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Estatinas para a prevenção primária

Autor:

Rodrigo Díaz Olmos

Doutor em Medicina pela Faculdade de Medicina da Universidade de são Paulo (FMUSP). Diretor da Divisão de Clínica Médica do Hospital Universitário da USP. Docente da FMUSP.

Última revisão: 25/10/2009

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Estatinas para prevenção primária

Os benefícios das estatinas em indivíduos sem doença cardiovascular estabelecida, mas com fatores de risco cardiovasculares: metanálise de ensaios clínicos randomizados (1) [Link para Artigo Completo]

Fator de impacto da revista (BMJ): 9,723

Contexto Clínico

           Doença cardiovascular é a principal causa de morte e incapacidade no mundo ocidental, contribuindo de forma substancial para os gastos com saúde. Inúmeros ensaios clínicos e metanálises já demonstraram os efeitos benéficos do uso de estatinas na redução da mortalidade e da morbidade cardiovascular em pacientes com doença cardiovascular estabelecida (prevenção secundária)2,3,4,5,6. Entretanto, o uso de estatinas em pacientes sem doença cardiovascular estabelecida (prevenção primária) e, portanto, sob relativamente baixo risco de eventos, além de apresentar importantes implicações na saúde pública, é questionável do ponto de vista das evidências científicas, em virtude dos resultados ambíguos dos vários estudos a este respeito.
           Este estudo foi realizado para investigar se as estatinas reduzem a mortalidade por todas as causas e eventos coronarianos e cerebrovasculares maiores em indivíduos sem doença cardiovascular estabelecida, mas com fatores de risco cardiovasculares e se estes efeitos são semelhantes em homens e mulheres, em jovens e idosos (maiores que 65 anos), e em indivíduos com e sem diabetes mellitus.

O Estudo

           Trata-se de uma metanálise de ensaios clínicos randomizados em que foram utilizadas as seguintes fontes de dados: Registro de ensaios controlados da Cochrane, EMBASE e MEDLINE. Dois investigadores independentes identificaram estudos sobre os efeitos clínicos das estatinas comparados com um placebo ou com um grupo controle, com seguimento de pelo menos um ano, com pelo menos 80% de participantes sem doença cardiovascular estabelecida e com dados de mortalidade e eventos cardiovasculares maiores avaliados como desfechos primários. Foram excluídos 8 estudos que analisaram o efeito de estatinas sobre desfechos substitutos não clínicos como mudanças na espessura da camada média-íntima da carótida e níveis de colesterol. A heterogeneidade foi avaliada utilizando-se as estatísticas Q e I2. Viés de publicação foi avaliado pelo exame visual do gráfico de funil (funnel plot) e pelo teste de regressão de Egger.

Resultados

            Os 10 estudos incluídos envolveram um total de 70.388 participantes, dos quais 23.681 (34%) eram mulheres e 16.078 (23%) tinham diabetes mellitus. O tempo de seguimento médio foi de 4,1 anos. O tratamento com estatinas reduziu significativamente o risco de morte por todas as causas (RR:0,88 IC95% 0,81 – 0,96), de eventos coronarianos maiores (OR:0,70 IC95% 0,61 – 0,81) e de eventos cerebrovasculares maiores (RR:0,81 IC95% 0,71 – 0,93). Não foi observada nenhuma evidência de aumento de risco de câncer. Não houve nenhuma heterogeneidade significativa no efeito de tratamento entre os diversos subgrupos clínicos, entretanto o efeito das estatinas sobre os três desfechos avaliados (mortalidade geral, eventos coronarianos maiores e cerebrovasculares maiores) nos subgrupos de mulheres, idosos acima de 65 anos e diabéticos não foi estatisticamente significativo, como se pode observar pelos riscos relativos e respectivos intervalos de confiança de 95%: mortalidade geral/mulheres (RR:0,91 IC95% 0,76 – 1,08); mortalidade geral/>65 anos (RR:0,95 IC95% 0,80 – 1,12); mortalidade geral/diabetes (RR:0,95 IC95% 0,84 – 1,07); eventos coronarianos maiores/mulheres (RR:0,79 IC95% 0,56 – 1,13); eventos coronarianos maiores/>65 anos (RR:0,86 IC95% 0,67 – 1,09); eventos coronarianos maiores/diabetes (RR:0,88 IC95% 0,69 – 1,13); eventos cerebrovasculares/mulheres (RR:0,74 IC95% 0,54 – 1,00); eventos cerebrovasculares/>65 anos (RR:0,79 IC95% 0,53 – 1,18); eventos cerebrovasculares/diabetes (RR:0,88 IC95% - 0,60 – 1,28).  Os autores concluem que entre indivíduos sem doença cardiovascular estabelecida, mas com fatores de risco para doença cardiovascular, o uso de estatinas associou-se com melhora significativa da sobrevida e grandes reduções no risco de eventos cardiovasculares maiores.

Aplicações para a prática Clínica

             Metanálise importante que incluiu mais de 70.000 participantes, e que tem algumas diferenças em relação às metanálises mais antigas a respeito do uso de estatinas na prevenção primária: inclusão de ensaios clínicos mais recentes que objetivaram particularmente a prevenção primária e incluíram grande número de mulheres e pacientes com diabetes. O achado de uma redução na mortalidade de 12%, de uma redução de 30% nos eventos coronarianos maiores e de 19% nos eventos cerebrovasculares maiores é, de fato, muito significativo, podendo o efeito sobre a redução de mortalidade até estar subestimado, uma vez que não leva em conta a piora da mortalidade que ocorre após um evento cardiovascular ou cerebrovascular maior. Os efeitos nos subgrupos de mulheres, idosos e diabéticos, a despeito do grande número de pacientes, não apresentaram significância estatística, embora as estimativas pontuais de risco relativo sejam próximas da estimativa de risco relativo da totalidade de participantes. Os autores citam algumas limitações menores da metanálise como o fato de incluir três estudos que tinha recrutado um pequeno número de participantes com doença cardiovascular estabelecida (6%), a questão das diferenças do tipo e dose de estatinas utilizadas nos diversos estudos incluídos e a heterogeneidade clínica do nível de risco dos participantes (embora não tenha havido heterogeneidade estatística). Entretanto na opinião deste editor, a principal questão que deve ser levantada é sobre as implicações clínicas destes resultados. Se observarmos o risco de eventos do grupo de participantes incluído na metanálise veremos que é um risco relativamente alto, semelhante ao de pacientes com doença cardiovascular estabelecida de baixo risco (1,4% de mortalidade/ano, 1,1% de eventos coronarianos não fatais/ano e 0,6% de eventos cerebrovasculares não fatais/ano)7. Mesmo assim, o benefício absoluto do tratamento observado na população deste estudo seria menos de 1%, fazendo com que um número significativo de indivíduos tenha que ser tratado com estatinas para se prevenir um evento (NNT elevado). Assim, fica difícil, com os dados fornecidos por esta metanálise, definir que grupo de indivíduos se beneficiaria mais do uso prolongado de estatinas. Uma avaliação adequada do risco do paciente na atenção primária, utilizando-se um dos vários sistemas de escore de risco parece ser uma boa alternativa. Devemos lembrar que na atenção primária encontramos vários pacientes de baixo risco que talvez não necessitem de uma estatina, mas apenas de orientações no sentido de mudança no estilo de vida. Novamente aqui vale a pena recordar o conceito de medicalização da vida. Por outro lado é inegável que as estatinas reduzem o risco de eventos cardiovasculares, e este efeito deve ser utilizado em pacientes com outros fatores de risco para eventos cardiovasculares. Subgrupos de mais alto risco que talvez sejam os principais alvos para a prescrição de estatinas na prevenção primária seriam homens com mais de 65 anos e fatores de risco e mulheres com mais de 65 anos, diabetes e outros fatores de risco. Por último, vale a pena comentar que a maioria dos autores desta metanálise tem relações com a indústria farmacêutica, um deles inclusive está listado como co-autor na patente de biomarcadores (proteína C reativa) na doença cardiovascular (o estudo JUPITER8, já comentado neste site, juntamente com seu editorial9, foi incluído nesta metanálise, e utilizou a PCR para caracterizar os pacientes de maior risco, independente de outros fatores de risco para receberem estatinas). Sugerimos a leitura do Editorial do estudo Júpiter, bem como nossos comentários a este respeito, para uma melhor compreensão das tentativas de “expandir a órbita” da prevenção primária e das formas de relatar os resultados de ensaios clínicos e metanálises (redução de risco relativo X redução de risco absoluto).

Bibliografia

1. Brugts JJ, Yetgin T, Hoeks SE, Gotto AM, Shepherd J, Westendorp RGJ, de Craen AJM, Knopp RH, Nakamura H, Ridker P, van Domburg R, Deckers JW. The benefits of statins in people without established cardiovascular disease but with cardiovascular risk factors: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2009;338:b2376.
2. Strippoli GF, Navaneethan SD, Johnson DW, Perkovic V, Pellegrini F, Nicolucci A, et al. Effects of statins in patients with chronic kidney disease: meta-analysis and meta-regression of randomized controlled trials. BMJ 2008;336:645-51.
3. Wei L, Ebrahim S, Bartlett C, Davey PD, Sullivan FM, MacDonald TM. Statin use in the secondary prevention of coronary heart disease in primary care: cohort study and comparison of inclusion and outcome with patients in randomised trials. BMJ 2005;330:821.
4. Law MR, Wald NJ, Rudnicka AR. Quantifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol, ischaemic heart disease, and stroke: systematic review and meta-analysis. BMJ 2003;326:1423.
5. Baigent C, Keech A, Kearney PM, Blackwell L, Buck G, Pollicino C, et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005;366:1267-78.
6. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994;344:1383-9.
7. Braunwald E, Domanski MJ, Fowler SE, Geller NL, Gersh BJ, Hsia J, et al. Angiotensin-converting-enzyme inhibition in stable coronary artery disease.N Engl J Med 2004;351:2058-68.
8. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FAH, et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008;359:2195-2207.

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