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Dose Dobrada de Clopidogrel em SCA

Autor:

Antonio Paulo Nassar Junior

Especialista em Terapia Intensiva pelo Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC-FMUSP). Médico Intensivista do Hospital São Camilo. Médico Pesquisador do HC-FMUSP.

Última revisão: 17/02/2011

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Dose Dobrada ou Convencional de Clopidogrel e Dose Maior ou Menor de Aspirina em Angioplastia para Síndrome Coronariana Aguda [link para abstract]1

  

Fator de Impacto da Revista (Lancet 2009): 30,758

 

Contexto Clínico

Aspirina e clopidogrel combinados previnem a trombose de stents e são o padrão de tratamento atual2. Atualmente, o foco tem sido em melhorar a inibição plaquetária com o obejtivo de evitar-se a trombose de stent em pacientes com síndromes coronarianas agudas (SCA). Alguns estudos sugerem que uma dose de ataque maior de clopidogrel (600 mg) seguida de uma dose maior de manutenção (150 mg) seria de valia nessa situação. Quanto à aspirina, apesar de recomendada há anos, é usada em doses diferentes ao redor do mundo. Este fato pode dever-se a não haver estudos grandes comparando diferentes dosagens de aspirina.

Este estudo com um desenho 2x2 comparou uma dose maior de clopidogrel de ataque e manutenção em 7 dias e uma dose maior e menor de aspirina por 30 dias. Seus resultados já foram publicados anteriormente3 e também comentados por nós. Em resumo, não houve diferença quanto ao desfecho primário (morte por causa cardiovascular, infarto ou AVC em 30 dias) nas duas comparações, com clopidogrel e aspirina. Doses mais altas dos dois antiagregantes associaram-se a um pequeno aumento de sangramento. A análise do subgrupo que foi submetido à angioplastia mostrou um pequeno benefício da dose dobrada de clopidogrel quanto ao desfecho primário (3,9 vs. 4,5%, NNT=167) e à incidência de trombose de stent 1,6 vs. 2,3%(NNT=143). O foco deste estudo é a análise, definida a priori, do grupo que realizou a intervenção percutânea.

 

O Estudo

Foram incluídos pacientes com mais de 18 anos, com infarto agudo do miocárdio com supradesnivelamento de ST ou com uma síndrome coronariana aguda sem supradesnivelamento de ST. Alterações eletrocárdiográficas ou elevação dos marcadores de necrose miocárdica eram necessários para a inclusão. Além disso, era necessário que os pacientes fossem submetidos a uma estratégia invasiva, com o planejamento de realizar-se uma angioplastia em menos de 72 horas da randomização. Foram excluídos pacientes com risco aumentado de sangramento e alergia conhecida ao clopidogrel ou à aspirina.

Os pacientes foram randomizados para uma dose dobrada de clopidogrel no primeiro dia (600 mg), seguida de 150 mg nos dias 2 a 7 ou para a dose convencional de ataque (300 mg), seguidos de 75 mg diários. Os dois grupos receberam 75 mg diários dos dias 8 a 30. Os pacientes que, após o cateterismo, tivessem indicação cirúrgica tinham o clopidogrel suspenso. Em relação à aspirina, todos receberam uma dose de ataque (= 300 mg) no dia 1 e, depois, foram randomizados para uma dose de 75 a 100 mg diários dos dias 2 a 30 ou para uma dose maior de 300 a 325 mg nos dias 2 a 30.

O principal desfecho analisado foi o tempo até a ocorrência de morte por causa cardiovascular, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral em 30 dias. Os desfechos secundários foram mortalidade cardiovascular, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e isquemia recorrente. Trombose de stent também foi um desfecho analisado. O principal desfecho de segurança foi sangramento importante (transfusão de 2 ou mais concentrados de hemácias, relacionado à revascularização miocárdica, grave, com queda de hemoglobina = 5 g/dl, intracraniano sintomático ou fatal).

 

Resultados

Foram incluídos 25.086 pacientes. Destes, 24.835 realizaram o cateterismo e 17.623, angioplastia. Os pacientes que não realizaram a angioplastia não o fizeram por não ter doença coronariana importante (n=3.520, 45%), não serem candidatos a nenhum tipo de revascularização (n=2.444, 31%) e por terem realizado revascularização cirúrgica (n=1.859, 24%). A mediana de tempo da randomização até a angioplastia foi de 0,5h nos casos de SCA com supra de ST e de 3,2h em SCA sem supra ST.

Na comparação do clopidogrel, o desfecho primário ocorreu em 3,9% dos pacientes do grupo “dose dobrada” e 4,5% no grupo “dose convencional” (p-0,039, NNT= 167) conforme mencionado no estudo anterior. O benefício foi associado a uma menor ocorrência de IAM (2,0 vs. 2,6%, p=0,018, NNT=167) sem diferenças nos outros itens (morte por causa cardiovascular ou AVC) do desfecho. O desfecho secundário (mortalidade cardiovascular, IAM, AVC ou isquemia recorrente) também foi reduzido com a dose dobrada de clopidogrel (4,2 vs. 5,0%; p=0,025; NNT=125).

A incidência de trombose de stent confirmada angiograficamente foi menor no grupo “dose dobrada” em 2 dias (0,2 vs. 0,4%; p=0,018; NNT=500) e nos dias 3-10 (0,4 vs. 0,6%; p=0,016; NNT=500). As diferenças encontradas foram consistentes tanto em casos de stent convencional quanto de stent farmacológico.

Sangramento maior foi mais comum no grupo que recebeu a dose dobrada de clopidogrel (1,6 vs. 1,1%; p=0,009; NNH=200), devido à maior necessidade de transfusão de 2 ou mais concentrados de hemácias (1,3 vs. 0,9%; p=0,0019; NNH=250) e queda de hemoglobina maior ou igual a 5 g/dl (0,6 vs. 0,3%; p=0,004; NNH=333).

Quanto à aspirina, não houve diferenças quanto ao desfecho primário (4,1% na dose alta e 4,2% na dose baixa; p=0,76) ou secundário (4,4 vs. 4,8%;p=0,23). Não houve diferenças quanto à trombose de stent (0,9 vs. 1,0%; p=0,62). Houve um aumento de pequenos sangramentos no grupo que usou doses elevadas de aspirina (5,0 vs. 4,3%; p=0,019; NNH=143).

 

Aplicações para a Prática Clínica

Este foi mais um grande estudo cardiológico que se propôs a responder a duas perguntas pertinentes do ponto de vista clínico: Doses dobradas de clopidogrel são melhores que as convencionais? Doses dobradas de aspirina (norte-americanas) são melhores que doses menores (europeias)? Se quanto à segunda pergunta, a resposta é não, quanto à primeira, poderia se dizer sim ou não. Estatisticamente, nessa análise de subgrupo (que faz todo os sentido, afinal o benefício de uma dose maior de clopidgrel seria naqueles pacientes que realmente receberam o stent), o clopidogrel em dose dobrada (600 mg de ataque e 150 mg/dia por 7 dias) foi melhor que o clopidogrel nas doses convencionais. Porém, quando avaliamos a importância clínica desse resultado vemos números necessários para tratar bastante altos, próximos a 200. Será que isso é custo-efetivo? Dobrar a dose de clopidogrel durante 7 dias significa dobrar os custos durante 7 dias para beneficiar um paciente a cada 200. A impressão que se tem é que o cuidado do paciente coronariano em geral melhorou tanto nos últimos 20 anos que novas intervanções trazem benefícios apenas marginais. Talvez seja a hora de focar em subgrupos de pacientes que ainda apresentam mortalidade ou complicações elevadas e verificar o que pode ser feito por eles. Por exemplo, quem são os pacientes de mais alto risco de morte, infarto ou trombose de stent que se beneficiam clinicamente com doses dobradas de clopidogrel? Se não for mudada a visão com os estudos clínicos em cardiologia, teremos cada vez estudos maiores para provar benefícios estatísticos mínimos e que podem não significar nada para nosso paciente real.

 

Referências

1.   Mehta SR, Tanguay JF, Eikelboom JW, Jolly SS, Joyner CD, Granger CB, et al. Double-dose versus standard-dose clopidogrel and high-dose versus low-dose aspirin in individuals undergoing percutaneous coronary intervention for acute coronary syndromes (CURRENT-OASIS 7): a randomised factorial trial. Lancet. 2010 Oct 9;376(9748):1233-43.

2.   Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ, Bertrand ME, Lewis BS, Natarajan MK, et al. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet. 2001 Aug 18;358(9281):527-33.

3.   Mehta SR, Bassand JP, Chrolavicius S, Diaz R, Eikelboom JW, Fox KA, et al. Dose comparisons of clopidogrel and aspirin in acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2010 Sep 2;363(10):930-42.

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