Olmesartam para prevenção de microalbuminúria em diabéticos tipo 2 – bom para a microalbuminúria, ruim para o paciente
Área de atuação: Medicina ambulatorial
Especialidade: Medicina Interna, Nefrologia
Comentado por: Silvia Titan
Contexto clínico
O uso de drogas que bloqueiam o efeito da angiotensina II é comprovadamente benéfico na prevenção secundária da nefropatia diabética. Entretanto, persiste a dúvida se estas drogas também poderiam ser benéficas na prevenção primária da nefropatia diabética, ou seja, se o uso sistemático de inibidores da enzima de conversão de angiotensina II (IECA) ou de bloqueadores do receptor AT1 da angiotensina II (BRA) em pacientes diabéticos normoalbuminúricos poderia prevenir ou retardar a incidência de microalbuminúria. Em 2004, já havia sido publicado um estudo evidenciando benefício de trandolapril (IECA) na prevenção primária de microalbuminúria em pacientes com DM tipo 22. No entanto, em 2009, um estudo realizado em pacientes com DM tipo 13 e outro realizado em pacientes com DM tipo 24 não mostraram benefício de IECA ou BRA na prevenção primária de microalbuminúria. Nesse contexto, o presente estudo voltou a avaliar o efeito de BRA na prevenção primária de pacientes diabéticos normoalbuminúricos.
O estudo
O estudo foi um ensaio clínico multicêntrico randomizado placebo-controlado e duplo cego, realizado na Europa. Os critérios de inclusão foram: diabetes melito tipo 2 normoalbuminúricos, outro fator de risco cardiovascular além do diabetes e normoalbuminúria. Os critérios de exclusão foram: uso de IECA ou BRA nos seis meses precedentes ao estudo, depuração de creatinina inferior a 30 mL/min, doença renovascular, eventos cardiovasculares nos seis meses precedentes ao estudo e hipertensão grave (acima de 200 x 110 mmHg). Ao todo, 4.447 pacientes foram “randomizados” para os grupos de tratamento com olmesartam na dose de 40 mg/dia ou placebo, por um tempo mediano de tratamento de 3,2 anos. Outras drogas anti-hipertensivas que não IECA ou BRA eram permitidas visando à manutenção da pressão arterial a valores inferiores a 130 x 80 mmHg. O desfecho principal foi o tempo para o surgimento de microalbuminúria, e os desfechos secundários considerados foram as incidências de eventos cardiovasculares e renais.
O controle da pressão mostrou-se adequado em mais de 70% dos pacientes em ambos os grupos, sem diferença entre eles. Em 8,2% dos pacientes no grupo olmesartam houve surgimento de microalbuminúria, em comparação a 9,8% no grupo placebo, com um aumento de 23% no tempo para o aparecimento de microalbuminúria no grupo olmesartam(HR: 0,77; IC 95% 0,63 - 0,94; p=0,01). Em apenas 1% dos pacientes em cada grupo houve duplicação da creatinina, mas o ritmo de filtração glomerular mostrou uma pior evolução ao longo do estudo no grupo olmesartam (decrescendo de 85±17 mL/min/1,73 m2 para 80,1±18,5 mL/min/1,73 m2 no grupo olmesartam e de 84,7±17,3 mL/min/1,73 m2 para 83,7±18,3 mL/min/1,73 m2 no grupo placebo; p<0,001 para a comparação entre os grupos).
Entretanto, o dado de maior preocupação deste estudo refere-se à taxa de eventos cardiovasculares fatais, que foi maior no grupo olmesartam: — 15 pacientes (0,7%) em comparação a três pacientes no grupo placebo (0,1%) (p=0,01). Numa subanálise, os autores sugerem que esta diferença ocorreu em função de um maior número de eventos em pacientes já portadores de doença coronária, principalmente naqueles com valores de pressão mais baixos.
Os autores concluem que o olmesartam apresenta benefício em termos de prevenção primária de microalbuminúria em pacientes diabéticos e que o número de eventos cardiovasculares fatais no grupo olmesartam é preocupante e deve ser melhor avaliado.
Aplicações para a prática clínica
Recentemente, o papel da microalbuminúria como marcador intermediário de eventos renais sólidos, como o início de diálise, vem sendo questionado. Os estudos ONTARGET, TRANSCEND e um estudo recente em diabetes melito tipo 15 sugerem que a evolução do ritmo de filtração glomerular (RFG) e da albuminúria nem sempre estão bem acoplados, como anteriormente preconizado no modelo clássico de nefropatia diabética. No presente estudo, apesar de ter ocorrido um retardo no surgimento de microalbuminúria (estranhamente avaliado apenas como tempo e não como evento absoluto), o grupo olmesartam foi pior tanto em termos de RFG, como em termos de eventos cardiovasculares fatais. No próprio editorial da revista, o revisor comenta a possibilidade da dose de olmesartam ter sido excessiva num subgrupo de pacientes. Atualmente, o FDA está avaliando o assunto.
Levando-se em conta os outros estudos da literatura, poderíamos propor que, à luz do conhecimento atual, não há indício claro de benefício de IECA ou BRA em termos de prevenção primária de microalbuminúria em pacientes diabéticos. Além disso, os ensaios clínicos deveriam priorizar os eventos renais sólidos ou desfechos clínicos (vide Glossário) como desfechos primários em relação ao uso da albuminúria como marcador intermediário.
Glossário
Eventos clínicos sólidos ou desfechos clínicos vs. marcadores intermediários ou desfechos substitutos: os desfechos clínicos são desfechos ou eventos de significado real para o paciente, por exemplo, início de diálise no caso do presente estudo, internações hospitalares, qualidade de vida ou mortalidade. Contrapõem-se aos desfechos substitutos ou intermediários, que são desfechos de pouca relevância para o paciente e que são, na melhor das hipóteses, marcadores ou preditores de desfechos clínicos significantes. Exemplos de desfechos substitutos são a própria microalbuminúria, no caso do presente estudo, a contagem de CD4 em pacientes com Aids, a fração de ejeção em pacientes com insuficiência cardíaca, o VEF1 em pacientes com DPOC, e assim por diante. No caso do presente estudo, o olmesartam produziu uma melhora num desfecho substituto (a microalbuminúria), mas piorou um desfecho clínico importante (a mortalidade cardiovascular).
Bibliografia
1. Haller H, Ito S, Izzo JL Jr, Januszewicz A, Katayama S, Menne J et al. Olmesartan for the delay or prevention of microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2011 Mar 10;364(10):907-17. [Link para Abstract] (Fator de impacto: 50.017).
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