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Artigo original:  Stone, J, H. MD, MPH. LGG4 - Related Disease and Retroperitoneal Fibrosis, SAM.       [The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES INC. Hamilton, Ontario, Canada. Copyright © 2015 Decker Intellectual Properties Inc. All Rights Reserved.]                         Tradução: Paulo Henrique Machado.    Revisão técnica: Dr. Lucas Santos Zambon.

                 

John H. Stone, MD, MPH

 

Diretor da Reumatologia Clínica no Massachusetts General Hospital. Professor de Medicina na Harvard Medical School (Boston, MA).

 

Resumo

 

As doenças relacionadas à imunoglobulina G4 (IgG4-RD) afetam quase todos os sistemas de órgãos, sendo que as descobertas histopatológicas são consistentes nos sistemas. A IgG4-RD imita distúrbios malignos, infecciosos e inflamatórios e, portanto, a consideração de características histopatológicas nas biópsias teciduais e as correlações clínico-patológicas rigorosas são essenciais para evitar a obtenção de diagnósticos incorretos. A partir do início dos anos 2000, a IgG4-RD passou a ser reconhecida como causa do que anteriormente se conhecia por fibrose retroperitoneal (FRP) “idiopática”, sendo que, nos dias atuais, considera-se que essa FRP relacionada à IgG4 abrange um subgrupo importante da IgG4-RD. Esta revisão inclui uma visão geral da IgG4-RD e apresenta discussões sobre temas como patologia, fisiopatologia e manifestações clínicas da IgG4. A FRP relacionada à IgG4 também faz parte desta revisão, incluindo tópicos como FRP relacionada à IgG4 versus FRP por outras causas, diferenças entre FRP e outros subgrupos de IgG4-RD, e tratamento de IgG4-RD e de FRP relacionada à IgG4. As figuras mostram as características histopatológicas da IgG4-RD, coloração de tecidos para IgG4, FRP relacionada à IgG4 e periaortite crônica, “doença de “Mikulicz”, IgG4-RD no pulmão, doença renal relacionada à IgG4 e pancreatite tipo 1 (relacionada à IgG4). O quadro apresenta uma lista de condições anteriormente conhecidas por outras denominações, que geralmente se enquadram no espectro da IgG4-RD.

 

Distúrbios Relacionados à LGG4 e Fibrose Retroperitoneal

 

As doenças relacionadas à imunoglobulina G4 (IgG4-RDs) são condições imunomediadas que afetam múltiplos órgãos e imitam muitos distúrbios malignos, infecciosos e inflamatórios.^1?3 O diagnóstico estabelece um vínculo entre diversas condições que antigamente eram consideradas como doenças isoladas em um único órgão que existiam fora do contexto de qualquer condição sistêmica subjacente.

Nos dias atuais, esse tipo de doença afeta potencialmente quaisquer sistemas de órgãos. As descobertas histopatológicas envolvendo a IgG4-RD são consistentes em todo o espectro dos sistemas de órgãos envolvidos no processo. No que diz respeito a essa característica, a IgG4-RD se assemelha a outras condições que afetam múltiplos órgãos, como, por exemplo, sarcoidose e determinadas formas de vasculite sistêmica (por exemplo, granulomatose com poliangite).

A fibrose retroperitoneal (FRP), também conhecida na literatura médica inglesa como “doença de Ormond”, é um processo fibroinflamatório que ocorre no peritônio e pode levar a condições como hidronefrose, insuficiência renal e outros tipos de complicações. Originalmente, a FRP foi descrita em 1905 na literatura médica francesa por Albarran.⁵ A FRP se divide nos subgrupos idiopático e secundário. A FRP idiopática é essencialmente um diagnóstico de exclusão depois que forem eliminadas outras causas da doença, como, por exemplo, exposição a medicamentos, infecções e malignidades.^6,7

A partir do início deste século, passou a haver um reconhecimento cada vez maior de que muitos pacientes com FRP idiopática na realidade tinham uma condição que se enquadra no espectro de IgG4-RD.^8?11 É extremamente importante fazer a distinção entre os subgrupos de FRP, levando-se em consideração as diferentes abordagens ao tratamento de FRP por diferentes causas.

As associações entre FRP e “fibroesclerose multifocal”, atualmente consideradas sinônimos de IgG4-RD, foram reconhecidas durante muitas décadas.¹² Zen e colaboradores analisaram as característica típicas da histopatologia e da imunocoloração da IgG4-RD de 10 entre 17 pacientes japoneses com FRP, sugerindo que uma proporção de casos de FRP idiopática faz parte do espectro da IgG4-RD.¹³

Em uma série do Massachusetts General Hospital, o reexame das biópsias de 13 entre 23 pacientes mostrou que houve diagnósticos histopatológicos de FRP relacionada à IgG4-RD. Além disso, quase metade dos pacientes com FRP relacionada à IgG4-RD apresentaram outras manifestações de IgG4-RD.¹⁴ Não se deve descartar a possibilidade da confirmar o diagnóstico com biópsias de algum órgão fora do retroperitônio.

O Quadro 1 apresenta as condições conhecidas anteriormente por outras denominações que geralmente se enquadram no espectro de IgG4-RD.

 

Quadro 1

 

Condições Conhecidas Anteriormente por Outras Denominações que Geralmente se Enquadram no Espectro de Doença Relacionada À Imunoglobulina G4

FRP Paquimeningite hipertrófica Fibrose mediastinal Mesenterite esclerosante Periaortite/periarterite Aneurisma aórtico inflamatório Pseudotumor inflamatório Nefrite tubulointersticial hipocomplementêmica idiopática com deposições tubulointersticiais extensivas

FRP: fibrose retroperitoneal.

Os dados mais atualizados sugerem que a FRP relacionada à IgG4-RD abrange um subgrupo importante de IgG4-RD. Embora as características histopatológicas de FRP relacionada à IgG4-RD sejam essencialmente idênticas a outras manifestações orgânicas da IgG4-RD, os pacientes com FRP relacionada à IgG4-RD têm a tendência de apresentar uma quantidade menor de órgãos afetados, têm menor probabilidade de ter elevações nas concentrações séricas da IgG4, têm menor probabilidade de serem hipocomplementêmicos, entre outras diferenças.

Ainda permanecem desconhecidas as razões para essa ampla variabilidade na apresentação clínica entre pacientes com IgG4-RD. Esta revisão apresenta uma visão geral da IgG4-RD, com foco na FRP relacionada à IgG4-RD e na discussão sobre o ponto em que a FRP se enquadra no espectro geral da IgG4-RD.

 

Visão Geral da Doença Relacionada à LGG4

 

A IgG4-RD é um distúrbio inflamatório com a tendência de formar lesões tumefativas, que, no início, costumam ser diagnosticadas incorretamente como malignidade. A avaliação cuidadosa das características histopatológicas das biópsias teciduais e a correlação clínica e patológica rigorosa são essenciais para fazer o diagnóstico correto.

As características histopatológicas gerais incluem infiltrado linfoplasmacítico denso, fibrose estoriforme, flebite obliterativa e eosinofilia variando de leve a moderada, conforme a Figura 1. Um percentual elevado de células plasmáticas teciduais - normalmente, 40% - pode ser colorido para IgG4.¹⁵ Entretanto, esse percentual poderá ser alterado tanto pelo tratamento como pelo estágio da doença.

 

IgG4-RD: doença relacionada à IgG4.

 

 

Figura 1 - Características histopatológicas da IgG4-RD. (A) Infiltrado linfoplasmacítico envolto em estruturas filamentosas de fibrose estoriforme (biópsia retroperitoneal)  coloração com hematoxilina-eosina; ampliação de 400 vezes o original. (B) Faixa de fibrose estoriforme secretando um agrupamento de infiltrados linfoplasmacíticos (biópsia da glândula submandibular) - coloração com hematoxilina-eosina; ampliação de 400 vezes o original. (C) Flebite obliterativa. O lúmen dessa veia foi quase totalmente obliterado pelo infiltrado linfoplasmacítico (biópsia da mediastinite esclerosante) - coloração com hematoxilina-eosina; ampliação de 400 vezes o original. (D) Eosinofilia tecidual. A biópsia do rim mostra a presença de nefrite tubulointersticial com uma grande quantidade de eosinófilos no tecido. A fibrose estoriforme forma uma trama em todo o tecido (coloração com hematoxilina-eosina ampliada em 100 vezes).

 

Tipicamente, o número de células plasmáticas IgG4⁺ no interior dos tecidos afetados é maior que 30/campo de alta potência (em inglês, high-power field [HPF]), embora esse número possa se alterar de acordo com órgãos ou sítios teciduais específicos.¹⁵ As características mais comuns da IgG4-RD são pancreatite autoimune, sialadenite nas glândulas salivares maiores (principalmente, as glândulas submandibulares e parótidas), doença orbital (em particular, a dacrioadenite), linfadenopatia e FRP.

O parênquima cerebral e os músculos esqueléticos estão entre os poucos órgãos nos quais ainda não se identificou a IgG4-RD. A FRP relacionada à IgG4 em geral ocorre simultaneamente com periaortite crônica, aortite abdominal relacionada à IgG4 e fibrose perianeurismática relacionada à IgG4.¹⁴ Alguns casos de FRP idiopática que não parecem fazer parte do espectro de IgG4-RD têm apresentações semelhantes e devem ser distinguidos de IgG4-RD por meio de rigorosos estudos histopatológicos e de imunocoloração.

 

Concentrações Séricas da LGG4

 

De um modo geral, os níveis séricos da IgG4 são os primeiros testes diagnósticos a serem solicitados pelos médicos nos casos de suspeita de IgG4-RD, sendo que o valor sérico da IgG4 é extremamente importante para o diagnóstico e o gerenciamento da IgG4-RD. Entretanto, a experiência cada vez maior com a IgG4-RD indica que os níveis séricos da IgG4 têm algumas desvantagens como biomarcadores da atividade da doença.

Concentrações séricas extremamente elevadas de IgG4 (por exemplo, seis a oito vezes acima do limite superior da normalidade) sugerem fortemente o diagnóstico de IgG4-RD. Os pacientes com doença em múltiplos órgãos geralmente apresentam elevações drásticas nas concentrações séricas de IgG4, que ocasionalmente chegam a ser superiores a 4mg/dL.¹⁶

Entretanto, uma grande proporção de pacientes com comprovação por meio de biópsias e com IgG4-RD validada clinicamente apresenta concentrações séricas normais de IgG4 mesmo antes do tratamento.¹⁷ Portanto, a confiabilidade nas elevações das concentrações séricas de IgG4 para fins diagnósticos provavelmente resulte em subdiagnósticos.

Além disso, a correlação entre concentração sérica de IgG4 e atividade da doença, em qualquer ponto específico no tempo, também não é confiável. A recidiva da doença no contexto de níveis séricos persistentemente normais de IgG4 ocorre em cerca de 30% de pacientes.¹⁸ Por conseguinte, as concentrações séricas de IgG4 não devem ser consideradas indicadoras exclusivas da atividade da doença.

A Figura 2 mostra a imunocoloração tecidual para IgG4.

 

 

 

Figura 2 - Imunocoloração tecidual para IgG4. Essa glândula lacrimal colore com abundância para as células plasmáticas IgG4⁺. A coloração do IgG correspondente demonstra uma proporção elevada de IgG4 em relação à IgG (ampliação de 100 vezes).

 

Por outro lado, concentrações séricas extremamente elevadas de IgG4 na linha de base são preditoras de grande probabilidade de manifestações súbitas da doença no futuro. O mesmo se aplica à IgE e às contagens de eosinófilos no sangue periférico na linha de base.

Em uma série de 60 pacientes que haviam sido tratados com depleção de células B, as concentrações séricas de IgG4, imunoglobulina E (IgE) e os eosinófilos em circulação na linha de base foram preditores de recidivas subsequentes, com taxas de risco de 6,2 (IC de 95%; 1,2 a 32,0), 8,2 (1,4 a 50,0) e 7,9 (1,8 a 34,7), respectivamente.¹⁹

Quanto mais elevados forem os valores na linha de base, maior será o risco de recidiva, sendo que o tempo para ocorrência de recidiva será mais curto. Apenas 10% de pacientes apresentaram os três principais fatores de risco, evidenciando a importância de medir os três fatores de risco na linha de base.

A Figura 3 mostra a FRP relacionada à IgG4 e periaortite crônica.

 

FRP: fibrose retroperitoneal; TC: tomografia computadorizada.

 

 

Figura 3 - FRP relacionada à IgG4 e periaortite crônica. (A) Angiograma por TC (visão coronal) mostrando a FRP e o encaixe da aorta. (B) Angiograma por TC (visão transversal) mostrando o cerco das artérias ilíacas pelo infiltrado fibroinflamatório. (C) Biópsia retroperitoneal demonstrando a presença de flebite obliterativa. Há também um nervo periférico (lado superior esquerdo) encaixado pelo infiltrado fibroinflamatório.

 

Resumindo, elevações substanciais nos níveis séricos da IgG4 são úteis para ajudar a definir o diagnóstico de IgG4-RD, porém, consideradas isoladamente, não são diagnósticas. Uma grande minoria de pacientes com doença confirmada por meios histopatológicos - aproximadamente, 40% - apresenta concentrações séricas normais de IgG4.

As concentrações de IgG4 se correlacionam apenas vagamente com a atividade da doença e são preditoras imperfeitas da necessidade de tratamento adicional. Entretanto, concentrações séricas elevadas de IgG4 no diagnóstico são marcadores para pacientes que provavelmente apresentem manifestação súbita após a redução gradual ou atenuação do tratamento.

 

Patologia da Doença Relacionada à LGG4

 

As descobertas morfológicas mais marcantes incluem presença de um infiltrado linfoplasmacítico denso rico em células plasmáticas IgG4⁺. Os estudos histológicos rotineiros (por exemplo, colorações com hematoxilina-eosina) e imunocolorações para IgG e IgG4 são importantes para estabelecer o diagnóstico, embora as descobertas histológicas sejam condição sine qua non dessa doença.

Com frequência, refere-se à IgG4-RD como doença “fibroinflamatória”, e muitos pacientes com FRP relacionada à IgG4-RD tendem mais para a extremidade fibrótica do espectro da doença. Entretanto, nos casos em que se faz a biópsia nas fases iniciais da doença, não é possível distinguir as características histopatológicas e de imunocoloração das biópsias retroperitoneais da IgG4-RD de outros sítios.

 

Características Histológicas

 

O infiltrado linfoplasmacítico é envolto por fibrose “estoriforme”, um processo fibrótico em espirais irregulares que, embora seja distintivo, não é diagnóstico de IgG4-RD.^20,21 Flebite obliterativa, que resulta na destruição do lúmen venoso, é outra lesão típica que se observa na maioria dos casos.²¹ Às vezes, as colorações com elastina ajudam a identificar a flebite obliterativa. Observa-se infiltraçãoeosinofílica em, aproximadamente, 50% de casos.²¹

 

Imunocoloração

 

Um percentual desproporcional de células plasmáticas localizadas no interior das lesões teciduais causadas pela IgG4-RD colorem para IgG4. Portanto, o aumento no número de células plasmáticas IgG4⁺/HPF e uma proporção elevada entre células plasmáticas IgG4⁺/células plasmáticas IgG⁺ dão suporte ao diagnóstico de IgG4-RD, embora nenhum número de células plasmáticas IgG4⁺ nas biópsias seja, por si só, suficiente para dar suporte ao diagnóstico de IgG4-RD.¹⁵ A correlação clínico-patológica cuidadosa e o julgamento clínico correto são fundamentais para o diagnóstico de IgG4-RD.

 

Considerações Importantes na Patologia de Frp Relacionada à LGG4-Rd

 

A descrição clássica da patologia de FRP é de tecido esclerótico no retroperitôneo com tendência de envolver a aorta, os vasos ilíacos e as estruturas adjacentes, em especial os ureteres.²² De um modo geral, o diagnóstico exato de FRP é um grande desafio por duas razões principais. Em primeiro lugar, os sintomas que se apresentam podem ser sutis e inespecíficos. Acredita-se que isso possa ser explicado pelo fato de que a doença e suas características histopatológicas estejam em um estado muito avançado no momento do diagnóstico.

Nesse cenário, geralmente as biópsias são dominadas por fibrose, comprometendo a capacidade de o patologista identificar os infiltrados linfoplasmacíticos e as células plasmáticas IgG4 positivas, que são características importantes nos estágios iniciais da IgG4-RD. Em segundo lugar, levando-se em consideração a inacessibilidade relativa ao retroperitôneo, a maior parte dos esforços diagnósticos se concentra nas biópsias com agulhas.

Normalmente, as biópsias com agulhas são eficazes para excluir a presença de malignidades com um grau razoável de certeza, embora produzam quantidades insuficientes de tecido que permitam compreender a arquitetura do processo subjacente.

Com frequência, a fibrose estoriforme e a flebite obliterativa são identificadas nos casos de FRP relacionada à IgG4-RD, mesmo que a presença de infiltrados linfoplasmacíticos não seja tão evidente. Além disso, em pacientes com doença fibrótica em estado avançado, a proporção de células plasmáticas IgG4⁺ em relação ao número total de células plasmáticas no tecido possivelmente tenha mais utilidade diagnóstica do que o número total de células plasmáticas IgG4⁺/HPF.

Qualquer proporção IgG4/IgG acima de 40% é consistente com IgG4-RD, mesmo nas situações em que o número total de células plasmáticas seja baixo. Em algumas circunstâncias, até 10 células plasmáticas IgG4⁺/HPF dão suporte ao diagnóstico de IgG4-RD, principalmente nos casos em que as características clínicas e patológicas forem consistentes com o diagnóstico.

A aparência morfológica dos tecidos é a chave para o diagnóstico de FRP relacionada à IgG4-RD, considerando que é um indicador mais sensível e específico que os números absolutos de células IgG4 positivas.¹⁴

 

Frp Relacionada à Igg4-Rd Versus Frp por Outras Causas

As causas de FRP que não fazem parte do espectro da IgG4-RD incluem medicações, doenças malignas, infecções, radiação e cirurgia prévia. As medicações implicadas com mais frequência na etiologia de FRP são as seguintes: metisergida, ergotamina, ß-bloqueadores, metildopa e hidralazina.

Entretanto, cabe observar que não há provas definitivas da associação de algumas dessas medicações.⁶ As seguintes malignidades que poderão resultar em FRP são: sarcomas, linfomas de Hodgkin e não Hodgkin, carcinoides e carcinomas no colo, próstata, mama, estômago e ovário. Infecções como histoplasmose, tuberculose e actinomicose; cirurgia abdominal anterior;²² e exposição ao amianto²³ também foram associadas à FRP. Camadas hialinizadas de fibrose inespecíficas na aparência são típicas de FRP relacionada à IgG4-RD.

 

Fisiopatologia de LGG4-RD

 

Uma das teorias predominantes sobre a fisiopatologia de IgG4-RD sugere que uma nova população de células CD4⁺ organiza a doença, que é sustentada por uma apresentação contínua de antígenos pelas células B. As principais evidências que dão suporte a essa hipótese vêm se acumulando ao longo do tempo, embora o(s) agentes(s) desencadeador(es) das vias fibroinflamatórias associadas ainda não seja(m) muito claro(s).

 

Papel Direto Para LGG4

 

Nos dias atuais, caiu em descrédito a teoria de que, na maior parte dos casos, a IgG4 propriamente dita seja o ponto central da etiologia da doença. Aparentemente, uma grande variedade de outros elementos do sistema imune tem papel mais importante na fisiopatologia de IgG4-RD. As propriedades da molécula IgG4 parecem exercer efeito supressivo sobre as inflamações.

A molécula IgG4 é um ligante fraco dos receptores C1q e Fey, tendo em vista que alguns aminoácidos críticos se diferenciam no domínio CH2.^24,25 Consequentemente, a capacidade da IgG4 para ativar a via clássica de complementos e participar na citotoxicidade dependente de anticorpos mediada por células é atenuada substancialmente, em comparação com as capacidades de outras subclasses de IgG (por exemplo, IgG1).²⁵

Além disso, por causa da troca do braço Fab, que é exclusiva da IgG4 entre todas as classes de IgG, o agrupamento de moléculas IgG4 in vivo se compõe de “anticorpos assimétricos”, com capacidade reduzida para ligar antígenos e formar complexos imunes. Resumindo, é admissível que a IgG4 desempenhe o importante papel de um “reservatório de antígenos” não inflamatórios, cuja função é absorver antígenos por meio de uma ligação monovalente em um processo que tende a infrarregular a inflamação.³

 

Linhagem de Células B

 

Levando-se em consideração a eficácia da depleção de células B na IgG4-RD,^26?28 as células B, assim como as células da mesma linhagem, desempenham claramente algum papel importante nesse tipo de doença retroperitoneal. Acredita-se que as células B e os plasmablastos tenham papéis fundamentais na apresentação de antígenos para as células T.

A rapidez no declínio da concentração sérica da IgG4, após a depleção de células B, sugere que as células que predominam na IgG4 no soro sejam plasmablastos de vida curta e células plasmáticas. Os plasmablastos são encontrados em altas concentrações na IgG4-RD, seja qual for a concentração sérica da IgG4.^17,29,30

Aparentemente, os plasmablastos totais e os plasmablastos IgG4⁺ são excelentes biomarcadores para a atividade da doença nos casos de IgG4-RD, sendo que as respectivas medições são muito úteis no diagnóstico. Os plasmablastos em circulação na IgG4-RD demonstram a presença de hipermutação somática intensa, que é uma característica da interação com as células T que se localizam no interior dos centros germinais dos linfonodos.³¹

 

Células T

 

Os relatos implicando as células T auxiliares tipo 1 (Th1) e as células Th2 na fisiopatologia da IgG4-RD são conflitantes. As células T CD4⁺, que são as células mais abundantes nos tecidos afetados, tipicamente se dispersam em todas as lesões localizadas causadas pela IgG4-RD.^32,33 A expansão clonal de uma população expandida de linfócitos T citotóxicos CD4⁺, tanto no sangue periférico como em lesões fibróticas em pacientes com IgG4-RD, sugere que essas células estão centralizadas em relação à doença.³¹

Essas células T citotóxicas geram produtos como granzima B e perforina que, em geral, estão associados às células T CD8⁺. Esses produtos produzem também o fator de crescimento transformador ß, interferon y e interleucina-1 (IL-1), sendo que todos podem ser mediadores importantes de fibrose. Por outro lado, as células Th2 se acumulam apenas no sangue de indivíduos com atopia concomitante e não apresentam a mesma oligoclonalidade que os linfócitos T citotóxicos CD4⁺.^34,35

É provável que as respostas das células T auxiliares foliculares, separadamente dos linfócitos T citotóxicos CD4⁺, sejam responsáveis pelo desenvolvimento de centros germinais nos linfonodos (assim como nos órgãos envolvidos). Teoricamente, essas células T auxiliares foliculares produzem as citocinas (por exemplo, IL-4), que estimulam a troca de classe da IgG4, culminando na criação de plasmablastos secretores de IgG4 e de células plasmáticas de longa duração.

 

Manifestações Clínicas de Igg4-Rd

As manifestações da IgG4-RD nos sítios de múltiplos órgãos serão discutidas a seguir.

 

Sintomas Constitucionais e Musculoesqueléticos

 

Tipicamente, a IgG4-RD se apresenta na forma subaguda, com a presença de sinais e sintomas de disfunção orgânica por meses ou anos, mesmo antes do diagnóstico. Perdas de peso de 4,5 a 9kg são comuns, mesmo que, paradoxalmente, os pacientes aparentem estar bem.

De maneira geral, a fadiga acompanha a IgG4-RD, em especial nos pacientes com a doença em múltiplos órgãos. No entanto, a presença de febre não é comum. A artrite de Frank é atípica, embora muitos pacientes se queixem de artralgias e de outros sintomas musculoesqueléticos, em especial a entesopatia, cujas características ainda não são muito conhecidas até o momento.

 

Doença de Mikulicz: Glândulas Lacrimais, Parótidas e Submandibulares

 

A apresentação clássica de IgG4-RD da tríade formada por dacrioadenite, crescimento da glândula parótida e da glândula submandibular, foi conhecida por mais de 100 anos como “doença de Mikulicz”.^36,37 O crescimento isolado da glândula submandibular, quase sempre bilateral, também é uma descoberta nos casos de IgG4-RD. O crescimento da glândula lacrimal é a característica mais comum de doença oftálmica relacionada à IgG4.

 

Órbitas

 

A proptose pode ser o resultado de combinações de lesões orbitais, tais como os pseudotumores que não afetam a glândula lacrimal, inflamação e espessamento dos músculos extraoculares.³⁸ Os pseudotumores oculares ocorrem com frequência em regiões anatômicas difíceis de coletar materiais para biópsias, como, por exemplo, o seio cavernoso e o ápice orbital, onde poderão causar danos consideráveis por causa da compressão de estruturas vitais em espaços exíguos.

A doença do ducto nasolacrimal (obstrução) também é uma ocorrência comum nos casos de IgG4-RD; ela imita granulomatose com poliangite. A ocorrência de esclerite é rara, embora haja alguns relatos desse tipo de doença.

A Figura 4 ilustra a doença de Mikulicz.

 

 

 

Figura 4 - Doença de Mikulicz. (A) Aumento na glândula lacrimal em um paciente com dacrioadenite relacionada à IgG4 e sialadenite esclerosante. (B) Aumento na glândula parótida e submandibular no mesmo paciente que aparece em (A). (C) O aumento isolado na glândula submandibular, quase sempre bilateral, também é uma descoberta comum nos casos de IgG4-RD.

 

Ouvido/Nariz/Garganta E Glândula Tireoide

 

Rinite alérgica, pólipos nasais, sinusite crônica, obstrução nasal e rinorreia são comuns em IgG4-RD. Entretanto, as células Th2 de memória em circulação são encontradas apenas em pacientes com históricos pré-existentes de atopia.³⁵ A prevalência de atopia entre pacientes com IgG4-RD aparentemente se assemelha à prevalência na população em geral, embora um subgrupo de pacientes não atópicos tenha eosinofilia no sangue periférico e apresente níveis elevados de IgE.³⁴

Esse fato sugere que, em alguns pacientes, a IgG4-RD propriamente dita, além da atopia, contribui para a eosinofilia e para a elevação nos níveis de IgE. Eosinofilia periférica acentuada e concentrações séricas elevadas de IgE na linha de base são marcadores de pacientes com risco elevado de manifestação súbita da doença após o tratamento.¹⁹

Há relatos de lesões por massa que causam destruição substancial dos tecidos nos seios nasais, no ouvido médio e nos ossos faciais.^39,40 A IgG4-RD pode também ocasionar inflamação difusa na faringe, na hipofaringe e nas cordas vocais.⁴¹ A tireoidite de Riedel foi associada à IgG4-RD de forma convincente.⁴² Entretanto, ainda permanece incerta a relação entre tireoidite fibrosante de Hashimoto e IgG4-R.

 

Linfadenopatia

 

Há inúmeras descrições de variantes histopatológicas de linfadenopatia relacionada à IgG4.⁴³ Uma delas é uma imitação bem próxima da doença de Castleman. Tipicamente, a linfadenopatia associada à IgG4-RD é uma doença generalizada ou localizada adjacente a algum órgão afetado.⁴⁴ Os linfonodos envolvidos, em geral, têm diâmetro de 1 a 3cm e não são sensíveis.

 

Aorta Torácica, Ramificações Aórticas E Lesões Coronarianas

 

Às vezes, a aortite relacionada à IgG4 é uma descoberta cirúrgica ou um diagnóstico inesperado após a identificação de alguma descoberta radiológica incidental. A aortite relacionada à IgG4 poderá resultar em aneurismas ou em dissecções na aorta torácica, embora seja raro o envolvimento das ramificações aórticas primárias, como, por exemplo, as artérias subclávias, ao contrário das células gigantes e da arterite de Takaiasu.⁴⁵ Existem registros de lesões na artéria coronária em casos de IgG4-RD que, eventualmente, provocam a formação de aneurismas na artéria coronária.⁴⁶

 

Pulmão

 

A IgG4-RD atinge o grau máximo de diversidade nas manifestações clínicas e nas características radiológicas nos pulmões. A IgG4-RD tende a acompanhar os feixes broncovasculares desses órgãos, ocasionando o espessamento do feixe broncovascular, que se torna evidente nos estudos por tomografia computadorizada (TC), conforme a Figura 5. Outras características radiológicas da IgG4-RD incluem nódulos pulmonares, opacidades em vidro fosco, espessamento da pleura e doença pulmonar intersticial.

 

 

TC: tomografia computadorizada.

 

Figura 5 - Doença pulmonar relacionada à IgG4. Estudo por TC do pulmão mostrando o espessamento nas vias respiratórias e a presença de infiltrados tipo vidro fosco.

 

Rins

 

A nefrite tubular intersticial (NTI) é a forma mais comum de doença renal relacionada à IgG4. O resultado é a presença de disfunção renal em estado avançado ou mesmo de doença renal em estágio terminal. A urinálise em pacientes com as complicações desse tipo de doença geralmente é normal.

De um modo geral, a proteinúria da NTI relacionada à IgG4 é subnefrótica. Na realidade, a presença de proteinúria significativa provavelmente eleve o espectro da glomerulonefropatia membranosa concomitante, que ocorre em uma minoria de pacientes com IgG4-RD e doença renal.

Os estudos por TC em casos de NTI relacionada à IgG4 revelam aumento renal substancial e a presença de lesões hipodensas no interior do parênquima renal. Com frequência, a NTI relacionada à IgG4 está associada à hipocomplementemia profunda, cujos fundamentos ainda não são muito bem compreendidos. A ligação da IgG4 com os complementos não é eficaz e, consequentemente, é pouco provável que seja uma grande contribuinte para a deposição do complexo imune nesse tipo de doença. Todavia, há descrições de complexos imunes contendo IgG4.⁴⁷

Uma explicação alternativa para a hipocomplementemia em alguns pacientes é que uma proporção substancial de complexos imunes formados contém IgG1 ou IgG3, subclasses que são ligantes eficientes de complementos e, de um modo geral, são também elevados nos casos de IgG4-RD. Rins afetados pela IgG4-RD poderão se atrofiar, mesmo no contexto de boas respostas clínicas à terapia.⁴⁸

A Figura 6 mostra a doença renal relacionada à IgG4.

 

TC: tomografia computadorizada.

 

 

 

Figura 6 - Doença renal relacionada à IgG4. (A) Estudo por TC dos rins demonstrando aumento renal e a presença de lesões hipodensas no rim. (B) Biópsia renal mostrando a presença de fibrose estoriforme e de infiltrado linfoplasmacítico no interstício renal (coloração tricromática; ampliação do original em 400 vezes).

 

Doença no Pâncreas e no Trato Biliar

 

O pâncreas foi o primeiro órgão a ser reconhecido como tendo associação às concentrações séricas de IgG4.^40?51 Nos dias atuais, passou-se a reconhecer a existência de dois subtipos de pancreatite autoimune (PAI), sendo que apenas um deles (tipo 1) está associado à IgG4-RD.

A PAI tipo 1 demonstra as descobertas histopatológicas clássicas de pancreatite linfoplasmacítica esclerosante. A icterícia obstrutiva ? “icterícia indolor” ? é a apresentação clínica mais comum da PAI tipo 1 induzida por colangite esclerosante concomitante relacionada à IgG4-RD. O diabetes melito secundário ocorre em, aproximadamente, 50% de todos os casos.

Tipicamente, as varreduras abdominais por TC em pacientes com PAI revelam a presença de aumento pancreático difuso, geralmente associada à intensificação tardia e a uma borda capsular de baixa densidade.⁵² De um modo geral, o ducto pancreático apresenta um estreitamento irregular e difuso.

Normalmente, a colangite esclerosante relacionada à IgG4-RD ocorre simultaneamente com a PAI tipo 1 e, com muito menos frequência, isoladamente. A colangite esclerosante relacionada à IgG4-RD deve ser diferenciada de colangite esclerosante primária e de colangiocarcinoma hilar.

A Figura 7 mostra a pancreatite relacionada à IgG4.

 

TC: tomografia computadorizada.

 

 

Figura 7 - Pancreatite relacionada à IgG4. Varredura por TC mostrando aumento em forma de salsicha no pâncreas de um paciente com IgG4-RD.

 

Doença no Sistema Nervoso

 

A IgG4-RD está entre as causas mais comuns de paquimeningite hipertrófica “idiopática”, assim como é causa estabelecida de hipofisite,⁵³ embora sejam raros os relatos de envolvimento do parênquima cerebral. A hipofisite relacionada à IgG4-RD pode ocasionar deficiências hormonais na hipófise anterior e na posterior.

As imagens por ressonância nuclear magnética (IRM) mostram aumento selar e espessamento no pedículo hipofisário. Os estudos de IRM geralmente revelam a presença de inflamação perineural nos nervos periféricos na área da órbita, em especial os nervos trigêmeo e infraorbital.⁵⁴ Essas lesões nos nervos periféricos geralmente são assintomáticas, porém, às vezes, ocasionam disestesias e outros incômodos.

 

Fibrose Retroperitoneal

 

Com frequência, a FRP relacionada à IgG4 está associada à periaortite crônica e tende a ter três sítios como alvos:

               regiões periaórtica/arterial, envolvendo os tecidos conjuntivos ao redor da aorta abdominal ou suas primeiras ramificações;

               áreas periureterais, causando obstrução ureteral e hidronefrose;

               massa semelhante a uma placa, que envolve amplamente o retroperitôneo.

As apresentações mais comuns de FRP relacionada à IgG4 e de periaortite crônica são: dor nas costas mal localizada, dor nos flancos, dor na parte inferior do abdome ou coxas, edema nas extremidades inferiores; e hidronefrose resultante do envolvimento ureteral. De um modo geral, essas apresentações são primeiramente sutis, subagudas no início e inespecíficas, o que retarda o diagnóstico.

A dor é o sinal mais comum de apresentação de FRP e ocorre em, aproximadamente, 90% de pacientes.^22,23,55 A localização da dor varia entre várias regiões: as costas, os flancos, o(s) testículo(s) ou um ou mais quadrantes abdominais. Outras características comuns incluem sintomas constitucionais como fadiga, perda de peso, febre, calafrios e sudorese noturna, que ocorrem em 20 a 40% dos pacientes.

Sintomas gastrintestinais, incluindo náusea, vômito e constipação, afetam de 25 a 30% dos pacientes e, em alguns casos, refletem outro processo formador de fibras, como, por exemplo, mesenterite esclerosante. Outras condições também foram descritas e incluem hidrocele, claudicação nas extremidades inferiores, anejaculação e frequência urinária.

 

Diferenças Entre Frp e Outros Subgrupos de LGG4-Rd

 

Os dados que estão surgindo indicam que os pacientes com FRP relacionada à IgG4 formam um subgrupo distinto de IgG4-RD, com um padrão diferente de envolvimento de órgãos, uma predileção mais baixa por doença sistêmica generalizada e uma quantidade menor de características laboratoriais de inflamação.¹⁷

Como exemplos, há os pacientes com doença renal relacionada à IgG4 que não têm probabilidade de desenvolver doença renal intrínseca relacionada à IgG4 ou que têm linfadenopatia difusa. Por outro lado, há descrições da FRP relacionada à IgG4 em associação com tireoidite de Riedel relacionada à IgG4, paquimeningite relacionada à IgG4 e aortite.

Os pacientes com FRP relacionada à IgG4 têm maior probabilidade de apresentar concentrações séricas normais de IgG4, em comparação com os indivíduos com outras manifestações orgânicas dessa doença e, em raras situações, demonstram a presença de hipocomplementemia. As razões para essas diferenças nos subgrupos ainda não são muito claras.

 

Estudos de Imagens em LGG4-Rd

 

Não há características imagiológicas típicas relacionadas à IgG4 que ajudem a fazer distinção entre FRP relacionada à IgG4 e FRP idiopática.¹⁴ Nos casos de abordagens gerais à IgG4-RD, as varreduras por TC no tórax, abdome e pelve ajudam a detectar o envolvimento de doença assintomática.

Muitos pacientes com FRP fazem TC abdominal e pélvica como parte do exame completo inicial. A inclusão de TC torácica é bastante útil para detectar linfadenopatia intratorácica, envolvimento pericárdico, fibrose mediastinal e envolvimento pulmonar, incluindo nódulos pulmonares, pseudotumores e doença pulmonar intersticial.

Os estudos por TC em pacientes com FRP revelam a presença de espessamento tecidual ao redor da aorta abdominal, desde o nível de vasos renais até a ramificação das artérias ilíacas. A densidade dos tecidos moles pode se estender ao redor da veia cava inferior, ureteres ou da parede pélvica lateral, estendendo-se até as áreas presssacral, retrovesicular ou paracólica.^14,22,23

Observa-se a presença de hidronefrose unilateral ou bilateral em, aproximadamente, 50% dos casos. A linfadenopatia pélvica é uma ocorrência comum que acompanha a FRP por TC e não ajuda a fazer distinção entre FRP maligna e idiopática.^14,56

A presença de massas mensentéricas também é comum e, em alguns casos, a distinção entre FRP e mesenterite esclerosante é muito difícil. Infelizmente, as características imagiológicas da FRP não distinguem com certeza absoluta as várias etiologias da doença. A biópsia é essencial para excluir malignidades.

Avaliou-se a IRM como modalidade diagnóstica adicional à TC. Uma série retrospectiva de 50 pacientes com FRP maligna ou idiopática comparou as características da IRM nos dois grupos.⁵⁶ Alguns casos relacionados a malignidades foram associados a uma maior probabilidade de extensão acima das artérias renais e abaixo da bifurcação da aorta. Por outro lado, os pacientes com FRP idiopática tinham mais chances para demonstrar distração ureteral medial em comparação com os pacientes com FRP maligna.

A TC por emissão de pósitrons (PET) é uma modalidade que vem sendo usada com frequência cada vez maior nos casos de FRP. Os métodos para detectar diferenças nas descobertas entre FRP idiopática e FRP secundária usando a técnica PET ainda não foram totalmente esclarecidos.⁵⁷ Em um estudo, 20 entre 26 pacientes com FRP idiopática demonstraram reabsorção de fluorodesoxiglicose (FDG).⁵⁸

A utilidade de acompanhar os pacientes após a imunossupressão também chegou a ser avaliada em algumas séries menores. Vaglio e colaboradores acompanharam o curso da FRP por PET-CT em sete pacientes e mostraram que seis deles apresentaram redução na avidez da FDG com terapia imunossupressiva.⁵⁹

 

Tratamento de LGG4-Rd e Frp Relacionada à LGG4

 

Nenhum teste específico chegou a abordar o tratamento de FRP relacionada à IgG4. De um modo geral, a maior parte do que se conhece atualmente sobre o tratamento de IgG4-RD foi extrapolada da literatura sobre pancreatite autoimune e de uma série de casos relativamente pequena envolvendo pacientes com esse tipo de doença.

Recentemente, foi publicada uma declaração de consenso sobre gerenciamento e tratamento de IgG4-RD por uma colaboração internacional de investigadores.⁶⁰ A literatura sobre pancreatite autoimune estabeleceu o padrão para uso de corticosteroides como terapia de primeira linha.^18,61 De um modo geral, a dosagem recomendada de corticosteroides é de 40 ou 30mg de prednisona ao dia, reduzida por 5 a 10mg semanalmente até atingir a dosagem diária de 5mg e, a seguir, continuada durante, pelo menos, 6 meses.¹⁸

Aparentemente, os glicocorticoides são altamente eficazes para controlar a doença no contexto de IgG4-RD, embora a crescente experiência longitudinal sugira que apenas uma pequena minoria de pacientes consegue remissões duradouras após a descontinuação no uso de glicocorticoides. A regra geral é continuar o tratamento com prednisona na dosagem de 5 a 10mg/dia.⁶²

Há uma escassez relativa de informações que deem suporte ao uso de medicações convencionais que poupam esteroides como a azatioprina, metotrexato ou micofenolato de mofetila, nos casos de IgG4-RD. Os estudos sobre o micofenolato de mofetila também são muito limitados para aplicação no tratamento de FRP idiopática.⁶³

Em uma série de casos prospectivos envolvendo 28 pacientes, todos eles receberam prednisona na dose inicial de 40mg/dia, que foi reduzida gradualmente durante 6 meses, em combinação com 1.000mg de micofenolato de mofetila, 2x/dia, por uma média de 24 meses.⁶³

Os autores concluíram que, depois de 6 meses, 89% (25 entre 28) de pacientes apresentaram uma redução de 25% no tamanho da massa para-aórtica por TC abdominal, embora tenha sido impossível determinar se a proporção dessa melhora foi atribuída ao micofenolato de mofetila ou somente à prednisona.

O tamoxifeno foi uma grande promessa nas investigações iniciais, sendo que um artigo publicado recentemente aprovou o uso desse medicamento.⁶⁴ Em um estudo observacional de 55 pacientes com FRP idiopática que haviam sido tratados com 20mg de tamoxifeno, 2x/dia, a maioria deles (85%) apresentou alívio rápido dos sintomas em 3 semanas.

Com base na repetição sucessiva de varreduras por TC, a maioria dos pacientes (39 entre 55; 71%) teve regressão em massa variando de moderada (menos de 50%), significativa (>50%) ou completa depois de 4 meses, seguida de mais regressão depois de 8 meses (47 entre 55; 85%). Entre os 55 pacientes, 19 que haviam usado prednisona em combinação com azatioprina ou micofenolato de mofetila não responderam à terapia à base de tamoxifeno.⁶⁵

A depleção de células B aparentemente não é muito eficaz nos casos de IgG4-RD.^26?28 O rituximabe diminui de forma significativa as pontuações da atividade da doença após o tratamento, assim como um declínio seletivo nos níveis séricos de IgG4, sugerindo que os plasmablastos e as células plasmáticas que produzem IgG4 nessa condição são da variedade de vida curta.

A depleção de células B também tem algum impacto sobre a contribuição das células T para a doença. Existem estudos adicionais sobre depleção de células B e outras estratégias com foco na linhagem de células B (por exemplo, plasmablastos). Vale a pena também considerar as terapias anti-células T.

As intervenções cirúrgicas e urológicas ainda são os grandes pilares do tratamento de FRP.⁶⁶ Uma das abordagens para otimizar os resultados é a combinação de terapias intervencionistas/cirúrgicas e de terapia médica. Observa-se a presença de hidronefrose em, aproximadamente, 50% de pacientes; portanto, é necessário colocar stents. Com frequência, a colocação de stents é seguida de ureterólise por causa da persistência da hidronefrose ou da dependência da colocação de stent ureteral.

 

Informações Financeiras: John H. Stone, MD, MPH, não tem nenhuma informação financeira relevante a declarar.

 

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