientes com hepatite C crônica envolve uma grande variedade de fatores; especialmente importante é a presença de qualquer enfermidade comórbida e um diálogo extensivo com os pacientes sobre os aspectos favoráveis e desfavoráveis do tratamento.

Em muitos casos, o médico e o paciente poderão decidir monitorar conjuntamente a doença ou aguardar por melhores opções de tratamento, como os regimes com interferon a, ao invés do tratamento imediato, como se o estágio da fibrose fosse leve e o paciente, idoso. O tratamento deverá ser feito somente nos casos em que os benefícios da terapia superarem os possíveis riscos.49

Até 2011, a combinação de terapia com interferon a peguilado e ribavirina (RBV) era a única opção terapêutica para tratamento do vírus de hepatite C crônica, com taxas de eficácia de 50% e efeitos colaterais graves.49 Em 2011, os primeiros medicamentos antivirais agindo diretamente contra o genótipo da VHC chegaram ao mercado norte-americano e ao oeste europeu.

Esses dois inibidores específicos da protease viral NS3/4A (boceprevir e telaprevir) foram aprovados pela FDA em maio de 2011 para uso clínico em combinação com interferon peguilado/RBV em indivíduos com infecção crônica pelo genótipo 1 do VHC, com base nos resultados do teste de fase III.

Ambos os medicamentos atingiram os índices RVS de 70 a 80% em pacientes infectados pelo genótipo tipo 1 difícil de tratar e oferecem uma oportunidade real de atingir o RVS em indivíduos que haviam sido bem-sucedidos em tratamentos anteriores com interferon peguilado/RBV.50 Entretanto, esses medicamentos complementam ao invés de substituir os regimes de tratamento atuais, o que impossibilita fazer o tratamento de VHC sem interferon.

O Quadro 6 apresenta a terapia antiviral para o VHC.

 

Quadro 6

 

TERAPIA ANTIVIRAL PARA O VÍRUS DA HEPATITE C

Genótipo do VHC

Regime farmacológico

 

1

Sofosbuvir + PEG IFN + rivabirina por 12 semanas

Simeprevir + sofosbuvir ± rivabirina por 12 semanas (contraindicação para IFN)

 

2

Sofosbuvir + rivabirina por 12 semanas

 

3

Sofosbuvir + PEG IFN + rivabirina por 12 semanas

Sofosbuvir + rivabirina por 24 semanas

Sofosbuvir + PEG IFN + rivabirina por 12 semanas

Simeprevir + PEG IFN + rivabirina por 24 semanas

 

4

Simeprevir + sofosbuvir ± rivabirina por 12 semanas (contraindicação para IFN)

 

5 ou 6

Sofosbuvir + PEG IFN + rivabirina por 12 semanas

Sofosbuvir + rivabirina por 12-24 semanas

VHC: vírus da hepatite C; IFN: interferon; PEG IFN: interferon peguilado.

 

Em dezembro de 2013 e janeiro de 2014, o medicamento sofosbuvir, um inibidor da polimerase NS5B, chegou aos mercados norte-americano e europeu, respectivamente. Além disso, o simeprevir, um novo inibidor da protease, recebeu autorização da FDA e da European Commission para ser comercializado regularmente. Esses dois novos medicamentos substituíram o telaprevir e o boceprevir no tratamento de pacientes infectados pelo genótipo 1 da hepatite C crônica.51

Em julho de 2014, o tratamento padrão para o genótipo 1 envolvia os medicamentos sofosbuvir, interferon peguilado e RBV por 12 semanas ou simprevir + sofosbuvir ± RBV por 12 semanas nos casos em que os pacientes tivessem contraindicação ao tratamento com interferon.51-53 Atualmente, há um regime oral sem interferon com sofosbuvir e RBV para aplicação durante 12 semanas em pacientes infectados pelo genótipo 2.

Os índices RVS variam entre 86 e 97%.53,54 Nos dias atuais, os pacientes infectados pelo genótipo 3 são tratados com sofosbuvir, interferon peguilado e RBV por 12 semanas ou, em pacientes intolerantes ao interferon com sofosbuvir e RBV por 24 semanas. Ainda não há nenhum estudo clínico controlado para tratamento dos genótipos de 4 a 6. No entanto, até o presente momento, o uso de sofosbuvir, interferon peguilado e RBV aparentemente é uma combinação bastante promissora.55

Na segunda metade de 2014 e em 2015, acreditava-se que os medicamentos daclatasvir, um inibidor da NS5A, e o faldaprevir, um inibidor da protease, chegariam aos mercados norte-americano e europeu.56 Há vários outros DAAs em estudo para VHC, incluindo uma segunda geração de inibidores da polimerase NS5B, assim como outros inibidores da NS5A.

Essas classes distintas de DAA encontram-se em avaliação em regimes orais consistindo de uma combinação de um a três tipos diferentes de DAAs, principalmente com RBV ou em combinação com interferon peguilado e RBV.56 Uma consequência nova, porém muito séria, do tratamento com esses novos medicamentos poderá disparar a resistência viral porque o VHC é um vírus altamente variável. O principal motivo desse fato é que a polimerase dependente do RNA (RdRp) não tem uma função probatória.

Portanto, em hospedeiros infectados, o VHC existe não apenas como um vírus geneticamente homogêneo, mas também como uma população de vírus intimamente relacionados, conhecida como “quase uma espécie de enxame”. Diversos estudos comprovaram que existem variantes resistentes pré-formadas em cada indivíduo infectado. Portanto, a resistência aos DAAs provavelmente se torne o principal desafio da terapia anti-VHC no futuro.57

Além dos novos DAAs com foco nas enzimas virais, há outro grupo terapêutico em vários estágios de desenvolvimento: agentes com foco em hospedeiros (em inglês, host-targetting agentes [HTAs]).57 Os alvos desses compostos são fatores de hospedeiros que o vírus necessita para sua replicação. O desenvolvimento desses compostos se fundamenta na compreensão cada vez maior da biologia molecular do VHC e de sua interação com as células hospedeiras.

Até o presente momento, o medicamento alisporivir, um inibidor da ciclofilina A, é o HTA mais recente que se encontra em testes de fase II para tratamento dos genótipos 2 e 3 do VHC. O foco nos fatores de células de hospedeiros, ao invés de produtos de genes virais, possivelmente tenha a vantagem de uma barreira mais alta à resistência e à especificidade genotípica mais ampla. O motivo para isso é que os fatores de células de hospedeiros são codificados no genoma do hospedeiro e, consequentemente, não estão sujeitos à alta variabilidade genética dos genomas virais.

 

Efeitos Colaterais da Terapia com Interferon Peguilado/RBV

 

Os efeitos colaterais da terapia de combinação com interferon e RBV são inúmeros e frequentes58 e, possivelmente, a terapia tenha que ser interrompida em 10 a 15% de pacientes. Anemia dependente de dose é o principal efeito colateral do RBV; ela é reversível e geralmente estabiliza depois de 6 semanas de tratamento.

A dose de RBV poderá ser reduzida temporariamente nos graus mais leves de anemia. O uso de epoetina é uma opção nos casos em que não for possível corrigir a anemia por meio da redução na dose de RBV. A terapia com RBV deverá ser descontinuada, temporária ou permanentemente, nos casos de desenvolvimento de anemia grave, embora essa interrupção possa afetar adversamente a probabilidade de respostas virológicas sustentadas, dependendo da forma de administração da dose cumulativa de RBV.

Os pacientes com anemia variando de moderada a grave geralmente não toleram o grau de hemólise que ocorre na terapia com ribavirina, que poderá ser muito grave. Além disso, os pacientes portadores de doença cardiovascular correm um grande risco de desenvolver anemia durante a terapia e, nessa circunstância, recomenda-se dar atenção especial à decisão de iniciar a monoterapia com interferon, levando-se em conta os efeitos colaterais desse medicamento.

Os pacientes com qualquer grau de doença cardiovascular sintomática são candidatos à terapia. Os pacientes com hepatite C crônica e condições comórbidas que impedem o uso de ribavirina poderão ser tratados com monoterapia à base de interferon, embora esse tipo de tratamento tenha índices de respostas virológicas sustentadas consideravelmente mais baixos do que a terapia de combinação.

Considerando que a rivabirina é teratogênica, as pacientes devem ser orientadas a não usar esse medicamento durante a gravidez. Erupção cutânea e problemas nasais ou sinusais são outros efeitos colaterais atribuídos à ribavirina. O interferon pode causar ou exacerbar depressão e outros sintomas psiquiátricos.

Recomenda-se muita cautela na administração de terapia com interferon em pacientes depressivos; no entanto, esses pacientes geralmente são gerenciados com antidepressivos, com ou sem redução na dosagem do interferon. O interferon tem muitos outros efeitos colaterais potenciais, incluindo leucopenia e trombocitopenia, disfunção tireóidea, insônia, enfraquecimento dos cabelos, cefaleia, perda de peso, várias disfunções neurológicas e irritabilidade. Há alguns relatos de mortes, normalmente por causa de sepse, suicídio ou doença cardiovascular.

 

Efeitos Colaterais dos Daas,

 

A introdução de novos DAAs foi associada a novos efeitos colaterais. Além dos efeitos colaterais comuns produzidos pelo tratamento com interferon a e/ou ribavirina, os medicamentos boceprevir e telaprevir, que são inibidores da protease da VHC, produzem anemia. O boceprevir pode também agravar a neutropenia e trombocitopenia em mulheres e produzir condições como disgeusia (sabor metálico ou alterado na boca), boca seca, vômito e diarreia.

O telaprevir pode causar erupção cutânea de leve a séria, coceira, hemorroidas e queimação retal ou anal, elevações nos níveis de bilirrubina e ácido úrico, além de desconforto gastrintestinal.59 Embora não provoque anemia, observou-se a presença de fotossensibilidade com o uso de simeprevir.60,61

Por outro lado, o sofosbuvir não apresentou efeitos colaterais específicos em estudos clínicos.54,55 Entretanto, ele é contraindicado para uso em pacientes com insuficiência renal grave (taxa de filtração glomerular <30 mL/min).

 

Informações Financeiras: Sandra Ciesek, MD, e Michael P. Manns, MD, não têm informações financeiras relevantes a declarar.

 

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