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Inibidores seletivos de recaptação de serotonina – eficazes na depressão?

Autor:

Rodrigo Díaz Olmos

Doutor em Medicina pela Faculdade de Medicina da Universidade de são Paulo (FMUSP). Diretor da Divisão de Clínica Médica do Hospital Universitário da USP. Docente da FMUSP.

Última revisão: 02/11/2008

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Inibidores seletivos de recaptação de serotonina – eficazes na depressão?

 

Inibidores seletivos de recaptação de serotonina para depressão unipolar: uma revisão sistemática de ensaios clínicos randomizados clássicos de longa duração1.

Selective serotonin reuptake inhibitors for unipolar depression: a systematic review of classic long-term randomized controlled trials. CMAJ 2008;178(10):1293-301 [Link Livre para o Artigo Original]

 

Fator de impacto da revista (Canadian Medical Association Journal): 6,862

 

Contexto Clínico

Os Inibidores seletivos de recaptação de serotonina (SSRI) têm sido amplamente utilizados no tratamento em longo prazo da depressão. Tem havido um grande aumento na sua utilização no tratamento da depressão na última década e evidências preliminares têm mostrado que a maior parte deste aumento se deve ao uso de SSRI para tratamento de longo prazo da depressão (por mais de 1 a 2 anos). A maior parte das evidências embasando esta prática é proveniente de estudos randomizados de descontinuação, uma variante dos ensaios clínicos clássicos que são difíceis de interpretar, uma vez que os resultados destes estudos se aplicam somente aos pacientes que responderam à medicação. Nos ensaios clínicos de descontinuação há, inicialmente, um período em que todos os participantes utilizam a droga de forma aberta (“unblinded” ou “open-label”). Após este período inicial, apenas os que responderam inicialmente à medicação são randomizados para prosseguir com a medicação ou descontinuá-la (placebo). Nos ensaios clínicos clássicos, a randomização ocorre já no início do estudo, incluindo-se, portanto, na avaliação de longo prazo, também aqueles que inicialmente remitiram espontaneamente (indivíduos que responderam no grupo placebo). A revisão de Fergusson et al2 incluiu somente ensaios clínicos clássicos, mas a grande maioria (93%) durou menos de 6 meses. Já a revisão de Geddes et al3 avaliou estudos de longo prazo mas somente estudos de descontinuação. Não havia até o presente estudo revisão sistemática de ensaios clínicos clássicos avaliando a terapia com SSRI no longo prazo (no mínimo mais que 6 meses).

                                            

O Estudo

            Foram identificados ensaios clínicos randomizados placebo controlados clássicos com duração de tratamento de pelo menos 6 meses através de pesquisa nas bases de dados MEDLINE, EMBASE e Cochrane Central Register of Controlled Trials para atualizar a revisão sistemática de Fergusson et al recentemente publicada2. O desfecho primário foi eficácia, definida em termos de resposta ao tratamento (melhora de 50% no escore de depressão em relação ao basal) e remissão (escore de 7 ou menos na escala de depressão de Hamilton). Desfechos secundários foram qualidade de vida, volta ao trabalho, necessidade de tratamentos adicionais e auto-agressão. A aceitabilidade foi definida em termos de descontinuação de um curso de tratamento por qualquer razão.

De 2.693 estudos selecionados inicialmente, foram incluídos apenas 6 ensaios clínicos randomizados que preencheram os critérios de elegibilidade na metanálise. Estes estudos apresentaram um risco moderado de viés, alocaram um total de 1.299 pacientes com depressão para tratamento ou placebo e acompanharam os pacientes por 6 a 8 meses. Vale ressaltar que nenhum ensaio clínico com duração de tratamento maior que 1 ano preencheu os critérios de elegibilidade para ser incluído na metanálise.

 

Resultados

            Foi observada uma melhora estatisticamente significativa em resposta ao tratamento (OR:1,66 IC 95% 1,12 - 2,48), mas não em remissão (OR:1,46 IC 95% 0,92 - 2,32) nem em aceitabilidade (OR:0,87 IC 95% 0,67 – 1,14). Os efeitos pareceram maiores nos pacientes sem co-morbidades.  Dentre os pacientes sem co-morbidades a remissão ocorreu mais frequentemente de forma estatisticamente significativa (OR: 2,06 IC95% 1,41 – 3,01). Os autores concluem que, em virtude da não existência de ensaios clínicos clássicos comparando SSRI com placebo com duração maior que 1 ano, os resultados da presente metanálise suportam apenas as recomendações atuais de se manter o tratamento anti-depressivo por 6 a 8 meses após a resposta inicial, não fornecendo nenhuma evidência para tratamentos mais prolongados.

 

Aplicações para a Prática Clínica

            O presente estudo suporta as recomendações atuais de se manter o tratamento anti-depressivo por 6 a 8 meses após a resposta inicial e ressalta a falta de evidências para tratamentos mais prolongados

            No entanto, cabem algumas considerações a respeito da validade desta metanálise antes de interpretarmos os resultados. A primeira delas se refere à grande porcentagem de descontinuações (média de 48%, variando de 27% a 87%). Um grande número de perdas (vide Dicas de Epidemiologia e Medicina Baseada em Evidências) está associado a viés e redução da validade interna, o que acaba também comprometendo a validade externa, isto é, a aplicabilidade dos resultados. Assim, embora a metanálise tenha concluído que os SSRI são eficazes, esta conclusão pode ser totalmente enviesada, pois pacientes que saíram do estudo, descontinuaram o tratamento tem uma chance maior de não ter respondido ao tratamento, ou no mínimo, são diferentes dos pacientes que permanecem nos estudos. Outra consideração se refere ao risco moderado de viés nos estudos incluídos relatado pelos autores. Os autores utilizaram o instrumento de risco de viés da Cochrane4 para avaliar itens como: geração da sequência de alocação, ocultação da sequência de alocação, mascaramento (cegamento), incompletude de dados relacionados aos desfechos, seletividade nos relatos de dados de desfechos e outros vieses, mostrando que o risco geral de viés nos seis estudos foi moderado, mas que em relação aos itens incompletude de dados relacionados aos desfechos e seletividade nos relatos de dados de desfechos o risco de viés foi grande. Em vista destas considerações, este editor acredita que os resultados desta metanálise tem que ser interpretados com muita cautela, pois podem tratar-se de resultados inválidos em virtude dos potenciais vieses dos estudos individuais.

 

Dicas de Epidemiologia e Medicina Baseada em Evidências

Perdas de seguimento

            Exclusões de pacientes após a randomização são uma fonte importante de viés5. As descontinuações de tratamento com perdas de seguimento são uma das formas de exclusão após a randomização (outras incluem descoberta de inelegibilidade, ocorrência do desfecho pós-randomização, mas pré-tratamento e desvios de protocolo) mais difíceis de lidar, pois as outras podem ser contornadas através do princípio da intenção de tratar. Já as perdas de seguimento se forem muito grandes comprometerão a validade do estudo. Os motivos pelos quais as pessoas deixam um estudo são variados. Alguns o deixam porque estão muito bem ou morreram, outros porque apresentam efeitos colaterais, outros ainda por motivo de mudança ou apenas a inconveniência das visitas de seguimento. De uma forma geral, entretanto, os indivíduos que são perdidos no seguimento têm um prognóstico diferente dos que permanecem no estudo, fazendo com que as perdas de seguimento acabem por produzir viés nos resultados.

Qual seria então um número aceitável de perdas? De uma forma geral não se deve aceitar perdas maiores que a incidência do desfecho em estudo. Uma regra prática é que perdas menores que 5% geralmente produzem pouco viés e perdas maiores que 20% são uma séria ameaça à validade do estudo6. As perdas entre 5 e 20% devem ser avaliadas cuidadosamente, se possível através de uma análise de sensibilidade (pior cenário). No presente estudo as perdas variaram de 27 a 87% (média de 48%), o que é uma proporção excessiva, comprometendo de forma importante a validade dos resultados.

 

Bibliografia

1. Dorian Deshauer, David Moher, Dean Fergusson, Ester Moher , Margaret Sampson, Jeremy Grimshaw. Selective serotonin reuptake inhibitors for unipolar depression: a systematic review of classic long-term randomized controlled trials. CMAJ 2008;178(10):1293-301. [Link Livre para o Artigo Original]

2. Fergusson D, Doucette S, Cranley Glass K, et al. Association between suicide attempts and selective serotonin reuptake inhibitors: systematic review of randomized controlled trials. BMJ 2005;330:396. [Link Livre para o Artigo Original]

3. Geddes JR, Carney SM, Davies C, et al. Relapse prevention with antidepressant drug treatment in depressive disorders: a systematic review. Lancet 2003;361:653-61. [Link para o Abstract]

4. Higgins JPT, Green S, editors. Cochrane handbook for systematic reviews of interventions. Version 5.0.0 Oxford (UK): The Cochrane Collaboration; 2008 Feb. Available: www.cochrane-handbook.org.

5.Olmos RD, Martins HS.Ensaios Clínicos – Princípios Teóricos. In “Epidemiologia. Abordagem Prática”. Sarvier, 1a Edição, 2005.

6. Schulz, KF; Grimes, DA. Sample size slippages in randomised trials: exclusions and the lost and wayward. Lancet 2002; 359:781-85

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