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Hidrocortisona no choque séptico

Autores:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Rodrigo Díaz Olmos

Doutor em Medicina pela Faculdade de Medicina da Universidade de são Paulo (FMUSP). Diretor da Divisão de Clínica Médica do Hospital Universitário da USP. Docente da FMUSP.

Última revisão: 15/09/2008

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Terapia com hidrocortisona em pacientes com choque séptico

Hydrocortisone therapy for patients with septic shock. N Engl J Med 2008; 358:111 [Link livre para o artigo original]

 

Fator de impacto da revista (New England Journal of Medicine): 51,296

 

Contexto Clínico

A sepse é uma das principais causas de morbidade e mortalidade no mundo, o choque séptico representando sua expressão de maior gravidade. Algumas medidas clínicas como o controle glicêmico e o uso da proteína C ativada demonstraram benefício nestes pacientes. Entre estas medidas o uso de corticosteróides é motivo de controvérsia. Estudos iniciais sugeriam que seu uso estava associado com aumento de mortalidade, mas estudos mais recentes, com doses menores, sugerem que existe um benefício com a sua utilização. Embora a hidrocortisona seja amplamente utilizada em pacientes com choque séptico, um benefício na sobrevida só foi demonstrado em pacientes que permanecem hipotensos após reposição volêmica e uso de vasopressores e nos quais os níveis plasmáticos de cortisol não aumentam adequadamente após administração de cortrosina (corticotropina). Este estudo foi originalmente concebido para avaliar a eficácia e a segurança da terapia com doses baixas de hidrocortisona numa ampla população de pacientes com choque séptico, particularmente nos pacientes que responderam ao teste da cortrosina, uma população na qual os benefícios dos corticosteróides não haviam sido provados.

 

O Estudo

Foi um estudo multicêntrico que incluiu 499 pacientes com mais de 18 anos de idade que apresentavam evidência clínica de infecção, evidência de resposta inflamatória sistêmica a esta infecção, e aparecimento de choque em até 72 horas após a admissão. Os pacientes foram randomizados para receber placebo ou 50 mg de hidrocortisona a cada 6 horas por 5 dias, com diminuição progressiva da medicação após este período com retirada completa da medicação após 11 dias. Os pacientes também foram avaliados quanto à presença de resposta adequada ao teste da cortrosina (usado para diagnóstico de insuficiência adrenal relativa). O desfecho primário analisado foi mortalidade em 28 dias em pacientes sem resposta ao teste da cortrosina. Outros desfechos analisados foram: mortalidade em 28 dias nos pacientes respondedores ao teste da cortrosina, mortalidade na unidade de terapia intensiva e hospitalar, mortalidade após um ano da randomização, reversão da falência de múltiplos órgãos e do choque, e duração da permanência na UTI e no hospital.

 

Resultados

Dentre os pacientes estudados 46,7% não responderam ao teste da cortrosina. A mortalidade dentre estes pacientes foi de 39,2% nos pacientes randomizados para uso de hidrocortisona e 36,1% nos pacientes randomizados para placebo (p=0,69). Também não houve diferença de mortalidade em 28 dias no grupo de pacientes respondedores ao teste da cortrosina (28,8% vs 28,7%; p=1,00), nem no grupo como um todo (34,3% vs 31,5%, p=0,51). Os autores realizaram múltiplas análises post-hoc tentando encontrar algum subgrupo em que teria ocorrido alguma diferença significativa. Verificaram que, no subgrupo de doentes que mantinham pressão arterial sistólica menor que 90mmHg após 30 minutos da entrada no estudo, a mortalidade no 28º dia foi menor no grupo da hidrocortisona em comparação com o placebo, mas sem diferença estatisticamente significante (44,9% vs 56,1%; p=0,28). Também não houve diferença na proporção de pacientes que tiveram o choque revertido, embora a duração do tempo de choque (dentre os pacientes que tiveram o choque revertido) tenha sido menor no grupo de hidrocortisona comparado ao placebo (grupo total: 3,3 dias vs 5,8 dias; p<0,001; grupo com resposta ao teste da cortrosina: 2,8 dias vs 5,8 dias; p<0,001; grupo sem resposta ao teste da cortrosina: 3,9 dias vs 6,0 dias; p=0,06).

 

Aplicação para a Prática Clínica

O estudo CORTICUS não conseguiu demonstrar benefício da hidrocortisona em relação à mortalidade de pacientes com choque séptico, mesmo naqueles pacientes com ausência de resposta ao teste da cortrosina, que é o critério de definição de insuficiência adrenal relacionada à doença crítica, o que contradiz os resultados do estudo de Annane4 e da meta-análise de Minneci5. O presente estudo foi a maior casuística em trabalhos deste tipo, com quase 500 pacientes, comparados aos 300 do estudo de Annane, mas ainda assim foi estranho verificar que a amostra calculada para encontrar diferença estatística (com poder de 80%) seria de 800 pessoas. O estudo, portanto, não recrutou o número previsto de participantes comprometendo seu poder estatístico (vide Dicas de Epidemiologia e Medicina Baseada em Evidências) para demonstrar uma diferença na taxa de desfechos entre os dois grupos. Outro ponto que merece discussão é que os pacientes foram arrolados até 72 horas após o aparecimento do choque, contra até 8 horas no estudo de Annane. Estudos recentes sugerem que medidas realizadas nas primeiras horas do choque séptico apresentam maior benefício, assim é possível que a intervenção com reposição de glicocorticóides seja benéfica apenas nas primeiras horas de evolução. Outra diferença entre este estudo e o de Annane que merece ser citada é a não reposição de mineralocorticóide no estudo CORTICUS, embora não exista motivo fisiopatológico para achar que exista diferença relacionada a este fato (a dose de hidrocortisona usada apresenta efeito mineralocorticóide). Uma análise posterior mostrou que os pacientes que apresentaram maior mortalidade foram os não respondedores a cortrosina, embora não tenham ocorrido diferenças com a intervenção, demonstrando que este provavelmente é o melhor critério para o diagnóstico da insuficiência adrenal associada à doença critica.

Após os resultados deste estudo um consenso sobre insuficiência adrenal nos pacientes com doença crítica foi publicado, recomendando que apenas pacientes com choque sem resposta adequada a volume e vasopressores sejam candidatos a esta terapia.

 

Dicas de Epidemiologia e Medicina Baseada em Evidências

 

Poder do Estudo e Tamanho da Amostra

Um ensaio clínico randomizado estuda uma amostra de pacientes para tentar estimar a “verdade” sobre, digamos, a eficácia de um tratamento experimental (no nosso estudo o uso de hidrocortisona no choque séptico). As conclusões a que chegamos com o resultado de um ensaio clínico podem corresponder à verdade, mas podem ser incorretas, erradas. Há dois tipos de conclusões incorretas a que podemos chegar com o resultado de um ensaio clínico.

Primeiro, existe o risco de se chegar a uma conclusão falso-positiva, ou seja, você conclui que o tratamento experimental é superior quando na verdade ele não é superior – este é o chamado Erro Tipo I ou Alfa. Os pesquisadores geralmente pré-especificam esse risco em 0,05. Em outras palavras, você pré-especifica o risco de incorrer no Erro Tipo I que está disposto a correr. Depois de completado o estudo, a aplicação de testes de significância estatística descrevem o risco real que você correu de chegar a uma conclusão falso-positiva, na forma de um valor de p.

Segundo, existe o risco de se chegar a uma conclusão falso-negativa, ou seja, você conclui que o tratamento experimental é inútil quando, na verdade, ele é superior – este é o chamado Erro Tipo II ou Beta. Esse risco geralmente é pré-especificado em 0,2. O complemento do erro ß (1-ß) é conhecido como poder do estudo. O poder de um ensaio clínico pode ser pensado da mesma forma que pensamos na sensibilidade de um teste diagnóstico, ou seja, a probabilidade de encontrar superioridade significativa onde de fato ela existe.

Para calcular o tamanho da amostra você necessita de estimativas da incidência do desfecho em estudo nos pacientes que irá recrutar e uma estimativa de qual seria a taxa de redução deste desfecho com o tratamento experimental. Por isso, geralmente o cálculo do tamanho da amostra é feito considerando-se o desfecho primário, o que pode levar a um erro ß maior que 0,2 quando se consideram os resultados dos desfechos secundários. No estudo em questão, uma amostra de 800 pacientes (400 em cada grupo de intervenção) foi calculada para se obter um poder de 80% (risco de no máximo 0,2 de se chegar a uma conclusão falso-negativa) para detectar uma redução absoluta na mortalidade de 10% nos pacientes que não responderam ao teste da cortrosina (grupo de pacientes que geralmente tem uma taxa de mortalidade de cerca de 50%). Entretanto os autores recrutaram apenas 500 pacientes, sendo incluídos 499 pacientes no estudo. Este fato, como já observado, compromete a validade do estudo.

 

Bibliografia

1. Sprung CL, Annane D et al. Hydrocortisone therapy for patients with septic shock. N Engl J Med. 2008 Jan 10;358(2):111-24. [Link livre para o artigo original]

2. Lipiner-Friedman D et al. Adrenal function in sepsis: the retrospective Corticus cohort study. Crit Care Med. 2007 Apr;35(4):1012-8. [link para o abstract]

3. Marik PE et al. Recommendations for the diagnosis and management of corticosteroid insufficiency in critically ill adult patients: consensus statements from an international task force by the American College of Critical Care Medicine. Crit Care Med. 2008 Jun;36(6):1937-49. [link para o abstract]

4. Annane D et al. Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. JAMA. 2002 Aug 21;288(7):862-71. [link livre para o artigo original]

5. Minneci PC et al. Meta-analysis: the effect of steroids on survival and shock during sepsis depends on the dose. Ann Intern Med. 2004 Jul 6;141(1):47-5. [link livre para o artigo original]

6.Haynes,RB, Sackett DL, Guyatt GH, Tugwell P. Capítulo 5 - Táticas para realizar ensaios terapêuticos (5.8 -Tamanho da Amostra). In “Epidemiologia Clínica – Como realizar pesquisa clínica na prática”. 3ª Edição, Artmed, 2008.

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