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Medicações para DPOC e mortalidade

Autor:

Rodrigo Díaz Olmos

Doutor em Medicina pela Faculdade de Medicina da Universidade de são Paulo (FMUSP). Diretor da Divisão de Clínica Médica do Hospital Universitário da USP. Docente da FMUSP.

Última revisão: 15/12/2008

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Medicações para DPOC e mortalidade

 

Risco de morte associado com medicações para doença pulmonar obstrutiva crônica recém diagnosticada.

Risk for Death Associated with Medications for Recently Diagnosed Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Ann Intern Med 2008;149:380-390 [Link Livre para o Artigo Original].

 

Fator de impacto da revista (Annals of internal medicine): 15,516

 

Contexto Clínico

            Há preocupações a respeito do risco aumentado de mortalidade associado ao uso de algumas medicações utilizadas para doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). O DPOC está associado a altas taxas de morbidade e mortalidade e custos para o sistema de saúde. Há um grande interesse em se avaliar os desfechos de longo prazo associados às medicações utilizadas para esta condição, entretanto algumas questões não são facilmente respondidas utilizando-se os resultados de ensaios clínicos randomizados. Além disso, de uma perspectiva de farmacovigilância, eventos adversos relativamente raros (como morte associada ao uso de medicações) podem não ser detectados no curto prazo. Por último, os pacientes que recebem as medicações podem não ser semelhantes (e muitas vezes não são) àqueles que participam dos ensaios clínicos. Assim, evidências a respeito dos efeitos das medicações no longo prazo podem ser obtidas de dados observacionais. Desta forma, os autores realizaram um estudo de caso-controle aninhado para avaliar a associação de várias medicações respiratórias e o risco de morte em veteranos com DPOC recém diagnosticado.

 

O Estudo

            Foi um estudo de caso-controle aninhado numa coorte de veteranos identificada utilizando-se as bases de dados de mortalidade, de farmácia, de pacientes internados e pacientes ambulatoriais do National Veterans Affairs e as bases de dados dos centros de Medicare e Medicaid e do National Death Index Plus. Os casos incluíram todas as mortes que ocorreram durante o acompanhamento (coorte iniciada entre 1999 e 2003 e seguida até 30 de setembro de 2004). Destes casos, uma amostra aleatória de 40% foi utilizada para se tentar determinar a causa de morte, categorizando-a em 4 grupos: respiratória, cardiovascular, respiratória ou cardiovascular e mortalidade por todas as causas. Foram selecionados até 10 controles para cada caso, mesmo sabendo-se que mais de 5 controles por caso produzem ganhos limitados na eficiência. Mas os autores argumentam que utilizaram 10 controles por caso em virtude da avaliação de inúmeras medicações simultaneamente. Os controles foram selecionados aleatoriamente dentre os participantes elegíveis que estavam vivos no momento do evento (morte) do caso e foram pareados por sexo, idade, ano do diagnóstico e região do país. A exposição a medicações respiratórias foi definida como utilização das medicações nos 180 dias anteriores à data índice de cada participante. As exposições identificadas foram: corticóide inalatório, ipratrópio, beta2 agonista de longa duração, teofilina e beta2 agonista de curta duração. Além disso, foram avaliadas inúmeras covariáveis. Foram analisados 32.130 casos e 320.501 controles na análise de mortalidade por todas as causas e 11.897 casos na análise de causa de morte (respiratória = 2405 casos e cardiovascular = 3159 casos).

 

Resultados

            Os odds ratios (OR) ou razão de chances ajustados para mortalidade por todas as causas foram 0,80 (IC95% 0,78 – 0,83) para corticóide inalatório, 1,11 (IC95% 1,08 – 1,15) para o ipratrópio, 0,92 (IC95% 0,88 – 0,96) para os beta agonistas de longa duração e 1,05 (IC95% 0,99 – 1,10) para teofilina. ipratrópio associou-se com aumento das mortes cardiovasculares (OR:1,34; IC95% 1,22 – 1,47), enquanto que corticóide inalatório associou-se com redução de risco de morte cardiovascular (OR:0,80; IC95% 0,72 – 0,88). Estes resultados foram consistentes em todas as análises de sensibilidade. Os autores relatam duas limitações principais do estudo: a não mensuração da função pulmonar e da presença de tabagismo atual dentre os participantes e o desconhecimento da classificação equivocada potencial das causas de morte. Concluem que a associação possível do ipratrópio com mortalidade geral e mortalidade cardiovascular necessita de investigação adicional.

 

Aplicações para a Prática Clínica

            Os autores comentam que seus achados são consistentes com alguns resultados de ensaios clínicos, particularmente o TORCH2 e o INSPIRE3, que mostraram reduções de mortalidade associadas com o uso de corticóide inalatório, beta agonistas de longa duração ou a associação de ambos de magnitude semelhante à encontrada no presente estudo (cerca de 20%) e com metanálises4,5 mostrando reduções semelhantes com o uso destas medicações. Entretanto, os achados sobre a relação de ipratrópio com mortalidade têm sido menos consistentes. Alguns estudos mostrando nenhuma associação e outros mostrando um aumento de risco de morte maior de 2 vezes em relação ao placebo6, mas que foi considerado pelos autores do estudo como um resultado falso-positivo em virtude de múltiplas comparações. É um estudo grande, que avaliou múltiplas covariáveis, mas que apresenta limitações em virtude do desenho observacional. Estudos observacionais são sujeitos a viés em virtude de confusão por indicação, em que os pacientes mais graves têm maior chance de desenvolver um evento e ao mesmo tempo, em virtude da gravidade, ser expostos ao tratamento de interesse. Entretanto os autores relatam tentativas de minimizar este viés através da seleção de pacientes com DPOC recém diagnosticado (e, portanto, mais homogêneos do ponto de vista de gravidade) e através do controle para vários marcadores de gravidade, além de terem realizado análises de sensibilidade para tentar avaliar o efeito potencial de fatores de confusão não medidos secundários a gravidade da doença. Os autores também relatam possíveis problemas com a adjudicação das causas de morte, realizada através de códigos do National Death Index Plus, que pode não ser consistente com as mortes adjudicadas por comitês de desfechos de ensaios clínicos, entretanto este problema não se aplicaria à análise de associação com mortalidade geral não especificada, com a qual também houve associação do uso de ipratrópio. Este editor acredita que os resultados deste estudo contribuem com importantes evidências sobre a associação de medicações para DPOC e mortalidade, mas ainda é prematuro contra-indicar o uso de ipratrópio no DPOC, visto que esta medicação é uma das mais utilizadas no seu tratamento, com benefícios sintomáticos nítidos. Entretanto, devemos ter cautela com o uso isolado de ipratrópio no DPOC enquanto aguardamos por novas evidências a este respeito.

 

Bibliografia

1. Lee TA, Pickard AS, Au DH, Bartle B, Weiss KB. Risk for Death Associated with Medications for Recently Diagnosed Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Ann Intern Med. 2008;149:380-390. [Link Livre para o Artigo Original].

2. Calverley PM, Anderson JA, Celli B, Ferguson GT, Jenkins C, Jones PW, et al. TORCH investigators. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2007;356:775-89.

3. Wedzicha JA, Calverley PM, Seemungal TA, Hagan G, Ansari Z, Stockley RA. INSPIRE Investigators. The prevention of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations by salmeterol/fluticasone propionate or tiotropium bromide. Am J Respir Crit Care Med. 2008;177:19-26.

4. Sin DD, McAlister FA, Man SF, Anthonisen NR. Contemporary management of chronic obstructive pulmonary disease: scientific review. JAMA. 2003; 290:2301-12.

5. Sin DD, Wu L, Anderson JA, Anthonisen NR, Buist AS, Burge PS, et al. Inhaled corticosteroids and mortality in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 2005;60:992-7.

6. Anthonisen NR, Connett JE, Enright PL, Manfreda J. Lung Health Study Research Group. Hospitalizations and mortality in the Lung Health Study. Am J Respir Crit Care Med. 2002;166:333-9.

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