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Clopidogrel mais aspirina em pacientes com fibrilação atrial

Autor:

Rodrigo Díaz Olmos

Doutor em Medicina pela Faculdade de Medicina da Universidade de são Paulo (FMUSP). Diretor da Divisão de Clínica Médica do Hospital Universitário da USP. Docente da FMUSP.

Última revisão: 05/04/2009

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Clopidogrel mais aspirina em pacientes com fibrilação atrial

 

Efeito da adição do clopidogrel à aspirina em pacientes com fibrilação atrial

Effect of clopidogrel Added to Aspirin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2009;360 [Link livre para Artigo Completo].

 

Fator de impacto da revista (NEJM):52,589

 

Contexto Clínico

            Os anticoagulantes antagonistas da vitamina K reduzem o risco de acidente vascular cerebral (AVC) em pacientes com fibrilação atrial, mas são considerados impróprios para muitos pacientes, os quais recebem aspirina ao invés de anticoagulantes. Os anticoagulantes, embora sejam mais efetivos em reduzir o risco de AVC, dobram o risco de hemorragias intracranianas e aumentam o risco de hemorragias extracranianas em cerca de 70%. Os anticoagulantes não reduzem a mortalidade geral nem a mortalidade por causas vasculares. Além disso, eles apresentam uma janela terapêutica muito estreita, necessitando de ajustes de dose e monitorização frequentes. O clopidogrel se mostrou benéfico em associação com a aspirina nas síndromes coronarianas agudas. Com base nestas considerações, os autores avaliaram o efeito da adição do clopidogrel à aspirina sobre o risco de eventos vasculares em pacientes com fibrilação atrial.

 

O Estudo

            Foi um ensaio clínico randomizado, financiado pela indústria farmacêutica, que avaliou 7.554 participantes com fibrilação atrial para os quais os anticoagulantes antagonistas de vitamina K foram considerados impróprios. Os participantes foram randomizados para receber clopidogrel ou placebo. Todos receberam aspirina. O desfecho primário foi composto de AVC, infarto do miocárdio, embolismo sistêmico não-sistema nervoso central ou morte por causas vasculares. Houve um seguimento mediano de 3,6 anos.  Todos os principais autores do estudo recebem ou receberam apoio financeiro e trabalham ou trabalharam como consultores da indústria farmacêutica.

 

Resultados

            Ao final do estudo, eventos vasculares maiores ocorreram em 832 pacientes recebendo clopidogrel (6,8% ao ano) e em 924 pacientes recebendo placebo (7,6% ao ano), produzindo um risco relativo de eventos vasculares com o clopidogrel de 0,89 (IC95% 0,81 - 0,98; p=0,01). A diferença ocorreu primariamente em virtude de uma redução na taxa de AVCs com o clopidogrel. AVC ocorreu em 296 pacientes no grupo do clopidogrel (2,4% ao ano) e em 408 pacientes recebendo placebo (3,3% ao ano) (RR: 0,72 IC95% 0,62 – 0,83; p<0,001). Infarto do miocárdio ocorreu em 90 pacientes recebendo clopidogrel (0,7% ao ano) e em 115 recebendo placebo (0,9% ao ano) (RR:0,78 IC95% 0,59 – 1,03; p=0,08). Não houve diferença em termos de mortalidade tanto geral como por causas vasculares. Sangramento maior ocorreu em 251 pacientes no grupo clopidogrel (2,0% ao ano) e em 162 pacientes do grupo placebo (1,3% ao ano) (RR:1,57 IC95% 1,29 -1,92; p<0,001). Sangramento maior foi definido como qualquer sangramento importante necessitando de transfusão de pelo menos 2 unidades de sangue, ou qualquer sangramento importante que inclua: hemorragia fatal, queda nos níveis de hemoglobina de pelo menos 5,0 g/dl, hipotensão necessitando de agentes inotrópicos, hemorragia intraocular com perda de visão substancial, necessidade de intervenção cirúrgica ou hemorragia intracerebral sintomática. Os autores concluem que em pacientes com fibrilação atrial para os quais os anticoagulantes antagonistas de vitamina K não são apropriados, a adição de clopidogrel à aspirina reduziu o risco de eventos vasculares maiores, especialmente AVC, e aumentou o risco de sangramento maior.

 

Aplicações para a Prática Clínica

            É um estudo interessante, que mostrou que a adição de clopidogrel à aspirina reduz o risco de eventos vasculares maiores, particularmente AVC, em pacientes com fibrilação atrial para os quais o uso de anticoagulantes cumarínicos não é apropriado (idade, menor risco de AVC, maior risco de sangramento). Como os próprios autores ressaltam os cumarínicos ainda são a melhor escolha para reduzir o risco de AVC em pacientes com fibrilação atrial, entretanto para pacientes considerados com menor risco de AVC ou com maior risco de sangramento com anticoagulantes, aspirina associada a clopidogrel parece ser uma boa escolha. Entretanto algumas considerações precisam ser feitas. Primeiro, é o fato de ser um estudo financiado pela indústria farmacêutica e levado a cabo por pesquisadores ligados à indústria farmacêutica, e particularmente, um estudo sobre uma droga de alto custo. Este fato deve ser lembrado, pois estudos ligados à indústria têm uma chance maior de apresentar viés favorável à droga em estudo. A segunda consideração é de cunho mais filosófico, e também está ligada à questão do financiamento pela indústria farmacêutica. Por que não se desenhou um estudo para avaliar o impacto de outras intervenções mais baratas nesta mesma situação (por exemplo anticoagulantes com um alvo mais baixo de INR ou aspirina com dipiridamol)? Esta pergunta não tem relação com o resultado deste estudo, que de fato mostra que a associação de aspirina com clopidogrel é mais eficaz que a aspirina isoladamente, mas é uma pergunta que deveria ser discutida no âmbito de organizações governamentais ligadas à saúde e à pesquisa. De qualquer forma, este editor acredita que um estudo de custo-efetividade deveria ser realizado antes que esta prática (aspirina + clopidogrel para pacientes com fibrilação atrial) se tornasse disseminada. Além disso, embora a redução de risco relativo tenha sido de 11%, a redução absoluta de risco foi de 0,8%, o que produz um NNT (número necessário para tratar) de 125. Ou seja, precisamos tratar 125 pacientes com fibrilação atrial com aspirina e clopidogrel por uma média de 3,6 anos para prevenir um evento vascular maior, mas ao mesmo tempo há aproximadamente um sangramento maior para cada evento vascular maior prevenido. São números que precisam ser muito bem avaliados, juntamente com o custo financeiro da intervenção, antes que esta prática se torne corrente.

 

Bibliografia

1. The ACTIVE Investigators. Effect of clopidogrel Added to Aspirin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2009;360.

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